JP6785367B2 - 抗がん薬治療に関連する副作用である疲労、悪液質、疼痛、認知低下及び造血幹細胞減少を予防する又は寛解させるための、ナフトキノン系化合物を有効成分として含む組成物 - Google Patents
抗がん薬治療に関連する副作用である疲労、悪液質、疼痛、認知低下及び造血幹細胞減少を予防する又は寛解させるための、ナフトキノン系化合物を有効成分として含む組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、疲労、悪液質、疼痛、認知低下及び造血幹細胞減少からなる群から選択される抗がん薬治療に関連する任意の1つ以上の副作用を予防する又は寛解させるための、ナフトキノン系化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物又は異性体を有効成分として含む医薬組成物に関する。
がんは、増え続ける傾向にある、ヒトの健康及び生命を脅かす重大な疾患の1つである。がんの治療法は、外科手術、放射線療法、生物療法及び化学療法を含む。これらの方法の中でも、化学療法は、抗がん剤を用いて実施され、これは、DNAと直接的に相互作用し、DNAの複製、転写及び翻訳を的確にブロックし、核酸前駆体の合成を中断し、又は細胞分裂を阻害する、がん細胞の代謝経路に関与し、細胞毒性を引き起こす。がん患者において、炎症性サイトカインは、がん組織自体から分泌され、結果として、代謝率が増大し、故にエネルギー需要が増大する。その一方で、がん患者は、食欲不振により栄養摂取量を減らし、体重減及び栄養状態の悪化につながる(Van Cutsemら、2005)。主要ながん治療法である抗がん化学療法は、炎症性サイトカインの産生を増大させ、これは様々な副作用を引き起こす。サイトカインの過産生及び過剰な分泌は、既報によれば、抗がん薬治療によって引き起こされる副作用、例えば、疲労、悪液質、疼痛及び認知低下と密接に関連している(Woodら、2006; Meriggi F. 2014; Madedduら、2015; Cheungら、2013; Cheungら、2015)。したがって、サイトカインの調節は、化学療法によって引き起こされる疲労、悪液質、疼痛及び認知低下を最小限に抑えながら、抗がん化学療法の有効性を増大させるための手法であり得る。炎症反応条件下で、造血幹細胞分化は加速され、これが自己複製能力を減少させ、最終的に造血幹細胞を枯渇させる(Kingら、2011)。したがって、サイトカインの調節は、抗がん薬治療によって引き起こされる造血幹細胞の減少を最小限に抑えながら、抗がん薬の副作用を予防する又は改善させるための方法であり得る。これらのサイトカインは、細胞機能に影響を及ぼし、免疫、炎症性又は造血応答に関与する細胞間の相互作用を調節するポリペプチドであり、モノカイン(単核細胞、例えば、マクロファージ及び単球によって産生及び分泌される)及びリンパ球(リンパ球によって産生及び分泌される)を含む。インターロイキン-1(IL-1)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-17(IL-17)及び腫瘍壊死因子(TNF-アルファ及びTNF-ベータを含むTNF)は、サイトカインの例である。サイトカインは、詳細には免疫システムにおける種々の反応及び炎症応答に関与することが確認されている(Starkら、2015; Kimら、2016; Lopez Gonzalez Iら、2016)。しかしながら、サイトカインの過剰な又は制御されていない産生及び分泌は、免疫調節機能の欠損を引き起こし、これにより、種々の疾患及び症状を媒介する又は悪化させる(Contiら、2016; Leitnerら、2016; Ridker PM. 2016; Starkら、2015)。サイトカインは、種々の種類の細胞において産生され、宿主免疫応答を制御する上で重要な役割を果たし、様々な病理にも関与する(Fangら、2015; Ezeokeら、2015; Inacio Pintoら、2015)。
がんの治療の最中又は後に最も頻繁に観察される副作用の1つは、がん関連疲労である。全米総合がん情報ネットワーク(NCCN)によれば、がん関連疲労は、「疼痛を伴い持続性であるが、最近の活動には関連せず、普通の機能を中断する、がん及び抗がん治療による疲労感及び不快感の主観的感覚」によって定義される(National Comprehensive Cancer Network. 2016)。がん関連疲労(CRF)は、休息によって軽減されず、元来身体活動に端を発するものではないという点で、全身疲労とは区別することができる。がん患者のCRFは、非常に深刻な、慢性で疼痛を伴うものであり、これは、休息によって軽減されない。多くの研究が、多くのがん関連副作用の中でもCRFは、日常生活が制限されるがん患者の生活の質に最も悪影響であることを示している(Cleelandら、2003; Curtら、2000; Tsaiら、2006)。CRFの正確な原因はあまり周知されていないが、がん自体又はがん治療のプロセスがCRFの発症に関係していることは公知である。特に、ほぼすべての抗がん剤に基づく化学療法は、CRFの発生を増大させることが公知である。がん治療の過程におけるがん関連疲労(CRF)の発生は、治療法及び治療期間により異なるが、ほとんどすべてのがん患者がCRFを経験する(Weis J. 2011)。すなわち、化学療法を受けていないがん患者におけるがん関連疲労(CRF)の発生率は約70〜80%であり、化学療法を受けているがん患者におけるCRFの発生率は、それよりも高い(Hofmanら、2007)。骨髄移植及び化学療法を行ったがん患者は、骨髄移植なしにアジュバント化学療法で治療された患者よりもCRFをよりひどく感じる。アジュバント化学療法で治療されたがん患者は、放射線療法で治療されたがん患者よりもCRFを頻繁に且つ深刻に経験する(Manirら、2012)。説明した通り、がん関連疲労(CRF)は、過剰な休息を必要とし、故に、筋衰弱、筋萎縮、筋衰弱及び心肺機能不全を引き起こし、がん患者の基本的な日常生活をより荒廃したものにする(Glaus A. 1998; Winninghamら、1994)。
疲労とともに、悪液質は、進行型のがんを持つがん患者の一般的な症状である。この症状は、がんが進行するにつれて悪化し得る。進行型のがんを持つ患者の約50〜80%は、悪液質を経験する。悪液質の発生率は、がんの種類により異なる。特に、全胃腸がん患者の80%は、がんと診断された際に悪液質を経験しており、一方、該率は、リンパ腫又は乳がん患者においては比較的低い(Bruera E. 1997)。悪液質は、がん自体によって引き起こされ得、化学療法のようながん治療の過程においても起こり得る(Aoyagiら、2015; Braunら、2014)。
がん患者の生活の質の改善及び治療効果のために、疼痛管理はがん治療の重要な部分である。がん関連疼痛は、がん細胞の骨転移、神経圧迫、血管浸潤、リンパ及び臓器浸潤、又はがん細胞による血管閉塞によって引き起こされる(Delaneyら、2008; Vendrellら、2015; Lairdら、2013)。既報によれば、進行型のがんを持つ患者の33〜64%が疼痛を訴え、そのうち50%超が疼痛を適切に治療されていなかった(Mantyhら、2002; Teunissenら、2007)。がん関連疼痛は、原発性がん自体によって、又はがんが広がった(転移した)体の他の部分によって引き起こされ得る。腫瘍が成長するにつれて、神経、骨又は他の臓器を押圧し得、それが疼痛を引き起こし得る。がん関連疼痛は、睡眠障害の原因の1つであり、これは、疲労を増大させ、食欲喪失のような身体症状及び不安のような情動性症状等の両方を引き起こす(Cleeland CS. 1984; McGuire DB. 1987)。疲労を訴えているがん患者の少なくとも60%は、重度の疼痛も経験しており、疲労及び疼痛が密接に関連していることを示唆している(Bleschら、1991; Haghighatら、2003; Hwangら、2003)。放射線療法の過程において骨転移が誘導されたがん患者における重度の疼痛は、睡眠障害を引き起こし、疲労の増大をもたらしたことも報告された(Miaskowskiら、1999)。
化学療法関連認知機能障害(CRCI)は、記憶力及び集中力の減退の症状である。概して、これは「ケモブレイン」又は「ケモフォッグ」と呼ばれる(Bergerら、2013)。乳がん患者におけるCRCIの発生率は、18〜78%であると報告されている(Ahlesら、2012; Cullら、1996)。そのうちの17〜35%は、長期にわたる重度のCRCIを経験することが公知である(Ahlesら、2002; Silberfarb PM. 1983)。化学療法は、注意、実行機能、情報処理速度、言語及び視覚的記憶、並びに精神運動野の全範囲において、認知機能障害を誘導することが公知である(Boykoffら、2009; Reid-Arndtら、2010)。化学療法の終わりから、言語記憶、視覚的記憶及び精神処理速度が低下し始め、一部の症例では、認知低下及び機能障害が5年超にわたって続く(de Ruiterら、2011; Heflinら、2005; Vardyら、2008)。認知低下を経験しているがん患者は、治療法についての事前合意又は意思決定において(Nelsonら、2007)、日常生活における役割遂行において、心理萎縮により社会生活において、及び仕事復帰後の職場への適応において困難を有し、CRCIががん患者の生活の適応及び質に悪影響を有することを示唆している(Cheungら、2012; Munirら、2010; Boykoffら、2009; Reid-Arndtら、2010)。
造血幹細胞は、自動複製可能である。それらは、種々の骨髄及びリンパ球前駆細胞に分化することができ、造血システムをインビボで維持するように機能することができる(Summersら、2004)。骨髄は、造血幹細胞が自己複製し種々の細胞に分化するのを補助する特異的な微小環境(ニッチ)を有する。そのような微小環境において、造血幹細胞の自己複製、間期及び分化が制御され、造血幹細胞の運命又はサイズが決定される(Schofieldら、1978)。
先行技術文献
特許文献
非特許文献
β-ラパコンの合成
β-ラパコンは、ラパチョの木から比較的少量で取得されるが、β-ラパコン合成の原材料であるラパコールは、ラパチョの木からかなり大量に取得される。そのため、ラパコールを使用してβ-ラパコンを合成するための方法がずっと以前に開発された。すなわち、ラパコール及び硫酸を一緒に混合し、室温で激しく撹拌すると、β-ラパコンを比較的高収率で取得することができる。
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.05 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.82 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 7.64 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.50 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 2.57 (2H, t, J=6.5 Hz), 1.86 (2H, t, J=6.5 Hz) 1.47 (6H, s).
デュニオンの合成
実施例1のラパコールを取得するプロセスにおいてEtOAcに溶解しなかった、分離した固体は、C-アリル化ラパコールとは異なり、O-アリル化2-プレニルオキシ-1,4-ナフトキノンであった。この固体を、精製のためにEtOAcを使用することによってもう一度再結晶させた。次いで、精製された固体(3.65g、0.015M)をトルエンに溶解し、続いて、クライゼン転位を誘導するために5時間にわたって還流させた。トルエンを、減圧下での蒸留によって濃縮し、結果として生じた混合物を、さらに精製することなく硫酸(15ml)と混合しながら室温で10分間にわたって激しく撹拌し、次いで、氷(100g)を添加することによって反応を終了させた。
1H-NMR(CDCl3, δ): 8.05(1H, d, J=8Hz), 7.64(2H, d, J=8Hz), 7.56(1H, m), 4.67(1H, q, J=7Hz), 1.47(3H, d, J=7Hz), 1.45(3H, s) 1.27(3H, s).
α-デュニオンの合成
実施例2において精製した2-プレニルオキシ-1,4-ナフトキノン(4.8g、0.020M)を、キシレンに溶解し、続いて、実施例1の条件よりも高い温度で長時間にわたってクライゼン転位を誘導するために、15時間にわたって還流させた。プロセスの過程において、環化反応に進行する状態のα-デュニオンが、2つのメチル基のうちの1つが転位されたラパコール誘導体とともに取得された。次いで、キシレンを、減圧下での蒸留によって濃縮し、続いて、シリカゲルクロマトグラフィーを行った。結果として、純粋なα-デュニオンを取得した(1.65g)。
1H-NMR(CDCl3, δ): 8.06(1H, d, J=8Hz), 7.64(2H, m), 7.57(1H, m), 3.21(1H, q, J=7Hz), 1.53(3H, s), 1.51(3H, s) 1.28(3H, d, J=7Hz).
アドリアマイシン動物モデルの調製
本発明では、11週齢C57BL/6マウスを使用した。本発明の実験において使用したすべてのマウスは、無菌動物室内、22〜26℃の温度、55〜60%の湿度で飼育した。マウスには、一般的な固形飼料(SAMTACO Co., Ltd.、韓国)及び水を自由に摂取させた。マウスを、実験前1週間にわたって馴化させた。すべての実験は、臨床試験管理委員会からの承認を取得した後、圓光大学校の実験動物のケア及び倫理規程に従って実施した。本発明のマウス動物モデルを、異なる抗がん薬で処置した。特に、1種類の抗がん薬を1回以上腹腔内に投与、又は数種類の抗がん薬を1回以上若しくは異なる濃度で投与して、本発明の動物モデルの確立に至った。アドリアマイシンにより誘導される動物モデルにおいて、マウスを次の通りの6つの群に分類した:PBSを投与した対照群(対照、5匹のマウス)、アドリアマイシン(4mg/kg/日)を3回腹腔内に投与した群(ADR、5匹のマウス)、デュニオン又はβ-ラパコンをアドリアマイシン処置の3日前から毎日経口的に投与した群(20mg/kg、5匹のマウス)、及びデュニオン又はβ-ラパコンを投与した群(20mg/kg、5匹のマウス)。最終アドリアマイシン処置の4日後、マウスの分析を実施した。
ゲムシタビン(500mg/kg)動物モデルの調製
ゲムシタビン(500mg/kg)により誘導される動物モデルにおいて、マウスを次の通りの4つの群に分類した:PBSを投与した対照群(対照、5匹のマウス)、ゲムシタビン(500mg/kg/日)を1回腹腔内に投与した群(GEM、5匹のマウス)、デュニオンをゲムシタビン処置の3日前から毎日経口的に投与した群(20mg/kg、5匹のマウス)、及びデュニオンを投与した群(20mg/kg、5匹のマウス)。ゲムシタビン処置の2日後、マウスの分析を実施した。
アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル(3倍ACP)で共処置した動物モデルの調製
本発明者らは、この実験において3つの異なる抗がん薬で共処置した動物モデルを確立した。本発明において使用される抗がん薬は、アドリアマイシン(ADR)、シクロホスファミド(CYP)及びパクリタキセル(PTX)であり、これらをACP(仮称)として示した。マウスへの処置のための各抗がん薬の濃度は、がん患者に臨床的に適用された単回用量(1倍濃度として示される)に基づくものであり、用量についての基本情報は、全米総合がん情報ネットワーク(NCCN)から取得した。アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセルの濃度は、3倍でそれぞれ4.62mg/kg、46.2mg/kg及び6.18mg/kgであり、これらを、抗がん薬治療の過程における各薬物の完全な吸収のために1時間間隔で投与した。ACPにより誘導される動物モデルにおいて、マウスを次の通りの4つの群に分類した:PBSを投与した対照群(対照、10匹のマウス)、3倍ACPを1回腹腔内に投与した群(3倍ACP、10匹のマウス)、デュニオンを3倍ACP処置の3日前から毎日経口的に投与した群(20mg/kg、10匹のマウス)、及びデュニオンを投与した群(20mg/kg、10匹のマウス)。ACP処置の2日及び4日後、マウスの分析を実施した。
アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル(3倍、6倍ACP)で共処置した動物モデルの調製
本発明者らは、この実験において3つの異なる抗がん薬で共処置した動物モデルを確立した。本発明において使用される抗がん薬は、アドリアマイシン(ADR)、シクロホスファミド(CYP)及びパクリタキセル(PTX)であり、これらをACP(仮称)として示した。マウスへの処置のための各抗がん薬の濃度は、がん患者に臨床的に適用された単回用量(1倍濃度として示される)に基づくものであり、用量についての基本情報は、全米総合がん情報ネットワーク(NCCN)から取得した。アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセルの濃度は、3倍でそれぞれ4.62mg/kg、46.2mg/kg及び6.18mg/kgであり、6倍でそれぞれ9.24mg/kg、92.4mg/kg及び12.36mg/kgであり、これらを、抗がん薬治療の過程における各薬物の完全な吸収のために1時間間隔で投与した。ACPにより誘導される動物モデルにおいて、マウスを次の通りの6つの群に分類した:PBSを投与した対照群(対照、5匹のマウス)、3倍ACPを1回腹腔内に投与した群(3倍ACP、5匹のマウス)、デュニオンを3倍ACP処置の3日前から毎日経口的に投与した群(20mg/kg、5匹のマウス)、6倍ACPを1回腹腔内に投与した群(6倍ACP、5匹のマウス)、デュニオンを6倍ACP処置の3日前から毎日経口的に投与した群(20mg/kg、5匹のマウス)、及びデュニオンを投与した群(20mg/kg、5匹のマウス)。ACP処置の3日後、マウスの分析を実施した。
アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル(4倍ACP)で共処置した動物モデルの調製
本発明者らは、この実験において3つの異なる抗がん薬で共処置した動物モデルを確立した。本発明において使用される抗がん薬は、アドリアマイシン(ADR)、シクロホスファミド(CYP)及びパクリタキセル(PTX)であり、これらをACPとして示した。マウスへの処置のための各抗がん薬の濃度は、がん患者に臨床的に適用された単回用量(1倍濃度として示される)に基づくものであり、用量についての基本情報は、全米総合がん情報ネットワーク(NCCN)から取得した。アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセルの濃度は、1倍でそれぞれ1.54mg/kg、15.4mg/kg及び2.06mg/kgであり、これらを、2日間隔で4日間にわたって腹腔内に投与した。4倍ACPにより誘導される動物モデルにおいて、マウスを次の通りの6つの群に分類した:PBSを投与した対照群(対照、5匹のマウス)、1倍ACPを毎日4日間にわたって腹腔内に投与した群(4倍ACP、5匹のマウス)、デュニオン(80mg/kg、5匹のマウス)又はβ-ラパコン(20mg/kg、5匹のマウス)を4倍ACP処置の3日前から毎日経口的に投与した群、及びデュニオン(80mg/kg、5匹のマウス)又はβ-ラパコン(20mg/kg、5匹のマウス)を投与した群。ACP処置の2日後、マウスの分析を実施した。
シクロホスファミド(350mg/kg)により誘導される動物モデルの調製
シクロホスファミドにより誘導される動物モデルにおいて、マウスを次の通りの4つの群に分類した:PBSを投与した対照群(対照、5匹のマウス)、150mg/kg及び200mg/kgの濃度のシクロホスファミドを3日間隔で段階的に腹腔内に投与した群(合計350mg/kg)(CYP、5匹のマウス)、デュニオン(20mg/kg、5匹のマウス)をシクロホスファミド処置の3日前から毎日経口的に投与した群、並びにデュニオンを投与した群(20mg/kg、5匹のマウス)。シクロホスファミド処置の48時間後、マウスの分析を実施した。
骨髄造血幹細胞保護効果の分析のための、アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル(3倍ACP)で共処置した動物モデルの調製
骨髄造血幹細胞保護効果の分析のための3倍ACPにより誘導される動物モデルにおいて、マウスを次の通りの4つの群に分類した:PBSを投与した対照群(対照、4匹のマウス)、3倍ACPを1回腹腔内投与した群(3倍ACP、4匹のマウス)、デュニオンを3倍ACP処置の3日前から毎日経口的に投与した群(20mg/kg、4匹のマウス)、及びデュニオンを投与した群(20mg/kg、4匹のマウス)。ACP処置の2日後、マウスの分析を実施した。
サイトカインは、免疫システム及び炎症応答に関与し、故に、種々の生物学的応答を調節する。正常状態下で、サイトカインは厳密に調節されているが、炎症を含むインビボでの任意の変化が、サイトカインの過剰な産生及び分泌を引き起こし得、これが種々の疾患及び障害を媒介するか又は増悪させることができる。特に、TNF-α、IL-1β、IL-6又はIL-17の過剰な産生及び分泌は、がん自体だけでなく、がん関連疲労、悪液質、疼痛、認知低下及び造血幹細胞減少にも密接に関与することが確認されている。したがって、本発明者らは、本発明において確立された動物モデルの血漿中のサイトカインのレベルを分析した。
血漿を、実施例5において記述されているのと同じ方式によって調製されたゲムシタビン動物モデルから単離し、炎症性サイトカインTNF-α、IL-1β、IL-6及びIL-17を、ELISAによって分析した。
血漿を、実施例7において記述されているのと同じ方式によって調製された3倍及び6倍ACP動物モデルから単離し、炎症性サイトカインTNF-α、IL-1β、IL-6及びIL-17を、ELISAによって分析した。
実施例8において記述されているのと同じ方式によって調製された4倍ACP動物モデルにおけるオレキシンタンパク質を分析するために、マウスの視床下部を抽出し、続いて、ホモジネートを調製した。ELISAを実施して、デュニオンの濃度に従うオレキシン(MyBioSource、MBS2505504)の変化を調査した。
マウスの視床下部を、実施例8において記述されているのと同じ方式によって調製された4倍ACP動物モデルから抽出し、そこからRNA及びタンパク質を抽出した。次いで、RT-PCR及びELISAを実施して、脳組織における炎症性サイトカインTNF-α及びIL-1βの発現を調査した。
実施例6において記述されているのと同じ方式によって調製された3倍ACP動物モデルにおける筋肉喪失に対するデュニオンの調節効果を調査するために、薬物処置後、体重及び腓腹筋重量の変化を測定した。
実施例9において記述されているのと同じ方式によって調製されたシクロホスファミド(150mg/kg+200mg/kg)により誘導される動物モデルにおいて、筋肉喪失に対するデュニオンの調節効果を調査するために、薬物処置後、体重及び腓腹筋重量の変化を測定した。
実施例9において記述されているのと同じ方式によって調製されたシクロホスファミド(350mg/kg)により誘導される動物モデルにおいて、ユビキチンリガーゼ(MAFbx及びMuRF1)及びオートファジー遺伝子(Bnip3)の発現に対するデュニオンの調節効果は、筋肉におけるタンパク質分解に直接的に関連していた。
大腿及び脛骨を、実施例10において記述されているのと同じ方式によって調製された動物モデルから抽出し、ここから、軟部組織を完全に排除することによって骨組織を取得した。骨内の細胞を分離するために、シリンジを使用することによってHEPES緩衝液を注入して、骨髄細胞を取得した。骨髄細胞、例えば、造血幹細胞(HSC)及び多能性前駆細胞(MPP)を確認するために、細胞を、各細胞マーカーに対応する抗体、系統陽性細胞(Lin+)抗体(CD3、B220、CD11b、TER-119及びLy-6G)及び系統陰性細胞(Lin-)抗体(Sca-1、c-Kit、CD150、CD48及びFlk2)と反応させ、続いて、フローサイトメトリーを行った(Pietrasら、2015; Schulteら、2015; Wognum. 2015)。
炎症性サイトカインの1つであるTNF-αは、造血幹細胞の維持を抑制することが公知である。そこで、骨におけるTNF-αの発現を調査するために、大腿を、実施例8において記述されているのと同じ方式によって調製された4倍ACP動物モデルから単離し、続いて、TNF-α抗体(Santa Cruz、USA、sc-1348)を使用して免疫組織染色した。
造血幹細胞の維持及び活性化を阻害することが公知であるTNF-αの発現は、主としてマクロファージにおいて分泌される。そこで、骨におけるマクロファージの変化を調査するために、大腿を、実施例8において記述されているのと同じ方式によって調製された4倍ACP動物モデルから単離し、続いて、マクロファージマーカーとして公知であるF4/80抗体(Santa Cruz、USA、sc-377009)を使用して免疫組織染色した。
アドリアマイシンにより誘導される炎症性サイトカインに対するβ-ラパコンの調節効果を調査するために、血漿を、実施例4において記述されているのと同じ方式によって調製されたアドリアマイシン動物モデルから単離し、炎症性サイトカインTNF-α、IL-1β、IL-6及びIL-17を、ELISAによって分析した。
実施例8において記述されているのと同じ方式によって調製された4倍ACP動物モデルにおけるオレキシンタンパク質を分析するために、マウスの視床下部を抽出し、続いて、ホモジネートを調製した。オレキシン(MyBioSource、MBS2505504)をELISAによって分析して、オレキシンに対するβ-ラパコンの調節効果を調査した。
実施例8において記述されているのと同じ方式によって調製された4倍ACP動物モデルから抽出したマウス視床下部でホモジネートを調製した。次いで、脳組織における炎症性サイトカインTNF-α及びIL-1βの発現を、ELISAによって分析した。
Claims (5)
- 疲労、疼痛及び認知低下からなる群から選択される抗がん薬治療に関連する任意の1つ以上の副作用を予防する又は寛解させるための、以下の式1又は式2によって表される化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物又はその光学又は立体異性体を有効成分として含む、医薬組成物であって、該抗がん薬がシスプラチンではない、医薬組成物。
- 炎症性サイトカインの発現を特徴的に減少させる、請求項1に記載の抗がん薬治療に関連する副作用を予防する又は寛解させるための医薬組成物。
- 視床下部、血液及び骨髄における炎症性サイトカインの発現を特徴的に減少させる、請求項2に記載の抗がん薬治療に関連する副作用を予防する又は寛解させるための医薬組成物。
- 前記サイトカインが、TNF-α、IL-1β、IL-6及びIL-17からなる群から選択される1つ以上のサイトカインである、請求項2又は3に記載の抗がん薬治療に関連する副作用を予防する又は寛解させるための医薬組成物。
- 前記抗がん薬治療が、単一の抗がん薬の投与又は2つ以上の異なる抗がん薬の共投与である、請求項1〜4のいずれかに記載の抗がん薬治療に関連する副作用を予防する又は寛解させるための医薬組成物。
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