CN112704678B - 一种丙酰胺衍生物在制备治疗精神分裂症药物中应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种丙酰胺衍生物在制备治疗神经精神类疾病的药物中应用。CY150112‑13体外亲和力类似于CY150112。CY150112‑13与5‑HT2A、D2受体有较高的亲和性，且对5‑HT2A亲和性高于D2受体，对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。CY150112‑13对D3、5‑HT7及5‑HT6也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。CY150112‑13的PK实验数据优于CY150112。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种丙酰胺衍生物在制备治疗神经精神类疾病的药物中应用。
背景技术
精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1～2％。精神分裂症患者终生患病率为0.7～0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2～3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。
经过几十年的研究，发现D2，5-HT1A，5-HT2A和H1等五个受体对精神分裂症非常重要的作用。与D2受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。前额叶皮层的锥体神经元和GABA中间神经元包含5-羟色胺受体5-HT1A和5-HT2A。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。5-HT1A与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。5-HT2A受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。
脑内DA能神经元有两种电活动，低频电活动是神经元本身具备的基础电活动。高频电活动由神经冲动激发而产生，称为“激发点火或点燃(burst firing)”，与动物奖赏行为的发生和维持有关。前额叶皮质的5-HT神经通路能调节激发点火功能，前额叶功能低下的动物(降低前额叶温度)的边缘系统DA神经元的激发点火受到抑制(但基础电活动不受影响)，5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的激发点火恢复，5-HT2A拮抗剂对DA的此种调节作用可能是治疗阴性症状的机制。
药理试验发现5-HT2A拮抗剂能引起黑质纹状体系统DA释放的轻度增加，利培酮既阻断D2受体，又可使DA释放轻度增加(通过阻断5-HT2A受体，解除5-HT对DA的抑制)，两者之间为竞争作用，DA的轻度增加抵消了一部分DA的拮抗作用，使EPS减少。
5-HT2A/D2受体混合作用特点已作为非典型抗精神病药的标志，5-HT2A拮抗作用大于D2才属于非典型抗精神病药。如5-HT2A/D2平衡拮抗剂的非典型抗精神病药如利培酮，属于5-HT2A/D2受体混合拮抗剂，其特点是，相对弱的D2受体拮抗能改善阳性症状和有限地导致EPS，强5-HT2A受体拮抗能改善阴性症状及情感症状，并部分抵消D2拮抗所致的EPS。
5-HT6受体拮抗剂具有改善精神分裂症患者认知功能的作用。首先，阻断5-HT6受体能够增加多个脑区内谷氨酸与胆碱能的神经传递，还能促进前额叶皮层内DA和去甲肾上腺素释放。而且5-HT6受体拮抗剂SB-399885与抗精分裂症药物在促进DA释放方面还具有协同作用。另外，5-HT6受体拮抗剂的治疗作用还与其抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin，mTOR)通路有关。研究表明，5-HT6受体活化能够增强大鼠前额叶皮层中mTOR信号通路，而在PCP(苯环利定)诱导的精神分裂症慢性模型中，前额叶皮层中mTOR活性明显增强。mTOR受体拮抗剂雷帕霉素(rapamycin)亦可以改善模型动物的认知缺陷。
5-HT7受体为突触后受体，主要分布于皮层、丘脑、下丘脑等脑区，与Gs蛋白相偶联，传导兴奋性信号。许多非典型的抗精神分裂症药物，如阿咪舒必利、阿塞那平、氯氮平和利培酮均显示出与5-HT7受体的高亲和力。5-HT7受体反向激动剂SB269970能够缓解氯胺酮诱导的大鼠过度自发活动。而选择性5-HT7受体拮抗剂SB25874也能够改善PCP诱导的感觉门控障碍。慢性给予PCP会造成动物新物体识别障碍，阿咪舒必利能够改善这一症状，而且其作用与抑制5-HT7受体有关，5-HT7受体激动剂能够减弱阿咪舒必利的治疗效应。
因此，寻找具有既能治疗阳性症，又能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，同时降低体重增加的副作用新化合物。
式I化合物作为112项目的杂质G在专利CN111320619A中公开，经过进一步研究发现，式I化合物具有很好的体外抗精神分裂症活性。
发明内容：
为了解决上述技术问题，本发明了相关的解决方案
式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗精神分裂症的药物中的应用：
一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供一种含有式I所示化合物的组合物用于治疗精神分裂症的用途。
本发明的式I化合物简称CY150112-13，又名杂质G。
有益技术效果：
CY150112-13体外亲和力类似于CY150112。CY150112-13与5-HT2A、D2受体有较高的亲和性，且对5-HT2A亲和性高于D2受体，属于非典型抗精神分裂症药物，推测对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。CY150112-13对D3、5-HT7及5-HT6也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。CY150112-13的PK实验数据好于CY150112。CY150112-13对MK-801诱导小鼠高活动有剂量依赖抑制作用，其ED50为：0.055mg/kg。本试验表明，CY150112-13药效较CY150112更强，且自主/高活动比值(抗精分活性特异性，安全窗)，CY150112-13比CY150112更优。
附图说明：
图1：CY150112-13静脉给药PK参数。
图2：CY150112-13口服给药PK参数。
图3：CY150112静脉给药PK参数。
图4 CY150112口服给药PK参数。
实施例
实施例1：
本发明提供的式I化合物，即CY150112-13(杂质G)，参考专利CN111320619A实施例5公开的方法制备。
药理实施例：:
药理实施例：CY150112-13(杂质G)相关研究
1.体外Ki测定
试验方法：
1.1受体膜的制备
1.1.1细胞受体膜的制备
细胞由-80℃冰箱取出后自然解冻，在1000g，4℃下离心10分钟。取沉淀，弃上清液。沉淀加对应缓冲液。细胞混匀20-30秒，然后50000g，4℃离心25min。小心的弃去上层液，再次加入对应缓冲液，混匀，50000g，4℃离心25min离心。重复三次。-80℃储存。
1.1.2组织受体膜的制备
-80℃冰箱取出受体组织自然解冻，加入对应缓冲液，用旋涡混合器混匀，50000g，4℃离心25min，弃上清液，加入对应缓冲液匀浆，离心后取沉淀，再加入对应缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
1.2受体亲和实验
1.2.1细胞受体亲和实验
第一步：先将制备好的膜用对应缓冲液制成一定浓度的膜混悬液备用。
第二步：总结合管(TB)加入50μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入对应化合物50μL(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(CB)加入50μL受试化合物。
第三步：各反应管加入100μL缓冲液。
第四步：各反应管分别加入对应放射性配体50μL。
第五步：各反应管分别加入膜制备物50μL。
第六步：将各反应管25℃温孵90min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，抽滤板提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris-HCl缓冲液充分洗涤，60℃烘干30min，加入40uL的闪烁液。
第七步：静置过夜，将抽滤板放入液闪计数仪计数。
1.2.2组织受体亲和实验：
第一步：先将制备好的膜用对应缓冲液制成相应浓度的膜混悬液备用。
第二步：总结合管(TB)加入50μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入对应化合物50μL(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(CB)加入50μL受试化合物。
第三步：各反应管加入100μL缓冲液。
第四步：各反应管分别加入对应放射性配体50μL。
第五步：各反应管分别加入膜制备物50μL。
第六步：将各反应管按相应温度时间孵育(见表4-2)，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris-HCl缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，60℃烘干30min，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀。
第七步：静置过夜，将闪烁杯放入液闪计数仪计数。
1.3数据统计处理方法
Logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
试验结果：CY150112-13与5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、D1、D2、D3、H1、H3、M1、α2受体Ki值/IC50分别为：3.38、66.40、4.15、90.34、943.20、42.76、31.14、11.97、39.13、6.42、＞1000、＞1000、189.10nM。
CY150112-13体外亲和力类似于CY150112。CY150112-13与5-HT2A、D2受体有较高的亲和性，且对5-HT2A亲和性高于D2受体，属于非典型抗精神分裂症药物，推测对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。CY150112-13对D3、5-HT7及5-HT6也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。
体外受体结合试验结果Ki值/IC50(nM)
| 受体名称 | CY150112-13 | CY150112 |
| 5-HT1A(Ki值) | 3.38 | 6.66 |
| 5-HT1B(Ki值) | 66.40 | 76.21 |
| 5-HT2A(Ki值) | 4.15 | 3.55 |
| 5-HT2B(IC50) | 90.34 | 117.30 |
| 5-HT6(IC50) | 943.20 | 3835.00 |
| 5-HT7(IC50) | 42.76 | 29.37 |
| D1(Ki值) | 31.14 | 40.51 |
| D2(Ki值) | 11.97 | 14.96 |
| D3(Ki值) | 39.13 | 25.20 |
| H1(IC50) | 6.42 | 7.28 |
| H3(Ki值) | ＞1000 | ＞1000 |
| M1(IC50) | ＞1000 | ＞1000 |
| α2(IC50) | 189.1 | 499.1 |
2.体内活性
2.1CY150112-13(杂质G)对MK-801诱导小鼠高活动影响及对正常小鼠自主活动影响：
对MK-801诱导小鼠高活动影响试验方法：将动物按体重分层后随机分为空白组，模型组，CY150112-13各给药组。小鼠在灌胃给药后1h，腹腔注射0.3mg/kg的MK-801，将小鼠放入自主活动箱进行录像，录像时间为60min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。
对正常小鼠自主活动影响试验方法：将动物按体重分层后随机分为空白组，模型组，CY150112-13各给药组。小鼠在灌胃给药后1h，将小鼠放入自主活动箱进行录像，录像时间为60min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。
试验结果：CY150112-13对MK-801诱导小鼠高活动有剂量依赖抑制作用，其ED50为：0.055mg/kg。本试验表明，CY150112-13药效较CY150112更强，且自主/高活动比值(抗精分活性特异性，安全窗)，CY150112-13比CY150112更优。
CY150112-13及CY150112药效及安全窗比较
2.2CY150112-13(杂质G)小鼠攀爬试验(多巴胺相关动物模型)
试验方法：将动物按体重分层后随机分为空白组，模型组，CY150112-130.1、0.3、1mg/kg组。动物在灌胃给药后1小时，皮下注射1mg/kg的APO，皮下注射后立即放入攀爬笼中，观察注射APO后第10-11，20-21，30-31分钟的行为并进行评分。
试验结果：CY150112-13抑制小鼠攀爬行为的ED50为0.34mg/kg，最低起效剂量为0.3mg/kg。
CY150112-13(杂质G)小鼠攀爬试验
2.3CY150112-13(杂质G)DOI小鼠甩头(5-HT2A相关动物模型)
试验方法：将动物按体重分层后随机分为空白组，模型组，CY150112-130.01、0.03、0.1mg/kg组。将动物灌胃给予溶媒或药物后1h，再将动物放入铺有垫料的烧杯内(直径为13cm，高19cm)，按照1mg/kg的剂量腹腔注射造模药DOI后，记录小鼠腹腔注射DOI后第0-20分钟内甩头的次数。
试验结果：CY150112-13抑制小鼠甩头行为的ED50为0.026mg/kg，最低起效剂量为0.01mg/kg。
CY150112-13(杂质G)DOI小鼠甩头
3.最大耐受量试验
试验方法：将小鼠按体重分层后随机分为溶媒对照组CY150112-13及CY150112各给药组，动物单次给药，考察最大耐受量(MTD)。
试验结果：CY150112-13及CY150112给药后主要表现为镇静，CY150112-13及CY150112的最大耐受量分别为130和164mg/kg。虽然CY150112-13的MTD小于CY150112，但CY150112-13的安全窗要稍大于112。
CY150112-13安全窗
4.大鼠PK试验
试验方法：16只健康雄性SD大鼠随机分成4组，每组4只，一个化合物两组动物，两组动物分别尾静脉和口服给予1.0和5.0mg/kg CY150112(按游离碱基计)，CY150112-13同理。给药后按照设计时间点于大鼠眼眶采血，乙腈沉淀蛋白处理样品后利用LC-MS/MS法测得不同时刻CY150112及CY150CY150112-13浓度，运用DAS3.0软件计算CY150112、CY150112-13药动学参数，比较两个化合物在大鼠体内的生物利用度和药代动力学特征。
试验结果：CY150112-13及CY150112以5mg/kg灌胃给药生物利用度分别为65.8％和48.4％，Cmax分别为560.50和374.71ug/L、AUC(0-∞)分别为2745.90和1653.16ug/L＊h，可见CY150112-13的特征明显优于CY150112，CY150112-13静脉给药PK参数见附图1、CY150112-13口服给药PK参数见附图2、CY150112静脉给药PK参数见附图3、CY150112口服给药PK参数见附图4。
Claims (3)
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗精神分裂症的药物中的应用：
。
2.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
3.权利要求2中所述药物组合物在制备治疗精神分裂症药物中的应用。
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