KR102429363B1 - 차전자피를 유효성분으로 포함하는 항암요법 부작용의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
차전자피를 유효성분으로 포함하는 항암요법 부작용의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 차전자피(Psyllium husk)를 유효성분으로 포함하는 항암요법 부작용의 예방 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 차전자피를 유효성분으로 포함하는 항암요법 부작용의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 항암요법 부작용의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 차전자피를 포함하는 조성물은 항암요법 부작용으로 나타나는 기억력 저하, 인지기능 저하 또는 심장독성의 예방, 개선 및 치료 효과를 나타내는바, 항암요법 부작용의 치료를 위한 의약품 및 건강기능식품 등에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 차전자피를 포함하는 조성물은 항암요법 부작용으로 나타나는 기억력 저하, 인지기능 저하 또는 심장독성의 예방, 개선 및 치료 효과를 나타내는바, 항암요법 부작용의 치료를 위한 의약품 및 건강기능식품 등에 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 차전자피(Psyllium husk)를 유효성분으로 포함하는 항암요법 부작용의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 차전자피를 유효성분으로 포함하는 항암요법 부작용의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 항암요법 부작용의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
항암제를 이용한 치료(이하, “항암요법”이라 함)은 암 환자의 생존율을 높이는데 기여하였으나, 부작용으로 기억력 저하, 인지기능 저하 또는 심장독성 등이 나타난다.
항암요법에서 기인한 인지기능저하(이하, “항암요법 인지기능저하”라 함)는 현존 암 생존자 약 13,000,000 명 중 4,500,000 명이 겪을 정도로 문제가 심각하다. 특히, 유방암은 발생빈도가 높고 생존율도 높아 현존하는 생존자가 많을 뿐만 아니라, 여성이 인지기능의 변화를 보고할 가능성이 높은 관계로 항암요법 인지기능저하는 주로 유방암 환자에 대해서 연구가 이루어지고 있다.
항암요법 인지기능저하에서 저하의 정도는 경증(mild)에서 중증도 (moderate)로 경도인지장애(mild cognitive impairment)나 치매로 분류될 정도는 아닌 비교적 경미한 정도에 속한다. 따라서, 신경심리학적 검사 (neuropsychological test)에서는 특정 인지영역에서만 기능저하를 나타낸다. 수 회의 메타분석에서 공통적으로 기능저하가 나타나는 영역은 시공간능력과 언어능력이었으며, 그 이외에도 운동기능, 기억 및 작업기능(executive function)이다.
항암요법을 받은 유방암 환자에서 사이토카인(인터루킨 및 TNF-α)이 증가하고, 이와 뇌의 피질(해마를 포함한 측두엽)의 감소 및 기억력 감소와의 상관관계를 나타내는 연구결과(Kesler et al., 2013; Pomykala et al., 2013)를 바탕으로, 체내에서 생성된 사이토카인에 의한 염증반응이 항암요법 인지기능저하를 일으키는 유력한 기전으로 제시되고 있다.
또한, 항암요법의 부작용으로 심장독성도 알려져 있다. 구체적으로, 항암제 중의 하나인 독소루비신이 심장독성을 유발하는 것이 보고되어있다. 독소루비신에 의해 초기에 일시적인 부정맥이 발생하고 약 41 %의 환자에서 심장독성이 유발되며 이것의 대표적인 예로 방실이 차단되는 현상이 나타난다.
한편, 차전자피(Psyllium husk)는 산업적으로 건강기능식품의 기능성 원료로서, 식이섬유를 79 % 이상 함유하고 있어 최근 콜레스테롤 개선 및 배변활동 원활용 건강기능식품으로 주목을 받고 있지만, 차전자피가 항암요법의 부작용에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바 없다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 상기 차전자피의 항암요법 부작용에 대한 예방 및 치료 효능을 밝히기 위하여 예의 노력한 결과, 차전자피가 항암요법 부작용 중 기억력 저하, 인지기능 저하 및 심장독성의 치료에 탁월한 효과가 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
Kesler S, Janelsins, Koovakkattu D, Palesh O, Mustian K, Morrow G, Dhabhar FS. Brain, Behavior, and Immunity 2013;30:S109-S116.
Pomykala KL, Ganz PA, Bower JE, Kwan L, Castellon SA, Mallam S, Cheng I, ahn R, Breen EC, Irwin MR, Silverman. Brain Imaging and Behavior 2013;7:511-523.
본 발명의 하나의 목적은 차전자피를 유효성분으로 포함하는 항암요법 부작용의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 차전자피를 유효성분으로 포함하는 항암요법 부작용의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 과제를 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 차전자피를 유효성분으로 포함하는 항암요법 부작용의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "차전자피(Psyllium husk)"는, 질경이과(Plantaginaceae)에 속하는 다년생 초본 질경이(Plantago asiatica)의 성숙한 종자인 차전자의 껍질을 당해 업계에 널리 공지된 추출, 분리, 정제방법에 의해 수득한 것 또는 시판되는 분말형태의 시약을 말한다.
구체적으로, 차전자(Psyllium)는 전세계 생산량의 약 80 %를 차지하는 인도가 주산지이며, 1,000 개 차전자의 무게가 2 g 보다 작은 차전자 씨앗의 껍질을 차전자피라고 한다. 보다 구체적으로, 차전차피 식이섬유(fiber)는 차전차피의 분말이며, 상기 분말은 차전자의 씨앗을 분쇄하여 전체 씨앗의 약 25 %를 차지하는 껍질을 분리한 다음 제분하여, 가는 입자로 만든 후 체로 걸러 얻을 수 있다. 상기 분말의 섭취방법은 상기 분말 3.5 g을 250 ml 물에 녹여 섭취하거나, 캡슐형태로 섭취하기도 한다.
한방에서 차전자는 강력한 이뇨제로 신장염, 방광염 및 요도염 등에 널리 사용되어 왔으며, 무기질, 단백질, 비타민류 및 다당류 등이 많이 함유되어 있어, 상기 차전자에 포함된 성분들은 항염증 작용에 관여하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 차전자피를 유효성분으로 포함하는 조성물은 항암요법 부작용의 의 예방, 개선 또는 치료 효과가 있다.
본 발명에서 용어 “항암요법 부작용”은 항암제를 이용한 암 치료방법에 의해 발생하는 부작용을 의미한다.
상기 “항암제”란 악성종양을 치료하기 위해 사용되는 화학요법제를 총칭하는 것으로, 대부분의 항암제는 암세포의 각종 대사경로에 개입하여 주로 핵산의 합성을 억제하여 항암활성을 나타내는 약제를 의미한다. 항암제는 정상세포와 암세포간의 약에 대한 감수성의 차이를 이용하여, 정상세포에 대한 독성은 비교적 적고, 암세포에 대해서는 보다 선택적으로 작용하지만, 정상세포도 어느 정도의 손상을 받기 때문에 부작용이 나타나게 된다. 현재 암치료에 사용되고 있는 항암제는 생화학적인 작용기전에 따라 알킬화제, 대사길항제, 항생물질, 유사분열 억제제, 호르몬제 및 기타의 6개의 범주로 분류하고 있다.
구체적으로, 상기 항암제는 독소루비신 (doxorubicin), 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide), 도세탁셀 (doxetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 에토포사이드 (etoposide), 파클리탁셀 (paclitaxel), 불소피리미딘 (fluoropyrimidine), 옥살리플라틴 (oxalplatin), 캄토테칸 (campthotecan), 벨로테칸 (Belotecan), 포도필록톡신 (podophyllotoxin), 황산빈블라스틴(vinblastine sulfate), 악티노마이신 (actinomycin), 빈크리스틴황산염 (vincristine sulfate), 메토트렉세이트 (methotrexate), 베바시주맙 (bevacuzum ab), 탈리도마이드(thalidomide), 엘로티닙 (eriotinib), 게피티닙 (gefitinib), 캠토세신 (camptothecin), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸 (Anasterozole), 글리벡 (Gleevec), 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록슈리딘(Floxuridine), 류프로리드 (Leuprolide), 플로타미드 (Flutamide), 졸레드로네이트 (Zoledronate), 빈크리스틴(Vincristine), 젬시타빈 (Gemcitabine), 스트렙토조토신 (Streptozocin), 카보플라틴(Carboplatin), 토포테칸(Topotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 비노렐빈(Vinorelbine), 히도록시우레아(hydroxyurea), 발루비신(Valrubicin), 레티노익산 (retinoic acid), 메클로레타민(Meclorethamine), 클로람부실(Chlorambucil), 부술판(Busulfan), 독시플루리딘(Doxifluridine), 빈블라스틴(Vinblastin), 마이토마이신(Mitomycin), 프레드니손(Prednisone), 테스토스테론(Testosterone), 미토산트론(Mitoxantron), 아스피린 (aspirin), 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 또는 코르티코스테로이드(corticosteroid)일 수 있으며, 화합물, 호르몬제, 항체 등 그 종류를 제한하지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 항암제는 독소루비신, 사이클로포스파마이드 및 도세탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
구체적으로, 상기 항암요법 부작용은 상기 항암제 또는 상기 항암제의 조합을 1 회 또는 2 회 이상 투여하여 발생한 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 항암요법 부작용은 기억력 저하, 인지기능 저하, 심장독성, 골수 손상, 골수 파괴로 인한 혈구감소증, 탈모, 월경불순, 남성불임, 구내염, 구토, 음식 연하장애, 소화 장애, 설사, 신장독성, 신경 장애, 혈관장애, 피부 또는 손발톱 변색, 호흡곤란, 청력소실, 이명, 말초신경염, 경련, 과민반응, 심혈관계반응, 신경운동독성, 신경감각독성, 근육통, 관절통, 오심, 발열, 빈혈, 식욕 부진, 무력감, 메스꺼움, 변비, 피로, 감염, 혈뇨, 단백뇨, 알레르기, 복부경련, 세포괴사, 또는 조직 괴사일 수 있으나, 본 발명의 조성물에 의해 완화 또는 치료가 가능한 것이면 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 부작용은 기억력 저하, 인지기능 저하 또는 심장독성일 수 있다.
상기 "기억력"은 주위 환경으로부터 얻은 새로운 정보나 학습된 경험, 지식을 습득하여 뇌의 특정부위에 부호화하여 저장하고 이를 다시 회상할 수 있는 능력을 의미하며, 기억력 저하는 상기 능력의 저하를 의미한다. 본 발명의 조성물은 상기와 같은 기억력 저하를 개선시킬 수 있는 효과가 있으며, 이러한 효과에는 손상된 기억력 또는 기억력 장애를 회복시키는 모든 효과를 포함할 수 있다.
상기 기억력 장애는 건망증, 집중력 장애, 공간지각력 손실, 학습능력의 둔화, 인지력 상실 등을 포함하는 개념이다.
본 발명의 일 실시예에서는 차전자피의 기억력 개선 효과를 확인하기 위하여, 독소루비신 1 회 투여 또는 반복투여에 의해 기억력이 저하된 마우스를 대상으로 차전자피를 투여하고 Y-미로 실험, 수동회피실험 및 모리스 물 미로 실험을 진행한 결과, 차전자피가 독소루비신에 의한 기억력 저하를 회복시키는 효과가 있음을 확인하였다(도 3, 도 4, 및 도 9 내지 도 11).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 차전자피의 기억력 개선 효과를 확인하기 위하여, 복합항암제(독소루비신, 사이클로포스파마이드 및 도세탁셀)의 반복투여에 의해 기억력이 저하된 마우스를 대상으로 차전자피를 투여하고 Y-미로 실험, 수동회피실험 및 모리스 물 미로 실험을 진행한 결과, 차전자피가 복합항암제에 의한 기억력 저하를 회복시키는 효과가 있음을 확인하였다(도 12 내지 도 14).
상기 "인지기능"은 지식과 정보를 효율적으로 조작하는 능력으로서, 본 발명의 목적상 인지기능 저하는 인지기능이 저하되어 생기는 상태, 그에 따른 질환, 그를 증상으로 하는 모든 질환을 포함할 수 있는 개념으로써, 구체적으로 뇌 신경세포의 손상으로 발생하는 장애를 의미할 수 있다. 본 발명의 인지기능 저하는 건망증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 혈관성 치매, 두부손상에 의한 치매 또는 파킨슨씨병(Parkinson's disease) 등이 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로는 혈관성 치매일 수 있다.
상기 “심장독성”은 심장조직 손상, 심장세포 자멸사(apoptosis), 심장의 섬유화, 심장의 전기생리학적 기능장애, 미토콘드리아 독성 또는 산화적 스트레스를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 심장독성은 심장조직 손상, 심장세포 자멸사 또는 심장의 섬유화일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 차전자피의 심장독성 완화 효과를 확인하기 위하여, 독소루비신 투여에 의해 심장독성이 유발된 마우스를 대상으로 차전자피를 투여하고 상기 마우스에서 채취한 심장을 분석한 결과, 차전자피가 심장조직 손상을 완화하고 심장세포의 자멸사를 억제하는 효과가 있음을 확인하였다(도 15 및 도 16).
본 발명에서 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 항암요법 부작용의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 약학 조성물의 투여에 의해 항암요법 부작용의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 본 발명의 약학조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 것이라면 제한없이 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 약학조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 나아가, 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태의 피부 외용제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61(tween 61), 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 쥐, 랫트, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물 중 유효성분의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 환자의 나이, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있으며, 일일 1 회 내지 수 회 투여할 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 항암요법 부작용의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 상기 항암요법 부작용의 개선이 필요하거나 항암요법 부작용이 발생하였거나 발생할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 랫트, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 부작용을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피 내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에틸 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 차전자피를 유효성분으로 포함하는 항암요법 부작용의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 차전자피, 항암요법 부작용, 예방에 관해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 차전자피는 항암요법 부작용의 예방 또는 개선 효과를 가짐으로써 그 목적에 맞게 식품 첨가물로 식품 조성물에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 용어 “개선”은 본 발명의 조성물의 투여로 항암요법 부작용이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 차전자피를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 식품학적으로 허용가능한 식품 보조 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 기능성 식품, 건강기능식품 등 당업계에 알려진 용어와 혼용 가능하다.
본 발명의 용어 "기능성 식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 용어 "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강기능식품은 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 차전자피를 유효성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 조성물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 차전자피를 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 다이사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 차전자피를 유효성분으로 포함하는 조성물은 항암요법 부작용의 예방, 개선 및 치료 효과를 나타내는바, 항암요법 부작용의 예방, 개선 또는 치료를 위한 의약품 및 건강기능식품 등에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 신경모세포주인 SH-SY5Y 세포에 독소 루비신 및 다양한 농도의 차전자피(PSY)를 처리한 후 상기 세포의 생존율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 유방암 세포주인 MCF7 세포에 독소 루비신 및 다양한 농도의 차전자피(PSY)를 처리한 후 상기 세포의 생존율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 독소루비신 및 차전자피를 투여한 마우스를 대상으로 Y-미로실험을 수행하고, 상기 마우스의 자발적 변경률(A) 및 총 입장 횟수(B)를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 독소루비신 및 차전자피를 투여한 마우스를 대상으로 수동회피실험을 수행하고, 상기 마우스가 밝은 방에 체류하는 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 차전자피를 하루 전에 단 회 투여한 마우스에 독소루비신을 투여한 후 72시간까지의 혈중 TNF-α의 농도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 뇌 해마에서 CREB 및 pCREB의 발현양을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 뇌 해마에서 GFAP의 발현양을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 뇌 해마에서 caspase-3 및 절단된 caspase-3 의 발현양을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 독소루비신을 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 Y-미로실험을 수행하고 마우스의 자발적 변경률(A) 및 총 입장 횟수(B)를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 독소루비신을 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 수동회피실험을 수행하고, 상기 마우스가 밝은 방에 체류하는 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 독소루비신을 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 모리스 물 미로 실험을 수행하고, 마우스가 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간(A) 및 플랫폼을 제거하고 그 구역에 머무른 시간(B)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 복합 항암제를 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 Y-미로실험을 수행하고 마우스의 자발적 변경률(A) 및 총 입장 횟수(B)를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 복합 항암제를 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 수동회피실험을 수행하고, 상기 마우스가 밝은 방에 체류하는 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 복합 항암제를 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 모리스 물 미로 실험을 수행하고, 마우스가 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간(A) 및 플랫폼을 제거하고 그 구역에 머무른 시간(B)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 심장을 Hematoxylin-eosin (H&E) 염색한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 심장을 TUNEL assay한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 심장을 picrosirius red 염색한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 유방암 세포주인 MCF7 세포에 독소 루비신 및 다양한 농도의 차전자피(PSY)를 처리한 후 상기 세포의 생존율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 독소루비신 및 차전자피를 투여한 마우스를 대상으로 Y-미로실험을 수행하고, 상기 마우스의 자발적 변경률(A) 및 총 입장 횟수(B)를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 독소루비신 및 차전자피를 투여한 마우스를 대상으로 수동회피실험을 수행하고, 상기 마우스가 밝은 방에 체류하는 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 차전자피를 하루 전에 단 회 투여한 마우스에 독소루비신을 투여한 후 72시간까지의 혈중 TNF-α의 농도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 뇌 해마에서 CREB 및 pCREB의 발현양을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 뇌 해마에서 GFAP의 발현양을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 뇌 해마에서 caspase-3 및 절단된 caspase-3 의 발현양을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 독소루비신을 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 Y-미로실험을 수행하고 마우스의 자발적 변경률(A) 및 총 입장 횟수(B)를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 독소루비신을 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 수동회피실험을 수행하고, 상기 마우스가 밝은 방에 체류하는 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 독소루비신을 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 모리스 물 미로 실험을 수행하고, 마우스가 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간(A) 및 플랫폼을 제거하고 그 구역에 머무른 시간(B)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 복합 항암제를 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 Y-미로실험을 수행하고 마우스의 자발적 변경률(A) 및 총 입장 횟수(B)를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 복합 항암제를 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 수동회피실험을 수행하고, 상기 마우스가 밝은 방에 체류하는 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 복합 항암제를 반복투여한 마우스에 차전자피를 더 투여한 후, 상기 마우스를 대상으로 모리스 물 미로 실험을 수행하고, 마우스가 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간(A) 및 플랫폼을 제거하고 그 구역에 머무른 시간(B)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 심장을 Hematoxylin-eosin (H&E) 염색한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 심장을 TUNEL assay한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 독소루비신 및/또는 차전자피를 투여한 마우스의 심장을 picrosirius red 염색한 결과를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 차전자피가 독소루비신에 의한 신경세포의 사멸을 완화하는 효과 확인
신경모세포주인 SH-SY5Y 세포에 독소 루비신(25 ng/mL) 및 다양한 농도의 차전자피(PSY)를 처리한 후 상기 세포의 생존율을 MTT assay로 측정하여 도 1에 나타내었다.
도 1 (A)를 보면, 독소루비신을 처리하지 않은 조건에서도 차전자피는 200, 400 및 800 ㎍/㎖ 농도에서 유의하게 세포 생존을 촉진시키는 효과가 있는 것이 확인되었다.
또한, 도 1 (B)를 보면, 독소루비신만 처리한 대조군의 세포 생존율이 36.65±5.68 % 인 것과 비교하여, 여기에 차전자피 200, 400 또는 800 ㎍/㎖을 더 처리하였을 때의 세포 생존율이 각각 59.81±4.84 %, 63.49±8.82 %, 59.73±6.06 %로 유의하게 세포 생존율이 증가하는 것을 확인하였다.
이러한 결과는 차전자피 자체에 세포의 성장을 촉진하는 효과가 있고, 이에 따라 차전자피에 독소루비신에 의한 세포독성을 완화시키는 효과가 있다는 것을 시사한다.
실시예 2. 차전자피가 독소루비신에 의한 유방암 세포의 사멸에 영향을 미치지 않는 효과 확인
유방암 세포주인 MCF7 세포에 독소 루비신(1 ㎍/㎖) 및 다양한 농도의 차전자피(PSY)를 처리한 후 상기 세포의 생존율을 MTT assay로 측정하여 도 2에 나타내었다.
도 2 (A)를 보면, 독소루비신을 처리하지 않은 조건에서 차전자피는 모든 농도에서 유방암 세포의 성장 및 생존에 영향을 미치지 않는 것을 알 수 있다.
또한, 도 2 (B)를 보면, 독소루비신만 처리한 대조군의 세포 생존율과 비교하여, 여기에 차전자피를 다양한 농도로 더 처리하여도 유방암 세포의 성장 및 생존에 영향을 미치지 않는 것을 알 수 있다.
종합하면, 차전자피는 유방암 세포주에 대하여 독소루비신에 의한 유방암 세포의 사멸을 완화시키는 효과가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 차전자피가 독소루비신에 의한 유방암의 치료효과를 감소시키는 부작용은 나타나지 않을 것을 시사한다. 따라서, 항암제(독소루비신)에 의한 유방암 치료 시 나타나는 부작용을 억제하기 위해, 항암제 치료와 병행하여 차전자피를 투여하여도 항암효과에는 영향을 미치지 않을 것을 예상할 수 있다.
실시예 3. 차전자피가 독소루비신에 의한 인지기능저하를 완화하는 효과 확인
암컷 C57BL/6J 마우스를 대한바이오링크(충북, 한국)로부터 공급받아 대구한의대학교 약리학 연구실의 동물 사육실에서 1 주일 동안 순화 후 실험에 사용하였다. 사육기간 중 식이와 물은 자유 섭취시켰으며 사육실 온도는 23±1 ℃, 습도 50±5 %, 조명시간 07:00 - 19:00(12시간 주기)로 일정한 환경을 유지하며 실험을 수행하였다.
독소루비신 20 mg/kg를 복강투여하고 이틀 뒤 차전자피를 실험 1 시간 전에 경구 투여하여, 차전자피가 인지기능을 개선시키는지를 Y-미로실험 및 수동회피 실험을 통하여 확인하였다.
실시예 3-1: Y-미로실험
Y-미로 실험은 단기 기억을 평가하는 실험으로 순차적으로 행동하는 능력을 평가하였다.
측정 장비는 세 개의 가지로 구성되어 있으며 각 가지의 길이는 42 cm, 넓이는 3 cm, 높이는 12 cm이고 세 가지가 접히는 각도는 120°로 세 개의 가지를 각각 A, B, C로 정한 뒤 실험을 진행하였다.
여기에 실험동물을 넣고 8 분 동안 각 가지에 실험동물의 꼬리까지 들어갈 때의 횟수와, 각 가지에 차례로 들어간 경우를 헤아려 1 점(실제변경, actual alternation)씩 부여하였다. 변경 행동력(alternation behavior)은 세 가지 모두에 겹치지 않게 들어가는 것으로 정의되며, 다음의 수학식에 의해 계산하였다.
자발적 변경(Spontaneous alteration, %) = 실제변경 (actual alternation) / 최고변경 (maximum alternation) × 100 (최고변경: 총 입장횟수 - 2)
도 3 (A)를 보면, 아무것도 처리하지 않은 정상군(NOR)의 자발적 변경률이 72.7±2.3 %이고 독소루비신만 투여한 대조군(CON)이 44.8±2.7%로 자발적 변경률이 유의적으로 감소하여 인지손상이 나타났음을 알 수 있다. 차전자피(Plantago ovata) 50, 100 또는 200 mg/kg를 투여한 실험군에서 각각 55.7±1.0 %, 61.0±1.1 %, 69.8±1.0 %의 자발적 변경률을 보여 대조군에 비해 자발적 변경률이 농도 의존적으로 유의하게 증가하였다.
또한, 도 3 (B)를 보면 모든 군에서 총 입장횟수에 차이가 없는 것을 알 수 있다.
따라서, 상기의 결과로 차전자피가 마우스의 행동에는 영향을 미치지 않고 인지손상을 개선하는 것을 알 수 있다.
실시예 3-2: 수동회피 실험
수동회피실험은 회피학습상자((주)정도비앤피, 대한민국, 서울)를 이용하여 실험을 진행하였다. 회피학습 상자는 어두운 방과 밝은 방으로 나누어져 있으며, 밝은 방에 실험동물을 넣으면 어두운 방으로 넘어가는데 그 순간 5 초간 0.5 mA의 전기충격을 가하고 다음 날 실험동물을 밝은 방에 다시 넣었을 때 어두운 방에서의 전기충격을 기억하여 밝은 방에 머무르게 되는데, 이때 체류하는 시간(step-through latency)을 측정하여 기억력을 평가하였다. 모든 실험 결과는 Prism 5 (GraphPad Software, Inc., San Diego, USA)를 사용하여 산출하였고, 군 간의 유의성 검정은 일원배치분산분석(one-way analysis of variance)를 실시하고 Newman-Keuls test에 의해 유의수준 p<0.05 이상에서 사후검정을 실시하였다. 모든 결과는 mean ± S.E.M.으로 표시하였다.
도 4를 보면, 아무것도 처리하지 않은 정상군(NOR)의 retention trial에서의 밝은방에 머무른 시간이 296.2±2.6 초인 반면, 독소루비신만 투여한 대조군(CON)이 53.8±6.3 초로 유의적으로 감소하여 인지손상이 일어난 것을 알 수 있다. 차전자피(plantago ovata) 50, 100 또는 200 mg/kg를 투여한 실험군에서는 밝은방에 머무른 시간이 각각 106.1±5.2 초, 170.9±5.6 초, 237.4±31.7 초로 대조군에 비하여 유의적으로 증가하여, 인지손상이 개선된 것을 알 수 있다.
또한, 첫날 실행한 acquisition trial에서는 모든 군 간에 밝은 방에서 머무른 시간에 차이가 없는 것을 알 수 있다.
따라서, 차전자피가 동물의 행동에는 영향을 미치지 않고 인지손상을 개선하는 것을 알 수 있다.
실시예 4. 차전자피가 사이토카인(TNF-α)의 발현을 억제하는 효과 확인
차전자피(200 mg/kg)를 하루 전에 단 회 투여한 마우스에 독소루비신을 20 mg/kg로 복강주사한 후 72 시간까지의 혈중 TNF-α의 농도를 ELISA (R&D Systems)를 이용하여 측정하였다.
도 5를 보면, 차전자피를 먼저 투여한 후 독소루비신을 투여하였을 때 TNF-α의 변화양상은 독소루비신만 투여한 경우와 동일한 것을 알 수 있다. 예를 들면, 독소루비신만 투여 후 12, 24 시간 후에는 TNF-α의 농도가 12.70±2.69, 9.93±2.15 pg/mL인 것과 비교하여, 차전자피 전처리군에서는 9.19±6.07, 2.66±2.24 pg/mL로 독소루비신만 투여군과 비교하였을 때 상당히 감소하는 경향을 보인다. 이 중, 차전자피 전처리군의 독소루비신 투여 후 24 시간에서는 혈중 TNF-α의 농도가 통계학적으로 유의하게 감소하였다. 이러한 결과는 차전자피가 염증 반응을 억제하는 효과가 있음을 시사한다.
실시예 5. 차전자피의 염증반응 억제 효과가 인지기능에 미치는 효과 확인
실시예 4에서 확인한, 차전자피가 혈중에서 염증반응을 억제하는 효과가 인지기능에도 영향을 미치는지를 확인하였다.
이를 위해, 단기기억을 장기기억으로 저장하는데 중요한 역할을 하는 해마((hippocampus)에서의 CREB의 인산화 정도, CREB의 표적유전자인 GFAP의 발현양 및 세포자멸사(apoptosis) 경로의 하류에 있는 caspase-3의 활성화 정도를 형광면역염색법을 이용하여 측정하였다.
상기 형광면역염색법은 실험동물로부터 전뇌를 적출하여 4% PFA (paraformaldehyde)로 고정 후 30 % sucrose에 두었다가 동결절편기를 이용하여 30 ㎛ 두께의 절편을 제작하고 free-floating 방법으로 형광면역염색법을 수행하였다. 상기 절편 내 항체의 침투를 용이하게 하기 위해 50% 에탄올에 절편을 30 분간 침적하였으며, 10% NGS(normal goat serum)을 실온에서 1 시간 반응시켜 비-특이적인 반응을 최소화 한 후, 1 차 항체를 4 ℃에서 16시간 반응시키고 2차 항체로서 형광물질이 결합된 항체(cy3-conjugated goat anti-rabbit IgG)를 실온에서 2 시간 반응시킨 후 형광현미경으로 관찰 및 분석하였다. 이로부터, 차전자피가 염증 반응을 억제하고 아울러 세포자멸사도 억제하는지를 확인하였다.
실시예 5-1: CREB의 활성화(p-CREB) 확인
독소루비신을 20 mg/kg로 복강 주사한 후 혈중 TNF-α의 농도가 가장 많이 증가한 12 시간에서, 차전자피의 처리 유무와 상관없이 마우스 뇌 해마에서의 CREB 발현양에 큰 변화가 없었다(도 6 (A)).
하지만, 활성화된 CREB인 인산화된 CREB(p-CREB)의 양을 측정한 결과 독소루비신을 투여한 군(DOX)에서는 아무것도 처리하지 않은 대조군(control)에 비해 p-CREB의 양이 현저히 감소하였다(도 6 (B)). 하지만, 독소루비신과 차전자피를 모두 투여한 군(PSY/DOX)에서는 p-CREB의 양이 회복되었다(도 6 (B)).
상기 결과는 독소루비신이 인지기능을 감소시킬 수 있고, 이렇게 감소된 인지기능은 차전자피에 의해 회복될 수 있음을 시사한다.
실시예 5-2: GFAP의 발현 확인
독소루비신을 20 mg/kg로 복강주사한 후 혈중 TNF-α의 농도가 가장 많이 증가한 12 시간에 마우스의 뇌 해마에서 별아교세포(astrocyte)의 활성화를 나타내는 GFAP(glial fibrillary acidic protein)의 발현양을 측정한 결과, 아무것도 처리하지 않은 대조군(control)에 비해 독소루비신을 투여한 군(DOX)에서 GFAP의 발현양이 증가하였다(도 7).
하지만, 독소루비신과 차전자피를 모두 투여한 군(PSY/DOX)에서는 GFAP의 발현양이 원 상태로 회복되었다(도 7).
상기 결과는 차전자피가 염증반응에 의해 활성화되는 별아교세포의 활성화를 억제한다는 것을 시사한다.
실시예 5-3: caspase-3의 활성화 확인
독소루비신을 20 mg/kg로 복강주사한 후 혈중 TNF-α의 농도가 가장 많이 증가한 12 시간에서 마우스의 뇌 해마에서 전체 caspase-3 (procaspase-3 + cleaved caspase-3)의 양을 측정한 결과, 아무것도 처리하지 않은 대조군(control)과 비교하여 독소루비신만 투여한 군(DOX) 및 독소루비신과 차전자피를 모두 투여한 군(PSY/DOX) 모두 발현양에 있어 차이를 보이지 않았다(도 8 (A)).
한편, 독소루비신만 투여한 군(DOX)에서 활성화된 caspase-3인 절단된(cleaved) caspase-3의 양은 대조군에 비해 현저히 증가하였다(도 8 (B)). 하지만, 독소루비신과 차전자피를 모두 투여한 군(PSY/DOX)에서는 절단된 caspase-3의 양이 원래 상태로 회복되었다(도 8 (B)).
상기 결과는 차전자피가 CREB을 인산화시키고(실시예 5-1에서 확인), 이에 따라 CREB의 표적유전자인 Bcl-2의 발현량을 증가시켜 결과적으로 활성화된 caspase-3의 생성을 억제함으로써 세포자멸사를 억제한다는 것을 시사한다.
실시예 6. 차전자피가 독소루비신 반복투여에 의한 인지기능저하를 완화하는 효과 확인
8 주령의 C57BL/6 암컷 마우스를 대한바이오링크(충북, 한국)로부터 공급받아 대구한의대학교 약리학 연구실의 동물 사육실에서 1 주일 동안 순화 후 실험에 사용하였다. 사육기간 중 식이와 물은 자유 섭취시켰으며 사육실 온도는 23±1 ℃, 습도 50±5 %, 조명시간 07:00 - 19:00(12 시간 주기)로 일정한 환경을 유지하며 실험을 수행하였다. 동물실험 절차는 대구한의대학교 동물실험윤리위원회의 사전심의와 윤리 규정을 준수하여 수행하였다(승인번호: DHU2018-048).
독소루비신 3 mg/kg를 5 일간 5 회 복강투여하고, 하루 뒤부터 순차적으로 Y-미로실험, 수동회피 실험 및 모리스 물 미로 실험을 실시하였다. 이때, 차전자피 (50, 100 또는 200 mg/kg)는 Y-미로실험 실시 1 시간 전, 수동회피 실험 실시 1 시간 전에 각각 1 회씩 경구투여하였다. 이후 모리스 물 미로 실험에서는 4 일 동안 매일 기억력 조사 1 시간 전에 1 번씩 총 4회에 걸쳐 경구투여하였다.
실시예 6-1: Y-미로실험
Y-미로실험은 상기 실시예 3-1과 동일하게 실시하였고, 그 결과는 도 9에 나타내었다.
도 9 (A)를 보면, 독소루비신을 반복투여한 대조군(CON)에서의 자발적 변경률이 50.5±2.2 %로, 아무것도 투여하지 않은 정상군(NOR)의 70.7±1.2 %에 비해 유의하게 감소하여 인지(기억) 손상이 잘 유발된 것을 알 수 있다(***p<0.001). 또한, 차전자피 50, 100 또는 200 mg/kg를 투여한 결과 자발적 변경률이 각각 55.4±4.3 %, 60.6±3.5 %, 67.7±2.3 %로 농도 의존적으로 증가하는 것을 알 수 있다(#p<0.05, ###p<0.001).
한편, 도 9 (B)를 보면, 모든 군에서 총 입장횟수에 차이가 없는 것을 알 수 있다. 이는 약물에 의한 locomotor에 의한 변화가 아닌 인지(기억) 개선 효능을 나타내는 것을 의미한다.
이상의 결과로부터, 차전자피에 독소루비신 반복투여에 의한 인지(기억) 손상을 개선하는 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 6-2: 수동회피 실험
수동회피 실험은 상기 실시예 3-2와 동일하게 실시하였고, 그 결과는 도 10에 나타내었다.
도 10을 보면, retention trial에서의 밝은 방에 머무른 시간이 독소루비신을 반복투여한 대조군(CON)에서 62.9±21.6 초로 정상군(NOR)의 293.9±4.6 초에 비해 유의하게 감소하여 인지(기억) 손상이 잘 유발된 것을 알 수 있다(***p<0.001).
또한, 차전자피 50, 100 또는 200 mg/kg를 투여한 결과 상기 시간이 각각 91.3±23.4 초, 231.3±21 초, 291.3±4.5 초로 증가하여 차전자피가 독소루비신 반복투여에 의한 인지(기억) 손상을 개선시키는 것을 확인하였다(###p<0.001).
또한, 첫날 시행한 acquisition trial에서는 모든 군 간에 차이가 없는 것으로 보아 환경에 영향을 미치지 않는 것을 알 수 있다.
이상의 결과로부터, 차전자피에 독소루비신 반복투여에 의한 인지(기억) 손상을 개선하는 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 6-3: 모리스 물 미로 실험
상기 마우스를 대상으로 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 모리스 물 미로 실험을 진행하였고, 그 결과는 도 11에 나타내었다.
도 11(A)를 보면, 정상군(NOR)은 학습이 진행될수록 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간이 단축되지만, 독소루비신을 반복투여한 대조군(CON)에서는 첫날과 비슷한 시간을 보여 학습이 되지 않은 것을 알 수 있다(**p<0.01). 하지만, 차전자피를 투여한 군에서는 시간이 점차 단축되어 넷째 날에는 시간이 대조군에 비해 유의하게 감소한 것을 알 수 있다(#p<0.05).
도 11(B)를 보면, 마지막 날 플랫폼을 제거하고 그 구역에 머무른 시간을 측정한 probe test에서 정상군의 26.3±0.9 초에 비해 대조군은 17.0±1.5 초로 유의하게 감소하였다(***p<0.001). 한편, 차전자피 50, 100 또는 200 mg/kg 투여 군에서는 상기 시간이 각각 18.8±2.0 초, 20.3±1.0 초, 24.5±1.8 초로, 차전자피 200 mg/kg 투여군에서 가장 우수한 효과를 보인다(##p<0.01).
이상의 결과로부터, 차전자피에 독소루비신 반복투여에 의한 인지(기억) 손상을 개선하는 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 7: 차전자피가 복합 항암제 반복투여에 의한 인지기능저하를 완화하는 효과 확인
마우스에 복합 항암제(독소루비신:사이클로포스파마이드:도세탁셀=4:60:4 mg/kg)를 1, 4, 7 일에 총 3 번 복강주사한 후, 3 일 후부터 순차적으로 Y-미로실험, 수동회피 실험 및 모리스 물 미로 실험을 실시하였다. 이때, 차전자피 (50, 100 또는 200 mg/kg)는 Y-미로실험 실시 1 시간 전, 수동회피 실험 실시 1 시간 전에 각각 1 회씩 경구투여하였다. 이후 모리스 물 미로 실험에서는 4 일 동안 매일 기억력 조사 1 시간 전에 1 번씩 총 4회에 걸쳐 경구투여하였다.
실시예 7-1: Y-미로실험
Y-미로실험은 상기 실시예 3-1과 동일하게 실시하였고, 그 결과는 도 12에 나타내었다.
도 12 (A)를 보면, 복합 항암제를 반복 투여한 대조군(CON)에서의 자발적 변경률이 60.0±4.3 %로 정상군(NOR)의 74.9±1.1 %에 비해 유의하게 감소하여 인지(기억) 손상이 잘 유발된 것을 알 수 있다(###p<0.001). 또한 차전자피 50, 100 또는 200 mg/kg를 투여한 결과 자발적 변경률이 각각 65.9±1.3 %, 66.3±1.6 %, 73.1±2.0 %로 농도 의존적으로 증가하는 것을 알 수 있다(**p<0.01). 이상의 결과는 차전자피 (PSH)를 200 mg/kg을 섭취하는 경우 Y-maze 실험에서 기억력이 개선되는 효능이 있다는 것을 나타낸다.
한편, 도 12 (B)를 보면, 정상군과 대조군을 비교한 결과 총 입장 횟수는 유의한 차이는 없으나 대조군에서 감소하고, 대조군과 차전자피 투여군을 비교한 결과 총 입장 횟수에 차이가 없는 것을 확인하였다.
이상의 결과로부터, 차전자피에 복합 항암제 반복투여에 의한 인지(기억) 손상을 개선하는 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 7-2: 수동회피 실험
수동회피 실험은 상기 실시예 3-2와 동일하게 실시하였고, 그 결과는 도 13에 나타내었다.
도 13을 보면, retention trial에서의 밝은 방에 머무른 시간이 복합 항암제를 반복투여한 대조군(CON)에서 23.8±4.7 초로 정상군(NOR)의 235.2±28.1 초에 비해 유의하게 감소하여 인지(기억) 손상이 잘 유발된 것을 알 수 있다(###p<0.001).
또한, 차전자피 50, 100 또는 200 mg/kg를 투여한 결과 상기 시간이 각각 90.3±17.2초, 119.3±32.3초, 230.7±23.5 초로 증가하여, 차전자피가 복합 항암제 반복투여에 의한 인지(기억) 손상을 개선시키는 것을 확인하였다(*p<0.05, ***p<0.001).
또한, 첫날 시행한 acquisition trial에서는 모든 군 간에 차이가 없는 것으로 보아 환경에 영향을 미치지 않는 것을 알 수 있다.
이상의 결과로부터, 차전자피에 복합 항암제 반복투여에 의한 인지(기억) 손상을 개선하는 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 7-3: 모리스 물 미로 실험
모리스 물 미로 실험 결과는 도 14에 나타내었다.
도 14(A)를 보면, 정상군(NOR)은 학습이 진행될수록 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간이 급격히 단축되지만, 복합 항암제를 반복투여한 대조군(CON)에서는 상기 시간이 더디게 감소하여 학습이 되지 않은 것을 알 수 있다(**p<0.01). 하지만, 차전자피를 투여한 군에서는 시간이 점차 단축되어 넷째 날에는 시간이 대조군에 비해 유의하게 감소한 것을 알 수 있다(#p<0.05, ##p<0.01).
도 14(B)를 보면, 마지막 날 플랫폼을 제거하고 그 구역에 머무른 시간을 측정한 probe test에서 정상군의 32.3±2.0 초에 비해 대조군은 21.8±2.9 초로 감소하였다. 한편, 차전자피 50, 100 또는 200 mg/kg 투여 군에서는 상기 시간이 각각 22.2±4.1 초, 21.4±3.3 초, 21.9±4.6 초로, 대조군과 비슷한 수준을 보인다.
이상의 결과로부터, 차전자피에 복합 항암제 반복투여에 의한 인지(기억) 손상을 개선하는 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 8: 차전자피가 독소루비신 투여에 의한 심장독성을 완화하는 효과 확인
마우스에 독소루비신 20 mg/kg을 복강으로 1 회 투여하고, 5 일 후 심장을 채취하였다. 이때, 실험군은 차전자피(200 mg/kg)를 독소루비신 투여 하루 전부터 매일 경구 투여하였고, 대조군은 동일한 양의 멸균수를 경구 투여하였다.
채취한 심장으로 hematoxylin-eosin(H&E) 염색, TUNEL assay 및 picrosirius red 염색을 실시하였다.
실시예 8-1: hematoxylin-eosin(H&E) 염색
조직의 손상유무를 확인하기 위해 핵을 염색하는 hematoxylin과 세포질을 염색하는 eosin을 이용하여 핵과 세포질을 염색하였다(도 15).
도 15를 보면, 아무것도 투여하지 않은 정상군(Normal)에서는 특이한 병변을 관찰할 수 없다. 반면, 대조군(Control)인 독소루비신 투여 군에서는 심근세포 조직의 붕괴로 보이는 불규칙적인 배열과 비대해진 심근세포(화살표로 표시됨)를 관찰할 수 있고, 심근 간질 내에 국소적인 림프구 침윤이 보인다. 그에 반해, 차전자피 투여 실험군(PSH200)은 그 병변 정도가 대조군에 비해 줄어든 것이 확인된다.
이러한 결과는 차전자피가 독소루비신의 투여에 의해 발생한 심장조직의 손상을 완화하는 효과가 있음을 나타낸다.
실시예 8-2: TUNEL assay
차전자피가 독소루비신에 의한 세포자멸사(apoptosis)를 억제하는지는 확인하기 위해, TUNEL assay를 실시하여 그 결과를 도 16에 나타내었다. 이 때, 농축된 핵이 갈색으로 뚜렷하게 염색되거나, 갈색으로 염색된 핵 주위에 투명대를 가지는 세포를 세포자멸사 세포로 판정하였다(도 16 (A)의 화살표).
도 16 (A)를 보면, 정상군(Normal)에서는 세포자멸사 세포가 거의 관찰되지 않으나, 독소루비신을 투여한 대조군(Control)에서는 세포자멸사 세포의 수가 증가한 것이 확인된다. 반면, 차전자피를 투여한 실험군(PSH200)에서는 세포자멸사 세포의 수가 감소한 것이 확인된다.
이를 정량화한 도 16(B)를 보면, 차전자피 투여한 실험군에서는 세포자멸사 세포의 수가 대조군에 비해 64.5 % 감소하였다.
이러한 결과는 차전자피가 독소루비신에 의해 유발되는 심장세포의 세포자멸사를 억제하는 효과가 있음을 나타낸다.
실시예 8-3: picrosirius red 염색
심장의 섬유화 정도를 측정하기 위해 picrosirius red 염색을 실시한 후 (도 17(A), ImageJ 분석 소프트웨어를 이용하여 총 면적에 대하여 적색으로 염색된 면적의 비율을 정량분석 하였다(도 17(B)).
도 17(B)를 보면, 정상군(Normal) 심장조직에서의 섬유화는 0.60±0.03 %인 것에 비해, 독소루비신 투여한 대조군(Control)의 섬유화는 4.19±1.50 %, 차전자피 투여한 실험군(PSH200)의 섬유화는 3.87±0.91 %로 유의하게 증가하였다. 대조군과 실험군 간에 섬유화 정도의 차이는 없으나, 최소한 차전자피가 심장의 섬유화를 더 악화시키는 부작용은 없는 것으로 판단된다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (6)
- 차전자피(Psyllium husk)를 유효성분으로 포함하는, 항암요법 부작용의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 항암요법은 독소루비신(doxorubicin), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide) 및 도세탁셀(doxetaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제를 이용하는 것이고,
상기 부작용은 심장독성인 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 부작용은 기억력 저하 또는 인지기능 저하를 더 포함하는 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 차전자피는 분말의 형태인 것인, 약학 조성물.
- 삭제
- 차전자피를 유효성분으로 포함하는, 항암요법 부작용의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 항암요법은 독소루비신(doxorubicin), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide) 및 도세탁셀(doxetaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제를 이용하는 것이고,
상기 부작용은 심장독성인 것인, 식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 부작용은 기억력 저하 또는 인지기능 저하를 더 포함하는 것인, 식품 조성물.
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