KR101361785B1 - 블루베리 잎 추출물을 포함하는 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
블루베리 잎 추출물을 포함하는 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 활성성분으로서 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 항산화 작용, 지질과산화 억제작용, 아세틸콜린에스터라아제 저해작용이 우수하여 뇌신경세포를 효과적으로 보호하며, 알츠하이머 유도 동물모델에서 인지, 학습능력에 뛰어난 회복효과를 가지므로 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물 및 건강기능식품용 조성물에 관한 것이다.
최근 현대 사회의 눈부신 발달에 따라 생체조직의 노화를 비롯한 퇴행성 신경질환이 사회적인 문제로까지 크게 대두되고 있다. 특히 기억과 인지에 손실을 주는 퇴행성 신경질환의 대부분을 차지하는 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD)은 노년층에서 흔히 발생하는 퇴행성 신경질환으로 한국의 경우, 노인 인구 증가에 따라 2020년까지 65세 이상 인구의 약 8.3%인 62만명이 알츠하이머 환자가 될 것으로 추정되고 있다.
퇴행성 신경질환의 중요한 발병원인 중 하나인 아밀로이드 베타 단백질(amyloid β protein, Aβ)은 40-42개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드이며 AD의 주된 원인물질로 알려져 있다. 특히 Aβ 단편 25-35는 산화적 스트레스 매개성 뇌 손상으로 인한 해마 장기 프로텐티에이션(hippocamal long-term protentiation)의 변화, 섬유아세포에서의 단백질 산화 등을 유발하는 독성 물질로 알려져 있다. Aβ가 세포 내 축적됨에 따라 ROS가 과량 생성되어 세포 내 산화적 스트레스 수준이 증가하게 되며 이는 산화성 ROS 생성 및 미세아교세포와 같은 면역세포에 작용하여 염증반응을 유발시키고 Ca2 + 채널 등을 파괴해 DNA, 단백질 산화 및 지질과산화를 증가시킴으로서 세포의 기능장애 및 막 유동성의 붕괴를 초래하여 결국 세포자멸을 일으키게 된다.
종래에 퇴행성 신경 질환의 대표적인 치료방법으로는 항산화제 처리, 세포 이식 및 외과적 수술 등 다양한 치료법이 제시되고 있지만, 대부분의 치료법이 여러 가지 위험요소, 부작용 및 손상 기전의 복잡성 등으로 인하여 신경세포의 손상 보호에 적합한 치료제는 아직까지 개발되지 못하고 있는 실정이다.
한편, 블루베리는 진달래과 산앵도나무속의 관목 식물로서, 전 세계적으로 400여종이 있으며, 아프리카, 칠레, 호주, 일본, 미국, 캐나다, 핀란드, 폴란드, 스웨덴 등 추운 지역까지 분포되어 있다. 미국의 생산량이 12만톤으로 전체 생산량의 51%, 캐나다의 생산량이 8만톤으로 전체 생산량의 33%, 폴란드의 생산량이 2만톤으로 전체 생산량의 7% 정도를 차지하고 있으며, 현재 블루베리에는 로우부쉬 블루베리(lowbush blueberry, Vaccinium . angustifolium, V. myrtilloides), 하이부쉬 블루베리(highbush blueberry, V. corymbosum, V. australe) 및 래빗아이 블루베리(rabbiteye blueberry, V. ashei)의 세 가지 주종이 있으며, 미국과 캐나다에서는 이들 세 종류의 블루베리를 상업적으로 재배하고 있다.
블루베리에는 안토시안과 카로티노이드 색소가 다량 함유되어 있어 항산화 및 항염 작용이 우수하다고 알려져 있으며, 망막 로돕신 재합성 작용의 활성화를 촉진하여 눈의 피로를 줄여 주며 시야를 맑게하는 효능이 있다고 알려져 있다. 이 중 블루베리 잎은 요로감염증과 설사, 당뇨 등에 좋은 효능을 가진다고 보고되고 있다. 또한, 블루베리 과실은 각종 성인병을 예방하고 치유하는 기능성도 있다는 연구들이 진행되고 있다.
그러나 아직까지 블루베리 잎을 포함한 천연자원을 활용한 보다 체계적인 항 치매 연구는 부족한 실정이며 이를 통한 실질적 효과를 나타낼 수 있는 자원이 필요한 실정이다.
이에 본 발명자들은 항산화성 뇌 신경세포 보호효과 및 인지학습 회복 능력을 가진 소재를 탐색하고자 예의 노력한 결과, 블루베리 잎의 추출물 또는 이의 분획물이 항산화 활성, 뇌신경세포 보호효과, 및 인지학습 회복 능력 등을 갖는 것을 확인함으로써, 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌 정보]
1. 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0051547호 (2011.05.18.)
2. 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0051543호 (2011.05.18.)
3. Thrombosis Research, Vol.S4, No.5, pp.311-322 (1996.10.)
4. Cancer Letters, 236, pp.282-291 (2006.05.)
5. Molecular Nutrition & Food Research, 51, pp.738-745 (2007.02.)
[선행기술문헌 정보]
1. 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0051547호 (2011.05.18.)
2. 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0051543호 (2011.05.18.)
3. Thrombosis Research, Vol.S4, No.5, pp.311-322 (1996.10.)
4. Cancer Letters, 236, pp.282-291 (2006.05.)
5. Molecular Nutrition & Food Research, 51, pp.738-745 (2007.02.)
본 발명은 퇴행성 뇌신경질환을 예방 또는 치료할 수 있는 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 및 건강기능식품용 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 블루베리 잎 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "블루베리"는 진달래과 산도앵도나무속의 관목으로 우리나라에는 정금나무, 산앵도나무 등으로 있으며, 북반구를 중심으로 150 내지 200여 종이 분포하고 있다. 세계에서 사용되고 있는 것으로는 로부시 블루베리, 하이부시 블루베리, 레비트아이 블루베리의 3품종이 주종을 이루고 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "추출물"은, 당업계에 공지된 통상적인 추출용매, 예를 들어 (a) 물, (b) C1 -4 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 부탄올 등), (c) 상기 알코올과 물과의 혼합용매를 사용하여 얻을 수 있다. 바람직하게 본 발명의 블루베리 잎 추출물은 에탄올 추출물일 수 있다.
또한, 상기 추출물은 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나를 포함한다.
또한, 상기 추출은 상온 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출, 초음파 추출 및 증기 추출로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "분획물"은 특정 용매를 이용하여 상기 블루베리 잎 추출물로부터 본 발명에서 목적으로 하는 활성을 가지는 물질을 분획하여 얻은 활성 분획물(fraction)을 의미한다.
블루베리 잎 분획물을 얻기 위하여 사용되는 용매는 당업계에서 통상적으로 이용될 수 있는 용매, 예를 들어 (a) 물, (b) C1 -4 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 부탄올 등), (c) n-헥산, (d) 클로로포름, (e) 에틸아세테이트 또는 (f) 상기 (a)-(e)의 혼합용매를 사용할 수 있다. 바람직하게 상기 블루베리 잎 추출물에 추가로 물을 넣어 현탁시키고 에틸아세테이트를 사용하여 분획함으로써 분획물을 제조할 수 있다.
본 발명의 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물은 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함될 수 있다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 블루베리 잎 추출물 또는 용매 분획물에 포함된다.
또한 본 발명의 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 열풍 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말상태로 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "퇴행성 뇌신경 질환"이란 중추신경계의 신경세포에 퇴행성 변화가 나타나면서 여러 가지 증상을 유발하는 질환을 의미하는 것으로, 대표적인 퇴행성 대표적인 퇴행성 뇌신경 질환에는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 진행성 핵상마비(Progressive supranuclear palsy), 다계통 위축증(Multiple system strophy); 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(Olivopontocerebellar atrophy: OPCA); 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome); 선조체-흑질 퇴행증 (Striatonigral degeneration),헌팅톤병(Huntington's disease), 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis;ALS), 본태성 진전증(Essential tremor), 피질-기저핵 퇴행증(Cortico-basal ganlionic degeneration), 미만성 루이 소체 질환(Diffuse Lewy body disease), 파킨스-ALS-치매 복합증(Parkinson-ALS-dementia complex of Guam) 및 픽병(Pick's disease) 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물은 퇴행성 뇌신경질환, 예를 들어 치매 또는 알츠하이머의 예방 또는 치료에 효과적으로 작용한다.
본 발명에서 개시한 퇴행성 뇌신경질환인 치매는 사람의 정신(지적) 능력과 사회적 활동을 할 수 있는 능력의 소실을 말하며, 어떤 사람의 일상생활의 장애를 가져올 정도로 충분히 심할 때 이를 치매라고 한다. 즉, 치매는 그 자체가 어떤 활동을 이야기하는 진단명이 아니라 단지 특정한 증상들이 나타나서 어떤 기준을 만족시키는 경우를 지칭하는 하나의 증후군이다. 치매는 여러 가지 질환들에 의해 나타나는 병적 증상으로, 미만성 루이소체 치매, 두부 외상성 치매 등 매우 다양한 질환들에 의해서 치매가 나타날 수 있는데, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 미만성 루이소체 치매들은 치매의 증상으로만 나타날 수 있다.
이 중에서 특히 뇌세포의 사멸속도가 갑자기 빨라져 뇌가 위축되는 질병인 알츠하이머형 치매는 아직 정확한 원인규명이 되지 않았으나, 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물은 뇌 속의 활성산소를 제거하고, 아세틸콜린의 감소를 막아 신경세포의 노화를 방지하는 역할을 하므로, 뇌신경 세포의 보호작용을 하는 동시에 퇴행성 뇌신경 질환에 유용하게 사용될 수 있다.
구체적인 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물은 ABTS 라디칼 소거활성, DPPH 라디칼 소거활성 및 지질과산화 억제활성을 가져 산화적 스트레스로 유발되는 뇌신경세포 손상을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.
또한, 구체적인 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물을 처리한 경우, 베타 아밀로이드에 의해 유발된 알츠하이머병 동물 모델에서 단기 및 장기 기억력의 회복, 증가된 AchE 활성의 저해 효과, 증가된 MDA의 감소 효과를 확인하여, 이를 통해 치매 또는 알츠하이머병을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은, 상기 블루베리 잎 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 투여로 퇴행성 뇌신경질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 블루베리 잎 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물은 투여를 위하여, 상기 블루베리 잎의 추출물 또는 이의 분획물 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀롤로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 상기 블루베리 잎 추출물, 또는 이의 분획물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 블루베리 잎의 분획물은 하기 단계로 제조될 수 있다. a) 블루베리 잎으로부터 물, C1 -4 알코올 또는 이들의 혼합용매를 이용하여 블루베리 잎 추출물을 얻는 단계; 및 b) 얻은 추출물로부터 물 또는 C1 -4 알코올, n-헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 이용하여 분획물을 얻는 단계.
바람직하게, 상기 a) 단계의 추출물은 에탄올로 추출한 것일 수 있으며, 상기 b) 단계의 분획물은 에틸아세테이트로 분획한 것일 수 있다.
구체적인 일실시예에서, 건조한 블루베리 잎을 80% 에탄올에 침적시켜 추출 여과한 후 감압농축하였고, 상기 에탄올 추출물에 증류수와 에틸아세테이트를 가하여 에틸아세테이트 분획물을 얻었다.
또한, 본 발명은 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 두뇌 또는 인지 기능의 증진을 위한 건강기능식품용 조성물을 제공한다. 상기 두뇌 또는 인지 기능의 증진은 학습 능력, 기억 능력 및 집중력의 증진 중 어느 하나일 수 있다.
상기 건강기능식품용 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품용 조성물은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한 상기 건강기능식품용 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
상기 건강기능식품용 조성물을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 추출물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
본 발명에 따른 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물은 항산화 작용, 지질과산화 억제작용 및 아세틸콜린에스터라아제 저해작용이 우수하고, 알츠하이머 유도 동물모델에서 인지, 학습능력에 뛰어난 회복효과를 가질 뿐만아니라, 천연자원으로서 부작용이 적으므로, 뇌신경세포 보호제 또는 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은, 본 발명의 제조예에 따른 블루베리 잎 추출물 또는 이의 분획물의 제조과정을 도시한 그림이다.
도 2는, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 ABTS 라디칼 소거활성 측정결과이다.
도 3은, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 DPPH 라디칼 소거활성 측정결과이다.
도 4는, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 환원력 측정결과이다.
도 5는, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 지질과산화 억제활성에 대한 실험결과이다.
도 6은, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 산화적 스트레스에 대한 뇌신경 보호효과에 관한 실험결과이다.
도 7은, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 MTT 분석에 의한 세포 생존율 측정결과이다.
도 8은, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에탄올 추출물로부터 얻은 에틸아세테이트 분획물의 세포막 손상 억제효과 실험결과이다.
도 9는, 본 발명의 일실시예에 따른 Aβ로 인한 단기 기억력 상실 마우스에 대한 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 회복 능력 평가시험 결과이다.
도 10은, 본 발명의 일실시예에 따른 Aβ로 인한 장기 기억력 상실 마우스에 대한 블루베리 잎 에탄올 추출물로부터 얻은 에틸아세테이트 분획물의 회복 능력 평가시험 결과이다.
도 11은, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에탄올 추출물로부터 얻은 에틸아세테이트 분획물을 섭취한 마우스의 뇌 조직 중의 AchE 활성 측정결과이다.
도 12는, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에탄올 추출물로부터 얻은 에틸아세테이트 분획물을 섭취한 마우스의 뇌 조직 중의 malondialdehyde (MDA) 함량 측정결과이다.
도 2는, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 ABTS 라디칼 소거활성 측정결과이다.
도 3은, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 DPPH 라디칼 소거활성 측정결과이다.
도 4는, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 환원력 측정결과이다.
도 5는, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 지질과산화 억제활성에 대한 실험결과이다.
도 6은, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 산화적 스트레스에 대한 뇌신경 보호효과에 관한 실험결과이다.
도 7은, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 MTT 분석에 의한 세포 생존율 측정결과이다.
도 8은, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에탄올 추출물로부터 얻은 에틸아세테이트 분획물의 세포막 손상 억제효과 실험결과이다.
도 9는, 본 발명의 일실시예에 따른 Aβ로 인한 단기 기억력 상실 마우스에 대한 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 회복 능력 평가시험 결과이다.
도 10은, 본 발명의 일실시예에 따른 Aβ로 인한 장기 기억력 상실 마우스에 대한 블루베리 잎 에탄올 추출물로부터 얻은 에틸아세테이트 분획물의 회복 능력 평가시험 결과이다.
도 11은, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에탄올 추출물로부터 얻은 에틸아세테이트 분획물을 섭취한 마우스의 뇌 조직 중의 AchE 활성 측정결과이다.
도 12는, 본 발명의 일실시예에 따른 블루베리 잎 에탄올 추출물로부터 얻은 에틸아세테이트 분획물을 섭취한 마우스의 뇌 조직 중의 malondialdehyde (MDA) 함량 측정결과이다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예
:
블루베리
잎의 에탄올 추출물 및 이의 에틸아세테이트
분획물의
제조
본 발명에 이용된 블루베리 잎은 2010년 7월 전라남도 고흥군 포두면의 농업회사법인 한결농수산에서 건조 잎을 제공받아 재료로 사용하였다. 건조된 블루베리 잎을 분쇄하여 건조 잎 50 g에 80% 에탄올 500 mL를 첨가하여 2시간 동안 환류 냉각 추출하여 에탄올 추출물을 제조하였다.
이어서, 상기 에탄올 추출물을 No. 2 여과지(Whatman plc., Kent, UK)로 여과한 후 농축하였다. 블루베리 잎 에탄올 추출물을 헥산과 물을 1:1 비율로 분획 깔때기에 넣고 헥산층과 물층으로 분획하였고, 물층을 다시 클로로포름과 1:1 비율로 분획 깔때기에 넣고 클로로포름과 물층을 분획하였다. 이 과정과 동일하게 에틸아세테이트를 추가하여 물층과 분획을 실시한 후 농축하여 동결건조기로 동결건조하였다. 도 1에 상기 블루베리 잎으로부터 에틸아세테이트 분획물을 얻는 과정을 도식화하였다.
실시예
1:
블루베리
잎 에틸아세테이트
분획물의
ABTS
라디칼
소거활성 측정
2.5 mM ABTS (2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티졸린-6-술폰산)디암모늄 염)와 1.0 mM AAPH (2,2'-아조비스-(2-아미디노프로판)염산염)을 100 mM 인산 완충용액(pH 7.4)에 혼합하여, 734 nm에서 대조군의 흡광도 값이 0.7±0.002가 되도록 조정한 ABTS 용액을 사용하였다. 제조예에서 제조한 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물(이하 '시료용액'이라 함) 20 μL와 ABTS 용액 980 μL를 혼합하여 10분간 반응시키고, UV-형광광도계(UV-1601, Shimadzu Co., Japan)를 이용하여 734 nm에서 흡광도를 측정하여 라디칼 소거활성을 계산하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
그 결과, 도 2에서 확인할 수 있듯이 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 농도가 증가함에 따라 ABTS 라디칼 소거활성이 증가하는 경향을 보였으며, 특히 농도 500 μg/mL에서는 비타민 C와 유사한 정도인, 97.73%로 매우 높은 ABTS 라디칼 소거활성을 보였다.
실시예
2:
블루베리
잎 에틸아세테이트
분획물의
DPPH
라디칼
소거활성 측정
농도별 시료 용액 0.1 mL에 100% 메탄올로 용해시킨 1.5×10-4M DPPH용액 2.9 mL를 가한 후 보텍스 교반기(vortex mixer)로 균일하게 혼합한 다음 실온에서 30분간 방치한 후 517 nm에서 흡광도를 측정하여 라디칼 소거활성을 계산하였고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
그 결과, 도 3에서 확인할 수 있듯이 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 농도가 증가함에 따라 DPPH 라디칼 소거활성이 증가하는 경향을 보였으며 특히, 농도 500 μg/mL에서는 비타민 C와 유사한 정도인, 91.62%로 매우 높은 ABTS 라디칼 소거활성을 보였다.
실시예
3:
블루베리
잎 에틸아세테이트
분획물의
환원력 측정
FRAP 시험은 유색 페러스 트리피리딜 트리아진 복합체(colored ferrous tripyridyl triazine complex)에 의해 제2 철이온(ferric ion)이 제1철(ferrous)로 전환되는 과정을 분석함으로써 시료 내의 총 항산화력을 측정하는 방법이다. 사용한 시약은 300 mM 아세트산 나트륨 완충용액(pH 3.6)과 2,4,6-트리(2-피리딜)-1,3,5-트리아진(TPTZ) 시약 및 20 mM 염화철(FeCl3)이며, TPTZ 시약은 10 mM의 TPTZ를 40 mM 염산에 용해시켰다. 아세테이트 완충용액, TPTZ 시약 및 염화철(FeCl3) 용액을 혼합하여(10:1:1, v/v/v) 37℃에서 10 내지 15분간 인큐베이션시켰다. 시료용액 50 ㎕와 예열작업한 FRAP 시약 1.5 mL를 혼합하여 15분간 빛이 들지 않는 곳에서 반응시키고 593 nm에서 흡광도를 측정하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
그 결과, 도 4에서 확인할 수 있듯이 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 농도가 증가함에 따라 흡광도 역시 증가하였으며 흡광도의 정도는 항산화력과 비례하므로, 농도 의존적으로 항산화능이 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 특히, 농도 500 μg/mL에서는 2.60으로 대조군인 비타민 씨의 항산화력과 유사한 정도의 항산화력을 나타내었다.
실시예
4:
블루베리
잎 에틸아세테이트
분획물의
지질과산화 억제활성
마우스 뇌 세포막 지질과산화 억제활성을 살펴보기 위하여 지질과산화 생성물인 말론디알데하이드(MDA)의 생성 억제활성측정을 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 마우스 뇌 부위 조직을 용적 10의 차가운 Tris-HCl 완충액(20 mM, pH 7.4)에 균질화시킨 후 4℃에서 15분간 12,000 g으로 원심분리하였다. 상등액 0.1 mL에 10 μM 황산철 0.1mL, 0.1mM 아스코르브산 1 mL 및 시료용액 0.2 mL를 첨가하여 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 상기 반응액에 28% 트리클로로아세트산 0.1 mL를 첨가하여 반응을 종결시키고, 1% 티오바르비튜릭산 0.3 mL를 첨가하여 80℃에서 30분간 가열한 후 532 nm에서 흡광도를 측정하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
그 결과, 도 5에서 확인할 수 있듯이 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 농도의존적으로 지질과산화 저해 활성이 증가하였으며, 특히 농도 200 μg/mL에서 대조군인 카테킨과 유사한 정도의 저해 효과를 나타내었다.
실시예
5:
블루베리
잎 에틸아세테이트
분획물의
산화적
스트레스에 대한 뇌신경 보호효과
블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물이 Aβ에 의한 PC12 신경 세포의 산화적 스트레스 손상을 보호하는 효과를 측정하기 위하여 DCF-DA 방법을 실시하였다. 먼저 세포를 96 well plate에 2×106 cells/well로 분주하고, 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물을 농도별로 처리한 후 37℃, 5% CO2의 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 후 배지를 제거한 다음, 인산완충식염수(PBS)로 세척한 다음 80 μM Aβ를 가하고, 3시간 배양한 후 50 μM DCFH-DA를 가하고, fluorescence microplate reader (Infinite 200, Tecan Co., San Jose, CA, USA)를 사용하여 여기 파장 485 nm와 방출 파장 535 nm에서 형광강도를 측정하였고 그 결과를 도 6에 나타내었다.
그 결과, 도 6에서 확인할 수 있듯이 Aβ를 단독 처리한 군에서는 136.96%로 대조군(100%) 대비 약 37%의 형광강도 증가를 보인 반면, 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물을 처리한 군에서는 농도의존적으로 산화적 손상 보호 효과를 나타냄을 알 수 있었다. 특히 농도 100 μg/mL에서는 108.33%로 Aβ대비 약 28%정도의 ROS 감소율을 보여주어 뛰어난 뇌손상 보호 효과가 있음을 확인하였다.
실시예
6:
블루베리
잎 에틸아세테이트
분획물의
MTT
분석에 의한 세포 생존율 측정
Aβ에 의해 유도된 PC12 세포에 대한 보호효과는 MTT 시험으로 측정하였다. 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물을 농도별로 PC12 세포에 처리하여 24시간동안 프리-인큐베이션(pre-incubation)하였고, 그 후 Aβ는 80 μM의 농도로 증류수에 녹여 첨가한 후 3시간 동안 인큐베이션하였다. 이 상태의 PC12 세포에 MTT 모액(10 μL/well)을 처리하여 37℃에서 3시간 인큐베이션시킨 후, MTT 가용화 용액(산성의 이소프로판올 중의 10% 트리톤 X-100) 100 μL를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 마지막으로 흡광도는 microplate reader (680, Bio-rad, Japan)에서 570 nm(determination wave)와 630 nm(reference wave)에서 측정하였다. 세포 생존력은대조군(비타민 씨)에 대한 % 농도로 나타내었고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
그 결과, 도 7에서 확인할 수 있듯이 Aβ를 처리군에서는 대조군(100%) 대비 64.65%의 생존율을 나타냈고 Aβ와 비타민 씨를 동시에 처리한 처리군에서는 89.28%의 생존율로 약 25%정도의 신경세포 보호효과를 보였다. 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물을 처리한 시료에서는 농도 의존적으로 세포 생존력이 증가하는 것으로 나타났고, 특히 100 μg/mL에서는 Aβ 처리군 대비 약 16%정도의 증가율을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
실시예
7:
블루베리
잎 에탄올 추출물로부터 얻은 에틸아세테이트
분획물의
세포막 손상 억제효과
Aβ로 유도된 신경세포막 손상에 대한 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 보호효과를 확인하기 위해 신경세포 중에 함유되어 있는 세포질 성분의 LDH 방출량을 측정하였다. 시료용액의 농도별 추출물을 48시간 동안 프리-인큐베이션(pre-incubation)시킨 후, 80 μM Aβ를 처리하여 3시간 배양한 후, 5분간 원심분리(250 × g)하여 침전시키고, 100 μL의 상등액을 새로운 well로 옮긴 후 LDH assay kit(Sigma Chemical Co, St. Louis MO., U.S.A)로 세포막 손상을 측정하였고 그 결과를 도 8에 나타내었다.
그 결과, 도 8에서 확인할 수 있듯이, 대조군의 LDH 방출량은 13.18% 정도인데 반해 Aβ 처리군에서는 62.12%의 방출량을 보여 Aβ에 의해 LDH 방출량이 약 49% 정도 증가함을 알 수 있었다. 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물의 경우 3~100 μg/mL의 농도로 처리했을 때 농도의존적으로 감소효과를 보여주었으며, 특히 100 μg/mL 농도에서 양성 대조군인 비타민 씨와 유사한 정도로 높은 저해활성을 보여주었다.
실시예
8: 인 비보(
In
vivo
) 실험 동물의 준비
본 실험에 사용된 동물은 4주령의 ICR-수컷 마우스를 사용하였으며, 5일간의 환경 적응기간을 거치게 하였고, 2마리씩 한 개의 사육케이스에 넣고 항온(22±2℃), 항습(50-55%)을 유지하고, 12시간 간격으로 낮과 밤을 교대시키는 동일한 실험실 환경에서 사육하였다. 상기 마우스들은 정상 대조군 그룹(Control), Aβ ICV injection 그룹(n=8)(Aβ), 시료 용액 5, 10, 및 20 mg/kg body weight(B5, B10, 및 B20)으로 처리한 그룹으로 나누어 실험을 진행하였다.
실시예
9: Aβ로 인한 단기 기억력 상실 마우스에 대한
블루베리
잎 에틸아세테이트
분획물의
회복 능력 평가
Aβ ICV(intracerebroventricular) injection 2일 후 Y-maze 실험을 실시하였고, 실험에 사용되는 Y-maze는 검은색 플라스틱 재질로 3개의 암(arm)으로 구성되어 있으며, 각 암(arm)의 길이, 높이, 너비는 각각 33 cm, 15 cm, 10 cm이다. 각 암(arm)을 A, B, C로 정한 후 한쪽 암(arm)에 마우스를 조심스럽게 놓고 8분 동안 마우스가 들어간 암(arm)의 이동경로를 기록하였다. 3 개의 서로 다른 암(arm)에 차례로 들어간 경우 1점(실제 변경, actual alternation)씩 부여하고, 변경 행동력(alternation behavior)은 총 통과횟수(total arm entry)와 점수를 이용하여 하기식을 통해 계산하였고 그 결과를 도 9에 나타내었다.
(최대변경 = 총 암(arm) 입장수 - 2)
그 결과, 도 9에서 확인할 수 있듯이, 8분 동안 Y-maze에서의 마우스의 행동을 관찰한 결과, Aβ group은 대조군(Control group, 100%) 대비 80.57%로 현저한 기억력 저하(19.43% 감소)를 보였다. 이에 반해 B5, B10, 및 B20 처리군은 각각 91.80%, 94.93%, 106.30%로 Aβ 처리군과 비교하였을 때 농도의존적으로 기억력을 개선시킬 뿐만 아니라 대조군과 유사하거나 높은 수준의 기억력을 나타냈다.
실시예
10: Aβ로 인한 장기 기억력 상실 마우스에 대한
블루베리
잎 에틸아세테이트
분획물의
회복 능력 평가
수동적 회피반응실험(Passive avoidance)의 실험기구는 조명이 있는 밝은 챔버와 어두운 챔버, 2개의 구역으로 구분되어 있으며 바닥은 철망으로 이루어져 있다. Aβ(amyloid β protein)를 ICV(intracerebroventricular) injection 3일 후 passive avoidance 학습 시험(training trial)을 실시하였다. 각 마우스는 조명이 있는 챔버에서 조명을 켜지 않은 채 1분 동안 적응시킨 후 조명을 켜고 2분 동안 적응시킨 다음 마우스가 어두운 챔버로 이동하자마자 전기충격을 0.5 mA, 1초 동안 가한다. 학습 시험을 시킨 다음날 각 마우스들을 대상으로 기억 시험(test trial)을 실시하였고, 조명을 켠 챔버에 마우스를 놓고 마우스의 네 발이 다 들어가는데 걸리는 시간(latency time: 머무름 시간)을 300초까지 측정하였고 그 결과를 도 10에 나타내었다.
그 결과, 도 10에 나타나듯이, Aβ group의 대기 시간은 16.75초로 대조군(76.25초)에 비하여 학습 및 인지기능이 현저히 감소하였다(78.04% 감소). Aβ group과 비교하였을 때 B5, B10, 및 B10 실험군은 섭취량이 증가함에 따라 인지기능이 크게 회복되는 것으로 나타났다. 특히, B20 실험군은 Aβ group에 비해 학습 및 인지기능을 84.59% 개선시킨 것으로 나타났다.
실시예
11:
블루베리
잎 에틸아세테이트
분획물을
섭취한 마우스의 뇌 조직 중의
AchE
활성 측정
수동적 회피반응실험(Passive avoidance) 종료 후 마우스의 뇌를 적출하여 용적 10의 용해 완충액(lysis buffer)을 넣고 Glass-Col homogenizer로 균질화한 후 12,000 rpm에서 30분 동안 원심 분리하였으며, 그 상등액을 효소실험을 위하여 사용하였다. 모든 추출공정은 4℃에서 수행하였으며, 추출한 효소액의 단백질함량을 측정하기 위하여 Quant-iTTM Protein Assay kit(InvitrogenCo.,Carlsbad,Ca.,USA)를 이용하여 측정하였다. 효소 5 μL에 50 mM 인산나트륨 완충용액 65 μL을 넣고 37℃에서 15분간 프리-인큐베이션(pre-incubation)시킨 후, 반응 혼합물에 Ellman's reaction mixture 70 μL를 첨가한 후 405 nm에서 10분 동안 2분 간격으로 흡광도를 측정하였고 그 결과를 도 11에 나타내었다. 마우스 뇌 조직 중의 AChE 활성은 정상군 대비 % 활성으로 나타내었다.
그 결과, 도 11에 나타나듯이, Aβ 처리군은 대조군(100.00%) 대비 110.69%로 나타나, Aβ로 인해 뇌 해마영역의 AChE의 활성이 증가되는 것으로 나타났다. 또한 낮은 농도에서의 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물에서는 AChE 활성이 크게 떨어지지 않았지만 B20 실험군에서는 AChE 활성을 크게 저해시키는 것으로 나타났다(B5, 105.45%; B10, 104.29%; B20, 95.52%). 이로부터 본 발명에 따른 블루베리 잎 에틸아세테이트 분획물이 Aβ로 유도된 학습 및 인지기능 결함 마우스에서 효과적으로 AChE의 저해하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예
12:
블루베리
잎 에틸아세테이트
분획물을
섭취한 마우스의 뇌 조직 중의
malondialdehyde
(
MDA
) 함량 측정
마우스 뇌 조직에 존재하는 지질과산화 중간생성물인 MDA의 함량을 측정하기 위하여, 인산완충식염수를 이용하여, 추출한 마우스 뇌조직 균질액 160 μL에 1% 인산 960 μL을 혼합한 후 0.67% 티오바르비튜릭산 320 μL을 넣고 95℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액은 5,000 rpm에서 10 분간 원심분리하고, 532 nm에서 상등액의 흡광도를 측정하였고 그 결과를 도 12에 나타내었다. MDA 함량은 단백질 mg 당 μmole의 농도로 표시하였다.
그 결과, 도 12에서 확인할 수 있듯이, 대조군은 0.87 nmole/mg 단백질이었으며, Aβ 처리군은 이보다 증가한 1.33 nmole/mg 단백질로 나타나 Aβ에 의해 대부분 지질로 구성되어있는 뇌 조직의 과산화 생성물이 증가하는 것을 확인하였다. 그러나, B5, B10, 및 B20 군에서는 농도가 증가함에 따라 MDA의 함량이 현저히 줄어드는 것으로 나타났고, 특히 B20 실험군은 Aβ 처리군 대비 32.30% 정도 줄어드는 것으로 나타났다. 이로써 정상 마우스와 유사한 수준으로 블루베리 잎의 에틸아세테이트 분획물이 Aβ로 인한 뇌 조직의 과산화를 감소시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
Claims (6)
- 블루베리 잎 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌신경질환은 치매 또는 알츠하이머병인 조성물.
- 삭제
- 블루베리 잎 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 포함하는 두뇌 또는 인지 기능의 증진을 위한 건강기능식품용 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110141676A KR101361785B1 (ko) | 2011-12-23 | 2011-12-23 | 블루베리 잎 추출물을 포함하는 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110141676A KR101361785B1 (ko) | 2011-12-23 | 2011-12-23 | 블루베리 잎 추출물을 포함하는 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130073693A KR20130073693A (ko) | 2013-07-03 |
| KR101361785B1 true KR101361785B1 (ko) | 2014-02-12 |
Family
ID=48988086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020110141676A KR101361785B1 (ko) | 2011-12-23 | 2011-12-23 | 블루베리 잎 추출물을 포함하는 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101361785B1 (ko) |
-
2011
- 2011-12-23 KR KR1020110141676A patent/KR101361785B1/ko not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Kara B. Duffy et al. Neurobiology of Aging. 2008년, Vol. 29, pages 1680-1689. * |
| Kara B. Duffy et al. Neurobiology of Aging. 2008년, Vol. 29, pages 1680-1689.* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20130073693A (ko) | 2013-07-03 |
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