BR122024003537A2

BR122024003537A2 - Uso de uma composição farmacêutica para prevenir ou melhorar os efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso anticancerígeno

Info

Publication number: BR122024003537A2
Application number: BR122024003537-5A
Authority: BR
Inventors: Hong Seob So; Hyung-Jin Kim; Gi-Su Oh; Seunghoon Lee; Dipendra Khadka
Original assignee: NADIANBIO Ltd.
Priority date: 2016-04-29
Filing date: 2017-04-28
Publication date: 2024-04-02

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição que compreende um composto à base de naftoquinona como ingrediente ativo, para prevenir ou melhorar a fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução da célula-tronco hematopoiéticas, que são efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamento anticancerígeno. Especificamente, confirmou-se que os compostos à base de naftoquinona, dunniona e β-lapachona, reduzem a secreção e a produção de citocinas inflamatórias que são aumentadas pelo tratamento anticancerígeno, e impedem a fadiga, a caquexia, declínio cognitivo e redução de células-tronco hematopoiéticas, que são efeitos colaterais associados ao tratamento anticancerígeno, e, portanto, os compostos de dunniona e β- lapachona, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- fármacos, solvatos ou isômeros dos mesmos podem ser efetivamente utilizado como uma composição farmacêutica para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso anticancerígeno selecionados a partir do grupo consistindo de fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo, e redução das célulastronco hematopoiéticas.

Description

[001] Dividido do BR 11 2018 072201 4, depositado em 28/04/2017.

ESTADO DE TÉCNICA 1. Campo da Invenção

[002] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto à base de naftoquinona, um pró-fármaco, um solvato ou um isômero como ingrediente ativo, para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso anticancerígeno selecionado do grupo constituído por fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução de células-tronco hematopoiéticas.

2. Descrição do Estado da Técnica

[003] O câncer é uma das doenças críticas que ameaçam a saúde e a vida das pessoas, o que está em uma tendência cada vez maior. Os métodos de tratamento do câncer incluem operação cirúrgica, radioterapia, bioterapia e quimioterapia. Entre esses métodos, a quimioterapia é realizada com agentes anticancerígenos, que estão envolvidos na via metabólica das células cancerosas para interagir diretamente com o DNA, precisamente para bloquear a replicação, transcrição e tradução do DNA, para interromper a síntese de precursores de ácidos nucléicos, ou inibir a divisão celular, causando citotoxicidade. Em pacientes com câncer, as citocinas inflamatórias são secretadas pelo próprio tecido do câncer e, como resultado, a taxa metabólica aumenta e, portanto, a demanda de energia aumenta. Enquanto isso, pacientes com câncer perdem a ingestão nutricional devido à anorexia, resultando em perda de peso e deterioração do estado nutricional (Van Cutsem et al. 2005). A quimioterapia anticâncer, um dos principais métodos de tratamento do câncer, aumenta a produção de citocinas inflamatórias, o que causa uma variedade de efeitos colaterais. A superprodução e secreção excessiva de citocinas estão intimamente relacionadas com os efeitos colaterais causados pelo tratamento medicamentoso antineoplásico, como fadiga, caquexia, dor e declínio cognitivo, de acordo com os relatórios anteriores (Wood et al. 2006; Meriggi F. 2014; Madeddu et al. al., 2015; Cheung et al., 2013; Cheung et al., 2015). Portanto, a regulação da citocina pode ser uma maneira de aumentar a eficácia da quimioterapia antineoplásica, minimizando a fadiga, a caquexia, a dor e o declínio cognitivo causados pela quimioterapia. Sob a condição de reação inflamatória, a diferenciação de células-tronco hematopoiéticas é acelerada, o que reduz a capacidade de auto- replicação e, eventualmente, depleta células-tronco hematopoiéticas (King et al. 2011). Portanto, a regulação da citocina pode ser um método para prevenir ou reduzir os efeitos colaterais de fármacos anticâncer, minimizando a redução de células-tronco hematopoiéticas causadas pelo tratamento medicamentoso antineoplásico. Essas citocinas são polipeptídeos que afetam as funções celulares e regulam a interação entre as células envolvidas nas respostas imunes, inflamatórias ou hematopoiéticas, e incluem monocinas (produzidas e secretadas pelas células mononucleares, como macrófagos e monócitos) e linfócitos (produzidos e secretados pelos linfócitos). interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-17 (IL-17) e fatores de necrose tumoral (TNFs incluindo TNF-alfa e TNF-beta) são exemplos de citocinas. Foi confirmado que as citocinas estão envolvidas em várias reações, particularmente no sistema imunológico e na resposta inflamatória (Stark et al. 2015; Kim et al. 2016; Lopez Gonzalez I et al. 2016). No entanto, a produção excessiva ou descontrolada e a secreção de citocinas causam uma deficiência da função imunorreguladora, através da qual medeiam ou agravam várias doenças e sintomas (Conti et al. 2016; Leitner et al. 2016; Ridker PM. 2016; Stark et al. 2015). As citocinas são produzidas em vários tipos de células e desempenham um papel importante no controle da resposta imune do hospedeiro e também estão envolvidas em uma variedade de patologias (Fang et al. 2015; Ezeoke et al. 2015; Inacio Pinto et al. 2015).

Papel da citocina na fadiga relacionada ao câncer (FRC)

[0004] Um dos efeitos colaterais mais frequentemente observados no meio ou após o tratamento do câncer é a fadiga relacionada ao câncer. De acordo com National Comprehensive Cancer Network (NCCN), fadiga relacionada ao câncer é definida por "uma sensação subjetiva de cansaço e desconforto devido ao câncer e tratamento antineoplásico que é doloroso e persistente, mas não está relacionado à atividade recente e interrompe funções comuns" (National Comprehensive Cancer Network, 2016). A fadiga relacionada ao câncer (FRC) pode ser distinguida da fadiga geral, pois não é aliviada pelo repouso e não é desencadeada principalmente pela atividade física. CRF de pacientes com câncer é muito grave, crônica e dolorosa, que não é aliviada pelo repouso. Muitos estudos mostraram que o CRF, entre muitos efeitos colaterais relacionados ao câncer, é o efeito mais negativo na qualidade de vida do paciente com câncer, limitando a vida diária (Cleeland et al. 2003; Curt et al. 2000; Tsai et al. 2006). A causa exata da IRC ainda não é bem conhecida, mas sabe- se que o próprio câncer ou o processo de tratamento do câncer está associado ao desenvolvimento de IRC. Em particular, sabe-se que a quimioterapia baseada em quase todos os agentes antineoplásicos aumenta a incidência de CRF. A incidência de fadiga relacionada ao câncer (CRF) no decorrer do tratamento do câncer varia com o método de tratamento e com o período de tratamento, mas quase todos os pacientes com câncer apresentam CRF (Weis J. 2011). Ou seja, a taxa de incidência de fadiga relacionada ao câncer (CRF) em pacientes com câncer que não estão recebendo quimioterapia é de cerca de 70-80%, e a taxa de incidência de CRF em pacientes com câncer recebendo quimioterapia é maior do que aquela (Hofman et al., 2007). Pacientes com câncer que tiveram transplante de medula óssea e quimioterapia sentem CRF pior do que aqueles pacientes que têm tratado com quimioterapia adjuvante sem transplante de medula óssea. Pacientes com câncer tratados com quimioterapia adjuvante apresentam CRF mais frequentemente e com seriedade do que os pacientes tratados com radioterapia (Manir et al. 2012). Como explicado, a fadiga relacionada ao câncer (CRF) requer repouso excessivo e, portanto, causa fraqueza muscular, atrofia muscular, fraqueza muscular e disfunção cardiopulmonar, tornando o dia a dia básico dos pacientes com câncer mais devastado (Glaus A. 1998; Winningham et al. 1994).

[0005] As terapias medicamentosas para a fadiga relacionada ao câncer (DRC) são em grande parte para tratar os sintomas em vez de atacar uma causa e não podem resolver os problemas de diminuição da força física e declínio da massa muscular e da função muscular observadas no tratamento do câncer.

[0006] Atualmente, o modafinil está sendo testado como um agente terapêutico para fadiga relacionada ao câncer (CRF) de pacientes com câncer de mama metastático e câncer de próstata em combinação com quimioterapia baseada em docetaxel (Hovey et al. 2014). A principal atividade farmacológica do modafinil é aumentar a consciência. Foi confirmado no modelo animal de fadiga relacionado ao câncer que o modafinil acelerou a consciência (Touret et al., 1995; Edgar e Seidel, 1997; Shelton et al., 1995; Hernant et al., 1991; Panckeri et al., 1996; Shelton et al. 1995).

[0007] Enquanto isso, foram feitas tentativas para aliviar a CRF por meio de exercícios terapêuticos adequados no curso do tratamento do câncer (Tian et al. 2015; Dash et al. 2016).

[0008] É fortemente sugerido que a causa da fadiga relacionada ao câncer (CRF) observada em pacientes com câncer que recebem quimioterapia pode ser o aumento da atividade de citocinas pró-inflamatórias e a diminuição da atividade da orexina, juntamente com a diminuição da síntese de glicogênio intramuscular. Portanto, solicita-se o desenvolvimento de um novo medicamento baseado no mecanismo de indução de CRF (Ryan et al. 2007; Barsevick et al. 2010; Weymann et al. 2014).

[0009] As citocinas inflamatórias, como IL-1ß, IL-6 e TNF-a, estão significativamente aumentadas durante a malignidade ou durante o tratamento. De acordo com o relatório anterior, o mecanismo de citocinas inflamatórias envolvidas na fadiga está intimamente relacionado ao mau funcionamento do núcleo supraquiasmático (NSQ) (Neefjes et al. 2013). O núcleo supraquiasmático (NCS) está localizado bem em frente ao hipotálamo do cérebro, logo acima da intersecção dos nervos ópticos. Para regular o ciclo fisiológico, a atividade do nervo e do hormônio é controlada através dos neurônios, a fim de induzir e regular várias funções no ciclo de 24 horas do ser humano. Em particular, os hormônios cortisol e serotonina ativam os receptores de glicocorticóides e os receptores HT-1a, respectivamente, resultando na regulação da função do núcleo supraquiasmático (NSQ), como a regulação do ciclo fisiológico, etc. Enquanto isso, as citocinas inflamatórias IL- 1ß, IL-6 e TNF-a gerados em malignidade ou no decorrer de seu tratamento causam mau funcionamento do núcleo supraquiasmático (NSQ) interrompendo a síntese ou função hormonal normal, resultando em condição de fadiga.

[0010] Orexin é um neuro-hormônio secretado pelos neurônios da orexina no hipotálamo. Orexin é conhecido como um hormônio que desperta a consciência e aumenta a atenção. Foi recentemente relatado que a resposta inflamatória no hipotálamo reduz a atividade dos neurônios da orexina no hipotálamo e, portanto, a diminuição da produção / liberação de orexina causa fadiga relacionada ao câncer observada no tratamento do câncer por quimioterapia (Weymann et al. 2014).

[0011] Portanto, o desenvolvimento de um fármaco que pode inibir a produção ou atividade de citocinas inflamatórias ou aumentar a produção de orexina fornece uma possibilidade suficiente de usar o fármaco para prevenir ou melhorar a fadiga, um dos efeitos colaterais causados pelo tratamento medicamentoso antineoplásico para malignidade.

[0012] Papel das citocinas inflamatórias na caquexia aproximadamente 28% e 34%, respectivamente (Kern et al. 1988; Lahdevirta et al. 1988). Os pacientes com câncer que sofrem de caquexia apresentam baixa resposta à quimioterapia antineoplásica e experimentam efeitos colaterais mais graves (Slaviero et al., 2003).

[0015] A perda de peso mediada por caquexia e a atrofia muscular (fraqueza muscular) destroem o estilo de vida e o relacionamento humano. Também afeta a vontade ou a capacidade do paciente de combater o câncer, de modo que ele tenha um efeito negativo na recuperação daqueles pacientes com formas avançadas de câncer. Para aliviar a caquexia, podem ser realizadas terapias nutricionais e endócrinas terapêuticas, que não são tão satisfatórias como o esperado.

[0016] Em particular, se a caquexia é devida a câncer, existe uma séria perturbação no decurso do tratamento, uma vez que a utilização de quimioterapia antineoplásica não pode ser administrada se a caquexia progredir. Especialmente se o câncer causar progressão da caquexia, a quimioterapia antineoplásica não pode continuar indicando que o processo de tratamento foi interrompido ou até mesmo falhou. Qualquer efeito terapêutico para o alívio dos sintomas de caquexia pode, em vez disso, exacerbar o câncer e encurtar a vida do paciente com câncer. A caquexia é atribuída principalmente ao câncer, de modo que a administração de fármacos anticâncer pode controlar o câncer. No entanto, nesse caso, outros efeitos colaterais do fármaco podem ser sobrepostos e, eventualmente, a caquexia não é melhorada de todo, mas pode piorar (Nelson et al. 1994).

[0017] Foi divulgado que a caquetina conhecida como material causador de caquexia era o mesmo fator que o TNF e tais citocinas como interleucina (IL- 1) ou IL- 6 desempenham um mesmo papel no material. Portanto, a super expressão da inflamação foi notada como uma das principais causas de caquexia (Argiles et al. 2005; Lelbach et al. 2007). A caquexia por anorexia, observada principalmente em pacientes com câncer, é desenvolvida quando

[0013] Junto com a fadiga, a caquexia é um sintoma comum de pacientes com câncer com formas avançadas de câncer. Esse sintoma pode ser agravado à medida que o câncer progride. Cerca de 50-80% dos pacientes com formas avançadas de câncer apresentam caquexia. A taxa de incidência de caquexia varia do tipo de câncer. Em particular, 80% do total de pacientes com câncer gastrointestinal estão experimentando caquexia, uma vez que são diagnosticados com câncer, enquanto a taxa é comparativamente baixa em pacientes com linfoma ou câncer de mama (Bruera E. 1997). A caquexia pode ser causada pelo próprio câncer e também pode ocorrer no curso do tratamento do câncer, como a quimioterapia (Aoyagi et al. 2015; Braun et al. 2014).

[0014] Ao contrário do simples jejum ou anorexia, esse sintoma observado em pacientes com câncer leva à perda de peso severa e à atrofia do músculo esquelético. A perda de peso não só diminui a qualidade de vida, mas também diminui a expectativa de vida. Estudos anteriores mostraram que a caquexia mediada pela perda de peso foi a causa direta da morte em 10-20% dos pacientes com câncer total (Bruera E. 1997). A caquexia está associada à fadiga, perda de força muscular e anormalidades neuro-hormonais e bioquímicas. As características fisiológicas da caquexia são proteínas negativas e desequilíbrio energético induzido por várias combinações de ingestão alimentar reduzida e metabolismo anormal. Pacientes com tumores sólidos, câncer colorretal (CRC) e câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) exibem uma incidência relativamente alta de caquexia de citocinas inflamatórias, como TNF-a, IL-6 e IL-1ß, produzidas em tecidos normais e tecidos cancerosos, são conjugadas a seus receptores para aumentar a atividade dos neurônios que expressam POMC. Pró-opiomelanocortina) e, ao mesmo tempo, ativar o MC4R (receptor da melanocortina-4) liberando a-MSH (hormônio estimulante dos melanócitos a). A ativação de tais receptores reduz o apetite, aumenta o consumo de energia e aumenta a decomposição da massa magra. Pelo contrário, a grelina estimula o receptor GHSR-1a e, assim, aumenta a expressão e a secreção de AgRP (peptídeo relacionado à agouti) e neuropeptídeo-Y associado à estimulação do apetite. Foi tentado recentemente prevenir e tratar a caquexia usando o agonista do receptor GHSR-1a ou grelina (Mark D. DeBoer. 2011). A leptina é o hormônio mais representativo que funciona no hipotálamo para reduzir a ingestão de alimentos e estimular o consumo de energia e, consequentemente, causa perda de peso. De acordo com os relatórios anteriores, a expressão de leptina aumenta em casos de caquexia induzida por doenças crônicas, como doença renal crônica e insuficiência cardíaca congestiva, etc (Engineer et al. 2012). Em particular, foi também relatado que a perda de peso foi causada não apenas pela anorexia, mas a inflamação crônica foi a razão mais importante da perda de peso (Walsmith et al. 2002). Consistentemente com os estudos acima, não apenas a perda de peso mas também a perda muscular foram observadas no modelo de artrite adjuvante de ratos, em que as expressões dos genes e proteínas do TNF-a e IL-1ß foram aumentadas no músculo esquelético. A perda de peso e a perda de peso do músculo esquelético causada por artrite adjuvante no modelo de rato foram mais eficazmente prevenidas quando o TNF-a e a IL-1ß foram suprimidos simultaneamente do que quando o TNF-a sozinho foi inibido. Portanto, sugeriu-se que o trabalho combinado de TNF-a e IL-1ß induziu perda muscular para causar caquexia (Walsmith et al., 2002).

[0018] Enquanto isso, a perda de massa muscular esquelética e a perda de massa muscular causada pela resposta inflamatória ativam a via de proteólise ubiquitina-proteassoma e a via de proteólise autofágica / lisossomal, pela qual a proteína muscular é decomposta (Zhao et al. 2007). Em particular, o aumento das ligases de ubiquitina, como MAFbx / Atrogina-1 (atrofia muscular F-Box) e MuRF1 (RING do músculo dedo-1) e as regulações positivas dos genes relacionados a autofagia, como Bnip3, estão diretamente envolvidos na proteína muscular decomposição. A inibição do NF-kB, que é um importante fator de transcrição envolvido na regulação da expressão de citocinas inflamatórias, pode causar uma regulação negativa do proteassoma no músculo esquelético (Wyke et al. 2004).

[0019] Portanto, o desenvolvimento de um fármaco que pode inibir a geração ou função de citocinas inflamatórias e, assim, inibir a via de proteólise ubiquitina- proteassoma e a via de proteólise autofágica/lisossômica fornece uma grande possibilidade de uso do fármaco para a prevenção ou melhora da caquexia observada como um efeito colateral durante o tratamento medicamentoso antineoplásico.

[0020] O Papel das citocinas inflamatórias na dor relacionada ao câncer

[0021] Para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes com câncer e o efeito terapêutico, o controle da dor é uma parte importante do tratamento do câncer. A dor relacionada ao câncer é causada por metástase óssea de células cancerígenas, compressão nervosa, invasão vascular, invasão de linfa e órgão ou oclusão vascular por células cancerígenas (Delaney et al. 2008; Vendrell et al. 2015; Laird et al. 2013). De acordo com o relatório anterior, 33-64% dos pacientes com câncer avançado queixaram-se de dor e mais de 50% deles não foram tratados adequadamente em sua dor (Mantyh et al. 2002; Teunissen et al. 2007). A dor relacionada ao câncer pode ser causada pelo próprio câncer primário ou por outras partes do corpo onde o câncer se espalhou (metastatizado). À medida que um tumor cresce, ele pode pressionar nervos, ossos ou outros órgãos, o que pode causar dor. A dor relacionada ao câncer é uma das causas do distúrbio do sono, que aumenta a fadiga e causa sintomas físicos, como perda de apetite e sintomas emocionais, como ansiedade, etc. (Cleeland CS. 1984; McGuire DB. 1987). Pelo menos 60% dos pacientes com câncer que se queixam de fadiga também apresentam dor intensa, sugerindo que a fadiga e a dor estão intimamente relacionadas (Blesch et al., 1991; Haghighat et al., 2003; Hwang et al., 2003). Também foi relatado que a dor severa em pacientes com câncer com metástase óssea induzida no curso da radioterapia causou distúrbios do sono, resultando no aumento da fadiga (Miaskowski et al., 1999).

[0022] Os dois tipos principais de fármacos usados para o tratamento da dor relacionada ao câncer são os analgésicos opiáceos e os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). Esses fármacos são tipicamente administradas sistemicamente. A administração sistêmica de opioides causa náusea, disfunção intestinal, retenção urinária e disfunção pulmonar.

[0023] De acordo com estudos recentes, a dor relacionada ao câncer é induzida não apenas pelas consequências físicas do câncer no corpo, mas também pelas citocinas inflamatórias (TNF-a, IL-6, IL-1ß, IL-17, etc.) secretadas de células cancerígenas (Laird et al. 2011; Zhang et al. 2007; Sommer et al. 2004). As citocinas são os materiais representativos que medeiam a resposta inflamatória, que são conhecidas como a principal causa de lesão medular e dor neuropática e também conhecidas por desempenharem um certo papel no desenvolvimento e manutenção da dor crônica (Gaultier et al. 2008; Choi et al. 2010). A quimioterapia realizada para o tratamento do câncer acompanha esse efeito colateral como a dor do nervo induzida pelo agente anticâncer. 30-90% dos pacientes com câncer que foram tratados com agentes anticâncer baseados em taxano, incluindo paclitaxel e outros agentes anticâncer combinados, apresentaram dor no nervo induzida por agente anticâncer (Farquhar-Smith P. 2011; Polomano et al. 2001; Xiao et al. 2012 ). A dor do nervo induzida pelo agente anticancerígeno é induzida quando a ativação de NF-kB e MAPKs (ERK e p38) acelera a produção de citocinas inflamatórias e neurotóxicas (TNF-a, IL-1ß, etc.) (Janes et al. 2014). A maioria dos agentes anticâncer atravessam a barreira hemato-encefálica e depois se ligam aos gânglios da raiz dorsal e aos axônios periféricos para aumentar a neurotoxicidade (Wang et al., 2012). Alguns agentes anticancerígenos inibem a função da tubulina e, consequentemente, interrompem o transporte axonal de nutrientes e causam a regressão do nervo sensorial e liberam citocinas inflamatórias (Mantyh et al., 2002).

[0024] A barreira hematoencefálica é uma membrana com baixa permeabilidade localizada entre os capilares e o tecido cerebral. Desempenha um papel importante na manutenção da homeostase no sistema nervoso central por junção aderente e estreita junção entre as células endoteliais capilares do cérebro (Brown et al. 2002). Em tal condição patológica como dor inflamatória, observa-se a homeostase de íons prejudicada e a disfunção de transporte na barreira hemato- encefálica (Huber et al. 2001). As citocinas inflamatórias sanguíneas causam danos na barreira hematoencefálica, pela qual aumenta a quantidade de glóbulos brancos e macrófagos. Tais células imunes aumentam a produção de TNF-a e, portanto, pioram a resposta inflamatória no tecido cerebral, levando ainda a danos cerebrais (Keep et al. 2008). Na condição normal, o TNF-a é estritamente regulado, mas quando a inflamação ocorre no cérebro, os macrófagos e a microglia aumentam a atividade e a produção de TNF-a (Gearing et al. 1994; Bethea JR et al. 1990). O TNF-a é um importante mediador da resposta inflamatória e aumenta a produção de outras citocinas inflamatórias, como a IL-6 (interleucina-6) (Arvin et al., 1996).

[0025] Portanto, o desenvolvimento de um fármaco que pode suprimir a produção ou a função de citocinas inflamatórias pode proporcionar uma grande possibilidade de uso do fármaco para a prevenção ou melhoria da dor relacionada ao câncer causada como efeito colateral do tratamento antineoplásico no tratamento de malignidade.

[0026] Papel das citocinas no comprometimento cognitivo

[0027] O comprometimento cognitivo relacionado à quimioterapia (CRCI) é um sintoma de diminuição da memória e concentração. Em geral, é chamado de “chemobrain” ou “névoa cerebral” (“chemofog”) (Berger et al. 2013). A taxa de incidência de CRCI em pacientes com câncer de mama é relatada como sendo 18- 78% (Ahles et al. 2012; Cull et al. 1996). Sabe-se que 17-35% deles apresentam CRCI grave a longo prazo (Ahles et al. 2002; Silberfarb PM. 1983). A quimioterapia é conhecida por induzir comprometimento cognitivo em toda a gama de atenção, função executiva, velocidade de processamento de informação, linguagem e memória visual e área motora mental (Boykoff et al. 2009; Reid-Arndt et al. 2010). A partir do final da quimioterapia, a memória de linguagem, memória visual e velocidade de processamento mental começam a declinar e, em alguns casos, declínio cognitivo e prejuízo duram mais de cinco anos (de Ruiter et al. 2011; Heflin et al. 2005; Vardy et al. 2008). Pacientes com câncer que experimentam declínio cognitivo têm dificuldade de concordância ou decisão sobre o método de tratamento (Nelson et al. 2007); no desempenho de papéis na vida diária; na vida social por atrofia psicológica; e na adaptação ao local de trabalho após retornar ao trabalho, sugerindo que a CRCI tem um efeito negativo na adaptação e qualidade de vida do paciente com câncer (Cheung et al. 2012; Munir et al. 2010; Boykoff et al. 2009; Reid-Arndt et al. 2010).

[0028] O mecanismo exato de CRCI não é todo divulgado, mas as citocinas inflamatórias (TNF-a, IL-6, IL-1ß, etc.) secretadas pelas células danificadas pelo tratamento medicamentoso antineoplásico são consideradas uma das principais causas de CRCI. De acordo com estudos recentes, as citocinas inflamatórias atuam como um importante mediador do declínio cognitivo induzido pela quimioterapia (Kesler et al. 2013; Ganz et al. 2013; Janelsins et al. 2011). Em muitos estudos clínicos, os up-regulamentos de citocinas inflamatórias, tais como TNF-a e IL-6 foram observados em pacientes com câncer quando eles foram administrados com agentes anticancerígenos na dosagem padrão. As regulações positivas de tais citocinas foram mais significativas naqueles pacientes que apresentavam declínio cognitivo, sugerindo que o padrão de expressão de citocinas inflamatórias está intimamente relacionado à função cognitiva (Tsavaris et al. 2002; Janelsins et al. 2012; Meyers et al. 2005).

[0029] As citocinas são conhecidas como mediadores da regulação neuroendócrina e do sistema imunológico e podem regular o metabolismo dos neurotransmissores, função das células neuronais e gliais e reparo e regeneração dos neurônios (Ahles et al. 2007; Wilson et al. 2002; Raison et al. 2003). As citocinas suprareguladas no sangue de pacientes com câncer tratados com quimioterapia passam através da barreira hematoencefálica e então ativam macrófagos e células microgliais no cérebro, indicando que a produção de citocinas aumenta nos tecidos cerebrais para causar resposta inflamatória. A resposta inflamatória induzida por citocinas estimula o eixo hipotalâmico-hipofisário (HPA) responsável pela produção de citocinas e pela regulação da secreção de cortisol em resposta ao estresse físico ou mental e, consequentemente, induz o declínio cognitivo aumentando o estresse oxidativo nos tecidos cerebrais (Wang et al. 2015).

[0030] Portanto, o desenvolvimento de um fármaco que pode suprimir a produção ou função de citocinas inflamatórias pode proporcionar uma grande possibilidade de uso do fármaco para a prevenção ou melhora do declínio cognitivo causado como efeito colateral do tratamento medicamentoso antineoplásico no tratamento de malignidade, pois tal fármaco pode proteger o cérebro de inflamação e danos.

[0031] O papel das citocinas na manutenção de células-tronco Hematopoiéticas

[0032] As células estaminais hematopoiéticas são auto-replicáveis. Eles podem ser diferenciados em várias células progenitoras de medula óssea e linfócitos e podem estar funcionando para manter o sistema hematopoiético in vivo (Summers et al. 2004). A medula óssea tem um microambiente específico (nicho) que ajuda as células-tronco hematopoiéticas a serem autoreplicadas e diferenciadas em várias células. Em tal microambiente, a autoreplicação, interfase e diferenciação de células- tronco hematopoiéticas são controladas, e o destino ou tamanho das células-tronco hematopoiéticas é determinado (Schofield et al., 1978).

[0033] A lesão da medula óssea é um dos efeitos colaterais mais frequentemente observados no decorrer do tratamento do câncer, utilizando agentes anticancerígenos, o que limita a dosagem de agentes antineoplásicos, resultando na ineficiência do tratamento do câncer. A quimioterapia utilizando um agente anticancerígeno destrói não apenas as células cancerígenas, mas também as células normais, especialmente as células estaminais hematopoiéticas, causando um sério problema de disfunção da função hematopoiética e da função imunitária no organismo. Agentes anticancerígenos geralmente usados para o tratamento do câncer induzem apoptose de células hematopoiéticas e células-tronco hematopoiéticas, diferenciação e envelhecimento de células-tronco hematopoiéticas e danos ao estroma da medula óssea e ao nicho das células-tronco hematopoiéticas, resultando em danos agudos ou crônicos na medula óssea (Shao et al. 2010. Lotem et al., 1993; Wlodarski et al., 1998; Yu et al., 2010; Testa et al., 1985). As células-tronco hematopoiéticas estão na interfase no microambiente da medula óssea e, se necessário, entram no estágio de diferenciação. Essas células-tronco hematopoiéticas na interfase não são facilmente danificadas pelo tratamento antineoplásico (Corazza et al. 2004). No entanto, na condição de inflamação causada por agentes anticancerígenos, a diferenciação de células-tronco hematopoiéticas é acelerada e essas células ativadas são alvos dos agentes anticancerígenos para que as células-tronco hematopoiéticas na medula óssea sejam eventualmente depletadas (King et al. 2011). Sabe-se que as células-tronco hematopoiéticas normais desempenham um papel importante na manutenção da homeostase imune pela redução de citocinas inflamatórias, como TNF-a, IL-1ß e IFN-gama, e pelo aumento de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 (Siniscalco et al. 2013). Entretanto, a superprodução de TNF, conhecida como citocina inflamatória, interrompe a dormência de células-tronco hematopoiéticas (Bryder et al. 2001; Dybedal et al. 2001), indicando que a manutenção do número e da função das células-tronco hematopoiéticas é importante para prevenir ou reduzir os efeitos colaterais causados por agentes anticancerígenos.

[0034] Portanto, o desenvolvimento de um fármaco capaz de manter e melhorar o número e a função das células-tronco hematopoiéticas, mantendo o estado de repouso das células-tronco hematopoiéticas através do controle das citocinas inflamatórias, oferece uma grande possibilidade de uso do fármaco na prevenção ou melhora de várias efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso antineoplásico.

[0035] Os compostos à base de naftoquinona são conhecidos como ingredientes ativos para algumas composições farmacêuticas. Dentre elas, a dunniona é dividida em duas estruturas: alfa-dunniona (2,3-dihidro-2,3,3- trimetil nafto [1,2-b] furano-4,9-diona) e dunniona (2,3- di-hidro-2,3,3-trimetil nafto [1,2-b] furan-4,5- diona), que pode ser obtido a partir das folhas de Streptocarpus dunnii ou de diversas espécies de Calceolaria distribuídas na América do Sul. Entretanto, a ß-lapachona (3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-nafto (1,2-b) piran-5,6-diona) é obtida da árvore lapacho (Tabebuia avellanedae) distribuídas na América do Sul.

[0036] Referindo-se aos documentos de patentes aplicados ou registrados até agora que descrevem a farmacocinética, a ß-lapachona ou seus derivados podem ser usados para a prevenção de leucopenia, mononucleose e linfocitopenia observadas no curso de radioterapia para tratamento de câncer (US 7.649.013 B2). Também foi relatado que a beta-lapachona gera espécies reativas de oxigênio, como H2O2 por ciclo redox fútil dependente de NQO-1 (NAD (P) H quinona oxidoredutase-1), e essa espécie reativa de oxigênio causa danos ao DNA, como quebra de fita simples DNA de célula cancerígena que leva à superativação de PARP-1 (Poly-ADP ribose polimerase-1), pelo qual NAD + e ATP são depletados eventualmente e células cancerosas vão morrer (Pink et al. 2000; Bey et al. 2013 ). Queiroz ML, et al. Revelaram que o extrato de ß-lapachona e de tabebuia avellanedae foram eficazes na melhoria da supressão da medula óssea que foi causada em camundongos com tumor de ascite de Ehrlich sem quimioterapia antineoplásica (Queiroz et al. 2008). A KT & G Life Science relatou que a ß-lapachona e a dunniona foram eficientes na prevenção e tratamento da obesidade, diabetes, síndrome metabólica, doenças neurodegenerativas e doenças relacionadas à disfunção mitocondrial (US 9.066.922, B2). Lee JS et al relataram que a ß-lapachona foi capaz de melhorar a saúde e a capacidade cognitiva do envelhecimento, regulando o metabolismo do NAD (Lee et al., 2012). Jose Angel et al revelaram que o extrato de Tabebuia avellanedae originado do extrato de ß-lapachona foi eficiente na melhora dos sintomas da doença de Parkinson (US 7.553.503 B2).

[0037] Os presentes inventores e Park D et al relataram que a ß-lapachona e a dunniona foram eficientes em melhorar a recuperação de danos no rim e vários outros órgãos causados como efeitos colaterais do tratamento com fármacos anticâncer (Oh et al. 2014; Kim et al. 2014, Park et al., 2015). Em particular, no estudo anterior dos presentes inventores, foi confirmado que a ß-lapachona aumentou o NAD + NQO-1 intracelular de forma dependente da dose e, desse modo, a ß-lapachona mostrou o efeito da inibição do dano relacionado ao câncer e a hiperativação do PARP-1. e de proteger o rim e o ouvido interno de serem danificados como resultado. Tzeng et al também relataram que a ß-lapachona foi capaz de prevenir a lesão pulmonar no modelo animal de lesão pulmonar causada pelo tratamento com endotoxina (Tzeng et al. 2003). A Duke University também relatou que compostos à base de naftoquinona como ß-lapachona foram eficientes no tratamento e na melhora de doenças pulmonares e brônquicas (US 20140155361). Além disso, Kwak TH et al relataram que compostos à base de naftoquinona tais como ß-lapachona foram eficientes na melhoria e tratamento de doenças cardíacas (US 2014/0154319 A1).

[0038] No entanto, não há relatos ainda sobre o efeito ou papel dos compostos à base de naftoquinona como a ß-lapachona na prevenção ou melhoria da fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução de células estaminais hematopoiéticas causadas no decurso do tratamento medicamentoso antineoplásico.

[0039] Por conseguinte, os presentes inventores estudaram para pesquisar um material eficiente na prevenção ou melhoria da fadiga relacionada com câncer, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução de células estaminais hematopoiéticas. Como resultado, os presentes inventores confirmaram que a dunniona e a ß- lapachona, os compostos à base de naftoquinona, tinham a atividade de reduzir a secreção e produção de citocinas inflamatórias aumentadas pelo tratamento antineoplásico, para aliviar a fadiga, melhorar a caquexia, reduzir a dor. , para melhorar a capacidade cognitiva e para prevenir a redução das células estaminais hematopoiéticas. Posteriormente, os presentes inventores confirmaram que os compostos à base de naftoquinona, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, solvato ou isômeros dos mesmos podem eficazmente serem utilizados como uma composição farmacêutica para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados com o tratamento com fármacos anticancerígenos selecionado do grupo que consiste em fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e hematopoiético, redução de células estaminais, conduzindo à conclusão da presente invenção.

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SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO

[00178] É um objetivo da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo um composto à base de naftoquinona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu pró-fármaco, um seu solvato ou um seu isômero como ingrediente ativo para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados ao tratamento farmacológico antineoplásico selecionado do grupo que consiste em fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução de células- tronco hematopoiéticas.

[00179] Para alcançar o objeto acima, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto representado pela fórmula 1 ou fórmula 2 abaixo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pró-fármaco dele, um solvato ou um isômero do mesmo como um ingrediente ativo para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados com o tratamento medicamentoso anticancerígeno selecionado do grupo constituído por fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução das células-tronco hematopoiéticas: [Fórmula 1] [Fórmula 2]

[00180] A presente invenção também fornece um método para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso anticancerígeno selecionados a partir do grupo constituído por fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução de células tronco hematopoiéticas, que compreende a etapa de administração do composto representado pela fórmula 1 ou fórmula 2, um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco dele, um solvato dele ou um isômero do mesmo aos mamíferos.

[00181] Além disso, a presente invenção fornece uma utilização do composto representado pela fórmula 1 ou fórmula 2, um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco deste, um solvato um isômero do mesmo para a preparação de um medicamento para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso anticancerígeno selecionados do grupo constituído por fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução de células-tronco hematopoiéticas.

[00182] EFEITOS VANTAJOSOS

[00183] Nesta invenção, os compostos à base de naftoquinona tais como dunniona e ß-lapachona são confirmados para reduzir a secreção e produção de citocinas inflamatórias que são aumentadas pelo tratamento com fármacos anticâncer e prevenir fadiga, caquexia, declínio cognitivo e redução de células-tronco hematopoiéticas que são efeitos colaterais associados ao tratamento medicamentoso antineoplásico. Portanto, os compostos à base de naftoquinona, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, solvatos ou isômeros dos mesmos podem ser eficazmente utilizados como uma composição farmacêutica para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados com o tratamento com fármacos anticancerígenos selecionado do grupo consistindo em fadiga, caquexia. , dor, declínio cognitivo e redução de células-tronco hematopoiéticas.

[00184] BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00185] O pedido em configurações preferenciais da presente invenção é melhor compreendido com referência aos desenhos que os acompanham, onde:

[00186] A Figura 1 é um diagrama que ilustra o efeito regulador da dunniona em citocinas inflamatórias (TNF-a, IL-1ß, IL-6 e IL-17) no plasma induzidas por adriamicina. Controle: PBS grupo tratado; ADR: grupo tratado com adriamicina (4 mg/kg x 3); ADR+Dun: grupo co-tratado com adriamicina e dunniona (20 mg/kg); Dun: grupo tratado com dunniona (20 mg/kg).

[00187] *p<0.05: comparação do grupo de controle e grupo tratado com adriamicina;

[00188] #p<0.05: comparação do grupo tratado com adriamicina e do grupo tratado com dunniona.

[00189] A Figura 2 é um diagrama que ilustra o efeito regulador da dunniona em citocinas inflamatórias (TNF-a, IL-1ß, IL-6 e IL-17) no plasma induzidas pela gemcitabina.

[00190] Controle: PBS grupo tratado; GEM: grupo tratado com gemcitabina (500 mg/kg ); GEM + Dun: co-grupo tratado com gemcitabina e dunniona (20 mg/kg ); Dun: grupo tratado com dunniona (20 mg/kg ).

[00191] *p<0.05: comparação do grupo de controle e do grupo tratado com gemcitabina;

[00192] #p<0.05: comparação do grupo tratado gemcitabina e do grupo tratado com dunniona .

[00193] A Figura 3 é um diagrama que ilustra o efeito regulatório da dunniona sobre as citocinas inflamatórias (TNF-a, IL-1ß, IL-6 e IL-17) no plasma, induzidas pelo co-tratamento de ciclofosfamida, adriamicina e paclitaxel (ACP) em duas diferentes concentrações (3X, 6X ACP).

[00194] Controle: grupo tratado PBS; 3X ACP: adriamicina (4.62 mg/kg), ciclofosfamida (46.2 mg/kg) e paclitaxel (6.18 mg/kg) co-grupo tratado; 6X ACP: adriamicina (9.24 mg/kg), ciclofosfamida(92.4 mg/kg), e paclitaxel (12.36 mg/kg) grupo tratado; 3X ACP+Dun: co-grupo tratado 3X ACP e dunniona (20 mg/kg); co-grupo tratado 6X ACP+Dun: 6X ACP e dunniona (20 mg/kg); Dun: grupo tratado com dunniona (20 mg/kg).

[00195] *p<0.05: comparação do grupo tratado com 3X ACP e do grupo tratado com dunniona;

[00196] #p<0.05: comparação do grupo tratado com 6X ACP e do grupo tratado com dunniona.

[00197] A Figura 4 é um diagrama que ilustra o efeito regulador da dunniona na produção de proteína orexina no hipotálamo de ratos induzida pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel (4X ACP).

[00198] Controle: grupo tratado PBS; ACP 4X: co-grupo tratado 1 X adriamicina ACP (1,54 mg/kg), ciclofosfamida (15,4 mg/kg ) e paclitaxel (2,06 mg/kg ) (4 tratamentos a cada 2 dias); 4X ACP + Dun: o grupo tratado diariamente com dunniona 80 mg/kg 3 dias antes do tratamento com ACP; Dun: grupo tratado com dunniona (80 mg/kg ). • p <0,05: comparação entre grupo de controle e grupo 4X ACP;

[00199] #p <0,05: comparação do grupo tratado 4X ACP e do grupo tratado com dunniona.

[00200] A Figura 5 é um diagrama que ilustra o efeito regulador da dunniona na resposta inflamatória cerebral induzida pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel.

[00201] Controle: PBS grupo tratado; ACP 4X: 1 adriamicina ACP (1,54 mg/kg ), ciclofosfamida (15,4 mg/kg ) e paclitaxel (2,06 mg/kg ) co-grupo tratado (4 tratamentos a cada 2 dias); 4X ACP + Dun: o grupo tratado diariamente com dunniona a 80 mg/kg 3 dias antes do tratamento com ACP; Dun: grupo tratado com dunniona (80 mg/kg ). • p <0,05: comparação entre grupo de controle e grupo ACP 4X;

[00202] #p <0,05: comparação de 4X ACP grupo tratado e o grupo tratado com dunniona.

[00203] A Figura 6 é um diagrama que ilustra o efeito da dunniona no modelo de perda de músculo induzido pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel (3X ACP).

[00204] Controle: PBS grupo tratado; 3X ACP 2D: o grupo co-tratado com adriamicina (4,62 mg/kg ), ciclofosfamida (46,2 mg/kg ) e paclitaxel (6,18 mg/kg ) durante 2 dias; 3X ACP 2D + Dun: o grupo tratado diariamente com dunniona (20 mg/kg ) durante 3 dias e depois tratado com 3X ACP durante 2 dias; 3X ACP 4D: o grupo co-tratado com adriamicina (4,62 mg/kg ), ciclofosfamida (46,2 mg/kg ) e paclitaxel (6,18 mg/kg ) por 4 dias; 3X ACP 2D + Dun: o grupo tratado com dunniona (20 mg/kg ) por 3 dias e depois tratado com 3X ACP por 4 dias; Dun: dunniona (20 mg/kg ) grupo tratado. • p <0,05: comparação do grupo controle e grupo tratado 3X ACP;

[00205] #p <0,05: comparação do grupo tratado com 3X ACP e grupo tratado com dunniona.

[00206] A Figura 7 é um diagrama que ilustra o efeito de dunniona no modelo de perda muscular induzido por ciclofosfamida.

[00207] Controle: grupo tratado PBS; grupo tratado com CYP: ciclofosfamida (150 mg/kg + 200 mg/kg); CYP + Dun: grupo tratado diariamente com dunniona (20 mg/kg ) 3 dias antes do tratamento com ciclofosfamida; Dun: grupo tratado com dunniona (20 mg/kg ). • p <0,05: comparação do grupo controle e do grupo tratado de CYP;

[00208] #p <0,05: comparação do grupo tratado com dunniona e o grupo tratado do CYP.

[00209] A Figura 8 é um diagrama que ilustra o efeito regulador da dunniona no gene relacionado à perda de músculo no modelo de perda de músculo induzido por ciclofosfamida.

[00210] Controle: grupo tratado PBS; CYP: grupo tratado com ciclofosfamida (150 mg/ kg + 200 mg/kg); CYP + Dun: grupo tratado diariamente com dunniona (20 mg/kg) 3 dias antes do tratamento com ciclofosfamida; Dun: grupo tratado com dunniona (20 mg/kg ). • p <0,05: comparação do grupo de controle e do grupo tratado do CYP;

[00211] #p <0,05: comparação do grupo tratado com dunniona e o grupo tratado do CYP.

[00212] A Figura 9 (a) é um diagrama que ilustra os resultados da citometria de fluxo realizada para investigar o efeito de dunniona na redução de células da medula óssea e células progenitoras/hematopoiéticas induzidas pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel, em que células Lin entre as células totais foram investigadas e as células LSK (Lin-Sca-1 + Kit +) em células Lin foram investigadas. Esta experiência é mostrada continuamente na Figura 9 (b).

[00213] A Figura 9(b) é um diagrama que ilustra a investigação do progenitor multipotente-4 (MPP4) e células progenitoras/hematopoiéticas estaminais (HSPC) em LSK (Lin-Sca-1 + Kit +) acima e investigação adicional de HSCLT (células estaminais hematopoiéticas de longo prazo), HSCST (células estaminais hematopoiéticas de curto prazo) e progenitor multipotente- 2, -3 (MPP2 e MPP3).

[00214] Cont: grupo tratado PBS; 3X ACP: co-grupo de adriamicina (4,62 mg/kg), ciclofosfamida (46,2 mg/kg ) e paclitaxel (6,18 mg/kg ); 3X ACP + Dun: o grupo tratado diariamente com dunniona a 20 mg/kg 3 dias antes do tratamento 3X ACP.

[00215] MPP2: células progenitoras que são finalmente diferenciadas em megacariócitos e glóbulos vermelhos; MPP3: células progenitoras que finalmente são diferenciadas em células polinucleares e mononucleares; MPP4: células progenitoras que finalmente são diferenciadas em linfócitos.

[00216] A Figura 10 é um diagrama que ilustra a investigação do efeito protetor de dunniona na redução de células da medula óssea e células progenitoras/hematopoiéticas induzidas pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel, confirmado pela comparação do número absoluto de células.

[00217] Contagem total de células: número total de células obtidas da medula óssea; Contagens de células LSK; Células positivas de Sca-1 e c-Kit antes da diferenciação; HSCLT: Lin-Sca-1 + c-Kit + Flk2-CD150 + CD48- células estaminais hematopoiéticas de longo prazo; HSCST: Lin-Sca-1 + c-Kit + Flk2-CD150-CD48- células estaminais hematopoiéticas a curto prazo.

[00218] Cont: grupo tratado PBS; 3X ACP: co-grupo de adriamicina (4,62 mg/kg ), ciclofosfamida (46,2 mg/kg) e paclitaxel (6,18 mg/kg ); 3X ACP + Dun: o grupo tratado diariamente com dunniona a 20 mg/kg 3 dias antes do tratamento 3X ACP. • p <0,05: comparação do grupo controle e 3X grupo tratado ACP;

[00219] ** p <0,05: grupo tratado comparação de 3X ACP e grupo tratado com dunniona.

[00220] Figura 11 é um diagrama que ilustra o efeito de dunniona na expressão de TNF-a no fémur induzida pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel.

[00221] CONT: grupo tratado PBS; ACP: co-grupo tratado 1X ACP adriamicina (1,54 mg/kg), ciclofosfamida (15,4 mg/kg ) e paclitaxel (2,06 mg/kg ) (4 tratamentos uma vez a cada 2 dias); ACP + Dun: o grupo tratado diariamente com dunniona a 80 mg/kg 3 dias antes do tratamento com ACP; Dun: grupo tratado com dunniona (80 mg/kg).

[00222] A Figura 12 é um diagrama que ilustra o efeito de dunniona no influxo de macrófagos no fémur induzido pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel.

[00223] CONT: grupo tratado PBS; ACP: 1X ACP adriamicina (1,54 mg/kg), ciclofosfamida (15,4 mg /kg) e paclitaxel (2,06 mg/kg) co-grupo tratado (4 tratamentos uma vez a cada 2 dias); ACP + Dun: o grupo tratado diariamente com dunniona a 80 mg/kg 3 dias antes do tratamento com ACP; Dun: grupo tratado com dunniona (80 mg/kg ).

[00224] Figura 13 é um diagrama que ilustra o efeito regulador da ß-lapachona em citocinas inflamatórias (TNF-a, IL-1ß, IL-6 e IL-17) no plasma induzidas por adriamicina.

[00225] Controle: grupo tratado PBS; Adriamicina: grupo tratado com adriamicina (4 mg/kg x 3); Adriamicina + ß-Lapachona: co-grupo adriamicina e ß- lapachona (20 mg/kg); ß-Lapachona: ß-lapachona (20 mg/kg ) grupo tratado.*p<0.05: comparação do grupo de controle e o grupo tratado com adriamicina;

[00226] #p<0.05: comparação grupo tratado com adriamicina e do grupo tratado.ß-lapachona

[00227] A Figura 14 é um diagrama que ilustra o efeito regulador da ß- lapachona na produção de proteína orexina no hipotálamo de camundongos induzida pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel (4X ACP).

[00228] Controle: PBS grupo tratado; ACP 4X: 1 adriamicina ACP (1,54 mg/kg ), ciclofosfamida (15,4 mg/kg ) e paclitaxel (2,06 mg/kg ) co-grupo tratado (4 tratamentos a cada 2 dias); 4X ACP + ß-Lapachona: o grupo tratado diariamente com ß-lapachona a 20mg/kg 3 dias antes do tratamento com ACP; ß-Lapachona: ß- lapachona (20 mg/kg ) grupo tratado. • p <0,05: comparação entre grupo controle e grupo ACP 4X;

[00229] #p <0,05: comparação de 4X ACP grupo tratado e ß-lapachona grupo tratado.

[00230] A Figura 15 é um diagrama que ilustra o efeito regulador da ß- lapachona na resposta inflamatória cerebral induzida pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel (ACP).

[00231] Controle: grupo tratado PBS; ACP 4X: 1 adriamicina ACP (1,54 mg/kg), ciclofosfamida (15,4 mg/kg ) e paclitaxel (2,06 mg/kg ) co-grupo tratado (4 tratamentos a cada 2 dias); 4X ACP + ß-Lapachona: o grupo tratado diariamente com ß-lapachona a 20 mg/kg 3 dias antes do tratamento com ACP; grupo tratado com ß- Lapachona: ß-lapachona (20 mg/kg ). • p <0,05: comparação entre grupo controle e grupo ACP 4X;

[00232] #p <0,05: comparação do grupo tratado 4X ACP e do grupo tratado com ß-lapachona.

[00233] DESCRIÇÃO PREFERIDA DAS CONFIGURAÇÕES

[00234] A seguir, são descritos os termos utilizados nesta invenção.

[00235] O termo 'sal farmacêutica aceitável' indica uma Formulação de um composto que não causa irritação grave ao organismo ao qual o composto influxo de macrófagos no fémur induzido pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel.

[00225] Controle: grupo tratado PBS; Adriamicina: grupo tratado com adriamicina (4 mg/kg x 3); Adriamicina + ß-Lapachona: co-grupo adriamicina e ß- lapachona (20 mg/kg); ß-Lapachona: ß-lapachona (20 mg/kg ) grupo tratado.*p<0.05: comparação do grupo de controle e o grupo tratado com adriamicina ;

[00228] Controle: PBS grupo tratado; ACP 4X: 1 adriamicina ACP (1,54 mg/kg), ciclofosfamida (15,4 mg/kg ) e paclitaxel (2,06 mg/kg ) co-grupo tratado (4 tratamentos a cada 2 dias); 4X ACP + ß-Lapachona: o grupo tratado diariamente com ß-lapachona a 20mg/kg 3 dias antes do tratamento com ACP; ß-Lapachona: ß- lapachona (20 mg/kg ) grupo tratado. • p <0,05: comparação entre grupo controle e grupo ACP 4X;

[00233] DESCRIÇÃO PREFERIDA DAS CONFIGURAÇÕES

[00234] A seguir, são descritos os termos utilizados nesta invenção.

[00235] O termo ' sal farmacêutica aceitável ' indica uma formulação de um composto que não causa irritação grave ao organismo ao qual o composto é administrado e não danifica a atividade biológica e as propriedades do composto. O sal farmacêutico inclui os sais ácidos da adição dados forma pelos ácidos que dão forma aos sais ácidos não tóxicos da adição que contêm ânions farmacêutica aceitáveis, por exemplo ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico, ácido bromídrico e ácido iodídrico, ácidos carboxílico orgânicos tais como o ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucóico, ácido benzóico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido salicílico, e ácidos sulfônico tais como o ácido metanossulfônico, o ácido etanossulfônico, o ácido benzenossulfônico e o ácido p-toluenesulfônico. Os sais de ácido carboxílico, de produção farmacêutica, incluem sais metálicos ou sais metálicos alcalinos formados com lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, sais de aminoácidos como lisina, arginina e guanidina, e sais orgânicos como diciclohexilamina, N-metil-Dglucamina, Tris (hidroximetila) metilamina, dietanolamina, colina e Trietialamin. Os compostos representados pela fórmula 1 e fórmula 2 da presente invenção podem ser convertidos em sais pelo método convencional.

[00236] O termo "pró- fármaco"indica um material que é transformado no seu fármaco original in vivo. Os pró-fármacos são frequentemente usados porque são mais fáceis de administrar do que os medicamentos dos pais. Por exemplo, a administração oral de pró-fármacos assegura a bioatividade, ao passo que os medicamentos parentescos não. A solubilidade dos prófármacos numa composição farmacêutica é superior à dos medicamentos originais. Por exemplo, mesmo que a solubilidade em água do pró-fármaco não seja benéfica para a mobilidade, o pró- fármaco pode ser um composto que pode ser administrado como um éster (pró- fármaco) que pode ser hidrolisado em ácido carboxílico ativo através do metabolismo e pode passar facilmente através da membrana celular células em que a solubilidade em água é benéfica por esse meio. Outro exemplo de pró-fármaco é uma ligação curta de peptídeo (poliaminoácido) a um grupo ácido que pode ser transformado para que o peptídeo mostre o sítio ativo.

[00237] O termo "solvato" indica o composto da presente invenção ou os seus sais contendo uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solventes ligados por força intermolecular não covalente. Os solventes preferidos são solventes voláteis, solventes não tóxicos e/ou solventes adequados para administração a humanos e quando o solvente é água, é hidratado.

[00238] O termo "isómero"indica o composto da presente invenção ou seus sais com a mesma fórmula química ou molecular, mas com diferentes estruturas ópticas ou estéricas.

[00239] Salvo indicação em contrário, o termo «composto representado pela fórmula 1 ou fórmula 2» indica o conceito que contém todo o composto propriamente dito, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus prófármacos, os seus solvatos e os seus isômeros.

[00240] Além disso, o termo "valor terapêutico efetivo" indica a quantidade de um ingrediente ativo a ser administrado que reduz ou alivia eficientemente um ou mais sintomas de uma doença-alvo ou retarda eficientemente o desenvolvimento de sintomas ou clínicos marcadores de uma doença-alvo para a prevenção. Portanto, o valor terapêutico efetivo indica a quantidade de um ingrediente ativo que pode mostrar (1) o efeito de reverter a velocidade de evolução da doença, (2) o efeito de inibir qualquer progresso adicional da doença e/ou (3) o efeito do alívio (de preferência eliminando) um ou mais sintomas acompanhados por doença. A quantidade terapêutica eficaz de um composto pode ser determinada testando o composto nos sistemas in vivo e in vitro bem informados do modelo da doença.

[00241] As formulações para administração oral são exemplificadas por comprimidos, comprimidos, cápsulas duras/moles, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, grânulos e elixires, etc. Estas formulações podem incluir diluentes (por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina) e lubrificantes (por exemplo, sílica, talco, estearato e seu magnésio ou sal de cálcio, e/ou polietileno glicol), além de o ingrediente ativo. Os comprimidos podem incluir agentes de ligação, tais como silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirolidona, e se necessário desintegrando agentes como amido, agarose, ácido algínico ou a sua sal de sódio ou misturas azeotrópicas e/ou absorventes, agentes corantes, sabores e adoçantes podem ser adicionalmente incluídos.

[00242] O composto à base de naftoquinona, o seu sal farmaceuticamente aceitável, o seu pró-fármaco, o seu solvato ou o seu isómero da presente invenção podem ser administrados parentericamente e a administração parentérica inclui injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular e injeção intratorácica. Para preparar o composto à base de naftoquinona, o seu sal farmaceuticamente aceitável, o seu pró-fármaco, o seu solvato ou o seu isómero da presente invenção como Fórmula para administração parentérica, o composto à base de naftoquinona, o seu sal farmaceuticamente aceitável, o pró-fármaco do mesmo, o seu solvato ou o seu isómero da presente invenção é misturado com um estabilizador ou um agente tamponante para produzir uma solução ou suspensão, que é então Fórmula como ampolas ou frascos. A composição aqui pode ser esterilizada e adicionalmente contém conservantes, estabilizantes, pós molháveis ou emulsionantes, sais e / ou tampões para a regulação da pressão osmótica, e outros materiais terapeuticamente úteis, e a composição pode ser Fórmula pela mistura convencional, granulação ou revestimento método.

[00243] A dosagem efetiva da composição da presente invenção pode ser determinada de acordo com a idade, peso, sexo, forma de administração, condição de saúde e gravidade de uma doença. A dosagem da composição é 0, 1 ~ 2.000 mg/60 kg por dia e de preferência 0, 1 ~ 1.000 mg/60 kg por dia, e frequência de administração é uma vez por dia ou de preferência algumas vezes por dia, de acordo com o julgamento de um médico ou um farmacêutico. A composição farmacêutica da presente invenção pode conter o composto à base de naftoquinona por 0, 1 ~ 100 peso %.

[00244] Em uma forma de realização preferida da presente invenção, a estrutura amorfa pode ser formada no decurso da produção do material ativo em partículas finas. As partículas finas podem ser preparadas por um método de secagem por pulverização de um material ativo, um método de fusão para formar um polímero e um fundido, um método de co-precipitação para formar um co-precipitado com um polímero por dissolução em um solvente, um método de formação de clatrato e um método de volatilização de solventes. De preferência, um método de secagem por pulverização pode ser usado aqui. Entretanto, a atomização fina do material ativo através do método de pulverização mecânica contribui para melhorar a solubilidade devido à grande área superficial específica, mesmo que a estrutura não seja uma estrutura amorfa, isto é, uma estrutura cristal cristalina ou uma estrutura cristal semicristalina e, como resultado, pode ajudar a melhorar a taxa de dissolução e a taxa de absorção no corpo.

[00245] O método de secagem por pulverização é um método para preparar partículas finas dissolvendo o material ativo num solvente adequado e depois secando-o durante a pulverização. No decurso da realização da secagem por pulverização, a cristalinidade do composto à base de naftoquinona perde-se consideravelmente, resultando na forma amorfa. Como resultado, é obtido um produto seco por pulverização de partículas finas.

[00246] O método de pulverização mecânica é um método de pulverizar o material ativo em partículas finas, pressionando o material ativo com uma forte força física, para o qual um processo de pulverização, como um moinho a jato, moinho de bolas, moinho de vibração, martelo, etc., pode ser usado. De um modo preferido, pode ser utilizado um moinho a jato capaz de realizar pulverização sob a condição de 40 ou inferior utilizando pressão de ar.

[00247] Independentemente da estrutura de cristal, como o tamanho de partícula do tipo de partícula fina material ativo diminui, a taxa de dissolução e solubilidade aumentam devido ao aumento da área de superfície específica. Entretanto, se o tamanho de partícula é demasiado pequeno, não é fácil produzir partículas finas de tal tamanho, e o solubilidade é diminuído mesmo por causa da aglomeração ou da agregação das partículas. Em uma incorporação preferencial da presente invenção, o tamanho de partícula preferível do material ativo pode estar na faixa de 5 Nm a 500 µm . Nessa faixa, o fenômeno de agregação é suprimido ao máximo, e a taxa de dissolução e solubilidade são maximizadas devido ao aumento da área de superfície específica.

[00248] A seguir, a presente invenção é descrita detalhadamente.

[00249] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto representado pela fórmula 1 ou fórmula 2 abaixo, um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco do mesmo, um solvato ou um isômero dele como um ingrediente ativo para prevenir ou amenizar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso anticancerígeno selecionados do grupo constituído por fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução da célula- tronco hematopoiéticas:

[00250] A composição acima reduz tipicamente a expressão de citocinas inflamatórias, particularmente reduz a expressão de citocinas inflamatórias no hipotálamo, sangue e medula óssea. Aqui as citocinas são selecionadas do grupo que consiste em TNF-a, IL-1ß, IL-6 e IL-17.

[00251] A composição acima suprime, caracteristicamente, a expressão dos genes intramusculares tais como MAFbx, MuRF1 e Bnip3, interrompe as células estaminais hematopoiéticas no estado de repouso e previne ou melhora a resíduo de células estaminais hematopoiéticas. As células-tronco hematopoiéticas acima são caracteristicamente células-tronco hematopoiéticas de longa duração (HSCLT) ou células-tronco hematopoiéticas de curto prazo (HSCST).

[00252] O câncer é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em câncer do fígado, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer da mama, câncer do pulmão, câncer do pulmão de não pequenas células, câncer dos ossos, câncer pancreático, câncer da pele, cabeça ou pescoço, pele ou melanoma intraocular. , câncer cervical, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, câncer retal, câncer anal, carcinoma de tuba uterina, carcinoma endometrial, carcinoma cervical, carcinoma vaginal, carcinoma vulvar, doença de Hodgkin, câncer de esôfago, câncer de intestino delgado, linfoma, câncer de bexiga , câncer de vesícula biliar, câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer papilar, câncer adrenal, sarcoma de partes moles, câncer uretral, câncer de pênis, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, linfoma linfocítico, câncer de bexiga, rim ou ureter, carcinoma de células renais, rim carcinoma pélvico, tumor do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, tumor na medula espinhal, glioma do tronco encefálico e adenoma hipofisário.

[00253] Para o tratamento medicamentoso anticancerígenos acima, preferivelmente é administrar os fármacos anticancerígenos isolados ou em combinação com dois ou mais fármacos anticancerígenos. No caso do cotratamento, pelo menos dois desses fármacos antineoplásicos podem ser administrados em momentos diferentes uns dos outros.

[00254] O fármaco anticancerígeno acima pode ser o fármaco anticancerígeno convencional ou o fármaco anticancerígeno alvo que ataca apenas as células cancerígenas alvo por um câncer específico de segmentação molecular (crescimento e metástase de câncer por moléculas específicas envolvidas no crescimento do câncer e cancerigénese), mas nem sempre limitadas.

[00255] O fármaco anticancerígeno convencional acima é uma ou mais fármacos selecionados do grupo constituído por adriamicina (ADR), ciclofosfamida (CYP), paclitaxel (PTX), docetaxel gemcitabina (GEM), cisplatina, mitomicina-C, daunomicina, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarubicina, etoposido, teniposide, Vinca alcalóide, vincristina, vinblastina, e 5-fluorouracil.

[00256] O fármaco-alvo anticancerígeno acima é exemplificado por inibidores da via de transdução de sinal, tais como antagonista da tirosina quinase, imatinib/Glivec®, Transtuzumab/Herceptin®, cetuximab/Erbitux®, Gefitinib/Iressa® e erlotinib/Taceva®; e inibidores de angiogênese e VEGF (fatorinibidores vesulares do crescimento endotelial como bevacizumab/Avsatine®, Sunitinib/Sutent® e sorafenib/Nexavar® (Centro Nacional de informações sobre o câncer, 2015).

[00257] A terapia alvo anticancerígena tem a vantagem de tratar apenas as células cancerígenas especificamente, mas ainda tem uma questão de efeitos colaterais acompanhados de fármacos (disfunção da medula óssea, fadiga, incompetência, náuseas e vômitos, estomatite e diarréia, hemorrágica cistite, perda de cabelo, efeitos colaterais do sistema nervoso, e disfunção hepática), mesmo que a taxa de incidência é menor do que a quimioterapia.

[00258] Um dos inibidores da tirosina quinase, Gleevec® provoca efeitos colaterais como náuseas, vômitos, edema, espasmos musculares, diarréia, sangramento gastrointestinal e do sistema nervoso central, dor musculoesquelética, manchas, cefaléia, fadiga, artralgia, ganho de peso, febre e dor abdominal em cerca de 10% do total de pacientes, e Herceptin® causa insuficiência cardíaca em cerca de 22% dos pacientes. Erbitux® acompanha tais efeitos colaterais como acne erupção na face, peito, costas e couro cabeludo, febre, calafrios, náuseas, diarréia, obstrução de vias aéreas imediatas, urticária, sintomas hipotensores, conjuntivite, dispneia, leucopenia, e perda de cabelo. Iressa® provoca diarreia, vermelhidão, acne, secura da pele, náuseas, vómitos, comichão, anorexia e astenia em cerca de 5% dos doentes. Taceva® acompanha vermelhidão, diarréia, anorexia, fadiga, náuseas, vômitos, infecção, estomatite, coceira, pele seca, conjuntivite e dor abdominal em cerca de 10% dos pacientes. Entretanto, Avsatine®, um dos inibidores de angiogênese, provoca perfuração gastrointestinal, hemorragia, trombose, hipertensão e proteinúria. Sutent® causa tais efeitos colaterais como a síndrome característica da mão e o prurido de pele (Instituto Nacional do câncer, 2016; Centro Nacional de informações sobre o câncer, 2015; Babar et al. 2014; Liu e Kurzrock. 2014).

[00259] A presente invenção também fornece um método para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso anticancerígeno selecionados a partir do grupo constituído por fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução de células tronco hematopoiéticas, que compreende a etapa de administração do composto representado pela fórmula 1 ou fórmula 2, um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco dele, um solvato dele ou um isômero do mesmo aos mamíferos.

[00260] Além disso, a presente invenção fornece uma utilização do composto representado pela fórmula 1 ou fórmula 2, um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco deste, um solvato ou um isômero do mesmo para a preparação de um medicamento para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso anticancerígeno selecionados do grupo constituído por fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução de células-tronco hematopoiéticas.

[00261] Em uma incorporação preferencial da presente invenção, os atuais inventores estabeleceram um modelo animal por injeção intraperitoneal de um tipo de fármaco anticancerígeno em camundongos uma ou mais vezes ou por injeção intraperitoneal de vários tipos de fármacos anticancerígenos em uma ou mais vezes ou em concentrações diferentes. Dunniona e ß- lapachona foram administrados por via oral diariamente a partir de 3 dias antes da administração do fármaco anticancerígeno. 2-4 dias após a administração final do fármaco anticancerígeno, o FACS foi realizado para investigar as alterações no sangue, citocinas, orexina-A, peso corporal, peso do músculo gastrocnêmio, alterações quantitativas e qualitativas nas células da medula óssea e tronco hematopoiético células progenitoras em cada animal de teste anticancerígeno. Como resultado, confirmou-se que a dunniona e a ß- lapachona tiveram efeito sobre a fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução de células-tronco hematopoiéticas, os efeitos colaterais relacionados ao tratamento anticancerígeno medicamentoso.

[00262] Em cada modelo animal experimental de fármaco anticancerígeno, foram investigadas as alterações das citocinas inflamatórias no plasma. Como resultado, os níveis de citocinas inflamatórias (TNF-a, IL-1ß, IL-6 e IL-17) no plasma do fármaco anticancerígeno grupo tratado (tratados com adriamicina ou gemcitabina, ou co-tratados com adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel) foram significativamente aumentados em comparação com o grupo normal. Entretanto, os níveis de citocinas inflamatórias no plasma do grupo tratado com dunniona ou ß-lapachona foram significativamente reduzidos (ver figuras 1, 3 e 13).

[00263] Considerando o relato anterior dizendo que a redução da orexina (hormônio neuronal produzido/secretado no hipotálamo) está relacionada à fadiga relacionada ao câncer no decorrer do tratamento medicamentoso anticancerígeno, os atuais inventores investigaram o quantitativo das alterações da proteína orexina no hipotálamo do rato co-tratada com Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel. Como resultado, confirmou-se que o co-tratamento com adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel reduziu significativamente a expressão de orexina no hipotálamo, em comparação com o grupo normal. Confirmou-se também que o co-tratamento com dunniona ou ß-lapachona foi capaz de elevar significativamente a expressão da orexina e, assim, voltar ao nível normal (ver figuras 4 e 14).

[00264] Sabe-se que o aumento de citocinas inflamatórias no hipotálamo provoca a diminuição da atividade do neurônio orexina no hipotálamo e provoca fadiga relacionada ao câncer no decorrer da quimioterapia. Assim, os presentes inventores investigaram os padrões de expressão das citocinas inflamatórias TNF-a e IL-1 ß no hipotálamo do camundongo, co-tratados com Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel. Como resultado, confirmou-se que o co-tratamento de Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel aumentou significativamente as expressões de TNF-a e IL-1 ß tanto no nível de RNA quanto no nível de proteína no hipotálamo do camundongo, em comparação com o grupo normal. Confirmou-se também que o co-tratamento de dunniona ou ß- lapachona suprimiu significativamente o declínio do TNF-a e IL-1 ß tanto no nível de RNA quanto no nível de proteínas, de modo a mantê-los em níveis normais (ver figuras 5 e 15).

[00265] Para investigar o efeito da dunniona na caquexia causada no tratamento anticancerígeno, os atuais inventores examinaram o efeito da dunniona na perda muscular em um modelo animal de câncer de mama e outros modelos animais anticancerígenos. Em consequência, confirmou-se que o co-tratamento do dunniona restaurou significativamente a perda de peso do músculo do gastrocnêmio induzido pelo tratamento anticancerígeno do fármaco. O efeito inibitório da dunniona sobre a perda muscular foi confirmado para estar relacionado à regulação das expressões das ligases de ubiquitina (MAFbx e MuRF1) e do gene da autofagia (Binp3) diretamente envolvidos na degradação da proteína muscular (ver figuras 6 ~ 8).

[00266] Os inventores atuais investigaram o efeito do dunniona na redução de pilhas de haste hematopoiética da medula induzidas pelo tratamento anticancerígeno do fármaco. Como resultado, o número de células da medula óssea total foi significativamente reduzido pelo co-tratamento de Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel. No entanto, quando dunniona foi co-tratada, o número de células da medula óssea total foi significativamente aumentado. O número de células do caule/progenitores hematopoiéticos também foi reduzido significativamente pelo tratamento medicamentoso anticancerígeno, mas foi recuperado ao nível normal quando dunniona foi co-tratada com aquelas fármacos anticancerígenos (ver figuras 9 e 10).

[00267] Sabe-se que a redução das células-tronco hematopoiéticas da medula óssea é causada pelo aumento do TNF-a conhecido como a citocina inflamatória secretada por macrófagos. Assim, as expressões de TNF-a e F4/80 (marcador de macrófagos) nos tecidos femorais obtidos do modelo animal co-tratadas com adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel foram investigadas por coloração imuno- histoquímica. Como resultado, as expressões de TNF-a e F4/80 foram significativamente aumentadas globalmente no osso pelo co-tratamento com adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel, em comparação com o grupo normal. No entanto, no grupo tratado com dunniona, as expressões acima foram significativamente reduzidas (ver figuras 11 e 12).

[00268] Portanto, confirmou-se que os compostos baseados na naftoquinona dunniona e ß-lapachona da presente invenção foram capazes de reduzir a geração de citocinas inflamatórias acima-regulamentada por tratamento medicamentoso anticancerígeno, inibir a redução da orexina, e prevenir o declínio cognitivo e redução da célula-tronco hematopoiéticas. Assim, os compostos baseados na naftoquinona da presente invenção, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus pró-fármacos, os seus solvatos ou os seus isómeros podem ser efetivamente utilizados como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para prevenir ou amenizar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso anticancerígeno selecionados do grupo constituído por fadiga, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução da célula-tronco hematopoiéticas.

[00269] As configurações práticas e presentemente preferidas desta invenção são ilustrativas como mostrado nos seguintes exemplos.

[00270] No entanto, será apreciado que os documentos qualificados pelo estado da técnica, em consideração desta divulgação, podem fazer modificações e melhorias dentro do espírito e âmbito da presente invenção.

[00271] Exemplo 1: síntese de ß-lapachona

[00272] Desde que o ß-lapachona é obtido das árvores do Lapacho em uma quantidade relativamente pequena, mas o lapachol, uma matéria-prima da síntese do ß-lapachona, é obtido das árvores do Lapacho em uma quantidade razoavelmente grande. Assim, um método para verbo sintetizar ß-lapachona usando lapachol foi desenvolvido há muito tempo. Ou seja, se o lapachol e o ácido sulfúrico forem misturados e agitados vigorosamente à temperatura ambiente, a ß-lapachona pode ser obtida com um rendimento relativamente elevado. Em uma incorporação preferida da presente invenção, a fim de obter lapachol, 2-hidroxi-1, 4-naftoquinona (17,4 g, 0,10 M) foi dissolvido em DMSO (120 ml), ao qual LiH (0,88 g, 0,11 M) foi adicionado lentamente. Neste momento, a atenção é necessária porque o hidrogênio é gerado. A solução de reação foi mexida. Após ter confirmado que o hidrogênio não foi mais gerado, a solução da reação foi agitada mais por 30 minutos. Em seguida, o brometo de prenilo (1-bromo-3-metil-2-buteno, 15,9 g, 0,10 M) e LiI (3,35 g, 0, 25 M) foram lentamente adicionados aos mesmos. A solução de reação foi aquecida até a temperatura chegar a 45oC, seguida de agitação vigorosa por 12 horas. A solução de reação foi resfriada abaixo de 10oC. Em seguida, foi adicionado gelo (76 g) e a água (250 ml) foi adicionada a seguir. O pH da solução foi mantido em 1 por adição de ácido clorídrico concentrado (25 ml).

[00273] O EtOAc (200 ml) foi adicionado à solução de reação, seguido de agitação vigorosa. Como resultado, formou-se um sólido branco insolúvel em EtOAc. O sólido foi filtrado, e a camada de EtOAc foi separada. A camada de água foi extraída mais uma vez usando EtOAc (100 ml), que foi então misturada com a camada orgânica que já havia sido extraída. A camada orgânica foi lavada com 5% NaHCO3 (150 ml) e depois concentrada. O concentrado foi dissolvido em CH2Cl2 (200 ml), para o qual a solução aquosa de NaOH 2N (70 ml) foi adicionada e a camada foi separada agitando vigorosamente. A camada CH2Cl2 foi tratada com solução aquosa de NaOH 2N (70mlx 2), seguida de separação mais duas vezes. As soluções separadas foram combinadas. O ácido clorídrico concentrado foi usado para regular a acidez para ser pelo menos pH 2. O sólido gerado foi separado por filtração para dar lapachol. O lapachol obtido foi recristalizado pelo uso de 75% de EtOH. O ácido sulfúrico (80 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi terminada adicionando o gelo (200 g).

[00274] O processo acima é expresso na fórmula estrutural geral da seguinte forma. [Fórmula estrutural]

[00275] Em seguida, CH2Cl2 (60 ml) foi adicionado ao reagente, que foi agitado vigorosamente, levando à separação da camada CH2Cl2. A camada separada foi lavada com 5% NaHCO3. A camada de água foi extraída mais uma vez usando CH2Cl2 (30 ml). A camada de água extraída foi lavada com 5% NaHCO3 e combinada com a camada orgânica que tinha sido extraída. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, seguida pela concentração. Em consequência, a ß-lapachona cru foi obtido. O ß-lapachona cru obtido foi recristalizado usando o isopropanol. Como resultado, foi obtida a ß-lapachona purificada (8,37 g). 1H-NMR (CDCl3, d): 8, 5 (1H, DD, J = 1, 8Hz), 7,82 (1H, DD, J = 1,8 Hz), 7,64 (1H, DT, J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, DT, J = 1,8 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,86 (2H, t, J = 6,5 Hz) 1,47 (6H, s).

[00276] Exemplo 2: Síntese da dunniona

[00277] O sólido separado que não foi dissolvido em EtOAc no processo de obtenção de lapachol no exemplo 1 era O-alilatado 2-preniloxi-1, 4- naftoquinona, ao contrário de lapachol C- alilatado. Este sólido foi recristalizado mais uma vez usando EtOAc para a purificação. Então, o sólido purificado (3,65 g, 0, 15 M) foi dissolvido no tolueno, seguido pelo refluxo por 5 horas a fim induzir o rearranjo do Claisen. O tolueno foi concentrado por destilação pressão reduzida, e a mistura resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 10 minutos, sendo misturada com ácido sulfúrico (15 ml) sem mais purificação e, em seguida, a reação foi terminada por adição de gelo (100 g).CH2Cl2 (50 ml) foi adicionado ao reagente, que foi agitado vigorosa, conduzindo à separação da camada CH2Cl2. A camada separada foi lavada com 5% NaHCO3. A camada de água foi extraída mais uma vez usando CH2Cl2 (20 ^). A camada de água extraída foi lavada com 5% NaHCO3 e combinada com a camada orgânica que tinha sido extraída. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, seguida pela concentração. Em seguida, foi obtida a dunniona pura (2,32 g) por cromatografia em gel de sílica.

[00278] 1H-NMR(CDCl3, d): 8.05(1H, d, J=8Hz), 7.64(2H, d, J=8Hz), 7.56(1H, m), 4.67(1H, q, J=7Hz), 1.47(3H, d, J=7Hz), 1.45(3H, s) 1.27(3H, s).

[00279] Exemplo 3:

Síntese de a-dunniona

[00280] O 2-preniloxi-1,4-naftoquinona (4.8 g, 0.020 M) purificado no exemplo 2 foi dissolvido em xileno, seguida de refluxo por 15 horas, a fim de induzir rearranjo de Claisen a uma temperatura mais alta e por um tempo mais longo do que as condições de exemplo 1. No decorrer do processo, a a-dunniona no estado de progressão para a reação de ciclização foi obtida juntamente com o derivado de lapachol, onde um dos dois grupos metil foi rearranjado. Em seguida, o xileno foi concentrado por destilação pressão reduzida, seguida de cromatografia em gel de sílica. Como resultado, foi obtida a pura a-dunniona (1,65 g). 1H-NMR(CDCl3, d): 8.06(1H, d, J=8Hz), 7.64(2H, m), 7.57(1H, m), 3.21(1H, q, J=7Hz), 1.53(3H, s), 1.51(3H, s) 1.28(3H, d, J=7Hz).

[00281] Exemplo 4: Preparação do modelo animal adriamicina Nesta invenção, 11 semanas de idade C57BL/6 camundongos foram utilizados. Todos os ratos usados nas experiências da invenção foram levantados em um quarto animal asséptico na temperatura de 22 ~ 26oC com a umidade de 55 ~ 60%. Os camundongos foram autorizados a tomar alimentos sólidos em geral (SAMTACO co., Ltd., Coréia) e água livremente.

[00282] Os camundongos foram adaptados durante 1 semana antes do experimento. Todos os experimentos foram realizados após a obtenção da aprovação do Comitê de gestão de ensaios clínicos, de acordo com os cuidados de animais de laboratório e os regulamentos éticos da Universidade Wonkwang. O modelo animal do rato da invenção atual foi tratado com os fármacos anticancerígenos diferentes. Particularmente, um tipo de fármaco anticancerígeno foi administrado intraperitoneal uma vez ou mais, ou vários tipos de fármacos anticancerígenos foram administrados uma ou mais vezes ou em diferentes concentrações, levando ao estabelecimento do modelo animal do Invenção. No modelo animal induzido pela Adriamicina, os camundongos foram divididos em 6 grupos: o grupo controle administrado com PBS (controle, 5 camundongos), o grupo administrado intraperitoneal com adriamicina (4 mg/kg/dia) 3 vezes (ADR, 5 camundongos), o grupo administrado por via oral com dunniona ou ß-lapachona a partir de 3 dias antes do tratamento com adriamicina diariamente (20 mg/kg, 5 camundongos), e o grupo administrado com dunniona ou ß- lapachona (20 mg/kg, 5 camundongos). 4 dias após o tratamento final do Adriamicina, a análise dos ratos foi executada.

[00283] Exemplo 5: Preparação da gemcitabina (500 mg/kg) modelo animal

[00284] No modelo animal induzido pela gemcitabina (500 mg/kg), os camundongos foram divididos em 4 grupos: o grupo controle administrado com PBS (controle, 5 camundongos), o grupo administrado intraperitoneal com gemcitabina (500 mg/kg/dia) uma vez (GEM, 5 camundongos), o grupo administrado por via oral com dunniona a partir de 3 dias antes do tratamento com gemcitabina diariamente (20 mg/kg, 5 ratos), e o grupo administrado com dunniona (20 mg/kg, 5 ratos). 2 dias após o tratamento do gemcitabina, a análise dos ratos foi executada.

[00285] Exemplo 6: Preparação do modelo animal co-tratado com Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel (3X ACP)

[00286] Os inventores atuais estabeleceram um modelo animal contratado com os três fármacos anticancerígenos diferentes neste experimento. Os fármacos anticancerígenos aqui utilizados foram adriamicina (ADR), ciclofosfamida (CYP) e paclitaxel (PTX), que foram indicados como ACP (nome provisório). A concentração de cada fármaco anticancerígeno para o tratamento dos camundongos baseou-se na dose única (indicada como concentração de 1X) que foi aplicada clinicamente aos pacientes com câncer, e as informações básicas sobre a dose foram obtidas a partir de Rede de câncer (NCCN). As concentrações de Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel a 3X foram respectivamente 4,62 mg/kg, 46,2 mg/kg e 6,18 mg/kg, que foram administradas com intervalo de uma hora para a absorção total de cada fármaco no decorrer do tratamento medicamentoso anticancerígeno. No modelo animal induzido pelos ACP, os camundongos foram divididos em 4 grupos: o grupo controle administrado com PBS (controle, 10 camundongos), o grupo administrado intraperitoneal com 3X ACP uma vez (3X ACP, 10 camundongos), o grupo administrado por via oral com dunniona a partir de 3 dias antes do tratamento de 3X ACP diariamente (20 mg/kg, 10 ratos), e o grupo administrado com dunniona (20 mg/kg, 10 ratos). 2 dias e 4 dias após o tratamento ACP, foi realizada a análise dos camundongos.

[00287] Exemplo 7: Preparação do modelo animal co-tratado com Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel (3X, 6X ACP)

[00288] Os inventores atuais estabeleceram um modelo animal co-tratado com os três fármacos anticancerígenos diferentes neste experimento.

[00289] Os fármacos anticancerígenos aqui utilizados foram adriamicina (ADR), ciclofosfamida (CYP) e paclitaxel (PTX), que foram indicados como ACP (nome provisório). A concentração de cada fármaco anticancerígeno para o tratamento dos camundongos baseou-se na dose única (indicada como concentração de 1X) que foi aplicada clinicamente aos pacientes com câncer, e as informações básicas sobre a dose foram obtidas a partir de rede de câncer (NCCN). As concentrações de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel foram respectivamente 4,62 mg/kg, 46,2 mg/kg e 6,18 mg/kg a 3X, e respectivamente 9,24 mg/kg, 92,4 mg/kg e 12,36 mg/kg a 6X, que foram administradas com um intervalo de uma hora para a absorção total de cada fármaco no decurso do tratamento anticancerígeno do fármaco. No modelo animal induzido pelos ACP, os camundongos foram divididos em 6 grupos: o grupo controle administrado com PBS (controle, 5 camundongos), o grupo administrado intraperitoneal com 3X ACP uma vez (3X ACP, 5 camundongos), o grupo administrado por via oral com dunniona a partir de 3 dias antes do tratamento de 3X ACP diariamente (20 mg/kg, 5 camundongos), o grupo administrado intraperitoneal com 6X ACP uma vez (6X ACP, 5 camundongos), o grupo administrado por via oral com dunniona a partir de 3 dias antes do tratamento de 6X ACP diariamente (20 mg/kg, 5 ratos), e o grupo administrado com dunniona (20 mg/kg, 5 ratos). 3 dias após o tratamento ACP, foi realizada a análise dos camundongos.

[00290] Exemplo 8: Preparação do modelo animal co-tratado com Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel (4X ACP)

[00291] Os inventores atuais estabeleceram um modelo animal contratado com os três fármacos anticancerígenos diferentes neste experimento. Os fármacos anticancerígenos aqui utilizados foram adriamicina (ADR), ciclofosfamida (CYP) e paclitaxel (PTX), que foram indicados como ACP. A concentração de cada fármaco anticancerígeno para o tratamento dos camundongos baseou-se na dose única (indicada como concentração de 1X) que foi aplicada clinicamente aos pacientes com câncer, e as informações básicas sobre a dose foram obtidas a partir de Rede de câncer (NCCN). As concentrações de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel foram respectivamente 1,54 mg/kg, 15,4 mg/kg e 2, 6 mg/kg a 1X, que foram administradas por via intraperitoneal em intervalos de 2 dias durante 4 dias. No modelo animal induzido por 4X ACP, os camundongos foram divididos em 6 grupos da seguinte forma: o grupo controle administrado com PBS (controle, 5 camundongos), o grupo administrado intraperitoneal com 1X ACP diariamente por 4 dias (4X ACP, 5 camundongos), o grupo administrado por via oral com dunniona (80 mg/kg, 5 camundongos) ou ß-lapachona (20 mg/kg, 5 camundongos) a partir de 3 dias antes do tratamento de 4X ACP diariamente, e o grupo administrado com dunniona (80 mg/kg, 5 camundongos) ou ß-lapachona (20 mg/kg, 5 camundongos). 2 dias após o tratamento ACP, foi realizada a análise dos camundongos.

[00292] Exemplo 9: Exemplo 9: Preparação de modelo animal induzido por ciclofosfamida (350 mg / kg)

[00293] No modelo animal induzido por ciclofosfamida, os camundongos foram divididos em 4 grupos: o grupo controle administrado com PBS (Controle, 5 camundongos), o grupo administrado intraperitonealmente com ciclofosfamida nas concentrações de 150 mg / kg e 200 mg / kg intervalos de dias (total de 350 mg / kg) (CYP, 5 ratos), o grupo administrado por via oral com dunniona (20 mg / kg, 5 ratos) a partir de 3 dias antes do tratamento com ciclofosfamida diariamente e o grupo administrado com dunniona (20 mg/kg 5 ratos). 48 horas após o tratamento com ciclofosfamida, foi realizada a análise dos camundongos.

[00294] Exemplo 10: Preparação de modelo animal co-tratado com adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel (3X ACP) para a análise do efeito protetor das células-tronco hematopoiéticas da medula óssea

[00295] No modelo animal 3X ACP induzido para a análise do efeito protetor de células estaminais hematopoiéticas da medula óssea, os ratos foram divididos em 4 grupos: o grupo de controle administrado com PBS (Controle, 4 ratos), o grupo administrado intraperitonealmente com 3X ACP. (3X ACP, 4 ratos), o grupo administrado oralmente com dunniona a partir de 3 dias antes do tratamento com 3X ACP diariamente (20 mg/g, 4 ratos) e o grupo administrado com dunniona (20 mg / kg, 4 ratos). 2 dias após o tratamento com ACP, realizou-se a análise dos ratos.

[00296] Exemplo Experimental 1: Efeito regulatório de dunniona em citocinas inflamatórias induzidas por adriamicina

[00297] As citocinas estão envolvidas na resposta do sistema imunológico e inflamação e, assim, regulam várias respostas biológicas. A condição normal, as citocinas são rigorosamente reguladas, mas quaisquer alterações in vivo, incluindo inflamação, podem causar excessiva produção e secreção de citocinas, o que pode mediar ou exacerbar várias doenças e distúrbios. Em particular, a produção excessiva e secreção de TNF-a, IL-1 ß, IL-6 ou IL-17 foram confirmados para estar intimamente envolvido em não só o câncer em si, mas também a fadiga relacionada ao câncer, caquexia, dor, declínio cognitivo e redução de células-tronco hematopoiéticas. Portanto, os presentes inventores analisaram o nível de citocinas no plasma dos modelos animais aqui estabelecidos.

[00298] Particularmente, o plasma foi isolado do modelo animal adriamicina elaborado pela mesma forma descrita em exemplo 4, e as citocinas inflamatórias TNF- a (R&D Systems, MTA00B), IL-1 ß (R&D Systems, MLB00C), IL-6 (R&D Systems, M6000B) e IL-17 (R&D Systems, M1700) foram analisados por ELISA (ensaio imunoenzimático ligado à enzima).

[00299] Como resultado, como mostrado na Figura 1, confirmou-se que a quantidade de citocinas inflamatórias no plasma do adriamicina grupo tratado foi significativamente aumentada, em comparação com o grupo normal. Entretanto, o nível dessas citocinas foi significativamente reduzido no grupo co-tratado com dunniona.

[00300] Estudo experimental 2: efeito regulatório de dunniona em citocinas inflamatórias induzidas por gemcitabina

[00301] O plasma foi isolado do modelo animal da gemcitabina preparado pela mesma forma descrita em exemplo 5, e as citocinas inflamatórias TNF-a, IL-1 ß, IL-6 e IL-17 foram analisadas por ELISA.

[00302] Como resultado, como mostrado na Figura 2, confirmou-se que a quantidade de citocinas inflamatórias no plasma do grupo tratado gemcitabina foi significativamente aumentada, em comparação com o grupo normal. Entretanto, o nível dessas citocinas foi significativamente reduzido no grupo co-tratado com dunniona.

[00303] Estudo experimental 3: efeito regulatório de dunniona sobre citocinas inflamatórias induzidas por Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel

[00304] O plasma foi isolado do modelo animal ACP 3X e 6X preparado pela mesma forma descrita em exemplo 7, e as citocinas inflamatórias TNF-a, IL-1 ß, IL-6 e IL-17 foram analisadas por ELISA.

[00305] Como resultado, como mostrado na Figura 3, à medida que a concentração de ACP aumentou, o nível dessas citocinas também foi aumentado, em comparação com o grupo normal. Entretanto, no grupo co-tratado com dunniona, o nível dessas citocinas foi significativamente inibida não apenas no grupo tratado com 3X ACP, mas também no grupo tratado com 6X ACP.

[00306] Estudo experimental 4: efeito regulamentar da dunniona na orexina induzida por Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel.

[00307] Para analisar a proteína orexina no modelo animal ACP de 4X preparado pela mesma forma descrita em exemplo 8, o hipotálamo do camundongo foi extraído, seguido pela preparação de um homogeneato. ELISA foi realizada para investigar as alterações da orexina (MyBioSource, MBS2505504) de acordo com a concentração de dunniona.

[00308] Como resultado, como mostrado na Figura 4, a orexina foi significativamente reduzida no hipotálamo pelo tratamento de 4X ACP, em comparação com o grupo normal. No grupo tratado com dunniona na concentração de 80 mg/kg, a redução da orexina foi recuperada significativamente quase ao mesmo nível do grupo controle.

[00309] Estudo experimental 5: efeito regulamentar da dunniona na resposta inflamatória cerebral induzida por adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel.

[00310] O hipotálamo do camundongo foi extraído do modelo animal ACP de 4X preparado pela mesma forma descrita no exemplo 8, do qual foram extraídos RNA e proteínas. Em seguida, foram realizados RT-PCR e ELISA para investigar as expressões das citocinas inflamatórias TNF-a e IL-1 ß em tecidos cerebrais.

[00311] Como resultado, como mostrado na Figura 5, as expressões de TNF- a e IL-1 ß foram significativamente aumentadas no nível de RNA (esquerda) e no nível de proteína (direita) no hipotálamo pelo tratamento de 4X ACP, em comparação com o grupo controle. No grupo tratado com dunniona na concentração de 80 mg/kg, os up-normativa de TNF-a e IL-1 ß ao nível de RNA e a nível proteico induzido pelo tratamento de 4X ACP foram significativamente suprimidos no hipotálamo.

[00312] Estudo experimental 6: efeito regulamentar da dunniona na perda muscular induzida por Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel.

[00313] Para investigar o efeito regulatório de dunniona sobre a perda muscular nos modelos animais ACP 3X preparados pela mesma forma descrita no exemplo 6, as alterações do peso corporal e do peso do músculo gastrocnêmio foram mensuradas após o tratamento medicamentoso.

[00314] Como resultado, como mostrado na Figura 6, a perda de peso induzida por 3X ACP foi significativamente restaurada por dunniona. A redução do peso do músculo gastrocnêmio e da mudança de peso do músculo gastrocnêmio causada por 3X ACP também foi significativamente restaurada pelo tratamento de dunniona.

[00315] Estudo experimental 8: efeito regulador da dunniona na perda muscular induzida por ciclofosfamida

[00316] No modelo animal induzido pela ciclofosfamida (150 mg/kg + 200 mg/kg), preparado pela mesma forma descrita no exemplo 9, as alterações do peso corporal e do peso do músculo gastrocnêmio foram mensuradas após o tratamento medicamentoso, a fim de investigar o efeito regulatório da dunniona na perda do músculo.

[00317] Como resultado, como mostrado na Figura 7, a perda de peso induzida por ciclofosfamida foi significativamente restaurada por dunniona. A redução do peso do músculo gastrocnêmio e da mudança de peso do músculo gastrocnêmio causada pelo ciclofosfamidais também foi significativamente restaurada pelo tratamento de dunniona.

[00318] Estudo experimental 9: efeito regulamentar da dunniona na expressão gênica relacionada à perda muscular de ciclofosfamidais

[00319] No modelo animal induzido pela ciclofosfamida (350 mg/kg) preparado pela mesma forma descrita em exemplo 9, o efeito regulatório de dunniona sobre as expressões das ligases de ubiquitina (MAFbx e MuRF1) e o gene da autofagia (Bnip3) diretamente relacionados à proteína degradação muscular.

[00320] Como resultado, como mostrado na Figura 8, as expressões de MAFbx, MuRF1 e Bnip3 mRNAs foram significativamente aumentadas por ciclofosfamida mas as expressões aumentadas foram significativamente reduzidas pelo tratamento de dunniona.

[00321] Exemplo Experimental 10: o efeito inibitório de dunniona na redução da célula-tronco hematopoiética da medula induzida pelo cotratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel (3X ACP)

[00322] O fêmur e a tíbia foram extraídos do modelo animal preparado pela mesma forma descrita no exemplo 10, a partir do qual os tecidos ósseos foram obtidos por eliminação completa dos tecidos moles. Para separar as células do osso, o tampão HEPES foi empurrado usando uma seringa para obter células da medula óssea. Para confirmar as células da medula óssea, como células-tronco hematopoiéticas (HSC) e células progenitoras multipotentes (MPP), as células foram reagidas com os anticorpos correspondentes a cada marcador celular; os anticorpos da pilha positiva da linhagem (Lin +) (CD3, B220, CD11b, TER-119, e ly-6G); e a linhagem de células negativas (Lin-) (SCA-1, c-Kit, CD150, CD48 e Flk2), seguidas de citometria de fluxo (Pietras et al. 2015; Schulte et al. 2015; O Wognum. 2015).

[00323] Como resultado, como mostrado na Figura 9, apresentando os resultados da citometria de fluxo para a análise quantitativa de células hematopoiéticas da medula óssea, a região onde as células negativas da linhagem foram distribuídas foi bloqueada. Em seguida, as células de duplo positivo para o marcador de células-tronco SCA-1 e c-Kit (LSK; Lin-SCA-1 + c-Kit +) foram confirmados nele. Em seguida, células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras multipotentes foram separadas e analisadas, levando à análise de células progenitoras multipotentes-4 (MPP4) e células-tronco hematopoiéticas/células progenitoras (HSPC). Com a célula-tronco hematopoiética/grupo de células progenitoras, células-tronco hematopoiéticas de longo prazo (HSCLT), células-tronco hematopoiéticas de curto prazo (HSCST) e progenitores multipotentes Cell-2 e-3 (MPP2 e MPP3) foram analisadas. Na Figura 9 são apresentados os resultados da citometria de fluxo analisado para cada grupo. A porcentagem de cada grupo de células e o número de células de cada grupo também são apresentados.

[00324] Na Figura 10, o número de cada linha celular obtida da citometria de fluxo é apresentado em um gráfico de barras para a comparação quantitativa. As células da medula óssea total foram reduzidas, pelo menos, 65% pelo tratamento dos fármacos anticancerígenos adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel. No entanto, quando dunniona foi co-tratada com eles, o número total foi levantado pelo menos três vezes o número do grupo tratado com os medicamentos anticancerígenos. O número de células-tronco hematopoiéticas/célula progenitora foi reduzido, pelo menos, 75% pelo tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel, mas foi levantada novamente pelo tratamento de dunniona tanto quanto três vezes o número antes. Entretanto, a distribuição das células hematopoiéticas também foi investigada. Como resultado, o tratamento de medicamentos anticancerígenos adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel reduziu o número de células-tronco hematopoiéticas de longo prazo (HSCLT) e células-tronco hematopoiéticas de curto prazo (HSCST), respectivamente, 55% e 90% pelo Grupo. No entanto, quando dunniona foi co-tratada com os medicamentos anticancerígenos Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel, o número de células-tronco hematopoiéticas de longo prazo e células-tronco hematopoiéticas de curto prazo foram aumentados pelo menos 2 vezes e 8 vezes o grupo tratado com o fármaco anticancerígeno. O grupo tratado com dunniona isoladamente exibiu a distribuição celular semelhante ao grupo controle.

[00325] Estudo experimental 11: efeito da dunniona na expressão do TNF-a no osso induzido pelo co-tratamento de adriamicina, ciclofosfamida e Paclitaxel.

[00326] O TNF-a, uma das citocinas inflamatórias, é conhecido por suprimir a manutenção de células-tronco hematopoiéticas. Assim, para investigar a expressão do TNF-a no osso, o fêmur foi isolado do modelo animal ACP de 4X preparado pela mesma forma descrita em exemplo 8, seguido de imuno-histocoloração usando o anticorpo TNF-a (Santa Cruz, EUA, SC-1348).

[00327] Como resultado, como mostrado na Figura 11, a expressão de TNF- a (vermelho-marrom) foi significativamente aumentada no osso pelo tratamento de 4X ACP, em comparação com o grupo controle. Entretanto, a supraregulação de TNF-a no osso causado pelo tratamento de 4X ACP foi suprimido significativamente no grupo tratado com o dunniona na concentração de 80 mg/kg.

[00328] Exemplo Experimental 12: Efeito da dunniona no fluxo de macrófagos para o fêmur induzido pelo co-tratamento de Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel

[00329] A expressão de TNF-a, que é conhecida por inibir a manutenção e ativação de células-tronco hematopoiéticas, é secretada principalmente em macrófagos. Assim, para investigar as alterações dos macrófagos no osso, o fêmur foi isolado do modelo animal ACP de 4X preparado pela mesma forma descrita em exemplo 8, seguido de imuno-histocoloração utilizando-se o anticorpo F4/80 (Santa Cruz, EUA, SC-377009) conhecido como marcador de macrófagos.

[00330] Como resultado, como mostrado na Figura 12, o número de células F4/80 positivas (marcadas por seta) no osso foi significativamente aumentado pelo tratamento de 4X ACP, em comparação com o grupo controle. Entretanto, o aumento de F4/80 células positivas induzidas pelo tratamento de 4X ACP foram significativamente reduzidos no grupo tratado com dunniona na concentração de 80 mg/kg.

[00331] Estudo experimental 13: efeito regulador da ß-lapachona em citocinas inflamatórias induzidas por adriamicina

[00332] Para investigar o efeito regulatório da ß-lapachona sobre citocinas inflamatórias induzidas por Adriamicina, o plasma foi isolado do modelo animal adriamicina preparado pela mesma forma descrita em exemplo 4, e as citocinas inflamatórias TNF-a, IL-1 ß, IL-6 e A IL-17 foi analisada por ELISA.

[00333] Como resultado, como mostra a Figura 13, confirmou-se que a quantidade de citocinas inflamatórias no plasma do adriamicina grupo tratado foi significativamente aumentada, comparada com o grupo controle. Entretanto, o nível dessas citocinas foi significativamente reduzido no grupo cotratado com ß-lapachona.

[00334] Estudo experimental 14: efeito regulador da ß-lapachona na orexina induzida por Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel

[00335] Para analisar a proteína orexina no modelo animal ACP de 4X preparado pela mesma forma descrita em exemplo 8, o hipotálamo do camundongo foi extraído, seguido pela preparação de um homogeneato. Orexin (MyBioSource, MBS2505504) foi analisado por ELISA para investigar o efeito regulatório da ß-lapachona em orexin.

[00336] Como resultado, como mostrado na Figura 14, a orexina foi significativamente reduzida no hipotálamo pelo tratamento de 4X ACP, em comparação com o grupo controle. No grupo tratado com ß-lapachona, a redução da orexina foi significativamente restaurada.

[00337] Exemplo Experimental 15: Efeito regulador da ß-lapachona na resposta inflamatória cerebral induzida por Adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel

[00338] UM homogeneato foi preparado com o hipotálamo do camundongo extraído do modelo animal ACP 4X preparado pela mesma forma descrita em exemplo 8. Em seguida, as expressões das citocinas inflamatórias TNF-a e IL-1 ß no tecido cerebral foram analisadas por ELISA.

[00339] Como resultado, como mostrado na Figura 15, as expressões de TNF- a e IL-1 ß foram significativamente aumentadas no hipotálamo pelo tratamento de 4X ACP, em comparação com o grupo controle. No grupo tratado com ß-lapachona, os up-regulamentos de TNF-a e IL-1 ß induzidos pelo tratamento de 4X ACP foram significativamente suprimidos no hipotálamo.

[00340] A partir dos resultados acima, confirmou-se que os compostos baseados na naftoquinona dunniona e ß-lapachona foram excelentes na melhora da fadiga relacionada ao câncer, supressão da caquexia, alívio da dor, melhora do declínio cognitivo e manutenção do número de células-tronco hematopoiéticas, reduzindo a secreção e a geração de citocinas inflamatórias que haviam aumentado pelo tratamento de fármacos anticancerígenos.

[00341] Aqueles qualificados na arte apreciarão que as concepções e os configurações específicos divulgados na descrição precedente possam prontamente ser utilizados como uma base para modificar ou projetar outras configurações para executar as mesmas finalidades da invenção atual. Aqueles qualificados na arte também apreciarão que tais configurações equivalentes não se afastam do espírito e do alcance da invenção como estabelecido nas reivindicações acrescentadas.

Claims

1. Uso de uma composição farmacêutica CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenir ou melhorar qualquer um ou mais efeitos colaterais relacionados ao tratamento medicamentoso anticancerígeno selecionado dentre o grupo que consiste em: fadiga, dor e declínio cognitivo, em que o fármaco anticancerígeno não é cisplatina, em que a dita composição farmacêutica compreende o composto representado pela fórmula 1 ou pela fórmula 2 abaixo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um isômero óptico ou estérico do mesmo como um ingrediente ativo:

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição reduz a expressão de citocinas inflamatórias.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição reduz a expressão de citocinas inflamatórias no hipotálamo, sangue e medula óssea.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que as citocinas são uma ou mais citocinas selecionadas dentre o grupo que consiste em TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-17.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento medicamentoso anticancerígeno é formular um único fármaco anticancerígeno para ser administrado ou dois ou mais fármacos anticancerígenos diferentes para serem coadministrados.