WO2017188791A1 - 나프토퀴논계 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제 치료 관련 부작용으로 나타나는 피로, 악액질, 통증, 인지능력 저하 및 조혈줄기세포 감소의 예방 또는 개선용 조성물 - Google Patents

나프토퀴논계 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제 치료 관련 부작용으로 나타나는 피로, 악액질, 통증, 인지능력 저하 및 조혈줄기세포 감소의 예방 또는 개선용 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention comprises a naphthoquinone compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof as an active ingredient, fatigue, cachexia, pain, and cognitive decline It relates to a pharmaceutical composition for the prevention or amelioration of any one or more side effects associated with anticancer drugs selected from the group consisting of, and hematopoietic stem cell reduction.
  • Cancer is one of the most important diseases that threaten human health and life.
  • Cancer treatment methods include surgery, radiotherapy, biotherapy, and chemotherapy.
  • anticancer drugs used for chemotherapy interact with DNA directly through the metabolic pathways of cancer cells, thereby replicating, transcription, and translation of DNA. Cytotoxicity to cells by blocking or inhibiting the synthesis of nucleic acid precursors and inhibiting cell division.
  • Cancer patients have increased metabolic rate due to inflammatory cytokine secretion from cancer tissues themselves, while increasing energy demand, while decreased appetite due to loss of appetite resulting in weight loss and worsening of nutritional status (Van Cutsem et al. 2005).
  • chemotherapy the main cancer treatment method, also increases the production of inflammatory cytokines, which lead to various side effects.
  • cytokines Overproduction and secretion of these cytokines has been reported to be closely related to fatigue, cachexia, pain, and cognitive decline as a side effect of anticancer drugs (Wood et al. 2006; Meriggi F. 2014; Madeddu et al. 2015 Cheung et al. 2013; Cheung et al. 2015). Therefore, the regulation of cytokines may be a method that can increase the anticancer treatment effect while minimizing fatigue, cachexia, pain, and cognitive decline due to anticancer drugs. In addition, inflammatory reaction conditions promote differentiation of hematopoietic stem cells, which reduces their ability to replicate and ultimately deplete hematopoietic stem cells (King et al. 2011). Therefore, the regulation of cytokines may be a method of preventing or improving side effects of anticancer drugs while minimizing hematopoietic stem cell degradation by anticancer drugs.
  • cytokines are polypeptides that affect cell function and regulate the interactions between cells involved in immune, inflammatory, or hematopoietic responses, such as monokines (usually, macrophages and monocytes). Produced and secreted by monocytes) and lymphokines (generally produced and secreted by lymphocytes). Examples of cytokines include interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-17 (IL-17), tumor necrosis factor (TNF, including TNF-alpha and TNF-beta). Can be. Cytokines have been shown to exhibit a variety of responses to various functions, particularly the immune system and inflammatory response (Stark et al. 2015; Kim et al.
  • Cytokines are produced by several cell types, play a major role in the control of host immune responses, and are associated with a variety of pathologies (Fang et al. 2015; Ezeoke et al. 2015; Inacio Pinto et al. 2015). ).
  • CRF cancer-related fatigue
  • CRF cancer-related fatigue
  • CRF cancer-related fatigue
  • Patients receiving VANT chemotherapy generally experience cancer-related fatigue (CRF) more often than patients receiving radiation therapy (Manir et al. 2012).
  • cancer-related fatigue (CRF) requires excessive rest and causes muscle weakness, muscle atrophy, muscle function impairment and cardiopulmonary function, further declining the patient's basic daily living ability (Glaus A. 1998; Winningham). et al. 1994).
  • Drug therapies for cancer-related fatigue are often aimed at more symptomatic effects than approaches to causes, and solve problems such as loss of physical strength or decline in muscle mass and muscle function that occur with cancer treatment. It becomes impossible.
  • Inflammatory cytokines such as IL-1 ⁇ , IL-6, and TNF- ⁇ are significantly increased during malignancy or during the treatment process.
  • SCN Suprachiasmatic nucleus
  • the optic cross is located just before the hypothalamus of the brain, just above the intersection of the optic nerves. It regulates the menstrual cycle, which regulates neuronal and hormonal activity through neurons to generate and regulate various functions in the human 24-hour cycle.
  • hormones such as cortisol and serotonin activate glucocorticoid receptors and HT-1a receptors, respectively, to regulate the functions of the menstrual cycle of the intersected upper nucleus.
  • inflammatory cytokines such as IL-1 ⁇ , IL-6, and TNF- ⁇ produced during malignancy or its treatment process interfere with the normal production or action of these hormones, leading to dysfunction of the intersecting upper nucleus, leading to fatigue. It is reported to make.
  • Orexin is a hormone produced by orexin neurons in the hypothalamus and is known as a hormone that wakes up consciousness or raises attention. Recently, the hypothalamic inflammatory response leads to decreased activity of orexin neurons in the hypothalamus, and it has been reported that a decrease in the production / release of orexin produced by them is associated with the fatigue of cancer treatment by chemotherapy. Weymann et al. 2014).
  • Cachexia along with fatigue, is a very common symptom in patients with advanced forms of cancer, which can worsen as the cancer continues. Particularly in advanced stages, 50-80% of all patients experience the disease, and in the incidence of carcinoma, digestive cancer is associated with cachexia in 80% of patients at the time of diagnosis, whereas in lymphoma or breast cancer. , Relatively rarely (Bruera E. 1997). As described above, cachexia may be caused by cancer itself, but may also occur in cancer treatment procedures such as chemotherapy (Aoyagi et al. 2015; Braun et al. 2014). This symptom seen in cancer patients, unlike simple fasting or lack of appetite, is characterized by severe weight loss and reduced skeletal muscle.
  • Weight loss not only leads to poor quality of life, but also shortens life expectancy, and it has been reported that cachexia due to weight loss is a direct cause of death in 10-20% of all cancer patients (Bruera E. 1997). Cachexia is also associated with fatigue, loss of strength and neurohormonal and biochemical abnormalities, and pathophysiology is characterized by negative protein and energy imbalance induced by various combinations of reduced food intake and abnormal metabolism. to be.
  • Patients with solid tumors, colorectal cancer (CRC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) show relatively high cachexia incidence of about 28% and 34%, respectively (Kern et al. 1988; Lahdevirta et al. 1988). In addition, patients with cachexia are known to have low response to chemotherapy and experience more serious side effects (Slaviero et al. 2003).
  • Cachectin which has been considered as a causative agent of cachexia, is found to be the same factor as tumor necrosis factor (TNF), and cytokines such as interleukin (IL-1) and IL-6 also have the same effect.
  • TNF tumor necrosis factor
  • cytokines such as interleukin (IL-1) and IL-6 also have the same effect.
  • IL-1 interleukin
  • Anorexia cachexia which is commonly observed in cancer patients, is caused by pro-opiomelanocortin (POMC) by inflammatory cytokines such as TNF- ⁇ , IL-6, and IL-1 ⁇ that are produced in cancer tissues or normal tissues.
  • POMC pro-opiomelanocortin
  • ⁇ -MSLAN ⁇ -melanocyte stimulating hormone
  • MC4R melanocortin-4 receptor
  • ghrelin stimulates GHSR-1a receptors to increase the expression and secretion of agonuti-related peptide (APRP) and neuropeptide-Y (Neuropeptide-Y) associated with appetite-stimulation. Attempts have been made to prevent and treat cachexia using the 1a receptor agonist (Mark D. DeBoer. 2011).
  • leptin is the most representative hormone that acts on the hypothalamus to reduce food intake and reduce weight by stimulating energy consumption.
  • Pain management is an important part of cancer treatment to improve the quality of life and treatment of cancer patients. Pain in cancer patients is manifested by cancerous bone metastasis, nerve compression or vascular involvement, lymph nodes and organ infiltration or vascular obstruction (Delaney et al. 2008; Vendrell et al. 2015; Laird et al. 2013). 33-64% of patients complained of pain, and more than 50% of them reported poor pain management (Mantyh et al. 2002; Teunissen et al. 2007). Cancer pain may originate from the primary cancer itself or from other parts of the body where the cancer has spread (metastasis). As the tumor grows, it can put pressure on nerves, bones, or other organs, which can cause pain.
  • Cancer pain is one of the factors that interfere with sleep, which causes fatigue and causes physical symptoms such as decreased appetite and emotional symptoms such as anxiety (Cleeland CS. 1984; McGuire DB. 1987).
  • more than 60% of cancer patients complained of fatigue, and more than moderate severity pain was reported to be closely related to the degree of pain (Blesch et al. 1991; Haghighat et al. 2003; Hwang et al. 2003), sleep disorders due to strong pain during radiotherapy in bone metastases have been reported to increase fatigue (Miaskowski et al. 1999).
  • opioid analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). These classes of drugs are typically administered systemically, with systemic administration of opioids causing problems that can cause nausea, suppressing intestinal function, stagnating urine, inhibiting lung function, and the like.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • chemotherapy for cancer treatment is often accompanied by side effects such as chemotherapy-induced neuralgia, and 30-90% of patients receiving taxane-based anticancer drugs and other combination anticancer drugs including paclitaxel. Pain has been reported to occur (Farquhar-Smith P. 2011; Polomano et al. 2001; Xiao et al. 2012). These anticancer drug-induced neuralgias are reported to be caused by the activation of NF- ⁇ B and MAPKs (ERK and p38) to promote the production of inflammation-promoting and neuroexciting cytokines (TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , etc.) (Janes et. al. 2014).
  • anticancer drugs increase neurotoxicity through the blood-nerve-barrier and bind to the dorsal root ganglia and peripheral axons (Wang et al. 2012), Some anticancer drugs also inhibit tubulin function, disrupting axon transport of nutrients, leading to sensory nerve degeneration and inflammatory cytokine release (Mantyh et al. 2002).
  • Blood-Brain Barrier is a low-permeability membrane between capillaries and brain tissues that promotes homeostasis in the central nervous system through adherent and tight junctions between brain capillary endothelial cells. Plays an important role in maintaining (Brown et al. 2002). Pathological conditions, including inflammatory pain, impair ionic homeostasis and transport functions of the blood-brain barrier (Huber et al. 2001). Inflammatory cytokines in the blood cause damage to the blood-brain barrier and increase the influx of white blood cells and macrophages. These immune cells increase the production of TNF- ⁇ , further intensifying the inflammatory response in brain tissue and then causing brain damage (Keep et al. 2008).
  • TNF- ⁇ is tightly regulated, but when the brain is inflamed, macrophages and microglia increase the activity and production of TNF- ⁇ (Gearing et al. 1994; Bethea JR et al. 1990). TNF- ⁇ is also a major mediator of the inflammatory response, increasing production of other proinflammatory cytokines such as IL-6 (interleukin-6) (Arvin et al. 1996).
  • IL-6 interleukin-6
  • Chemotherapy Related Cognitive Impairment is a symptom of memory loss and concentration, commonly referred to as 'chemobrain' or 'chemofog' (Berger et al. 2013).
  • the incidence of CRCI in breast cancer patients is reported to be 18-78% (Ahles et al. 2012; Cull et al. 1996), of which 17-35% are known to experience long-term, severe and severe CRCI ( Ahles et al. 2002; Silberfarb PM. 1983).
  • Chemotherapy is known to cause cognitive decline in the overall areas of attention concentration, executive function, information processing speed, language and visual memory, and psychomotor activity (Boykoff et al. 2009; Reid-Arndt et al. 2010).
  • inflammatory cytokines TNF- ⁇ , IL-6, IL-1 ⁇ , etc.
  • inflammatory cytokines have been reported as major mediators of chemotherapy-recognized decline (Kesler et al. 2013; Ganz et al. 2013; Janelsins et al. 2011).
  • TNF- ⁇ and IL-6 inflammatory cytokines
  • these changes have been associated with higher levels of cytokine in patients with impaired cognitive function. Observations have shown a close correlation between changes in inflammatory cytokines and cognitive function (Tsavaris et al. 2002; Janelsins et al. 2012; Meyers et al. 2005).
  • Cytokines are known as mediators of neuroendocrine and immune systems and can modulate neurotransmitter metabolism, neuronal and glial function, neuronal repair and regeneration (Ahles et al. 2007; Wilson et al. 2002; Raison et al. 2003).
  • increased cytokines in the blood pass the blood-brain barrier to activate macrophages and microglia in the brain, which in turn increases the production of cytokines in brain tissues, inducing inflammatory responses. do.
  • HPA hypothalamus-pituitary-axis
  • Hematopoietic stem cells are capable of self-replicating and differentiate into progenitor cells of various myeloid and lymphocyte systems, thus maintaining the hematopoietic system in vivo (Summers et al. 2004).
  • the bone marrow has a special microenvironment (niche) that allows hematopoietic stem cells to function like this infinite self-replicating and proliferating and differentiating into various cells.
  • the self-replicating, resting, and differentiation of hematopoietic stem cells is controlled to determine the fate and size of hematopoietic stem cells (Schofield et al. 1978).
  • Bone marrow injury is one of the common side effects of cancer treatment with anticancer drugs, which causes the limitation of the anticancer drug dose, thereby preventing effective cancer treatment.
  • Chemotherapy using anticancer drugs has been pointed out as a serious problem that destroys not only cancer cells but also normal normal cells, especially hematopoietic stem cells, to paralyze the hematopoietic and immune functions in the body.
  • Anti-cancer agents commonly used in the treatment of cancer are acute or chronic through induction of apoptosis of hematopoietic and hematopoietic stem cells, differentiation and senescence of hematopoietic stem cells, and damage to bone marrow stroma and hematopoietic stem cell niche.
  • Hematopoietic stem cells remain at rest in the microenvironment of the bone marrow, enter differentiation stages when necessary, and hematopoietic stem cells that remain at rest are not easily damaged by chemotherapy (Corazza et al. 2004).
  • inflammatory reactions caused by anticancer drugs promote differentiation of hematopoietic stem cells, and these activated cells become targets of anticancer drugs and ultimately deplete hematopoietic stem cells in bone marrow (King et al. 2011).
  • hematopoietic stem cells are known to play an important role in maintaining immune homeostasis by reducing inflammatory cytokines such as TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ and IFN-gamma and increasing levels of anti-inflammatory cytokines such as IL-10. Siniscalco et al. 2013). However, overproduction of TNF, known as inflammatory cytokine, is known to inhibit hematopoietic stem cell maintenance of resting state (Bryder et al. 2001; Dybedal et al. 2001). This suggests that maintenance of the number and function of hematopoietic stem cells is important for the prevention or improvement of side effects of anticancer drugs.
  • TNF inflammatory cytokine
  • beta- rappachon or derivatives thereof have been reported for the prevention of leukopenia, mononucleosis, lymphocytosis, etc. that occur during radiation chemotherapy ( US 7,649,013 B2), and also beta-rappachon, generate free radical species such as H 2 O 2 through NQO-1 (NAD (P) H quinone oxidoreductase-1) enzyme-dependent futile redox cycling, which is responsible for the development of cancer cells.
  • DNA damage such as single strand breaks, can cause DNA to overactivate PARP-1, which ultimately depletes NAD + and ATP and kills cancer cells.
  • beta-rappachon increased the amount of intracellular NAD + in an NQO-1 enzyme-dependent manner to inhibit DNA damage and PARP-1 hyperactivation by anticancer agents, and Finally, it was confirmed that the tissue damage of the kidney and inner ear can be protected.
  • Tzeng et al. Reported that beta-rappachon may be effective in preventing lung injury in a lung injury model induced by endotoxin treatment (Tzeng et al.
  • the naphthoquinone-based compound, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate or isomer thereof, selected from the group consisting of fatigue, cachexia, pain, cognitive decline, and hematopoietic stem cell reduction The present invention by revealing that it can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or improvement of any one or more anti-cancer drug-related side effects Completed.
  • MD BIOALPHA CO., LTD./KT&G CO ,. LTD Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases.
  • G-CSF From granulopoietic stimulant to bone marrow stem cell mobilizing agent. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25: 355-67.
  • TNF Tumor necrosis factor
  • TNF-a tumor necrosis factor-alpha
  • Kern KA Norton JA. Cancer Cathexia. JPEN J Parenteral and Enteral Nutr. 1988; 12 (3): 286-298
  • Kesler S Janelsins M, Koovakkattu D, Palesh O, Mustian K, et al. Reduced hippocampal volume and verbal memory performance associated with interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in chemotherapytreated breast cancer survivors. Brain Behav Immun 2013; 30 Suppl: S109-116
  • Polomano RC Mannes AJ, Clark U S, Bennett GJ. A painful peripheral neuropathy in the rat produced by the chemotherapeutic drug, paclitaxel. Pain 2001; 94 (3): 293-304
  • beta-Lapachone reduces endotoxin-induced macrophage activation and lung edema and mortality. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168 (1): 85-91
  • An object of the present invention is a fatigue, cachexia, pain, cognition containing a naphthoquinone compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof as an active ingredient. It is to provide a pharmaceutical composition for preventing or ameliorating side effects symptoms related to any one or more anti-cancer drugs selected from the group consisting of a decrease in capacity and a decrease in hematopoietic stem cells.
  • the present invention is a fatigue containing a compound represented by the following formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof as an active ingredient. ), Cachexia, pain, cognitive decline, and hematopoietic stem cell reduction are provided.
  • the present invention comprises the administration of a compound represented by Formula 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof to a mammal, fatigue,
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof e.g., a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof to a mammal, fatigue
  • any one or more anticancer agent selected from the group consisting of cachexia, pain, cognitive decline, and hematopoietic stem cell reduction.
  • the present invention relates to the manufacture of a medicament for the prevention or amelioration of the side effects symptoms associated with any one or more anti-cancer drugs selected from the group consisting of fatigue, cachexia, pain, cognitive decline, and hematopoietic stem cell reduction
  • a compound represented by Formula 1 or 2 a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof for use.
  • the naphthoquinone-based compounds dunnione and beta-lapachone reduce the secretion and production of inflammatory cytokines increased by cancer and anticancer drugs, and fatigue, a side effect related to anticancer drugs
  • the naphthoquinone compounds, their pharmaceutically acceptable salts, their prodrugs, and their solvates by confirming their effectiveness in improving fatigue, cachexia, pain, decreased cognition, and decreased hematopoietic stem cells.
  • the isomer thereof may be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or ameliorating side effects associated with any one or more anti-cancer drugs selected from the group consisting of fatigue, cachexia, pain, cognitive decline, and hematopoietic stem cell reduction.
  • 1 is a diagram showing the regulatory effect of dunnione on inflammatory cytokines (TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6, IL-17) induced in adriamycin induced plasma.
  • Normal group PBS treatment group; ADR: adriamycin (4 mg / kg x 3) treatment group; ADR + Dun: group treated with adriamycin and duunion (20 mg / kg) in combination; Dun: treated with duneion (20 mg / kg) alone.
  • Figure 2 is a diagram showing the regulatory effect of dunnione on gemcitabine induced inflammatory cytokines (TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6, IL-17).
  • Figure 4 is a diagram showing the regulatory effect of dunnione on the production of orexin (Orexin) protein in the hypothalamus of mice induced by a combination of adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel (4X ACP).
  • Normal group PBS treatment group
  • 4X ACP four treatment groups of 1X ACP adriamycin (1.54 mg / kg), cyclophosphamide (15.4 mg / kg) and paclitaxel (2.06 mg / kg) once every two days
  • Figure 5 is a diagram showing the regulatory effect of the brain inflammatory response induced by the combined administration of adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel of Dunion.
  • Normal group PBS treatment group
  • 4X ACP four treatment groups of 1X ACP adriamycin (1.54 mg / kg), cyclophosphamide (15.4 mg / kg) and paclitaxel (2.06 mg / kg) once every two days
  • FIG. 6 is a diagram showing the effect of Dunion in the near-loss model induced in combination treatment with adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel (3X ACP).
  • FIG. 7 is a diagram showing the effect of Dunion in the cyclophosphamide induced muscle loss model.
  • Normal group PBS treatment group; CYP: group treated with cyclophosphamide (150 mg / kg + 200 mg / kg); CYP + Dun: group administered with duneion (20 mg / kg) 3 days prior to cyclophosphamide treatment; Dun: treated with duneion (20 mg / kg) alone.
  • FIG. 8 is a diagram showing the regulatory effect of Dunion on the gene associated with muscle loss in cyclophosphamide induced muscle loss model.
  • Normal group PBS treatment group; CYP: group treated with cyclophosphamide (150 mg / kg + 200 mg / kg); CYP + Dun: group administered with duneion (20 mg / kg) 3 days prior to cyclophosphamide treatment; Dun: treated with duneion (20 mg / kg) alone.
  • Figure 9 (a) is a flow analysis of the effect of Dunion on the reduction of bone marrow cells and hematopoietic stem / progenitor cells induced in the combination of adriamycin and cyclophosphamide and paclitaxel, Lin in the total cells Cells were analyzed and also LSK (Lin-Sca-1 + Kit +) cells were analyzed in Lin-cells.
  • FIG. 9 (b) is a flow analysis of the effect of Dunion on the reduction of bone marrow cells and hematopoietic stem / progenitor cells induced in the combination of adriamycin and cyclophosphamide and paclitaxel, Lin in the total cells Cells were analyzed and also LSK (Lin-Sca-1 + Kit +) cells were analyzed in Lin-cells.
  • FIG. 9 (b) below.
  • FIG. 9 (b) is continued from FIG. 9 (a) and analyzes multipotent progenitor cells-4 (MPP4) and hematopoietic stem / progenitor cells (HSPC) in the LSK (Lin-Sca-1 + Kit +).
  • MPP4 multipotent progenitor cells-4
  • HSPC hematopoietic stem / progenitor cells
  • LSK Long-Sca-1 + Kit +
  • hematopoietic stem / progenitor cell populations include long-term hematopoietic stem cells (HSC LT ), short-term hematopoietic stem cells (HSC ST ), and multipotent progenitor cells-2 and -3 ( MPP2 and MPP3).
  • 3X ACP one-time treatment group with adriamycin (4.62 mg / kg), cyclophosphamide (46.2 mg / kg) paclitaxel (6.18 mg / kg); 3X ACP + Dun: group administered with duneion daily at a concentration of 20 mg / kg 3 days prior to treatment with 3X ACP.
  • MPP2 progenitor cells that finally differentiate into megakaryocytes and erythrocytes
  • MPP3 progenitor cells that finally differentiate into multinucleated and monocytes
  • MPP4 Progenitor cells that finally differentiate and become lymphocytes.
  • FIG. 10 is a diagram showing the absolute effect of Dunion on the reduction of bone marrow cells and hematopoietic stem / progenitor cells induced in combination with adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel.
  • FIG. 10 is a diagram showing the absolute effect of Dunion on the reduction of bone marrow cells and hematopoietic stem / progenitor cells induced in combination with adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel.
  • 3X ACP one-time treatment group with adriamycin (4.62 mg / kg), cyclophosphamide (46.2 mg / kg) paclitaxel (6.18 mg / kg); 3X ACP + Dun: group administered with duneion daily at a concentration of 20 mg / kg 3 days prior to treatment with 3X ACP.
  • ** p ⁇ 0.05 Compare 3X ACP group and Dunion group.
  • FIG. 11 is a diagram showing the effect of Dunion on femur internal TNF- ⁇ expression induced in combination with adriamycin and cyclophosphamide and paclitaxel.
  • CONT PBS treatment group
  • ACP 1x ACP adriamycin (1.54 mg / kg), cyclophosphamide (15.4 mg / kg), paclitaxel (2.06 mg / kg) once every two days for a total of four treatment groups
  • FIG. 12 is a diagram showing the effect of Dunion on intraosseous macrophage influx induced in the combination of adriamycin with cyclophosphamide and paclitaxel.
  • CONT PBS treatment group
  • ACP 1x ACP adriamycin (1.54 mg / kg), cyclophosphamide (15.4 mg / kg), paclitaxel (2.06 mg / kg) once every two days for a total of four treatment groups
  • FIG. 13 is a diagram showing the regulatory effect of beta-lapachon ( ⁇ -Lapachone) on inflammatory cytokines (TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6, IL-17) induced in adriamycin.
  • Figure 15 is a diagram showing the regulatory effect of the brain inflammatory response induced by the co-administration (ACP) of adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel of beta- rappachon.
  • the term 'pharmaceutically acceptable salt' means a formulation of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound.
  • the pharmaceutical salts include acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, for example inorganic acids, tartaric acid, formic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like.
  • Organic carboxylic acids such as citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. Acid addition salts formed by the same sulfonic acid and the like.
  • carboxylic acid salts include metal salts or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the like.
  • amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the like.
  • amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the
  • prodrug' refers to a substance that is transformed into a parent drug in vivo.
  • Prodrugs are often used because they are easier to administer than the parent drug. For example, they may obtain bioactivity by oral administration, whereas the parent drug may not.
  • Prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions than the parent drug.
  • prodrugs are esters (prodrugs) that facilitate the passage of cell membranes, where the water solubility is detrimental to mobility, but once the water solubility is favorable, hydrolyzed to the active carboxylic acid by metabolism. Will be administered as.
  • Another example of a prodrug may be a short peptide (polyamino acid) that is bound to an acid group that is converted by metabolism to reveal the active site.
  • solvent includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces. It means a compound of the present invention or a salt thereof.
  • Preferred solvents in this regard are solvents which are volatile, non-toxic, and / or suitable for administration to humans, and when the solvent is water, it means hydrate.
  • 'isomer' means a compound of the present invention or a salt thereof having the same chemical formula or molecular formula, but which is optically or stericly different.
  • the term 'compound of formula 1 or 2' is used in the concept including the compound itself, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof and an isomer thereof. .
  • a 'therapeutically effective amount' refers to the reduction or reduction of one or more symptoms of the disorder being treated to some extent or to the initiation of a clinical marker or symptom of a disease that requires prevention. Means the amount of active ingredient effective to delay.
  • a pharmacologically effective amount can be used to determine (1) the effect of reversing the rate of disease progression, (2) the effect of inhibiting further progression of the disease to some extent, and / or (3) one or more symptoms associated with the disease. It means the quantity which has the effect of reducing a grade (preferably, removing it).
  • a pharmacologically effective amount can be determined empirically by experimenting with the compounds in known in vivo and in vitro model systems for diseases in need of treatment.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, etc. These formulations may contain, in addition to the active ingredients, diluents (e.g., lactose, dextrose). Rose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • diluents e.g., lactose, dextrose
  • Rose sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine
  • lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt. Disintegrant or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt.
  • Naphthoquinone compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, solvates thereof, or a pharmaceutical composition containing an isomer thereof as an active ingredient can be administered parenterally, parenteral administration is subcutaneous injection, By intravenous injection, intramuscular injection or intrathoracic injection.
  • a pharmaceutical composition containing a naphthoquinone-based compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof as an active ingredient in order to be formulated into a parenteral dosage form, together with a stabilizer or a buffer Can be prepared into a solution or suspension, which can be prepared in ampule or vial unit dosage forms.
  • compositions may contain sterile and / or preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional methods of mixing, granulating It may be formulated according to the formulation or coating method.
  • the dosage of the composition of the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and generally based on an adult patient having a weight of 60 kg. It is 0.001-2000 mg / day, Preferably it is 0.01-1,000 mg / day, It can also divide and administer once a day to several times at regular time intervals according to a decision of a doctor or a pharmacist.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention depending on the form of the medicament, comprises about 0.01 to 100% by weight of the naphthoquinone-based compound.
  • the amorphous structure may be made in the process of preparing the active material into fine particles.
  • the microparticles can be prepared by, for example, spray drying of an active material, a melting method of forming a polymer and a melt, a coprecipitation method of dissolving in a solvent to form a coprecipitation with a polymer, a clathrate formation method, and a volatilization of a solvent.
  • spray drying can be used.
  • the fine particle formation of the active material by the mechanical grinding method even if it is not an amorphous structure, that is, crystalline crystal structure or semicrystalline crystal structure, contributes to the solubility improvement by the large specific surface area and consequently the dissolution rate and absorption rate in the body Improvement can be aimed at.
  • the spray drying method is a method of preparing fine particles by dissolving the active material in a predetermined solvent and then spraying it to dry it. In the spray drying process, a significant amount of the crystallinity of the naphthoquinone-based compound is lost and becomes amorphous. Obtained.
  • the mechanical grinding method is a method of grinding into fine particles by applying a strong physical force to the particles of the active material, a grinding process such as jet mill, ball mill, vibrating mill, hammer mill, etc. may be used, under the conditions of 40 °C or less using air pressure Particular preference is given to jet mills which can carry out grinding.
  • the active material in the form of fine particles increases the dissolution rate, solubility, etc. due to the increase in specific surface area as the particle size decreases, but too small particle size is not only easy to prepare microparticles of such size Since the solubility may be lowered due to the aggregation (agglomeration or aggregation) between the particles, in one preferred embodiment, the particle size of the active material may be in the range of 5 nm to 500 ⁇ m. In this range, the aggregation phenomenon can be suppressed to the maximum, and the dissolution rate and solubility can be maximized by the high specific surface area.
  • the composition is characterized by reducing the expression of inflammatory cytokines, reducing the expression of inflammatory cytokines in the hypothalamus, blood, bone marrow, the cytokines are TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6, and It is characterized in that any one or more selected from the group consisting of IL-17.
  • composition is characterized by inhibiting the gene expression of MAFbx, MuRF1 and Bnip3 in the muscle, maintaining the resting state of hematopoietic stem cells, characterized in that to prevent or improve the reduction of the number of hematopoietic stem cells, Hematopoietic stem cells are characterized in that the long-term hematopoietic stem cells (HSC LT ) or short-term hematopoietic stem cells (HSC ST ).
  • HSC LT long-term hematopoietic stem cells
  • HSC ST short-term hematopoietic stem cells
  • the cancer includes liver cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or eye melanoma, cervical cancer, ovarian cancer, colon cancer, small intestine cancer, rectal cancer, anus Adjacent cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, lymph gland cancer, bladder cancer, gallbladder cancer, endocrine gland cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer , Soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocyte lymphoma, bladder cancer, kidney or ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) tumor, primary CNS It is preferably any one selected from the group consisting of lymphomas, spinal cord tumors, brainstem glioma and
  • the anticancer agent treatment is preferably administered alone or in combination of two or more types of anticancer agents, and may be administered at two or more types of anticancer agents at a time difference.
  • the universal anticancer agent is adriamycin (ADR), cyclophosphamide (cyclophisphamide, CYP), paclitaxel (PTX), dotaxel (docetaxel), gemcitabine (GEM), cisplatin, mitomycin Mitomycin, daunomycin, toxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, etoposide, and centenniposide teniposide, vinca alkaloid, vincristine, vinblastin, and 5-fluorouracil.
  • ADR adriamycin
  • CYP cyclophosphamide
  • PTX paclitaxel
  • dotaxel docetaxel
  • gemcitabine GEM
  • cisplatin mitomycin Mitomycin, daunomycin, toxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, etoposide,
  • Targeted anticancer agents include signal transduction pathway inhibitors such as tyrosine kinase antagonists, Imatinib / Glivec, Transtuzumab / Herceptin, Cetuximab / Erbitux, and Erbex. Iressa) and Tereva (Erlotinib / Taceva), including angiogenesis inhibitors and vascular endothelial captains such as Bevacizumab / Avsatine, Sunitinib / Sutent, and Nexava. It is characterized by an anticancer agent selected from VEGF (vescular endothelial growth factor) inhibitors (National Cancer Information Center, 2015).
  • VEGF vescular endothelial growth factor
  • anti-cancer targeted therapies have the advantage of only treating cancer cells, they have a lower incidence than chemotherapy, but have many side effects (myelodysfunction, fatigue, asthenia, nausea and vomiting, stomatitis and diarrhea, Hemorrhagic cystitis, hair loss, neurological side effects and liver dysfunction).
  • Gleevec one of the tyrosine kinase inhibitors, causes nausea, vomiting, swelling, muscle spasms, diarrhea, gastrointestinal and central nervous system bleeding, musculoskeletal pain, spots, headache, fatigue, joint pain, weight gain, fever and abdominal pain in about 10% of patients.
  • Herceptin was found to have cardiac dysfunction in 22% of patients.
  • Erbitux has acne rash, fever, chills, nausea, diarrhea, immediate airway obstruction, urticaria, hypotension, conjunctivitis, dyspnea, leukopenia, and hair loss on the face, chest, back, and scalp.
  • 5% of patients had diarrhea, redness, acne, dry skin, nausea, vomiting, itching, anorexia and asthenia.
  • Taseva had redness, diarrhea, anorexia, fatigue, nausea, vomiting, infection, Stomatitis, itching, dry skin, conjunctivitis and abdominal pain.
  • Avastin an angiogenesis inhibitor
  • Glantin an angiogenesis inhibitor
  • the present invention comprises the administration of a compound represented by Formula 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof to a mammal, fatigue,
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof e.g., a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof to a mammal, fatigue
  • any one or more anticancer agent selected from the group consisting of cachexia, pain, cognitive decline, and hematopoietic stem cell reduction.
  • the present invention relates to the manufacture of a medicament for the prevention or amelioration of the side effects symptoms associated with any one or more anti-cancer drugs selected from the group consisting of fatigue, cachexia, pain, cognitive decline, and hematopoietic stem cell reduction
  • a compound represented by Formula 1 or 2 a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof for use.
  • the present inventors intraperitoneally inject one type of anticancer agent into the mouse one or more times, or intraperitoneally inject various types of anticancer agents into one or more times or different concentrations.
  • Animal models were established, and Dunnione and ⁇ -lapachone were administered orally every day from 3 days prior to anticancer drug administration, and hematological changes in each anticancer drug model 2-4 days after the final anticancer drug administration.
  • the present inventors have been known to reduce fatigue of orexin (neurohormone produced / secreted by the hypothalamus) when treating cancer with anticancer drugs, and thus the sagittal of mouse head treated with adriamycin, cyclophosphamide, and paclitaxel
  • orexin neurohormone produced / secreted by the hypothalamus
  • the expression of orexin in the hypothalamus was significantly decreased compared to the normal group by the combination of adriamycin, cyclophosphamide, and paclitaxel anticancer drugs, and duneion or beta-rappachon
  • the combination treatment of was confirmed to significantly restore orexin expression to normal group levels (see FIGS. 4 and 14).
  • mice treated with adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel in combination
  • TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ in the hypothalamus of the rats revealed that RNA levels and proteins of TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ in the hypothalamus were treated with adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel anticancer It was confirmed that the expression of was significantly increased compared to the normal group, and the combination treatment of duneion or beta-rappachon significantly inhibited the TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ RNA levels and protein expression to the normal group level It was confirmed (see FIG. 5 and FIG. 15).
  • the total number of myeloid cells was significantly decreased when adriamycin, cyclophosphamide, and paclitaxel anticancer drugs were used. Increased results were confirmed.
  • the number was significantly reduced when treated with anticancer drugs, while it was confirmed that the number of them recovered to the normal group level when combined with duionion (see FIGS. 9 and 10).
  • TNF- ⁇ inflammatory cytokine secreted by macrophages
  • TNF in femur tissue obtained from adriamycin, cyclophosphamide, and paclitaxel animal models.
  • the expression of - ⁇ and F4 / 80 was examined by immunohistostaining. As a result, the expression of TNF- ⁇ and F4 / 80 was generally increased in bone by treatment with adriamycin, cyclophosphamide, and paclitaxel. It was confirmed that the increase significantly compared to the normal group, and in the group treated with Dunion it was confirmed that their expression is significantly reduced (see FIGS. 11 and 12).
  • the naphthoquinone compounds of the present invention reduce the production of inflammatory cytokines by anticancer drugs, inhibit the reduction of orexin, and improve the cognitive ability and hematopoietic stem cell degradation.
  • the naphthoquinone compounds of the present invention pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, solvates thereof or isomers thereof can cause fatigue, cachexia, pain, cognitive decline, and hematopoietic stem cells. It can be usefully used as an active ingredient of the pharmaceutical composition for the prevention or amelioration of any one or more of the side effects symptoms associated with anticancer treatment selected from the group consisting of reduction.
  • ⁇ -lapachone is obtained in relatively small amounts from lapacho trees, while lapachol, which is a source of beta-rappachon synthesis, is obtained in significant amounts from rapacho trees.
  • lapachol which is a source of beta-rappachon synthesis
  • rapacho trees is obtained in significant amounts from rapacho trees.
  • a long time ago a method of synthesizing ⁇ -rappachon using rapamycin has been developed. That is, beta- rapacachon can be obtained in a relatively good yield by mixing together rapatch and sulfuric acid and vigorously stirring at room temperature.
  • reaction solution was stirred vigorously for 12 hours while heated to 45 ° C., and ice (76 g) was first added thereto after cooling the reaction solution to 10 ° C. or lower, followed by concentrated hydrochloric acid. (25 mL) was added slowly to keep the solution acidic at pH 1. Agitation of the reaction mixture in the presence of EtOAc (200 mL) gave a white solid which was insoluble in EtOAc, which was filtered off and the EtOAc layer was separated. The water layer was extracted once more with EtOAc (100 mL) and mixed with the previously extracted organic layer, the organic layer was washed with 5% NaHCO 3 (150 mL) and concentrated, and the concentrate was CH 2 Cl 2 (200 mL).
  • the solid separated without dissolving in EtOAc in the process of obtaining rapamyche in ⁇ Example 1> is O-Akylation 2-Prenyloxy-1,4-maphthoquinone unlike C-Alylation material, rapache. It was first purified by recrystallization once more with EtOAc, and then the Claisen Rearrangement was induced by dissolving the purified solid (3.65 g, 0.015M) in toluene and refluxing for 5 hours. Then, toluene was concentrated by distillation under reduced pressure, which was stirred vigorously at room temperature for 10 minutes while being mixed with sulfuric acid (15 ml) without further purification, and the reaction was terminated by adding ice (100 g).
  • mice 11-week-old C57BL / 6 mice were used. All mice used in the experiment were raised in a sterile animal room with constant temperature (22 ⁇ 26 °C), humidity (55 ⁇ 60%) and adapted for 1 week with sufficient supply of general solid feed (Samtaco, Korea) and water. It was used for later experiments. All experiments were conducted after approval from the Institutional Review Board in accordance with the Laboratory Animal Care and Ethics Regulations of the Wonkwang University Institutional Review Board. In the mouse animal model of the present invention, various types of anticancer drugs were used, and one or more anticancer drugs were intraperitoneally injected one or more times or several types of anticancer drugs were intraperitoneally injected at one or more times or different concentrations.
  • the model was established by the method.
  • the experimental group was the normal group (Control, 5 mice) injected with PBS only, the adriamycin group (ADR, 5 mice) injected three times intraperitoneally with adriamycin (4 mg / kg / day), Combination treatment group (20 mg / kg, 5 animals) and duunion or beta-rapacion (20 mg / kg) in which dunilone or beta-lapachone is orally administered daily 3 days before adriamycin treatment.
  • the experiment was carried out by dividing into a single treatment group administered only kg, 5). Analysis of the mice was performed 4 days after the final adramycin treatment.
  • the experimental group was given the normal group (Control, 5 mice) injected with PBS only, and the gemcitabine group (1 mg) injected with gemcitabine (500 mg / kg / day) once.
  • GEM 5 mice, divided into the group treated with duionion (20 mg / kg, 5) and duionion (20 mg / kg, 5) administered orally daily from 3 days before gemcitabine treatment. The experiment was conducted. Mouse analysis was performed 2 days after treatment with gemcitabine.
  • the anticancer drugs used were adriamycin (ADR), cyclophosphamide (CYP), and paclitaxel (paclitaxel, PTX), respectively. Tentatively).
  • ADR adriamycin
  • CYP cyclophosphamide
  • PTX paclitaxel
  • the concentrations of treated anticancer agents were treated in mice based on one concentration (called 1X concentration) that is actually applied to cancer patients and basic information was obtained from the National Comprehensive Cancer Network (NCCN). .
  • the concentrations of adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel at 3X concentrations were 4.62 mg / kg, 46.2 mg / kg and 6.18 mg / kg, respectively, and were administered at a time interval of 1 hour so as to be sufficiently absorbed when treated with anticancer drugs.
  • the experimental group was orally administered daily (Control, 10 mice) injected with PBS only, 3X ACP group (3X ACP, 10 mice) injected with 3X concentrations of ACP once daily, and 3 days before 3X ACP treatment.
  • the experiment was carried out by dividing into the duionion combination treatment group (20 mg / kg, 10 mice), the duionion (20 mg / kg, 10 mice) alone treatment group. Analysis of mice was performed 2 and 4 days after ACP treatment.
  • the anticancer agents used were adriamycin (ADR), cyclophosphamide (CYP), and paclitaxel (paclitaxel, PTX), respectively. Tentatively).
  • the concentrations of treated anticancer agents were treated in mice based on one concentration (called 1X concentration) that is actually applied to cancer patients and basic information was obtained from the National Comprehensive Cancer Network (NCCN). .
  • NCN National Comprehensive Cancer Network
  • the concentrations of adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel were 4.62 mg / kg, 46.2 mg / kg and 6.18 mg / kg, respectively.
  • the experimental group was orally administered daily (Control, 5 mice) injected with PBS only, 3X ACP group (3X ACP, 5 mice) intraperitoneally injected with 3X concentrations once, and 3 days before 3X ACP treatment.
  • Combination treatment group (20 mg / kg, 5 mice), 6X ACP group (6X ACP, 5 mice) intraperitoneally injected with 6X ACP at a dose of 6 times, and duneion daily oral administration 3 days before 6X ACP treatment
  • the experiment was conducted by dividing into a treatment group (20 mg / kg, 5 mice) and duionone (20 mg / kg, 5 mice) alone treatment group. Analysis of mice was performed 3 days after the ACP treatment.
  • the anticancer agents used were adriamycin (ADR), cyclophosphamide (CYP) and paclitaxel (PTX). Indicated.
  • the concentrations of the treated anticancer agents were treated in mice based on one concentration (1 ⁇ concentration) that is actually applied to cancer patients and basic information was obtained from the National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
  • NCCN National Comprehensive Cancer Network
  • the concentrations of adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel at 1X concentrations were 1.54 mg / kg, 15.4 mg / kg and 2.06 mg / kg, respectively, and the abdominal cavity was intraperitoneally with 1 hour intervals of each anticancer agent for 4 days. Injection.
  • the experimental group was treated with PBS only (Control, 5 mice), 4X ACP group (4X ACP, 5 mice) and 4X ACP treated with 1X concentration of ACP daily for 4 days.
  • Combination treatment group orally administered Dunion (80 mg / kg, 5) or beta-rappachon (20 mg / kg, 5) daily, and Dunion (80 mg / kg, 5) or beta-rappa The experiment was conducted by dividing it into a single treatment group administered only the village (20 mg / kg, 5). Analysis of mice was performed 2 days after the final ACP treatment.
  • the experimental group was intraperitoneally administered 150 mg / kg and 200 mg / kg of cyclophosphamide in a normal group (Control, 5 mice) injected with PBS only, and total 350 mg / kg.
  • Cyclophosphamide group (CYP, 5 mice) injected to kg, Dunion combined treatment group (20 mg / kg, 5 heads) and duronion (20 mg / kg) administered orally every 3 days before cyclophosphamide treatment
  • the experiment was carried out by dividing into a single treatment group administered only kg, 5). Analysis of mice was performed 48 hours after the final cyclophosphamide was treated.
  • Example 10 bone marrow, hematopoietic stem cells with adriamycin when the claw phosphamid and paclitaxel for the protection analysis (3X ACP) combined preparation for administration in animal models
  • mice In a combination animal model with adriamycin, cyclophosphamide, and paclitaxel (3X ACP) to analyze the protective effect of bone marrow hematopoietic stem cells, the experimental group was intraperitoneally injected with normal group (Control, 4 mice) and 3X concentrations of ACP once injected with PBS. Only the injected 3X ACP group (3X ACP, 4), duionion combination treatment group (20 mg / kg, 4) or Dunion (20 mg / kg, 4) daily orally administered 3 days before 3X ACP treatment The experiment was carried out by dividing into a single treatment group administered. Analysis of mice was performed 2 days after treatment with ACP.
  • Cytokines are involved in the immune system and inflammatory responses to regulate various biological responses. Under normal conditions, cytokines are tightly regulated, but in vivo changes such as inflammation result in excessive cytokine production and secretion, which mediate or exacerbate various diseases and disorders. In particular, the overproduction and secretion of TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6 and IL-17 are closely related to fatigue, cachexia, pain, decreased cognitive capacity, and decreased hematopoietic stem cells caused by the cancer itself or anticancer therapy Since it is known that the amount of cytokines in the plasma of the animal model of the experimental example was confirmed.
  • plasma was isolated from the adriamycin animal model prepared by the method of ⁇ Example 4> and then inflammatory cytokine TNF- ⁇ (R & D Systems, MTA00B), by ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) method, IL-1 ⁇ (R & D Systems, MLB00C), IL-6 (R & D Systems, M6000B) and IL-17 (R & D Systems, M1700) were analyzed.
  • IL-1 ⁇ R & D Systems, MLB00C
  • IL-6 R & D Systems, M6000B
  • IL-17 R & D Systems, M1700
  • the group treated with adriamycin significantly increased the amount of inflammatory cytokines in the plasma compared to the normal group, while the group treated with Dunion was significantly reduced.
  • Plasma was isolated from the gemcitabine animal model prepared by the method of ⁇ Example 5>, and then inflammatory cytokines, TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6, and IL-17 were analyzed by ELISA.
  • the gemcitabine-treated group significantly increased the amount of inflammatory cytokines in the plasma compared to the normal group, while it was confirmed that the group treated with Dunion significantly decreased. .
  • Plasma was isolated from the 3X and 6X ACP animal models prepared by the method of ⁇ Example 7> and then inflammatory cytokines, TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6 and IL-17 were analyzed by ELISA. .
  • orexin (orexin) was significantly decreased in the hypothalamus by 4X ACP anticancer treatment compared to the normal group, and orexin (orexin) was normal at 80 mg / kg of duionion treatment. It was confirmed to recover significantly to the group level.
  • Hypothalamic region of mouse head was extracted from 4X ACP animal model prepared by the method of ⁇ Example 8>, RNA and protein were extracted, and brain tissues of inflammatory cytokines TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ by RT-PCR and ELISA methods. My expression was analyzed.
  • the RNA level (left) and protein expression (right) of TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ were significantly increased in the hypothalamus by 4X ACP anticancer treatment, compared with the normal group.
  • the RNA levels and protein expression of TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ in the hypothalamus by 4X ACP anticancer drugs were significantly inhibited.
  • the weight and gastrocnemius muscle after the end of the drug treatment in order to determine the regulatory effect of Dunion on muscle loss in the cyclophosphamide (150 mg / kg + 200 mg / kg) animal model prepared by the method of ⁇ Example 9> gastrocnemius muscle) weight was measured.
  • bone tissue was obtained by separating femur and tibia and completely removing soft tissue, and one end of bone with HEPES buffer using a syringe to separate cells inside the bone.
  • the bone marrow cells were obtained by pushing in.
  • Antibodies corresponding to cell counts and respective cell markers to identify bone marrow cells such as hematopoietic stem cells (HSC) and multipotent progenitor cells (MPP); Lineage positive cells (Lin +); CD3, B220, CD11b, TER-119, Ly-6G) and lineage negative cells (Lin-); Sca-1, c-Kit, CD150, CD48, Flk2) and analyzed by flow cytometry (Pietras et al. 2015; Schulte et al. 2015; Wognum. 2015).
  • HSC hematopoietic stem cells
  • MPP multipotent progenitor cells
  • Lineage positive cells Lin +
  • Lin- lineage negative cells
  • Sca-1, c-Kit CD150, CD48, Flk2
  • hematopoietic stem cells and multipotent progenitor cells are isolated / analyzed to analyze multipotent progenitor cells-4 (MPP4) and hematopoietic stem cells / progenitor cells (HSPC).
  • MPP4 multipotent progenitor cells-4
  • HSPC hematopoietic stem cells / progenitor cells
  • HSC LT long-term hematopoietic stem cells
  • HSC ST short-term hematopoietic stem cells
  • MPP2 and MPP3 multipotent progenitor cells-2 and -3
  • Figure 10 shows the number of cells by series obtained in the flow cytometer for quantitative comparison in a bar graph.
  • Total myeloid cells were reduced by 65% or more when treated with anticancer drugs adriamycin, cyclophosphamide, and paclitaxel, and 3 times more than duneone when treated with duneone.
  • a combination of adriamycin, cyclophosphamide, and paclitaxel was reduced by 75% or more, but increased by about 3 times by duionion treatment.
  • HSC LT long-term hematopoietic stem cells
  • HSC ST short-term hematopoietic stem cells
  • TNF- ⁇ known as an inflammatory cytokine
  • TNF- ⁇ antibody (Santa Cruz, USA, sc-1348).
  • plasma was isolated from the adriamycin animal model prepared by the method of ⁇ Example 4>, and then inflammatory cytokines TNF- ⁇ , IL-1, IL-6 and IL-17 were analyzed.
  • the group treated with adriamycin significantly increased the amount of inflammatory cytokines in plasma compared to the normal group, while the group treated with beta-rappachon significantly decreased. It was.
  • the hypothalamus portion of the mouse head was extracted from the 4X ACP animal model prepared by the method of ⁇ Example 8> to make a homogenate, and the expression of inflammatory cytokines TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ in brain tissues was analyzed by ELISA.
  • TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ protein were significantly increased in the hypothalamus by 4X ACP anticancer treatment, compared with the normal group, and treated with beta-rappachon.
  • 4X ACP anticancer drugs were significantly inhibited by 4X ACP anticancer drugs.
  • the naphthoquinone-based compounds duunion and beta-rappachon reduce the secretion and production of inflammatory cytokines increased by anticancer drugs, thereby reducing fatigue, suppressing cachexia, reducing pain, improving cognitive ability, and hematopoietic stem cells. It was confirmed that there is an excellent effect on the maintenance of the cell number of.

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Abstract

본 발명은 나프토퀴논계 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제 치료 관련 부작용 증상인 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하 및 조혈줄기세포 감소의 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 상기 나프토퀴논계 화합물인 듀니온(dunnione) 및 베타-라파촌(β-lapachone)은 항암제 치료에 의해 증가된 염증성 사이토카인들의 분비 및 생성을 감소시키고, 항암제 치료 관련 부작용으로 나타나는 피로, 악액질, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소를 방지하는 것을 확인함으로써, 상기 듀니온(dunnione) 및 베타- 라파촌(β-lapachone) 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 피로, 악액질, 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

나프토퀴논계 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제 치료 관련 부작용으로 나타나는 피로, 악액질, 통증, 인지능력 저하 및 조혈줄기세포 감소의 예방 또는 개선용 조성물
본 발명은 나프토퀴논계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 인간의 건강과 생명을 위협하는 가장 중요한 질병중의 하나로 계속 증가하는 추세에 있다. 암의 치료방법으로는 외과수술, 방사선요법, 생물요법 그리고 화학요법 등이 있는데, 이 중에서 화학요법으로 사용되는 항암제는 암세포의 대사경로에 개입하여 DNA와 직접 작용하여 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나, 핵산 전구체의 합성을 방해하고, 세포의 분열을 저해함으로써 세포에 대한 세포독성을 나타낸다. 암환자는 암 조직 자체로부터의 염증성 사이토카인 분비에 의하여 대사율이 증가함으로써 에너지 요구량은 증가하는 반면, 식욕부진으로 인하여 영양섭취는 감소하게 되어 체중감소와 영양상태의 악화가 초래된다(Van Cutsem et al. 2005). 이에 더하여 주요 암 치료 방법인 항암화학요법 또한 염증성 사이토카인의 생성을 증가시키며 이는 다양한 부작용을 초래한다. 이러한 사이토카인의 과다 생산 및 분비는 항암제 치료에 의한 부작용으로 피로, 악액질, 통증 및 인지능력 저하와 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되고 있다(Wood et al. 2006; Meriggi F. 2014; Madeddu et al. 2015; Cheung et al. 2013; Cheung et al. 2015). 따라서 사이토카인의 조절은 항암제 치료에 의한 피로, 악액질, 통증 및 인지능력 저하를 최소화하면서 항암 치료 효과를 상승시킬 수 있는 방법이 될 수 있다. 또한 염증반응 조건에서는 조혈줄기세포의 분화가 촉진되고 이는 자기복제 능력이 감소되어 궁극적으로 조혈줄기세포를 고갈시킨다(King et al. 2011). 따라서 사이토카인의 조절은 항암제 치료에 의한 조혈줄기세포 저하를 최소화하면서 항암제 치료 시 나타나는 부작용을 예방 또는 개선할 수 있는 방법이 될 수 있다.
이러한 사이토카인은 세포 기능에 영향을 미치며 면역, 염증 또는 조혈 반응과 관련된 세포들간의 상호 작용을 조절하는 폴리펩티드로 단핵구 활성물질(monokines) (일반적으로, 대식세포(macrophages) 및 단핵구(monocytes)와 같은 단핵 세포에 의해 생산 및 분비됨) 및 림포카인(일반적으로 림프구에 의해 생산 및 분비됨)을 포함한다. 사이토카인의 예로는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-17(IL-17), 종양괴사인자(TNF-알파 및 TNF-베타를 포함하는 TNF)를 들 수 있다. 사이토카인은 여러 가지 기능, 특히 면역 시스템 및 염증 반응에 관한 다양한 반응을 나타냄이 밝혀지고 있다(Stark et al. 2015; Kim et al. 2016; Lopez Gonzalez I et al. 2016). 그러나 과도하거나 조절되지 않은 사이토카인 생산 및 분비는 면역조절 기능의 결핍을 초래하여 각종 질병 및 질환을 매개하거나 악화시키는 것으로 알려져 있다(Conti et al. 2016; Leitner et al. 2016; Ridker PM. 2016; Stark et al. 2015). 사이토카인은 여러 가지 세포 유형에 의해 생산되며, 숙주 면역 반응의 제어에 있어 주요 역할을 하고, 다양한 병리현상과 관련이 있다(Fang et al. 2015; Ezeoke et al. 2015; Inacio Pinto et al. 2015).
암 관련 피로(Cancer-related fatigue; CRF)에서의 사이토카인 역할
암을 치료 중이거나 치료 후에 가장 빈번하게 나타나는 부작용 중 하나는 암 관련 피로이다. 미국종합 암네트워크(National Comprehensive Cancer Network; NCCN)에서는 암 관련 피로(Cancer-related fatigue; CRF)를 "암과 그 치료에 따른 피곤함과 기진맥진에 대한 주관적인 감각으로 고통스럽고 지속적이면서 최근 활동과 무관하며 일상적인 기능을 방해하는 증상"으로 정의하였다(National Comprehensive Cancer Network. 2016). 암 관련 피로(CRF)는 휴식에 의해서 경감되지 않고 신체활동에 의해 일차적으로 유발되는 것이 아니라는 점에서 일반적인 피로와 구분될 수 있다. 암 환자들이 느끼는 암 관련 피로(CRF)는 매우 심각하고, 만성적이고, 고통스러우며 휴식에 의해서 완화되지 않는 것으로 표현하며, 많은 연구 결과를 통해 암 관련 부작용 중에서도 CRF가 암 환자의 삶의 질에 가장 부정적 영향을 미치고 일상적인 생활의 제한을 주는 것으로 알려져 있다(Cleeland et al. 2003; Curt et al. 2000; Tsai et al. 2006). CRF의 정확한 유발 원인은 잘 알려져 있지 않지만 암 자체나 혹은 암의 치료과정이 흔히 CRF 발생에 연관되어 있음이 알려져 있다. 특히 거의 모든 항암제에 기반한 화학치료(chemotherapy)는 CRF의 발생빈도를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 암 치료 중의 암 관련 피로(CRF) 발생률은 적용한 치료방법과 기간에 따라 다르지만 거의 모든 암 환자가 경험하는 것으로 보고되고 있다(Weis J. 2011). 즉, 항암 치료를 받고 있지 않은 암 환자의 암 관련 피로(CRF) 발생률은 70-80% 정도이며, 화학요법을 받는 암 환자의 CRF 발생률은 더욱 높은 것으로 보고되고 있다(Hofman et al. 2007). 환자가 느끼는 암 관련 피로(CRF)의 정도는 전반적으로 골수이식과 화학요법을 받은 환자가 골수이식 없이 면역보강제(adjuvant) 화학요법을 받은 환자에 비해 더 큰 암 관련 피로(CRF)를 보이며, 아쥬반트 화학요법을 받는 환자가 방사선요법을 받는 환자에 비해 일반적으로 더 자주 암 관련 피로(CRF)를 호소한다(Manir et al. 2012). 따라서 암 관련 피로(CRF)는 과도한 휴식을 필요로 하고, 근 쇠약, 근 위축, 근 기능 손상과 심폐기능의 손상을 초래하여 환자의 기본적인 일상생활능력을 더욱 쇠퇴하게 만든다 (Glaus A. 1998; Winningham et al. 1994).
암 관련 피로(CRF)에 대한 약물 요법들은 대부분 원인에 대한 접근보다는 대증적인 효과를 목적으로 하는 경우가 많으며, 암치료의 과정에서 함께 나타나는 체력의 저하나 근량과 근 기능의 쇠퇴와 같은 문제를 해결할 수 없게 된다.
현재 모다피닐(modafinil)은 암 관련 피로(CRF)를 호소하는 전이성 유방암 및 전립선암 환자에게 도세탁셀(Docetaxel-Based Chemotherapy)과 병용투여하는 것과 같은 암 관련 피로(CRF) 치료제로써의 임상 연구가 진행중이다(Hovey et al. 2014). 모다피닐의 일차적인 약물학적 활성은 각성상태를 촉진하는 것으로, 암 관련 피로를 모사한 동물 모델에서 각성상태를 촉진시키는 것으로 보고되었다(Touret et al. 1995; Edgar and Seidel, 1997; Shelton et al. 1995; Hernant et al. 1991; Panckeri et al. 1996; Shelton et al. 1995).
한편 암치료과정 중에 적절한 운동요법 등을 수행하여 CRF를 경감시키려는 방법들도 시도되고 있다(Tian et al. 2015; Dash et al. 2016). 이와 더불어 최근 화학요법을 받는 암환자에게 있어 암 관련 피로(CRF)가 나타나는 원인에 대해서 염증성(pro-inflammatory) 사이토카인의 활성도 증가와 근육 내 글리코겐(Glycogen) 합성의 저하 및 뇌의 오렉신(Orexin) 활성의 감소 등이 유력하게 제기되고 있으며, 이를 감안할 때 이들의 CRF 유발 기전에 근거한 새로운 약물 개발의 필요성이 대두되고 있다(Ryan et al. 2007; Barsevick et al. 2010; Weymann et al. 2014).
IL-1β, IL-6, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인은 malignancy나 이의 치료 과정 중에 매우 유의하게 증가되는데, 이들 염증성 사이토카인이 피로를 유발하는 기전 등은 시교차 상핵(Suprachiasmatic nucleus, SCN)의 기능부전의 유발과 연관되어 있음이 보고되고 있다(Neefjes et al. 2013). 시교차 상핵은 뇌의 시상하부 (hypothalamus) 바로 앞쪽에 위치하며, 시신경이 교차하는 바로 윗부분에 있다. 이는 생리주기를 조절하는데 뉴런을 통해 신경과 호르몬의 활동을 조절하여 인간의 24시간 주기의 다양한 기능들을 발생시키고 조절한다. 특히 Cortisol과 serotonin등의 호르몬은 각각 glucocorticoid receptors 나 HT-1a receptors 등을 활성화 시켜 이러한 시교차 상핵의 생리주기 등의 기능을 조절하게 된다. 한편, malignancy 나 이의 치료 과정 중에 생성된 IL-1β, IL-6, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인은 이러한 호르몬의 정상적인 생성이나 작용 등을 방해함으로서 시교차 상핵의 기능이상을 초래하여 피로를 유발시키는 것으로 보고되고 있다.
오렉신(Orexin)이란 신경호르몬은 시상하부에 있는 오렉신 신경세포로부터 생산 분비되는 호르몬으로서 의식을 깨우거나 주의력을 높이는 등 각성 기능을 하는 호르몬으로 알려져 있다. 최근 시상하부 내의 염증반응은 시상하부 내의 오렉신 신경세포들의 활성감소를 유발시키며, 이들로부터 생성되는 오렉신의 생성/방출의 감소가 화학요법에 의한 암치료시 나타나는 피로와 연관되어 있음을 보고하고 있다(Weymann et al. 2014).
따라서 염증성 사이토카인의 생성이나 작용억제, 또는 오렉신등의 생성을 증가시킬 시 있는 약물의 개발은 악성종양(malignancy)의 항암제치료 관련 부작용으로 나타나는 피로를 예방 또는 개선하는데 유용하게 이용될 수 있는 충분한 가능성을 제공한다.
악액질(Cachexia)에 미치는 염증성 사이토카인 역할
피로와 더불어 악액질(cachexia)은 진행된 형태의 암을 앓는 환자의 매우 공통적인 증상이고, 이러한 증상은 암이 계속 진행됨에 따라 악화될 수 있다. 특히 진행된 병기의 경우, 전체 환자의 50-80%가 경험하게 되며, 암 종에 따른 발생 빈도에 있어서 소화기암의 경우, 진단 당시 전체 환자의 80%에서 악액질이 동반된 반면, 림프종이나 유방암의 경우, 상대적으로 드물게 나타난다(Bruera E. 1997). 상기와 같이 악액질은 암 자체에 기인하여 생길 수도 있지만 화학요법과 같은 암치료 과정에서도 생길 수 있다(Aoyagi et al. 2015; Braun et al. 2014). 암 환자에게서 보이는 이와 같은 증상은 단순한 공복이나 식욕 부진과는 다르게, 심한 체중 감소가 나타나며 골격근이 주로 감소하는 등의 특성을 나타낸다. 체중 감소는 삶의 질 저하뿐만 아니라 기대 여명의 단축을 초래하게 되고, 전체 암 환자의 10-20%에서 체중 감소로 인한 악액질이 사망의 직접적인 원인임이 보고되었다(Bruera E. 1997). 또한, 악액질은 피로, 근력의 손실과 신경 호르몬 및 생화학적 비정상과 관련이 있으며, 병리 생리학은 감소된 음식 섭취 및 비정상적인 신진대사의 다양한 조합에 의해 유도된 네거티브 단백질 및 에너지 임발란스(imbalance)가 특징이다. 고형 종양, 대장 암(CRC) 및 비소세포성 폐암(NSCLC)을 갖는 환자들은 각각 약 28% 및 34%의 비교적 높은 악액질 발생률을 나타낸다(Kern et al. 1988; Lahdevirta et al. 1988). 또한 악액질이 나타난 환자의 경우, 항암화학요법에 대하여 낮은 반응을 보이고, 좀 더 심각한 부작용을 경험하는 것으로 알려져 있다(Slaviero et al. 2003).
악액질에 의한 체중 감소 및 근소실(근육 쇠약)은 생활방식과 인간관계를 파괴하고 암 치료를 지속하는 환자의 의지 또는 능력에 영향을 줌으로써 진행된 형태의 암을 앓는 환자의 회복에 현저한 부정적인 영향을 줄 수 있다. 악액질 완화를 위하여 일반적으로 치료적 영양 및 내분비 요법이 투여되지만 만족할만한 항악액질 치료방법은 아직도 미미한 실정이다. 특히 악액질이 암으로 인한 것일 경우, 악액질이 진행될 경우에는 항암 화학용법은 투여될 수 없기 때문에, 치료과정에 심각한 차질이 생기게 된다. 더욱이, 악액질 증상의 경감을 위한 임의의 치료적 영향이 오히려 암을 악화시키고 환자의 수명을 단축시킬 수 있다. 악액질의 대부분이 암으로 인한 것이기 때문에, 항암제를 투여하면 암을 제어할 수는 있지만, 일반적으로 약물의 부작용이 중첩으로 발생하고, 최종 결과는 악액질이 전혀 개선되지 않으며 악화될 수 있다(Nelson et al. 1994).
악액질의 원인물질로 여겨져 왔던 카켁틴(cachectin)이 종양괴사인자(TNF)와 동일 인자임이 밝혀지고, 인터루킨1(interleukin(IL-1)) 이나 IL-6 등의 사이토카인들도 동일한 작용을 함이 밝혀지면서, 염증성 사이토카인들의 과다 생성이 악액질의 주요 발병 원인으로 주목되고 있다(Argiles et al. 2005; Lelbach et al. 2007). 암 환자에서 주로 관찰되는 신경성 식욕부진증 악액질(Anorexia cachexia)은 암 조직이나 정상 조직에서 생성되는 TNF-α, IL-6, IL-1β와 같은 염증성 사이토카인들이 이들 수용체에 작용하여 POMC(pro-opiomelanocortin)발현하는 신경세포들의 활성을 증가시키고, 또한 α-MSH(α-melanocyte stimulating hormone)등의 방출을 증가시켜, MC4R(melanocortin-4 receptor)를 활성화 시킨다. 이러한 수용체의 활성화는 식욕을 저하시키고, 에너지소비를 증가시키며 린 매스(lean mass)의 분해를 증가시키게 된다. 역으로 그렐린(ghrelin)은 GHSR-1a 수용체를 자극하여 식욕촉진에 연관된 AgRP(agouti-related peptide) 와 뉴로펩티드-Y(neuropeptide-Y)의 발현과 분비를 증가시키는 작용을 함으로서 최근 그렐린 이나 GHSR-1a 수용체 아고니스트(agonist)를 이용한 악액질을 예방 및 치료하려는 시도가 이루어지고 있다 (Mark D. DeBoer. 2011). 또한, 렙틴(Leptin)은 시상하부에 작용하여 음식 섭식을 줄이고, 에너지 소비를 자극함으로써 체중을 감소시키는 작용을 하는 가장 대표적인 호르몬으로, 만성신장질환(Chronic kidney disease)과 울혈성 심장기능 상실질환(congestive heart failure)등의 만성 염증질환으로 인한 악액질에서 발현이 증가하는 것으로 보고되고 있다(Engineer et al. 2012). 특히, 체중 감소가 신경성 무식욕증(anorexia) 단독으로 발생하는 것이 아니고, 만성 염증이 보다 중요한 체중 감소의 중요한 요인이라는 사실이 보고되기도 하였다(Walsmith et al. 2002). 상기 연구에 의하면 쥐의 애주번트 관절염(adjuvant arthritis) 모델에서는 체중 감소뿐만 아니라 근육 무게의 감소가 나타나며, 여기에 골격 근육에서 TNF-α와 IL-1β 유전자 및 단백질의 발현 증가가 관여되고 있음을 보여주고 있다. 또한, TNF-α를 단독으로 차단하는 것보다 TNF-α와 IL-1β을 동시에 차단하는 것이 체중 손실과 쥐 애주번트 관절염으로 인한 골격근 중량의 손실을 더 효과적으로 방지할 수 있음이 밝혀지면서, TNF-α 와 IL-1β 의 조합이 근육 소모 효과를 유발하여 악액질이 형성될 수 있다는 근거를 제시하였다(Walsmith et al. 2002).
한편, 염증반응에 기인된 골격근 중량 감소 및 근육소모는 유비퀴틴-프로테아좀(ubiquitin-proteasome) 단백질 분해 경로 및 오토파지/리소좀(autophagic/lysosomal) 단백질 분해 경로를 활성화하며 근육의 단백질이 분해된다(Zhao et al. 2007). 특히 MAFbx/Atrogin-1(muscle atrophy F-Box) 와 MuRF1(muscle RING finger-1)등의 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligases) 증가, 그리고 Bnip3등의 오토파지(autophagy) 연관 유전자의 발현증가가 근육의 단백질분해에 직접 연관되어 있다. 또한, 염증성 사이토카인 발현조절에 연관된 중요 전사인자인 NF-kB의 저해시 골격근내에서의 프로테아좀 발현이 감소됨이 보고되고 있다(Wyke et al. 2004).
따라서 염증성 사이토카인의 생성이나 작용억제, 그리고 이를 통한 유비퀴틴-프로테아좀 단백질 분해 경로 및 오토파지/리소좀 단백질 분해 경로를 억제 시킬 수 있는 약물 등의 개발은 항암제 치료 과정 중에 부작용으로 나타나는 악액질을 예방 또는 개선하는데 유용하게 이용될 수 있는 충분한 가능성을 제공한다.
암 관련 통증질환(pain)에서의 사이토카인 역할
암 환자의 삶의 질 및 치료효과 향상을 위해, 통증 관리는 암치료의 중요한 한 부분이다. 암 환자의 통증은 암세포에 의한 골 전이, 신경압박이나 혈관침범, 임파절 및 장기 침윤이나 혈관폐색 등에 의해 나타나게 되며(Delaney et al. 2008; Vendrell et al. 2015; Laird et al. 2013), 진행암 환자의 경우 33-64%가 통증을 호소하였고 그 중 50% 이상은 통증 관리가 적절히 이루어지지 않고 있는 것으로 보고되었다(Mantyh et al. 2002; Teunissen et al. 2007). 암 통증은 원발성 암 자체로부터 기인되거나 또는 암이 퍼진(전이) 신체의 다른 부위들로부터 기인될 수 있다. 종양이 커갈 때 신경, 뼈 또는 다른 기관(organ)에 압박을 가할 수 있고, 이것이 통증이 발생할 수 있다. 암 통증은 수면방해 요인 중의 하나로 피로를 가중시키고, 식욕저하 등의 신체적 증상과 불안감등의 정서적 증상을 유발한다(Cleeland CS. 1984; McGuire DB. 1987). 또한 피로를 호소하는 암 환자의 60% 이상에서 중증도 이상의 통증을 호소하는 것으로 나타나 피로는 통증의 정도와 밀접한 관계를 가지는 것으로 보고되었으며(Blesch et al. 1991; Haghighat et al. 2003; Hwang et al. 2003), 골전이 환자의 방사선치료 시 강한 통증으로 인한 수면장애가 피로를 증가시키는 것으로 보고되었다(Miaskowski et al. 1999).
암 통증 치료에 이용되는 두 가지 주요 약제 부류는 오피오이드 진통제와 비-스테로이드성 소염진통제(NSAID)이다. 이들 부류의 약물은 전형적으로 전신으로 투여되는데, 오피오이드의 전신 투여는 메스꺼움, 장 기능 억제, 뇨 정체, 폐 기능 억제 등을 일으킬 수 있는 문제가 발생한다.
최근 연구 논문들에 의하면 암 통증은 신체 부위에서 암의 물리적 결과에 의해서만 발생 될 뿐만아니라, 암 세포로부터 분비되는 염증성 사이토카인들(TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 등)이 주요 발병 원인으로 대두 되고 있다(Laird et al. 2011; Zhang et al. 2007; Sommer et al. 2004). 사이토카인은 염증반응을 매개하는 대표적인 물질로서 척수손상과 신경병증성 통증의 주된 원인으로 알려져 있으며, 만성 통증의 발생과 유지에 관여 한다(Gaultier et al. 2008; Choi et al. 2010). 또한, 암 치료를 위한 화학요법 시 항암제 유도 신경통증이라는 부작용이 수반되는 경우가 많으며, 파클리탁셀을 포함하여 택산(taxane)계 항암제 및 다른 조합 항암제가 투여되는 환자들 중 30~90%에 항암제 유도 신경통증이 발생하는 것으로 보고되고 있다(Farquhar-Smith P. 2011; Polomano et al. 2001; Xiao et al. 2012). 이러한 항암제 유도 신경통증은 NF-κB와 MAPKs (ERK과 p38)의 활성화가 염증 촉진성 및 신경흥분성 사이토카인(TNF-α, IL-1β 등)의 생성을 촉진시켜서 발생하는 것으로 보고되었다(Janes et al. 2014). 대부분의 항암제는 혈관-신경-장벽(blood-nerve-barrier)을 통과하여 척수 신경절(dorsal root ganglia) 과 신경주변축삭(peripheral axons)에 결합함으로써 신경독성을 증가시키고(Wang et al. 2012), 또한 일부 항암제는 튜불린 기능을 저해하여 영양인자의 축삭수송을 방해하고 감각 신경의 퇴화와 염증성 사이토카인들의 방출을 유발시킨다(Mantyh et al. 2002).
혈액-뇌 장벽(Blood-Brain Barrier)은 모세혈관과 뇌 조직 사이의 투과성이 낮은 막으로, 뇌 모세관 내피세포 사이의 접착결합(Adherent Junction)과 밀착연접 (Tight Junction)을 통해 중추신경계에서 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 한다(Brown et al. 2002). 염증성 통증을 포함한 병리학적 조건에서는 혈액-뇌 장벽의 이온 항상성 유지와 운반 기능에 장애가 발생한다(Huber et al. 2001). 혈액 내 염증성 사이토카인들은 혈액-뇌 장벽의 손상을 야기하여 백혈구와 대식세포의 유입이 증가된다. 이러한 면역세포들은 TNF-α의 생성을 증가시켜 뇌 조직 내 염증반응을 더욱 심화시키고 이후 뇌손상을 일으킨다(Keep et al. 2008). 정상적인 조건하에서 TNF-α는 엄격하게 조절되고 있지만, 뇌에 염증이 일어나면 대식세포(macrophages)와 미세아교세포(microglia)가 TNF-α의 활성과 생산을 높이게 된다(Gearing et al. 1994; Bethea JR et al. 1990). 또한 TNF-α는 염증반응의 주요 중개자로, IL-6(interleukin-6) 같은 다른 전염증성 사이토카인의 생성을 증가시킨다(Arvin et al. 1996).
따라서 염증성 사이토카인의 생성이나 작용을 억제시킬 수 있는 약물의 개발은 악성종양의 항암제 치료 과정 중에 부작용으로 나타나는 통증을 예방 또는 개선하는데 유용하게 이용될 수 있는 충분한 가능성을 제공한다.
인지장애(cognitive impairment)에서의 사이토카인 역할
화학요법관련 인지장애(Chemotherapy Related Cognitive Impairment [CRCI])는 기억력과 집중력 저하를 나타내는 증상으로, 일반적으로 'chemobrain' 혹은‘chemofog' 라고도 불린다(Berger et al. 2013). 유방암 환자에서 CRCI의 발생률은 18-78%로 보고되고 있으며(Ahles et al. 2012; Cull et al. 1996), 이 중 17-35% 정도는 장기간 지속되는 중증 이상의 CRCI를 경험하는 것으로 알려져 있다(Ahles et al. 2002; Silberfarb PM. 1983). 화학요법은 주의집중력, 집행기능, 정보처리속도, 언어 및 시각기억력 및 정신운동 영역 등 전반적인 영역에서 인지기능 저하를 유발하는 것으로 알려져 있으며(Boykoff et al. 2009; Reid-Arndt et al. 2010), 화학요법 종료 시점부터 주로 언어기억력, 시각기억력 및 정신운동 처리속도가 저하되기 시작하며, 일부에서는 인지기능의 저하와 장애가 5년 이상 지속되기도 한다(de Ruiter et al. 2011; Heflin et al. 2005; Vardy et al. 2008). 인지기능의 변화가 있는 암 환자는 치료요법에 대한 사전 동의나 의사결정을 내리기 어려워지고(Nelson et al. 2007), 일상생활에서 역할수행능력이 저하되며 심리적 위축으로 사회생활을 유지하기가 힘들고, 직장복귀 후 적응하지 못하는 등 CRCI가 암 환자의 적응과 삶의 질에 악영향을 미치는 것으로 보고되었다(Cheung et al. 2012; Munir et al. 2010; Boykoff et al. 2009; Reid-Arndt et al. 2010).
아직까지 CRCI에 대한 정확한 기전은 밝혀지지 않았지만, 항암제 치료에 의해 손상 받은 세포들로부터 분비되는 염증성 사이토카인들 (TNF-α, IL-6, IL-1β 등)이 CRCI의 주요 원인으로 추정되고 있으며, 최근 연구에 따르면 염증성 사이토카인들을 화학요법에 의한 인식 저하의 주요 매개체로 보고하였다(Kesler et al. 2013; Ganz et al. 2013; Janelsins et al. 2011). 또한, 여러 임상 연구에서는 표준 투여량의 항암제 투여시 암 환자에서 TNF-α와 IL-6 같은 염증성 사이토카인들의 증가가 관찰되었으며 이러한 변화는 인지기능이 저하된 환자에서 더 많은 양의 사이토카인 증가가 관찰되어 염증성 사이토카인의 변화와 인지기능 사이에 서로 밀접한 관련이 있음을 보여주었다(Tsavaris et al. 2002; Janelsins et al. 2012; Meyers et al. 2005).
사이토카인은 신경 내분비 및 면역 시스템을 조절하는 매개체로 알려져 있으며, 신경전달물질 대사, 신경 세포 및 아교 세포의 기능, 신경 수리 및 재생을 조절할 수 있다(Ahles et al. 2007; Wilson et al. 2002; Raison et al. 2003). 화학요법을 받은 암 환자에서 증가 된 혈액 내 사이토카인은 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌에 존재하는 대식세포와 미세아교세포 등을 활성화시켜, 뇌 조직내의 사이토카인들의 생산을 높이게 되어 염증반응을 유도한다. 이러한 사이토카인 유도 염증반응은 체적 또는 정신적 스트레스에 반응해 코티솔(cortisol) 분비 조절과 사이토카인 생산을 담당하는 시상하부-뇌하수체축(Hypothalamus-pituitary-axis, HPA)을 자극하고 뇌 조직 내 산화스트레스를 증가시켜 인지기능 장애를 유발한다(Wang et al. 2015).
따라서 염증성 사이토카인의 생성이나 작용을 억제할 수 있는 약물의 개발은 뇌 염증 및 손상을 보호할 수 있기에 악성종양의 항암제 치료과정 중에 부작용으로 나타나는 인지장애의 예방 또는 개선에 유용하게 이용될 수 있는 충분한 가능성을 제공한다.
조혈줄기세포 유지에서의 사이토카인 역할
조혈줄기세포(hematopoietic stem cell)는 자기복제가 가능하며, 다양한 골수구계와 림프구계의 전구세포로 분화하여, 생체 내 조혈계를 유지하는 기능이 있다(Summers et al. 2004). 골수(bone marrow)는 조혈줄기세포가 이러한 무한의 자기복제와 다양한 세포로의 증식·분화의 기능을 원활하게 할 수 있도록 하는 특수한 미세환경(microenvironment; niche)을 가지고 있다. 이러한 미세환경 내에서 조혈줄기세포의 자기복제, 휴지기, 분화 등이 조절되어 조혈줄기세포의 운명이나 그 크기가 결정된다(Schofield et al. 1978).
골수 손상은 항암제를 이용한 암 치료과정 중 흔히 발생하는 부작용 중의 하나로 항암제 투여량의 제한 등을 야기하여 효율적인 암 치료를 방해한다. 항암제를 이용하는 화학요법은 암세포뿐만 아니라 일반정상세포, 특히 조혈줄기세포도 파괴 시켜 체내의 조혈작용과 면역기능을 마비시킨다는 것이 심각한 문제점으로 지적되고 있다. 암 치료에 흔히 사용되는 항암제들은 조혈 세포 및 조혈줄기세포의 세포사멸 유도, 조혈줄기세포의 분화 및 노화 유도, 골수 기질 및 조혈줄기세포 미세환경(haematopoietic stem cell niche)에 손상 등을 통하여 급성 또는 만성 골수 손상을 야기한다(Shao et al. 2010; Lotem et al. 1993; Wlodarski et al. 1998; Yu et al. 2010; Testa et al. 1985). 조혈줄기세포는 골수의 미세환경 내에서는 휴지기 상태를 유지하고, 필요시에는 분화단계로 들어가며, 휴지기 상태를 유지하는 조혈줄기세포는 항암치료에 의해서도 쉽게 손상 받지 않는다(Corazza et al. 2004). 하지만, 항암제에 의한 염증반응 조건에서는 조혈줄기세포의 분화가 촉진되고 이렇게 분열이 활성화된 세포들은 항암제의 표적이 되어 궁극적으로 골수 내 조혈줄기세포를 고갈시킨다(King et al. 2011). 정상적인 조혈줄기세포는 TNF-α, IL-1β, IFN-gamma와 같은 염증성 사이토카인들은 감소시키고 IL-10과 같은 항염증 사이토카인의 레벨을 증가시킴으로써 면역 항상성을 유지시키는 중요한 역할을 한다고 알려져있다(Siniscalco et al. 2013). 그러나 염증성 사이토카인으로 알려진 TNF의 과다생성은 조혈줄기세포의 휴지기 상태 유지를 억제하는 것으로 알려져 있다(Bryder et al. 2001; Dybedal et al. 2001). 이는 조혈줄기세포의 수와 기능의 유지가 항암제의 부작용의 예방 또는 개선을 위해 중요함을 시사한다.
따라서 상기로부터 염증성 사이토카인의 조절을 통해 조혈줄기세포의 휴지기 상태를 유지하며, 이를 통해 조혈줄기세포의 수와 기능을 유지 또는 향상시킬 수 있는 약물의 개발은 항암제 치료과정 중에 나타나는 다양한 부작용의 예방 또는 개선에 유용하게 이용될 수 있는 충분한 가능성을 제공한다.
나프토퀴논(Naphthoquinone)계 화합물은 일부 약학적 조성물의 유효성분으로 알려져 있다. 그 중 듀니온(dunnione)은 알파 듀니온(alpha-dunnione, (2,3-dihydro-2,3,3-trimethyl naphtho [1,2-b]furan-4,9-dione)과 듀니온(dunnione, 2,3-dihydro-2,3,3-trimethyl naphtho [1,2-b]furan-4,5-dione) 2개의 구조체로 나누어지며, 남미에서 자생하는 스트렙토카르푸스 듀니(Streptocarpus dunnii)의 잎이나 몇 종류의 Calceolaria 에서 얻어진다. 반면 베타-라파촌(β-lapachone, 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-naphtho(1,2-b) pyran-5,6-dione)은 남미에서 자생하는 라파초(laphacho) 나무(Tabebuia avellanedae)에서 얻어진다.
현재까지 보고되거나 특허출원/등록된 이들의 약리작용 및 내용을 살펴보면 베타-라파촌 또는 이의 유도체 등이 방사선 항암치료 중 나타나는 백혈구 감소증, 단핵구 감소증, 림프구 감소증 등에 대한 예방 용도에 대해서 보고된 바 있고(US 7,649,013 B2), 또한 베타-라파촌이 NQO-1(NAD(P)H quinone oxidoreductase-1) 효소 의존성 futile redox cycling을 통해 H2O2와 같은 활성 산소종을 발생시키고 이 활성산소종이 암세포의 DNA에 단일 나선 결절(single strand break)과 같은 DNA 손상을 유발시켜 PARP-1(Poly-ADP ribose polymerase-1)효소의 과활성화를 유발시키며, 이는 최종적으로 NAD+ 및 ATP를 고갈시키고 암세포를 사멸시킬 수 있다고 보고되었다(Pink et al. 2000; Bey et al. 2013). 또한, Queiroz ML 등은 복수종 마우스 모델(Ehrlich ascites tumour-bearing mice)에서 항암화학요법치료 없이 나타나는 골수억제효과에 대해, 베타-라파촌과 타히보(Tabebuia avellanedae) 추출물이 골수 억제 완화 효과가 있음을 밝혔고(Queiroz et al. 2008), KT & G Life Science사는 베타-라파촌 및 듀니온이 비만, 당뇨, 대사성증후군, 신경퇴행질환, 미토콘드리아 기능장애 관련 질환의 예방 및 치료에 효과가 있을 수 있음을 보고하고 있다(US 9,066,922,B2). Lee JS 등은 베타-라파촌이 NAD 대사를 조절하여 노인성 건강악화 및 인지능력을 개선할 수 있음을 보고하였으며(Lee et al. 2012), Jose Angel 등은 베타-라파촌을 추출물의 성분 중의 하나로 가지고 있는 타히보(Tabebuia avellanedae)의 추출물이 파킨슨병의 증상 개선 효과가 있음을 밝혔다(US 7,553,503 B2).
본 발명인들 및 Park D 등은 역시 선행 연구에서 항암제 부작용으로서의 신장 및 각종 장기 손상에 대한 베타-라파촌 및 듀니온의 개선 효과를 보고한 바 있으며(Oh et al. 2014; Kim et al. 2014; Park et al. 2015), 특히 본 발명인들의 선행 연구에서 베타-라파촌이 NQO-1 효소 의존적으로 세포내 NAD+ 양을 증가시켜 항암제에 의한 DNA 손상억제 및 PARP-1 과활성화(hyperactivation) 억제, 그리고 최종적으로 신장 및 내이의 조직손상을 방어할 수 있음을 확인하였다. 또한, Tzeng 등은 내독소를 처리해 유도되는 폐손상 모델에서 베타-라파촌이 폐손상 방지 효과를 나타낼 수 있음을 보고하였으며(Tzeng et al. 2003), Duke university 등도 베타-라파촌 등 나프토퀴논계 화합물 등이 폐질환, 기관지 질환 치료 및 개선에 효과가 있음을 보고하였다(US 20140155361). 아울러, 곽태환등은 베타-라파촌 등 나프토퀴논계 화합물이 심장질환의 개선 및 치료에 효과가 있음을 보고하였다(US 2014/0154319 A1).
그러나, 듀니온과 베타-라파촌을 중심으로 한 나프토퀴논계 화합물들이 항암제 치료에 따른 피로, 악액질, 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소의 예방 또는 개선에 효과가 있다는 사실은 현재까지 보고된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 항암제 치료에 연관된 피로, 악액질, 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소의 예방 또는 개선에 효과가 있는 물질을 찾기 위해 연구한 결과, 나프토퀴논계 화합물인 듀니온(dunnione) 및 베타-라파촌이 항암제 처리에 의해 증가된 염증성 사이토카인들의 분비 및 생성을 감소시키고, 피로경감, 악액질 개선, 통증경감, 인식능력 개선, 및 조혈줄기세포의 감소 방지의 작용을 하는 것을 확인함으로써, 상기 나프토퀴논계 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체를 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용의 예방 또는 개선용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
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본 발명의 목적은 나프토퀴논계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017004600-appb-I000001
,
[화학식 2]
Figure PCTKR2017004600-appb-I000002
.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체의 용도를 제공한다.
본 발명에서 나프토퀴논계 화합물인 듀니온(dunnione) 및 베타-라파촌(β-lapachone)은 암 및 항암제 치료에 의해 증가된 염증성 사이토카인들의 분비 및 생성을 감소시키고, 항암제 치료 관련 부작용인 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인식능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소를 개선하는 효과가 있음을 확인함으로써, 상기 나프토퀴논계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 피로, 악액질, 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 아드리아마이신으로 유도된 혈장 내 염증성 사이토카인들(TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17)에 대한 듀니온(dunnione)의 조절효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; ADR: 아드리아마이신(4 mg/kg x 3회) 처리군; ADR+Dun: 아드리아마이신과 듀니온(20 mg/kg)을 병용 처리한 군; Dun: 듀니온(20 mg/kg)을 단독 처리한 군.
*p<0.05: 정상군과 아드리아마이신군을 비교;
#p<0.05: 아드리아마이신군과 듀니온군을 비교.
도 2는 젬시타빈으로 유도된 혈장 내 염증성 사이토카인들(TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17)에 대한 듀니온(dunnione)의 조절효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; GEM: 젬시타빈(500 mg/kg) 처리군; GEM+Dun: 젬시타빈과 듀니온(20 mg/kg)을 병용치리한 군; Dun: 듀니온(20 mg/kg)을 단독 처리한 군.
*p<0.05: 정상군과 젬시타빈군을 비교;
#p<0.05: 젬시타빈군과 듀니온군을 비교.
도 3은 아드리아마이신(Adriamycin)과 시클로포스파미드(Cyclophosphamide)및 파클리탁셀(Paclitaxel) 병용 처리 시(ACP로 표시함) 두 개의 농도(3X, 6X ACP)로 유도된 혈장 내 염증성 사이토카인들(TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17)에 대한 듀니온(dunnione)의 조절효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; 3X ACP: 아드리아마이신(4.62 mg/kg), 시클로포스파미드(46.2 mg/kg), 파클리탁셀(6.18 mg/kg) 처리군; 6X ACP: 아드리아마이신(9.24 mg/kg), 시클로포스파미드(92.4 mg/kg), 파클리탁셀(12.36 mg/kg) 처리군; 3X ACP+Dun: 3X ACP와 듀니온(20 mg/kg)을 병용 처리한 군; 6X ACP+Dun: 6X ACP와 듀니온(20 mg/kg)을 병용 처리한 군; Dun: 듀니온(20 mg/kg)을 단독 처리한 군.
*p<0.05: 3X ACP군과 듀니온군을 비교;
#p<0.05: 6X ACP군과 듀니온군을 비교.
도 4는 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀(4X ACP)의 병용 처리로 유도된 마우스의 시상하부에서 오렉신(Orexin) 단백질 생성에 대한 듀니온(dunnione)의 조절효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; 4X ACP: 1X ACP 아드리아마이신(1.54 mg/kg), 시클로포스파미드(15.4 mg/kg), 파클리탁셀(2.06 mg/kg)을 2일에 1회씩 4회 처리군; 4X ACP+Dun: ACP를 처리하기 3일 전부터 듀니온을 80 mg/kg의 농도로 매일 투여한 군; Dun: 듀니온(80 mg/kg)을 단독 처리한 군.
*p<0.05: 정상군과 4X ACP군을 비교;
#p<0.05: 4X ACP군과 듀니온군을 비교.
도 5는 듀니온의 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀의 병용투여로 유도된 뇌 염증반응의 조절효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; 4X ACP: 1X ACP 아드리아마이신(1.54 mg/kg), 시클로포스파미드(15.4 mg/kg), 파클리탁셀(2.06 mg/kg)을 2일에 1회씩 4회 처리군; 4X ACP+Dun: ACP를 처리하기 3일 전부터 듀니온을 80 mg/kg의 농도로 매일 투여한 군; Dun: 듀니온(80 mg/kg)을 단독 처리한 군.
*p<0.05: 정상군과 4X ACP군을 비교;
#p<0.05: 4X ACP군과 듀니온군을 비교.
도 6은 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀(3X ACP) 병용 처리시에 유도되는 근 소실 모델에서 듀니온의 효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; 3X ACP 2D: 아드리아마이신(4.62 mg/kg), 시클로포스파미드(46.2 mg/kg), 파클리탁셀(6.18 mg/kg)을 2일 동안 처리한 군; 3X ACP 2D+Dun: 듀니온(20 mg/kg)을 3일 전부터 투여하고 3X ACP를 2일 동안 처리한 군; 3X ACP 4D: 아드리아마이신(4.62 mg/kg), 시클로포스파미드(46.2 mg/kg), 파클리탁셀(6.18 mg/kg)을 4일 동안 처리한 군; 3X ACP 2D+Dun: 듀니온(20 mg/kg)을 3일 전부터 투여하고 3X ACP를 4일 동안 처리한 군; Dun: 듀니온(20 mg/kg) 단독 처리 군.
*p<0.05: 정상군과 3X ACP군을 비교;
#p<0.05: 3X ACP군과 듀니온군을 비교.
도 7은 시클로포스파미드 유도 근 소실 모델에서 듀니온의 효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; CYP: 시클로포스파미드(150 mg/kg + 200 mg/kg)를 처리한 군; CYP+Dun: 시클로포스파미드를 처리하기 3일 전부터 듀니온(20 mg/kg)을 투여한 군; Dun: 듀니온(20 mg/kg)을 단독 처리한 군.
*p<0.05: 정상군과 CYP군을 비교;
#p<0.05: CYP군과 듀니온군을 비교.
도 8는 시클로포스파미드 유도 근 소실 모델에서 근 소실 관련 유전자에 대한 듀니온의 조절효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; CYP: 시클로포스파미드(150 mg/kg + 200 mg/kg)를 처리한 군; CYP+Dun: 시클로포스파미드를 처리하기 3일 전부터 듀니온(20 mg/kg)을 투여한 군; Dun: 듀니온(20 mg/kg)을 단독 처리한 군.
*p<0.05: 정상군과 CYP군을 비교;
#p<0.05: CYP군과 듀니온군을 비교.
도 9(a)는 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 병용 처리시에 유도되는 골수세포 및 조혈줄기/전구세포의 감소에 대한 듀니온의 효과를 유세포분석기로 분석한 도로서, total 세포 중에서 Lin-세포를 분석하고, 또한, Lin-세포에서 LSK(Lin-Sca-1+Kit+) 세포를 분석한 도이다. 하기의 도 9(b)로 이어진다.
도 9(b)는 상기의 도 9(a)에서 이어지며, 상기 LSK(Lin-Sca-1+Kit+)에서 다분화능 전구세포-4(MPP4)와 조혈줄기세포/전구세포(HSPC)를 분석하고 다시 조혈줄기/전구세포군은 장기조혈줄기세포(HSCLT; long-term hematopoietic stem cells), 단기조혈줄기세포(HSCST; short-term hematopoietic stem cells) 및 다분화능 전구세포-2, -3(MPP2 및 MPP3)으로 분석한 도이다.
Cont: 정상군으로서 PBS 처리군; 3X ACP: 아드리아마이신(4.62 mg/kg), 시클로포스파미드(46.2 mg/kg) 파클리탁셀(6.18 mg/kg)을 1회 처리군; 3X ACP+Dun: 3X ACP를 처리하기 3일 전부터 듀니온을 20 mg/kg의 농도로 매일 투여한 군.
MPP2: 최종분화하여 거핵구 및 적혈구가 되는 전구세포; MPP3: 최종분화하여 다핵구 및 단핵구가 되는 전구세포; MPP4: 최종 분화하여 림프구가 되는 전구세포.
도 10은 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 병용 처리시에 유도되는 골수세포 및 조혈줄기/전구세포의 감소에 대한 듀니온의 보호효과를 절대적인 세포 수를 비교하여 나타낸 도이다.
Total cell counts: 골수에서 얻어진 전체 세포 수 비교; LSK cell counts; 분화되기 전의 세포로서 Sca-1 및 c-Kit 양성인 세포군; HSCLT: Lin-Sca-1+c-Kit+ Flk2-CD150+CD48- long-term 조혈줄기세포군; HSCST: Lin-Sca-1+c-Kit+ Flk2-CD150-CD48- short-term 조혈줄기세포군.
Cont: 정상군으로서 PBS 처리군; 3X ACP: 아드리아마이신(4.62 mg/kg), 시클로포스파미드(46.2 mg/kg) 파클리탁셀(6.18 mg/kg)을 1회 처리군; 3X ACP+Dun: 3X ACP를 처리하기 3일 전부터 듀니온을 20 mg/kg의 농도로 매일 투여한 군.
*p < 0.05: 정상군과 3X ACP군을 비교;
**p < 0.05: 3X ACP군과 듀니온군을 비교.
도 11은 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 병용 처리시에 유도되는 골(femur) 내부 TNF-α 발현에 대한 듀니온의 효과를 나타낸 도이다.
CONT: PBS 처리군; ACP: 1X ACP 아드리아마이신(1.54 mg/kg), 시클로포스파미드(15.4 mg/kg), 파클리탁셀(2.06 mg/kg)을 2일마다 1회씩 총 4회 처리군; ACP+Dun: ACP를 처리하기 3일 전부터 듀니온을 80 mg/kg의 농도로 매일 투여한 군; Dun: 듀니온(80 mg/kg) 단독 처리군.
도 12는 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 병용 처리시에 유도되는 골 내부 대식세포 유입에 대한 듀니온의 효과를 나타낸 도이다.
CONT: PBS 처리군; ACP: 1X ACP 아드리아마이신(1.54 mg/kg), 시클로포스파미드(15.4 mg/kg), 파클리탁셀(2.06 mg/kg)을 2일마다 1회씩 총 4회 처리군; ACP+Dun: ACP를 처리하기 3일 전부터 듀니온을 80 mg/kg의 농도로 매일 투여한 군; Dun: 듀니온(80 mg/kg) 단독 처리군.
도 13은 아드리아마이신으로 유도된 혈장 내 염증성 사이토카인들(TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17)에 대한 베타-라파촌(β-Lapachone)의 조절효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; Adriamycin: 아드리아마이신(4 mg/kg x 3회) 처리군; Adriamycin+ β-Lapachone: 아드리아마이신과 베타-라파촌(20 mg/kg)을 병용 처리한 군; β-Lapachone: 베타-라파촌(20 mg/kg)을 단독 처리한 군.
*p<0.05: 정상군과 아드리아마이신군을 비교;
#p<0.05: 아드리아마이신군과 베타-라파촌군을 비교.
도 14는 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀(4X ACP)의 병용 처리로 유도된 마우스의 시상하부에서 오렉신(Orexin) 단백질 생성에 대한 베타-라파촌(β-Lapachone)의 조절효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; 4X ACP: 1X ACP 아드리아마이신(1.54 mg/kg), 시클로포스파미드(15.4 mg/kg), 파클리탁셀(2.06 mg/kg)을 2일에 1회씩 4회 처리군; 4X ACP+β-Lapachone: ACP를 처리하기 3일 전부터 베타-라파촌을 20 mg/kg의 농도로 매일 투여한 군; β-Lapachone: 베타-라파촌(20 mg/kg)을 단독 처리한 군.
*p<0.05: 정상군과 4X ACP군을 비교;
#p<0.05: 4X ACP군과 베타-라파촌군을 비교.
도 15는 베타-라파촌의 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀의 병용투여(ACP)로 유도된 뇌 염증반응의 조절효과를 나타낸 도이다.
정상군: PBS 처리군; 4X ACP: 1X ACP 아드리아마이신(1.54 mg/kg), 시클로포스파미드(15.4 mg/kg), 파클리탁셀(2.06 mg/kg)을 2일에 1회씩 4회 처리군; 4X ACP+β-Lapachone: ACP를 처리하기 3일 전부터 베타-라파촌을 20 mg/kg의 농도로 매일 투여한 군; β-Lapachone: 베타-라파촌(20 mg/kg)을 단독 처리한 군.
*p<0.05: 정상군과 4X ACP군을 비교;
#p<0.05: 4X ACP군과 베타-라파촌군을 비교.
이하, 본 발명에서 사용된 용어를 설명한다.
용어 '약학적으로 허용되는 염'이란 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1 및 2의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 '프로드럭(prodrug)'이란 생체 내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생 활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르(프로드럭)로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다.
용어 '용매화물(solvate)'이란 비공유적 분자 사이의 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric)인 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있으며, 상기 용매가 물인 경우, 이는 수화물(hydrate)을 의미한다.
용어 '이성질체(isomer)'란 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 '화학식 1 또는 2의 화합물'은, 화합물 그 자체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 및 이의 이성질체를 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
또한, '약리학적 유효량(therapeutically effective amount)'은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1)질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2)질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3)질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채 내(in vivo) 및 생체 외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 나프토퀴논계 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 나프토퀴논계 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 60 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 ~ 2,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.01 ~ 1,000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 상기 나프토퀴논계 화합물을 약 0.01 내지 100 중량%로 포함한다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 무정형의 구조는 활물질을 미세입자로 제조하는 과정에서 만들어질 수 있다. 상기 미세입자는, 예를 들어, 활물질의 분무건조법, 고분자와 용융물을 형성시키는 용융법, 용매에 녹여 고분자 등과 공침물을 형성시키는 공침법, 포접체 형성법, 용매 휘발에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 분무건조법이 사용될 수 있다. 반면에, 기계적 분쇄법에 의한 활물질의 미세입자화는 무정형의 구조가 아니더라도, 즉, 결정성 결정구조나 반결정성 결정구조라 하더라도, 큰 비표면적에 의해 용해도 향상에 기여하여 결과적으로 용출률과 체내 흡수율의 향상을 도모할 수 있다.
상기 분무건조법은 활물질을 소정의 용매에 용해시킨 후 분무하면서 건조하여 미세입자를 제조하는 방법으로서, 분무건조 과정에서 나프토퀴논계 화합물 자체의 결정성이 상당량 소실되어 무정형이 되면서 미세분말의 분무건조물이 얻어진다.
상기 기계적 분쇄법은 활물질 입자에 강한 물리력을 가하여 미세입자로 분쇄하는 방법으로서, 제트 밀, 볼 밀, 진동 밀, 햄머 밀 등의 분쇄 공정이 사용될 수 있으며, 공기압을 사용하여 40℃ 이하의 조건에서 분쇄를 수행할 수 있는 제트 밀이 특히 바람직하다.
한편, 결정구조에 관계없이 미세입자 형태의 활물질은 그것의 입경이 감소할수록 비표면적 증가로 인해 용출률, 용해도 등이 증가하지만, 너무 작은 입경은 그러한 크기의 미세입자를 제조하기가 용이하지 않을 뿐만 아니라 입자간 응집현상(agglomeration or aggregation)으로 인해 오히려 용해도를 저하시킬 수 있으므로, 하나의 바람직한 예에서 활물질의 입경은 5 nm 내지 500 ㎛의 범위 내일 수 있다. 이러한 범위에서 상기 응집현상을 최대한 억제하고, 높은 비표면적에 의해 용출률 및 용해도가 최대화된다고 할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017004600-appb-I000003
,
[화학식 2]
Figure PCTKR2017004600-appb-I000004
.
상기 조성물은 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하고, 시상하부, 혈액, 골수에서의 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키며, 상기 사이토카인은 TNF-α, IL-1β, IL-6, 및 IL-17로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 조성물은 근육 내의 MAFbx, MuRF1 및 Bnip3의 유전자 발현을 억제시키는 것을 특징으로 하며, 조혈줄기세포의 휴지기 상태를 유지하여, 조혈줄기 세포 수의 감소를 예방 또는 개선하는 것을 특징으로 하고, 상기 조혈줄기세포는 장기조혈줄기세포(HSCLT) 또는 단기조혈줄기세포(HSCST) 인 것을 특징으로 한다.
상기 암은 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구 내 흑색종, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루 어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
상기 항암제 치료는 단독 또는 두 종류 이상의 항암제를 병용투여하는 것이 바람직하며, 병용투여시 두 종류 이상의 항암제를 시간차를 두고 투여할 수 있다.
상기 항암제는 범용 항암제(conventional anticancer drugs) 또는 각각의 암에 특이적인 분자 타겟을 통해(암의 성장과 발암에 관여하는 특정한 분자의 활동에 의한 암의 성장과 전이) 암세포만을 공격하는 표적치료 항암제(targeted anticancer drugs) 일 수 있으며 이에 제한되지 않는다.
상기 범용 항암제는 아드리아마이신(adriamycin, ADR), 시클로포스파마이드(cyclophisphamide, CYP), 파클리탁셀(paclitaxel, PTX), 도스탁셀(docetaxel), 젬시타빈(gemcitabine, GEM), 시스플라틴(cisplatin), 미토마이신-C(mitomycin), 다우노마이신(daunomycin), 독소 루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포사이드(etoposide),　테니포사이드(teniposide), 빈카 알카로이드(vinca alkaloid), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin), 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상인 것을 특징으로 한다.
표적치료 항암제로는 신호전달경로 억제제(signal transduction pathway inhibitors)로서 티로신 키나제 길항제(tyrosine kinase antagonist), 글리벡(Imatinib/Glivec), 허셉틴(Transtuzumab/Herceptin), 얼비툭스(Cetuximab/Erbitux), 이레사(Gefitinib/Iressa) 및 타쎄바(Erlotinib/Taceva) 등이 있으며 신생혈관생성 억제제(angiogenesis inhibitors)와 아바스틴(Bevacizumab/Avsatine), 수텐(Sunitinib/Sutent) 및 넥사바(Sorafenib/Nexavar) 등의 혈관내피세포 선장인자(VEGF, vescular endothelial growth factor) 억제제로부터 선택되는 항암제를 특징으로 한다 (National Cancer Information Center, 2015).
항암 표적치료법은 암세포만을 특이적으로 치료할 수 있다는 장점이 있는 반면에 항암 화학요법 보다는 낮은 발생률이지만 치료제의 사용에 따라 여러 가지 부작용들(골수기능장애, 피로, 무력증, 구역과 구토, 구내염 및 설사, 출혈성 방광염, 탈모, 신경계 부작용 및 간 기능 장애 등)이 동반될 수 있다. 티로신 키나제 억제제의 하나인 글리벡은 약 10% 정도의 환자에서 오심, 구토, 부종, 근경련, 설사, 위장관계 및 중추신경계 출혈, 근골격계 통증, 반점, 두통, 피로, 관절통, 체중 증가, 발열, 복통 등의 부작용이 나타나며 허셉틴은 22% 정도의 환자에서 심장기능 이상이 나타났다. 또한, 얼비툭스는 얼굴, 가슴, 등, 두피 등에 여드름성 발진, 발열, 오한, 오심, 설사, 즉각적 기도폐쇄, 두드러기, 저혈압증상, 결막염, 호흡곤란, 백혈구 감소증, 탈모 등이 나타났고 이레사의 경우 약 5%의 환자에서 설사, 발적, 여드름, 피부건조, 오심, 구토, 가려움증, 식욕부진 및 무력증 등이 보였고 타세바는 10% 정도의 환자에서 발적, 설사, 식욕부진, 피로, 오심, 구토, 감염, 구내염, 가려움증, 피부건조, 결막염 및 복통 등을 보이고 있다. 한편, 신생혈관억제제인 아바스틴은 드물게 위장관 천공, 출혈, 혈전증, 고혈압, 단백뇨 등이 나타났고 수텐의 경우는 특징적 수족 증후군, 피부 발진 등의 부작용이 확인되었다 (National Cancer Institute, 2016; National Cancer Information Center, 2015; Babar et al. 2014; Liu and Kurzrock. 2014).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체의 용도를 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 마우스에 한 종류의 항암제를 단독으로 1회 혹은 그 이상의 횟수로 복강주사 하거나 여러 종류의 항암제를 1회 혹은 그 이상의 횟수 혹은 다른 농도로 복강주사 하는 방법으로 동물모델을 확립하였고, 듀니온(Dunnione)과 베타-라파촌(β-lapachone)을 항암제 투여 3일 전부터 매일 경구 투여하였으며, 항암제 최종 투여 2-4일 후 각각의 항암제 실험동물모델에서 혈액학적 변화, 사이토카인의 변화, Orexin-A의 변화, 체중의 변화, 비복근의 무게, 골수세포 및 조혈줄기세포 /전구세포의 수적/질적 변화를 분석키 위한 유세포분석(FACS)을 수행함으로서 항암제 치료의 부작용으로 나타나는 피로, 악액질, 통증, 인식기능 및 조혈줄기세포 저하에 대한 듀니온과 베타-라파촌의 효과를 확인하였다.
각각의 항암제 실험동물 모델에서 혈장 내 염증성 사이토카인들의 변화를 확인해 본 결과, 항암제(아드리아마이신, 젬시타빈, 또는 아드리아마이신, 시클로포스파미드, 및 파클리탁셀의 병용)을 처리한 군은 정상군에 비하여 혈장 내 염증성 사이토카인들(TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-17)의 양이 현저하게 증가한 반면, 듀니온 또는 베타-라파촌을 같이 처리한 군에서는 유의성 있게 감소하는 것을 확인하였다(도 1, 도 3 및 도 13 참조).
또한, 본 발명자들은 항암제에 의한 암치료 시 오렉신(시상하부에서 생성/분비하는 신경호르몬)의 감소가 피로와 연관되어 있다고 알려져 있기에 아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀을 병용 처리한 마우스 두부의 시상하부에서 오렉신 단백질의 양적 발현변화를 확인한 결과, 아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 항암제 병용 처리에 의해 시상하부의 오렉신 발현이 정상군에 비해 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었으며 듀니온 또는 베타-라파촌의 병용 처리는 오렉신 발현을 정상군 수준으로 유의성 있게 회복시키는 것을 확인하였다(도 4 및 도 14 참조).
시상하부 내의 염증성 사이토카인들의 증가는 시상하부 내 오렉신 신경세포들의 활성감소를 유발시키며 화학요법에 의한 암 치료시 나타나는 피로를 유발한다고 알려져 있기에 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀을 병용 처리한 마우스 두부의 시상하부에서 염증성 사이토카인 TNF-α와 IL-1β의 발현을 분석한 결과, 아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 항암제 병용 처리에 의해 시상하부에서 TNF-α와 IL-1β의 RNA 수준과 단백질의 발현이 정상군에 비해서 현저하게 증가하는 것을 확인할 수 있었으며 듀니온 또는 베타-라파촌의 병용 처리는 TNF-α와 IL-1β의 RNA 수준과 단백질의 발현을 정상군 수준으로 유의성 있게 억제시키는 것을 확인하였다(도 5 및 도 15 참조).
듀니온이 항암제 치료 시 발생하는 악액질에 대한 효과를 조사하고자 유방암 동물모델과 항암제 실험동물모델들에서 근 소실에 대한 듀니온의 효과를 확인한 결과, 시클로포스파미드, 그리고 아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 항암제 병용 처리에 의해 유도된 비복근의 무게감소가 듀니온에 의해 유의성 있게 회복되는 것을 확인하였으며, 이러한 듀니온의 근 소실 억제 효과는 근육의 단백질분해에 직접 연관되어 있는 ubiquitin ligases (MAFbx, MuRF1) 와 autophagy 유전자(Bnip3)의 발현조절과 관련 있음을 확인하였다(도 6 내지 도 8 참조).
듀니온의 항암제 유도 골수 조혈줄기세포 감소에 대한 효과를 확인한 결과, 아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 항암제 병용 처리 시 전체 골수세포의 수가 현저한 감소되었으며 듀니온을 병용 처리시 전체 골수세포의 수가 뚜렷하게 증가되는 결과를 확인할 수 있었다. 또한, 조혈줄기/전구세포의 경우 항암제 처리 시 그 수가 현저하게 감소된 반면 듀니온 병용 처리 시 이들의 수가 정상군 수준으로 회복되는 것을 확인하였다(도 9 및 도 10 참조).
이러한 골수 조혈줄기세포의 감소는 대식세포에 의해 분비되는 염증성 사이토카인으로 알려진 TNF-α의 증가에 의해 발생하는 것으로 알려져 있기에 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 병용투여 동물모델로부터 얻은 대퇴골 조직에서 TNF-α와 F4/80(대식세포 마커)발현을 면역조직염색법을 통하여 조사한 결과, 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 항암제 병용 처리에 의해 골 내부에서 전반적으로 TNF-α와 F4/80의 발현이 정상군에 비해서 현저하게 증가하는 것을 확인할 수 있었으며 듀니온을 처리한 군에서는 이들의 발현이 현저히 감소됨을 확인하였다(도 11 및 도 12 참조).
따라서, 본 발명의 나프토퀴논계 화합물인 듀니온 및 베타-라파촌은 항암제 처리에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 감소시키고, 오렉신의 감소를 억제하며, 인식능력 및 조혈줄기세포 저하 개선 등의 작용을 확인함으로써, 본 발명의 나프토퀴논계 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체는 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 베타-라파촌(β-Lapachone)의 합성
베타-라파촌(β-lapachone)은 라파초(lapacho) 나무에서 비교적 적은 양으로 얻어지나, 베타-라파촌 합성의 원료가 되는 라파촐(lapachol)은 라파초 나무에서 상당히 많은 양으로 얻어지기 때문에 이미 오래전에 라파촐을 사용하여 β-라파촌을 합성하는 방법이 개발되었다. 즉, 라파촐과 황산을 함께 혼합하여 상온에서 격렬하게 교반시키면 비교적 좋은 수율로 베타-라파촌이 얻어질 수 있다.
본 실시예에서는 합성방법으로 라파촐을 얻기위해 2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone(17.4 g, 0.10M)을 DMSO(120 ㎖)에 녹이고, LiH(0.88 g, 0.11 M)을 천천히 가하였다. 이때, 수소가 발생하므로 주의하고, 반응용액을 교반하면서 더 이상 수소가 발생하지 않는 것을 확인한 상태에서, 30분 동안 더 교반시킨 다음, 프레닐 브롬화물(Prenyl bromide)(1-Bromo-3-methyl-2-butene)(15.9 g, 0.10M)과 LiI(3.35 g, 0.025M)을 천천히 가하였다. 그 후, 반응용액을 45℃까지 가열한 상태에서 12시간 세차게 교반시켰고, 반응용액을 10℃ 이하로 냉각시킨 상태에서 먼저 얼음(76 g)을 가하고 이어서 물(250 ㎖)을 가한 다음, 진한 염산(25 ㎖)을 천천히 가함으로써 용액을 pH 1의 산성으로 유지하였다. 반응 혼합물로 EtOAc(200 ㎖)을 가한 상태에서 세차게 교반시키면 EtOAc에 녹지 않는 하얀색 고체가 생성되는데, 이들 고체는 여과하여 걸러낸 다음, EtOAc 층을 분리하였다. 물 층은 EtOAc(100 ㎖)을 사용하여 한 번 더 추출하여 앞서 추출한 유기층과 혼합하였고, 유기층은 5% NaHCO3(150 ㎖)로 씻은 다음, 농축하였으며, 농축물을 CH2Cl2(200 ㎖)에 녹이고 2N NaOH 수용액(70 ㎖)로 세차게 흔들어서 분리하였다. CH2Cl2 층을 2N NaOH 수용액(70 ㎖ × 2)으로 처리하여 두 번 더 분리하였다. 분리한 수용액을 합친 다음, 진한 염산을 사용하여 pH 2 이상의 산성으로 조정하면 고체가 생성되며, 이를 여과하여 분리함으로써 라파촐(lapachol)을 수득하였다. 그런 다음, 상기 라파촐은 75% EtOH을 사용하여 재결정하였고, 황산(80 ㎖)과 혼합한 상태에서 상온에서 10분간 세차게 교반한 다음, 얼음(200 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다.
상기 과정을 보다 일반적인 구조식으로 표현하면 아래와 같다.
[구조식]
Figure PCTKR2017004600-appb-I000005
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다음으로, 반응물로 CH2Cl2(60 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5% NaHCO3로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2(30 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5% NaHCO3로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 혼합하였고, 유기층을 MgSO4를 사용하여 말린 다음, 농축함으로써 불순한 상태의 베타-라파촌을 얻었다. 이를 다시 이소프로판올을 사용하여 재결정함으로써 순수한 상태의 베타-라파촌(8.37 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.05 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.82 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 7.64 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.50 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 2.57 (2H, t, J=6.5 Hz), 1.86 (2H, t, J=6.5 Hz) 1.47 (6H, s).
<실시예 2> 듀니온(Dunnione)의 합성
상기 <실시예 1>에서 라파촐을 얻는 과정에서 EtOAc에서 녹지 않고 분리된 고체는 C-Alylation 물질인 라파촐과는 달리 O-Akylation 된 2-Prenyloxy-1,4 -maphthoquinone이다. 이를 먼저 EtOAc를 사용하여 한번 더 재결정함으로써 깨끗이 정제한 후, 정제된 고체(3.65 g, 0.015M)를 톨루엔에 녹이고 5시간 동안 환류시킴으로써 클라이젠 자리옮김(Claisen Rearrangement)을 유도하였다. 그런 다음, 톨루엔을 감압 증류하여 농축시키고, 이를 더 이상의 정제 과정 없이 황산(15 ㎖)와 혼합한 상태에서 상온에서 10분간 세차게 교반한 다음, 얼음(100 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2(50 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5% NaHCO3로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2(20 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5% NaHCO3로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 그 후, 유기층은 MgSO4를 사용하여 건조하여 농축한 다음, 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 순순한 상태의 듀니온(2.32 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, δ): 8.05(1H, d, J=8Hz), 7.64(2H, d, J=8Hz), 7.56(1H, m), 4.67(1H, q, J=7Hz), 1.47(3H, d, J=7Hz), 1.45(3H, s) 1.27(3H, s).
<실시예 3> 알파 듀니온(α-Dunnione)의 합성
상기 <실시예 2>에서 정제한 2-Prenyloxy-1,4-maphthoquinone(4.8 g, 0.020M)을 자일렌(Xylene)에 녹이고 15시간 동안 자일렌을 환류시킴으로써 상기 <실시예 1> 보다 고온 및 장시간 반응 조건에서 클라이젠 자리옮김을 유도하였다. 이 과정에서 클라이젠 자리옮김은 물론 두 개의 메틸(Methyl)기 중에서 한 개가 이동한 라파촐 유도체와 함께 고리화 반응까지 진행된 상태의 알파 듀니온(α-Dunnione)이 얻어진다. 그런 다음, 자일렌을 감압 증류함으로써 농축한 다음 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여, 순순한 상태의 알파 듀니온(1.65 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, δ): 8.06(1H, d, J=8Hz), 7.64(2H, m), 7.57(1H, m), 3.21(1H, q, J=7Hz), 1.53(3H, s), 1.51(3H, s) 1.28(3H, d, J=7Hz).
<실시예 4> 아드리아마이신 동물모델의 준비
본 발명에는 11주령의 C57BL/6 마우스를 사용하였다. 실험에 사용한 모든 마우스는 항온(22~26℃), 항습 (55~60%)이 되는 무균 동물실에서 사육하였으며 일반 고형사료(샘타코㈜, 한국)와 물을 충분히 공급하면서 1주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 모든 실험은 원광대학교 임상시험 관리위원회의 실험실 동물 관리 및 윤리 규정에 따라 임상시험 관리위원회의 승인을 받은 후 시행하였다. 본 발명을 위한 마우스 동물모델에서는 다양한 종류의 항암제를 사용하였으며 한 종류의 항암제를 단독으로 1회 혹은 그 이상의 횟수로 복강주사 하거나 여러 종류의 항암제를 1회 혹은 그 이상의 횟수 혹은 다른 농도로 복강주사 하는 방법으로 모델을 확립하였다. 아드리아마이신(adriamycin) 유도 동물모델에서 실험군은 PBS만을 주사한 정상군(Control, 5마리), 아드리아마이신(4 mg/kg/day)을 3회 복강 주사한 아드리아마이신군(ADR, 5마리), 듀니온(dunnione) 또는 베타-라파촌(β-lapachone)을 아드리아마이신 처리 3일 전부터 매일 경구투여하는 병용 처리군(20 mg/kg, 5마리)과 듀니온 또는 베타-라파촌(20 mg/kg, 5마리)만을 투여하는 단독 처리군으로 나누어 실험을 진행하였다. 마우스의 분석은 최종 아드라마이신을 처리하고 4일 후에 수행하였다.
Figure PCTKR2017004600-appb-I000006
.
<실시예 5> 젬시타빈(500 mg/kg) 동물모델의 준비
젬시타빈(gemcitabine)(500 mg/kg) 유도 동물모델에서 실험군은 PBS만을 주사한 정상군(Control, 5마리), 젬시타빈(500 mg/kg/day)을 1회 복강 주사한 젬시타빈군(GEM, 5마리), 젬시타빈 처리 3일 전부터 매일 경구투여하는 듀니온 병용 처리군(20 mg/kg, 5마리)과 듀니온(20 mg/kg, 5마리)만을 투여하는 단독 처리군으로 나누어 실험을 진행하였다. 마우스 분석은 젬시타빈을 처리하고 2일 후에 수행하였다.
Figure PCTKR2017004600-appb-I000007
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<실시예 6> 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀(3X ACP) 병용투여동물모델의 준비
본 실험예에서는 3 가지의 항암제를 병용투여하는 동물모델을 확립하고자 하였으며 사용된 항암제는 각각 아드리아마이신(adriamycin, ADR), 시클로포스파미드(cyclophisphamide, CYP) 및 파클리탁셀(paclitaxel, PTX) 이었으며 ACP (가칭)로 표시하였다. 처리된 항암제의 농도는 실제 임상적으로 암 환자에게 적용되는 1회의 농도(1X 농도로 칭함)를 기준으로 마우스에 처리되었으며 이에 대한 기본 정보는 미국종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)로부터 얻었다. 3X 농도에서 아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀의 농도는 각각 4.62 mg/kg, 46.2 mg/kg, 6.18 mg/kg 이었으며 항암제 처리 시 충분히 흡수될 수 있도록 1시간의 시간차를 두고 투여하였다. ACP 유도 동물모델에서 실험군은 PBS만을 주사한 정상군(Control, 10마리), 3X 농도의 ACP를 1회 복강 주사한 3X ACP군(3X ACP, 10마리), 3X ACP 처리 3일 전부터 매일 경구투여하는 듀니온 병용 처리군(20 mg/kg, 10마리), 듀니온(20 mg/kg, 10마리)만을 투여하는 단독처리 군으로 나누어 실험을 진행하였다. 마우스의 분석은 ACP를 처리하고 2일과 4일 후에 수행하였다.
Figure PCTKR2017004600-appb-I000008
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< 실시예 7> 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀(3X, 6X ACP) 병용 투여 동물모델의 준비
본 실험예에서는 3가지의 항암제를 복합투여하는 동물모델을 확립하고자 하였으며 사용된 항암제는 각각 아드리아마이신(adriamycin, ADR), 시클로포스파미드(cyclophisphamide, CYP) 및 파클리탁셀(paclitaxel, PTX) 이었으며 ACP(가칭)로 표시하였다. 처리된 항암제의 농도는 실제 임상적으로 암 환자에게 적용되는 1회의 농도를 (1X 농도로 칭함) 기준으로 마우스에 처리되었으며 이에 대한 기본 정보는 미국종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)로부터 얻었다. 3X 농도에서 아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀의 농도는 각각 4.62 mg/kg, 46.2 mg/kg 및 6.18 mg/kg이었고, 6X 농도에서는 각각 9.24 mg/kg, 92.4 mg/kg 및 12.36 mg/kg이었으며 항암제 처리시 충분히 흡수될 수 있도록 1시간의 시간차를 두고 투여하였다. ACP 유도 동물모델에서 실험군은 PBS만을 주사한 정상군(Control, 5마리), 3X 농도의 ACP를 1회 복강 주사한 3X ACP군(3X ACP, 5마리), 3X ACP 처리 3일 전부터 매일 경구투여하는 듀니온 병용 처리군(20 mg/kg, 5마리), 6X 농도의 ACP를 1회 복강 주사한 6X ACP군(6X ACP, 5마리), 6X ACP 처리 3일 전부터 매일 경구투여하는 듀니온 병용 처리군(20 mg/kg, 5마리) 및 듀니온(20 mg/kg, 5마리)만을 투여하는 단독 처리군으로 나누어 실험을 진행하였다. 마우스의 분석은 ACP를 처리하고 3일 후에 수행하였다.
Figure PCTKR2017004600-appb-I000009
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< 실시예 8> 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 (4X ACP ) 병용 투여 동물모델의 준비
본 실험예에서는 3 가지의 항암제를 복합투여하는 동물모델을 확립하고자 하였으며 사용된 항암제는 각각 아드리아마이신(adriamycin, ADR), 시클로포스파미드(cyclophisphamide, CYP) 및 파클리탁셀(paclitaxel, PTX) 이었으며 ACP로 표시하였다. 처리된 항암제의 농도는 실제 임상적으로 암 환자에게 적용되는 1회의 농도 (1X 농도)를 기준으로 마우스에 처리되었으며 이에 대한 기본 정보는 미국종합암네트워크 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN)로부터 얻었다. 1X 농도에서 아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀의 농도는 각각 1.54 mg/kg, 15.4 mg/kg 및 2.06 mg/kg 였고, 4일 동안 2일 간격으로 각각의 항암제를 1시간의 간격을 두고 복강주사하였다. 4X ACP 유도 동물모델에서 실험군은 PBS만을 주사한 정상군(Control, 5마리), 1X 농도의 ACP를 4일 동안 매일 복강투여한 4X ACP군(4X ACP, 5마리)과 4X ACP 처리 3일 전부터 매일 듀니온(80 mg/kg, 5마리) 또는 베타-라파촌(20 mg/kg, 5마리) 을 경구투여하는 병용 처리군, 및 듀니온(80 mg/kg, 5마리) 또는 베타-라파촌(20 mg/kg, 5마리) 만을 투여하는 단독 처리군으로 나누어 실험을 진행하였다. 마우스의 분석은 최종 ACP를 처리하고 2일 후에 수행하였다.
Figure PCTKR2017004600-appb-I000010
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<실시예 9> 시클로포스파미드(350 mg/kg) 동물모델의 준비
시클로포스파미드 유도 동물모델에서 실험군은 PBS만을 주사한 정상군(Control, 5마리), 시클로포스파미드를 150 mg/kg과 200 mg/kg 농도로 3일 간격으로 복강투여 하여 총 350 mg/kg가 되게 주사한 시클로포스파미드군(CYP, 5마리), 시클로포스파미드 처리 3일 전부터 매일 경구투여 하는 듀니온 병용 처리군(20 mg/kg, 5두)과 듀니온(20 mg/kg, 5마리)만을 투여하는 단독 처리군으로 나누어 실험을 진행하였다. 마우스의 분석은 최종 시클로포스파미드가 처리된 후 48 시간 후에 수행하였다.
Figure PCTKR2017004600-appb-I000011
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< 실시예 10> 골수 조혈줄기세포 보호효과 분석을 위한 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀(3X ACP) 병용투여 동물모델의 준비
골수 조혈 줄기세포 보호효과 분석을 위한 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀(3X ACP) 병용투여 동물모델에서 실험군은 PBS만을 주사한 정상군(Control, 4마리), 3X 농도의 ACP를 1회 복강 주사한 3X ACP군(3X ACP, 4마리), 3X ACP 처리 3일 전부터 매일 경구투여하는 듀니온 병용 처리군(20 mg/kg, 4마리), 듀니온(20 mg/kg, 4마리)만을 투여하는 단독처리 군으로 나누어 실험을 진행하였다. 마우스의 분석은 ACP를 처리하고 2일 후에 수행하였다.
Figure PCTKR2017004600-appb-I000012
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< 실험예 1> 듀니온의 아드리아마이신 유도 염증성 사이토카인의 조절효과 확인
사이토카인은 면역 시스템 및 염증 반응에 관여하여 다양한 생체반응을 조절한다. 정상적인 조건하에서 사이토카인은 엄격하게 조절되고 있지만 염증과 같은 생체 내 변화는 과도한 사이토카인 생산 및 분비를 초래하여 각종 질병 및 질환을 매개하거나 악화시킨다. 특히 TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-17의 과다 생산 및 분비는 암 자체나 항암제 치료에 의한 피로, 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있기에 상기 실험예의 동물모델의 혈장 내 사이토카인들의 양을 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 4>의 방법으로 준비한 아드리아마이신 동물모델로부터 혈장 (plasma)을 분리한 후 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) 방법으로 염증성 사이토카인인 TNF-α (R＆D Systems, MTA00B), IL-1β (R＆D Systems, MLB00C), IL-6 (R＆D Systems, M6000B)및 IL-17 (R＆D Systems, M1700)을 분석하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 아드리아마이신을 처리한 군은 정상군에 비하여 혈장 내 염증성 사이토카인의 양이 현저하게 증가하는 반면, 듀니온을 같이 처리한 군에서는 유의성 있게 감소하는 것을 확인하였다.
<실험예 2> 듀니온의 젬시타빈 유도 염증성 사이토카인의 조절효과 확인
상기 <실시예 5>의 방법으로 준비한 젬시타빈 동물모델로부터 혈장(plasma)을 분리한 후 ELISA 방법으로 염증성 사이토카인, TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-17을 분석하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 젬시타빈을 처리한 군은 정상군에 비하여 혈장내에서 염증성 사이토카인의 양이 현저하게 증가하는 반면, 듀니온을 같이 처리한 군에서는 유의성 있게 감소하는 것을 확인하였다.
< 실험예 3> 듀니온의 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 유도 염증성 사이토카인의 조절효과 확인
상기 <실시예 7>의 방법으로 준비한 3X 및 6X ACP 동물모델로부터 혈장(plasma)을 분리한 후 ELISA 방법으로 염증성 사이토카인, TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-17을 분석하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 ACP 항암제의 농도에 따라 사이토카인의 정상군에 비하여 양이 증가하는 것을 확인할 수 있었으며 듀니온을 같이 처리한 군에서는 3X ACP 뿐만 아니라 6X ACP 농도에서도 유의성 있게 억제시키는 것을 확인하였다.
< 실험예 4> 듀니온의 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 유도 오렉신(orexin)의 조절효과 확인
상기 <실시예 8>의 방법으로 준비한 4X ACP 동물모델로부터 오렉신(orexin) 단백질을 분석하기 위하여 마우스 두부의 시상하부 부분을 적출하여 균질액을 만들고 듀니온 농도에 따른 변화량을 검증하고자 ELISA 방법으로 오렉신(MyBioSource, MBS2505504)을 분석하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 4X ACP 항암제 처리에 의해 시상하부에서 오렉신(orexin)이 정상군에 비해서 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있었으며 듀니온 처리 농도 80 mg/kg에서 오렉신(orexin)을 정상군 수준으로 유의성 있게 회복시키는 것을 확인하였다.
< 실험예 5> 듀니온의 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 병용투여에 의해 유도되는 뇌 염증반응의 조절효과 확인
상기 <실시예 8>의 방법으로 준비한 4X ACP 동물모델로부터 마우스 두부의 시상하부 부분을 적출하여 RNA와 단백질을 추출한 후 RT-PCR 과 ELISA 방법으로 염증성 사이토카인 TNF-α와 IL-1β의 뇌 조직 내 발현을 분석하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 4X ACP 항암제 처리에 의해 시상하부에서 TNF-α와 IL-1β의 RNA 수준(왼쪽)과 단백질의 발현(오른쪽)이 정상군에 비해서 현저하게 증가하는 것을 확인할 수 있었으며 듀니온을 80 mg/kg 농도로 처리한 군에서는 4X ACP 항암제에 의한 시상하부의 TNF-α와 IL-1β의 RNA 수준과 단백질의 발현증가가 유의성 있게 억제됨을 확인하였다.
< 실험예 6> 듀니온의 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 병용투여에 의해 유도되는 근소실 조절효과 확인
상기 <실시예 6>의 방법으로 준비한 3X ACP 동물모델에서 근 소실에 대한 듀니온의 조절효과를 확인하기 위하여 약물 처치가 끝난 후 체중과 비복근 (gastrocnemius muscle)의 무게 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 3X ACP에 의해 유도된 체중감소량이 듀니온에 의해 유의성 있게 회복되었으며 3X ACP에 의해 감소된 비복근의 무게 및 근 감소율 도 듀니온 처리에 의하여 유의성 있게 회복되는 것을 확인하였다.
<실험예 8> 듀니온의 시클로포스파미드 유도 근소실 조절효과 확인
상기 <실시예 9>의 방법으로 준비한 시클로포스파미드(150 mg/kg + 200 mg/kg) 동물모델에서 근 소실에 대한 듀니온의 조절효과를 확인하기 위하여 약물 처치가 끝난 후 체중 및 비복근(gastrocnemius muscle) 무게의 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이 시클로포스파미드에 의해 유도된 체중감소량이 듀니온에 의해 유의성 있게 회복되었으며 시클로포스파미드에 의해 감소된 비복근의 무게 및 비복근 감소율도 듀니온 처리에 의하여 유의성 있게 회복되는 것을 확인하였다.
< 실험예 9> 듀니온의 시클로포스파미드 유도 근 소실 관련 유전자 발현 조절효과 확인
상기 <실시예 9>의 방법으로 준비한 시클로포스파미드(350 mg/kg) 동물모델에서 근육의 단백질분해에 직접 연관되어 있는 ubiquitin ligases(MAFbx, MuRF1) 와 autophagy 유전자(Bnip3)의 발현에 대한 듀니온의 조절효과를 분석하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이 시클로포스파미드에 의해 유도된 MAFbx, MuRF1 및 Bnip3 mRNA의 발현이 정상군에 비해 유의성 있게 증가하는 경향을 보였으며 듀니온이 병용 처리된 군에서는 이들의 발현이 유의성 있게 억제되는 것을 확인하였다.
< 실험예 10> 듀니온의 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 (3X ACP) 병용투여에 의해 유도되는 골수 조혈줄기세포 감소 억제효과 확인
상기 <실시예 10>의 방법으로 준비한 동물모델에서 대퇴골과 경골을 분리하고 연질조직을 완전히 제거하는 방법으로 뼈 조직을 얻었고 골 내부에 있는 세포를 분리하고자 주사기를 이용하여 HEPES 완충액으로 뼈의 한쪽 끝에서 밀어 넣는 방법으로 내부에 있는 골수세포들을 얻었다. 조혈줄기세포(hematopoietic stem cells; HSC) 및 다분화능 전구세포(multipotent progenitor cells; MPP) 등 골수세포를 확인하기 위하여 세포계수 및 각각의 세포 표지인자에 대응하는 항체; 계열양성세포 항체(lineage positive cells (Lin+); CD3, B220, CD11b, TER-119, Ly-6G)와 계열음성세포 항체(lineage negative cells (Lin-); Sca-1, c-Kit, CD150, CD48, Flk2)를 이용하여 반응시키고 유세포분석기로 분석하였다(Pietras et al. 2015; Schulte et al. 2015; Wognum. 2015).
그 결과, 도 9에 나타난 골수 조혈줄기세포의 정량분석을 위한 유세포분석 결과에서, 전체 골수세포에서 계열음성세포가 분포되는 영역을 지정(gating) 한 후에 계열음성이면서 줄기세포 마커인 Sca-1과 c-Kit 항체에 double positive인 세포들(LSK; Lin-Sca-1+c-Kit+)을 확인하였다. 또한, 다음 단계에서 조혈줄기세포 및 다분화능 전구세포를 분리/분석하여 다분화능 전구세포-4 (MPP4)와 조혈줄기세포/전구세포(HSPC)를 분석하고 다시 조혈줄기/전구세포군은 장기조혈줄기세포(HSCLT; long-term hematopoietic stem cells), 단기조혈줄기세포(HSCST; short-term hematopoietic stem cells), 그리고 다분화능 전구세포-2, -3(MPP2 및 MPP3)로 분석하였다. 도 9에는 각 군별로 분석된 유세포분석 결과를 나타내었으며 각각 해당하는 세포군의 퍼센트 농도 및 세포 수를 표시하였다.
또한, 도 10에는 정량적인 비교를 위하여 유세포분석기에서 얻어진 계열별 세포 수를 바-그래프로 나타내었다. 전체 골수세포는 항암제 아드리아미이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀을 처리시 65% 이상이 감소되었으며 듀니온을 병용 처리시 항암제 처리군보다 3배 이상 증가되는 결과를 확인할 수 있었다. 또한, 조혈줄기/전구세포의 경우 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀의 병용투여에 의해 75% 이상이 감소되었지만 듀니온 처리에 의하여 약 3배 이상으로 증가되는 것을 확인하였다. 한편, 조혈줄기세포의 분포를 확인한 결과 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 항암제는 장기조혈줄기세포(HSCLT) 및 단기조혈줄기세포(HSCST)가 각각 정상군 대비 55%와 90% 이상이 감소되는 것을 확인하였으나 듀니온 병용 처리시 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 항암제군 대비 각각 2배 및 8배 이상의 증가를 보였다. 듀니온 단독군은 모든 세포군에서 정상군과 유사한 분포를 나타냄을 확인하였다.
< 실험예 11> 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 병용투여에 의해 유도되는 골 내부 TNF-α 발현에 대한 듀니온의 효과 확인
염증성 사이토카인으로 알려진 TNF-α가 조혈줄기세포의 유지를 억제하는 것으로 알려져 있기에, 상기 <실시예 8>의 방법으로 준비한 4X ACP 동물모델로부터 대퇴골을 분리하고 골 내부 TNF-α발현을 분석하기 위해 TNF-α항체(Santa Cruz, USA, sc-1348)를 이용하여 면역조직염색법을 시행하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이 4X ACP 항암제 처리에 의해 골 내부에서 전반적으로 TNF-α의 발현(붉은 갈색으로 나타남)이 정상군에 비해서 현저하게 증가하는 것을 확인할 수 있었으며 듀니온을 80 mg/kg 농도로 처리한 군에서는 4X ACP 항암제에 의한 골 내부 TNF-α의 발현이 현저히 감소됨을 확인하였다.
< 실험예 12> 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 병용투여에 의해 유도되는 골 내부 대식세포 유입에 대한 듀니온의 효과 확인
조혈줄기세포의 유지 및 활성화를 저해한다고 알려진 TNF-α의 발현은 대식세포에서 주로 분비되는 것으로 알려져 있기에, 상기 <실시예 8>의 방법으로 준비한 4X ACP 동물모델로부터 대퇴골을 분리하고 골 내부 대식세포의 변화를 확인하기 위하여 대식세포의 마커로 잘 알려진 F4/80 항체(Santa Cruz, USA, sc-377009)를 이용하여 면역조직염색법을 시행하였다.
그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이 4X ACP 항암제 처리에 의해 골 내부에서 F4/80 항체 positive 세포(화살표로 표시함)의 수가 정상군에 비해서 현저하게 증가하는 것을 확인할 수 있었으며 듀니온을 80 mg/kg 농도로 처리한 군에서는 4X ACP 항암제에 의한 골 내부 F4/80 항체에 양성반응(positive)을 나타내는 세포의 수가 현저히 감소됨을 확인하였다.
< 실험예 13> 베타- 라파촌의 아드리아마이신 유도 염증성 사이토카인의 조절효과 확인
베타-라파촌의 아드리아마이신 유도 염증성 사이토카인들의 조절효과를 확인하기 위하여, 상기 <실시예 4>의 방법으로 준비한 아드리아마이신 동물모델로부터 혈장을 분리한 후 ELISA 방법으로 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-17을 분석하였다.
그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이 아드리아마이신을 처리한 군은 정상군에 비하여 혈장 내 염증성 사이토카인의 양이 현저하게 증가하는 반면, 베타-라파촌을 같이 처리한 군에서는 유의성 있게 감소하는 것을 확인하였다.
< 실험예 14> 베타- 라파촌의 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 유도 오렉신의 조절효과 확인
상기 <실시예 8>의 방법으로 준비한 4X ACP 동물모델로부터 오렉신 단백질을 분석하기 위하여 마우스 두부의 시상하부 부분을 적출하여 균질액을 만들고 베타-라파촌의 오렉신 조절효과를 검증하고자 ELISA 방법으로 오렉신(MyBioSource, MBS2505504)을 분석하였다.
그 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이 4X ACP 항암제 처리에 의해 시상하부에서 오렉신(orexin)이 정상군에 비해서 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있었으며 베타-라파촌을 같이 처리한 군에서는 오렉신의 발현이 유의성 있게 회복하는 것을 확인하였다.
< 실험예 15> 베타- 라파촌의 아드리아마이신과 시클로포스파미드 및 파클리탁셀 병용투여에 의해 유도되는 뇌 염증반응의 조절효과 확인
상기 <실시예 8>의 방법으로 준비한 4X ACP 동물모델로부터 마우스 두부의 시상하부 부분을 적출하여 균질액을 만들고 ELISA 방법으로 뇌 조직 내 염증성 사이토카인 TNF-α와 IL-1β의 발현을 분석하였다.
그 결과, 도 15에 나타낸 바와 같이 4X ACP 항암제 처리에 의해 시상하부에서 TNF-α와 IL-1β 단백질의 발현이 정상군에 비해서 현저하게 증가하는 것을 확인할 수 있었으며 베타-라파촌을 같이 처리한 군에서는 4X ACP 항암제에 의한 시상하부의 TNF-α와 IL-1β 단백질 발현증가가 유의성 있게 억제됨을 확인하였다.
상기 결과들을 토대로 나프토퀴논계 화합물인 듀니온과 베타-라파촌은 항암제 치료에 의해 증가된 염증성 사이토카인들의 분비 및 생성을 감소시킴으로써, 피로경감, 악액질 억제, 통증경감, 인식능력 개선, 조혈줄기세포의 세포 수의 유지에 우수한 효과가 있음을 확인하였다.
.
.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017004600-appb-I000013
    ,
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017004600-appb-I000014
    .
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 시상하부, 혈액, 골수에서의 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 사이토카인은 TNF-α, IL-1β, IL-6, 및 IL-17로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 근육 내의 MAFbx, MuRF1 및 Bnip3의 유전자 발현을 억제시키는 것을 특징으로 하는 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 조혈줄기세포의 휴지기 상태 유지하여, 조혈줄기 세포 수의 감소를 억제하는 것을 특징으로 하는 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 조혈줄기세포는 장기조혈줄기세포(HSCLT) 또는 단기조혈줄기세포(HSCST) 인 것을 특징으로 하는 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 항암제 치료는 단독 또는 두 종류 이상의 항암제를 병용투여하는 것을 특징으로 하는 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물.
  9. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017004600-appb-I000015
    ,
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017004600-appb-I000016
    .
  10. 피로(fatigue), 악액질(cachexia), 통증, 인지능력 저하, 및 조혈줄기세포 감소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 항암제 치료 관련 부작용 증상의 예방 또는 개선을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017004600-appb-I000017
    ,
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017004600-appb-I000018
    .
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