CN112704678A - 一种丙酰胺衍生物在制备治疗精神分裂症药物中应用 - Google Patents
一种丙酰胺衍生物在制备治疗精神分裂症药物中应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112704678A CN112704678A CN202011390370.2A CN202011390370A CN112704678A CN 112704678 A CN112704678 A CN 112704678A CN 202011390370 A CN202011390370 A CN 202011390370A CN 112704678 A CN112704678 A CN 112704678A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- receptor
- affinity
- preparation
- schizophrenia
- activity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 title claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical class CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 3
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000469 anti-sperm effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000009151 sensory gating Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种丙酰胺衍生物在制备治疗神经精神类疾病的药物中应用。CY150112‑13体外亲和力类似于CY150112。CY150112‑13与5‑HT2A、D2受体有较高的亲和性，且对5‑HT2A亲和性高于D2受体，对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。CY150112‑13对D3、5‑HT7及5‑HT6也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。CY150112‑13的PK实验数据优于CY150112。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种丙酰胺衍生物在制备治疗神经精神类疾病的药物中应用。
背景技术
精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1～2％。精神分裂症患者终生患病率为0.7～0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2～3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。
经过几十年的研究，发现D2，5-HT1A，5-HT2A和H1等五个受体对精神分裂症非常重要的作用。与D2受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。前额叶皮层的锥体神经元和GABA中间神经元包含5-羟色胺受体5-HT1A和5-HT2A。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。5-HT1A与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。5-HT2A受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。
脑内DA能神经元有两种电活动，低频电活动是神经元本身具备的基础电活动。高频电活动由神经冲动激发而产生，称为“激发点火或点燃(burst firing)”，与动物奖赏行为的发生和维持有关。前额叶皮质的5-HT神经通路能调节激发点火功能，前额叶功能低下的动物(降低前额叶温度)的边缘系统DA神经元的激发点火受到抑制(但基础电活动不受影响)，5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的激发点火恢复，5-HT2A拮抗剂对DA的此种调节作用可能是治疗阴性症状的机制。
药理试验发现5-HT2A拮抗剂能引起黑质纹状体系统DA释放的轻度增加，利培酮既阻断D2受体，又可使DA释放轻度增加(通过阻断5-HT2A受体，解除5-HT对DA的抑制)，两者之间为竞争作用，DA的轻度增加抵消了一部分DA的拮抗作用，使EPS减少。
5-HT2A/D2受体混合作用特点已作为非典型抗精神病药的标志，5-HT2A拮抗作用大于D2才属于非典型抗精神病药。如5-HT2A/D2平衡拮抗剂的非典型抗精神病药如利培酮，属于5-HT2A/D2受体混合拮抗剂，其特点是，相对弱的D2受体拮抗能改善阳性症状和有限地导致EPS，强5-HT2A受体拮抗能改善阴性症状及情感症状，并部分抵消D2拮抗所致的EPS。
5-HT6受体拮抗剂具有改善精神分裂症患者认知功能的作用。首先，阻断5-HT6受体能够增加多个脑区内谷氨酸与胆碱能的神经传递，还能促进前额叶皮层内DA和去甲肾上腺素释放。而且5-HT6受体拮抗剂SB-399885与抗精分裂症药物在促进DA释放方面还具有协同作用。另外，5-HT6受体拮抗剂的治疗作用还与其抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin，mTOR)通路有关。研究表明，5-HT6受体活化能够增强大鼠前额叶皮层中mTOR信号通路，而在PCP(苯环利定)诱导的精神分裂症慢性模型中，前额叶皮层中mTOR活性明显增强。mTOR受体拮抗剂雷帕霉素(rapamycin)亦可以改善模型动物的认知缺陷。
5-HT7受体为突触后受体，主要分布于皮层、丘脑、下丘脑等脑区，与Gs蛋白相偶联，传导兴奋性信号。许多非典型的抗精神分裂症药物，如阿咪舒必利、阿塞那平、氯氮平和利培酮均显示出与5-HT7受体的高亲和力。5-HT7受体反向激动剂SB269970能够缓解氯胺酮诱导的大鼠过度自发活动。而选择性5-HT7受体拮抗剂SB25874也能够改善PCP诱导的感觉门控障碍。慢性给予PCP会造成动物新物体识别障碍，阿咪舒必利能够改善这一症状，而且其作用与抑制5-HT7受体有关，5-HT7受体激动剂能够减弱阿咪舒必利的治疗效应。
因此，寻找具有既能治疗阳性症，又能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，同时降低体重增加的副作用新化合物。
式I化合物作为112项目的杂质G在专利CN111320619A中公开，经过进一步研究发现，式I化合物具有很好的体外抗精神分裂症活性。
发明内容：
为了解决上述技术问题，本发明了相关的解决方案
式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗精神分裂症的药物中的应用：
一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供一种含有式I所示化合物的组合物用于治疗精神分裂症的用途。
本发明的式I化合物简称CY150112-13，又名杂质G。
有益技术效果：
CY150112-13体外亲和力类似于CY150112。CY150112-13与5-HT2A、D2受体有较高的亲和性，且对5-HT2A亲和性高于D2受体，属于非典型抗精神分裂症药物，推测对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。CY150112-13对D3、5-HT7及5-HT6也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。CY150112-13的PK实验数据好于CY150112。CY150112-13对MK-801诱导小鼠高活动有剂量依赖抑制作用，其ED50为：0.055mg/kg。本试验表明，CY150112-13药效较CY150112更强，且自主/高活动比值(抗精分活性特异性，安全窗)，CY150112-13比CY150112更优。
附图说明：
图1：CY150112-13静脉给药PK参数。
图2：CY150112-13口服给药PK参数。
图3：CY150112静脉给药PK参数。
图4 CY150112口服给药PK参数。
实施例
实施例1：
本发明提供的式I化合物，即CY150112-13(杂质G)，参考专利CN111320619A实施例5公开的方法制备。
药理实施例：:
药理实施例：CY150112-13(杂质G)相关研究
1.体外Ki测定
试验方法：
1.1受体膜的制备
1.1.1细胞受体膜的制备
细胞由-80℃冰箱取出后自然解冻，在1000g，4℃下离心10分钟。取沉淀，弃上清液。沉淀加对应缓冲液。细胞混匀20-30秒，然后50000g，4℃离心25min。小心的弃去上层液，再次加入对应缓冲液，混匀，50000g，4℃离心25min离心。重复三次。-80℃储存。
1.1.2组织受体膜的制备
-80℃冰箱取出受体组织自然解冻，加入对应缓冲液，用旋涡混合器混匀，50000g，4℃离心25min，弃上清液，加入对应缓冲液匀浆，离心后取沉淀，再加入对应缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
1.2受体亲和实验
1.2.1细胞受体亲和实验
第一步：先将制备好的膜用对应缓冲液制成一定浓度的膜混悬液备用。
第二步：总结合管(TB)加入50μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入对应化合物50μL(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(CB)加入50μL受试化合物。
第三步：各反应管加入100μL缓冲液。
第四步：各反应管分别加入对应放射性配体50μL。
第五步：各反应管分别加入膜制备物50μL。
第六步：将各反应管25℃温孵90min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，抽滤板提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris-HCl缓冲液充分洗涤，60℃烘干30min，加入40uL的闪烁液。
第七步：静置过夜，将抽滤板放入液闪计数仪计数。
1.2.2组织受体亲和实验：
第一步：先将制备好的膜用对应缓冲液制成相应浓度的膜混悬液备用。
第二步：总结合管(TB)加入50μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入对应化合物50μL(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(CB)加入50μL受试化合物。
第三步：各反应管加入100μL缓冲液。
第四步：各反应管分别加入对应放射性配体50μL。
第五步：各反应管分别加入膜制备物50μL。
第六步：将各反应管按相应温度时间孵育(见表4-2)，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris-HCl缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，60℃烘干30min，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀。
第七步：静置过夜，将闪烁杯放入液闪计数仪计数。
1.3数据统计处理方法
Logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
试验结果：CY150112-13与5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、D1、D2、D3、H1、H3、M1、α2受体Ki值/IC50分别为：3.38、66.40、4.15、90.34、943.20、42.76、31.14、11.97、39.13、6.42、＞1000、＞1000、189.10nM。
CY150112-13体外亲和力类似于CY150112。CY150112-13与5-HT2A、D2受体有较高的亲和性，且对5-HT2A亲和性高于D2受体，属于非典型抗精神分裂症药物，推测对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。CY150112-13对D3、5-HT7及5-HT6也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。
体外受体结合试验结果Ki值/IC50(nM)
| 受体名称 | CY150112-13 | CY150112 |
| 5-HT<sub>1A</sub>(Ki值) | 3.38 | 6.66 |
| 5-HT<sub>1B</sub>(Ki值) | 66.40 | 76.21 |
| 5-HT<sub>2A</sub>(Ki值) | 4.15 | 3.55 |
| 5-HT<sub>2B</sub>(IC<sub>50</sub>) | 90.34 | 117.30 |
| 5-HT<sub>6</sub>(IC<sub>50</sub>) | 943.20 | 3835.00 |
| 5-HT<sub>7</sub>(IC<sub>50</sub>) | 42.76 | 29.37 |
| D<sub>1</sub>(Ki值) | 31.14 | 40.51 |
| D<sub>2</sub>(Ki值) | 11.97 | 14.96 |
| D<sub>3</sub>(Ki值) | 39.13 | 25.20 |
| H<sub>1</sub>(IC<sub>50</sub>) | 6.42 | 7.28 |
| H<sub>3</sub>(Ki值) | ＞1000 | ＞1000 |
| M<sub>1</sub>(IC<sub>50</sub>) | ＞1000 | ＞1000 |
| α<sub>2</sub>(IC<sub>50</sub>) | 189.1 | 499.1 |
2.体内活性
2.1CY150112-13(杂质G)对MK-801诱导小鼠高活动影响及对正常小鼠自主活动影响：
对MK-801诱导小鼠高活动影响试验方法：将动物按体重分层后随机分为空白组，模型组，CY150112-13各给药组。小鼠在灌胃给药后1h，腹腔注射0.3mg/kg的MK-801，将小鼠放入自主活动箱进行录像，录像时间为60min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。
对正常小鼠自主活动影响试验方法：将动物按体重分层后随机分为空白组，模型组，CY150112-13各给药组。小鼠在灌胃给药后1h，将小鼠放入自主活动箱进行录像，录像时间为60min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。
试验结果：CY150112-13对MK-801诱导小鼠高活动有剂量依赖抑制作用，其ED50为：0.055mg/kg。本试验表明，CY150112-13药效较CY150112更强，且自主/高活动比值(抗精分活性特异性，安全窗)，CY150112-13比CY150112更优。
CY150112-13及CY150112药效及安全窗比较
2.2CY150112-13(杂质G)小鼠攀爬试验(多巴胺相关动物模型)
试验方法：将动物按体重分层后随机分为空白组，模型组，CY150112-130.1、0.3、1mg/kg组。动物在灌胃给药后1小时，皮下注射1mg/kg的APO，皮下注射后立即放入攀爬笼中，观察注射APO后第10-11，20-21，30-31分钟的行为并进行评分。
试验结果：CY150112-13抑制小鼠攀爬行为的ED50为0.34mg/kg，最低起效剂量为0.3mg/kg。
CY150112-13(杂质G)小鼠攀爬试验
2.3CY150112-13(杂质G)DOI小鼠甩头(5-HT2A相关动物模型)
试验方法：将动物按体重分层后随机分为空白组，模型组，CY150112-130.01、0.03、0.1mg/kg组。将动物灌胃给予溶媒或药物后1h，再将动物放入铺有垫料的烧杯内(直径为13cm，高19cm)，按照1mg/kg的剂量腹腔注射造模药DOI后，记录小鼠腹腔注射DOI后第0-20分钟内甩头的次数。
试验结果：CY150112-13抑制小鼠甩头行为的ED50为0.026mg/kg，最低起效剂量为0.01mg/kg。
CY150112-13(杂质G)DOI小鼠甩头
3.最大耐受量试验
试验方法：将小鼠按体重分层后随机分为溶媒对照组CY150112-13及CY150112各给药组，动物单次给药，考察最大耐受量(MTD)。
试验结果：CY150112-13及CY150112给药后主要表现为镇静，CY150112-13及CY150112的最大耐受量分别为130和164mg/kg。虽然CY150112-13的MTD小于CY150112，但CY150112-13的安全窗要稍大于112。
CY150112-13安全窗
4.大鼠PK试验
试验方法：16只健康雄性SD大鼠随机分成4组，每组4只，一个化合物两组动物，两组动物分别尾静脉和口服给予1.0和5.0mg/kg CY150112(按游离碱基计)，CY150112-13同理。给药后按照设计时间点于大鼠眼眶采血，乙腈沉淀蛋白处理样品后利用LC-MS/MS法测得不同时刻CY150112及CY150CY150112-13浓度，运用DAS3.0软件计算CY150112、CY150112-13药动学参数，比较两个化合物在大鼠体内的生物利用度和药代动力学特征。
试验结果：CY150112-13及CY150112以5mg/kg灌胃给药生物利用度分别为65.8％和48.4％，Cmax分别为560.50和374.71ug/L、AUC(0-∞)分别为2745.90和1653.16ug/L＊h，可见CY150112-13的特征明显优于CY150112，CY150112-13静脉给药PK参数见附图1、CY150112-13口服给药PK参数见附图2、CY150112静脉给药PK参数见附图3、CY150112口服给药PK参数见附图4。
Claims (3)
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗精神分裂症的药物中的应用：
2.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
3.权利要求2中所述药物组合物在制备治疗精神分裂症药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011390370.2A CN112704678B (zh) | 2020-12-02 | 2020-12-02 | 一种丙酰胺衍生物在制备治疗精神分裂症药物中应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011390370.2A CN112704678B (zh) | 2020-12-02 | 2020-12-02 | 一种丙酰胺衍生物在制备治疗精神分裂症药物中应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112704678A true CN112704678A (zh) | 2021-04-27 |
| CN112704678B CN112704678B (zh) | 2024-02-23 |
Family
ID=75543351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011390370.2A Active CN112704678B (zh) | 2020-12-02 | 2020-12-02 | 一种丙酰胺衍生物在制备治疗精神分裂症药物中应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112704678B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1980931A (zh) * | 2004-04-07 | 2007-06-13 | 希格马托制药工业公司 | 具有非典型抗精神病活性的化合物 |
| CA2707646A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-02 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders |
| WO2014078377A1 (en) * | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN104292226A (zh) * | 2013-07-16 | 2015-01-21 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 帕利哌酮氨基酸类衍生物及其应用 |
-
2020
- 2020-12-02 CN CN202011390370.2A patent/CN112704678B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1980931A (zh) * | 2004-04-07 | 2007-06-13 | 希格马托制药工业公司 | 具有非典型抗精神病活性的化合物 |
| CA2707646A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-02 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders |
| WO2014078377A1 (en) * | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN104292226A (zh) * | 2013-07-16 | 2015-01-21 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 帕利哌酮氨基酸类衍生物及其应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| INSEL T R.: "Rethinking schizophrenia", NATURE, vol. 468 * |
| 王静平;童瑶;: "抗精神分裂症药物布南色林的合成方法研究进展", 广东化工, no. 10 * |
| 龙义国, 官志忠: "精神分裂症患者大脑皮质尼古丁受体亚单位蛋白质水平的改变", 贵阳医学院学报, no. 04 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112704678B (zh) | 2024-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1042895C (zh) | 治疗吸毒者戒断综合症及脱瘾的药物组合物 | |
| TWI330083B (en) | Methods for treating or preventing symptoms of hormonal variations | |
| JPH06508836A (ja) | 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障害の治療のための方法および組成物 | |
| US9561233B2 (en) | Use of ibogaine for the treatment of pain | |
| US11439624B2 (en) | Promoting sleep using AT1 receptor blockers | |
| EP2589382A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising levocarnitine and dobesilate | |
| WO2021178579A1 (en) | Cannabis treatment of insomnia, pain, and skin conditions | |
| KR20120050473A (ko) | 탈수초성 질환 및 다른 신경계 질환을 앓는 환자에서 신경-인지 및/또는 신경-정신 손상을 개선하기 위한 4-아미노피리딘의 용도 | |
| Hu et al. | An emerging strategy for targeted therapy of pulmonary arterial hypertension: Vasodilation plus vascular remodeling inhibition | |
| CN101347408A (zh) | 青藤碱静脉输液制剂 | |
| US20160074414A1 (en) | Methods and compositions for ibogaine treatment of impulse control disorder, anxiety-related disorders, violence and/or anger, or regulating food intake | |
| CN102218091B (zh) | 肉桂油、桂皮醛及其衍生物在制备组胺h3受体拮抗剂或反向激动剂药物中的用途 | |
| CN112704678A (zh) | 一种丙酰胺衍生物在制备治疗精神分裂症药物中应用 | |
| JP2002502863A (ja) | 炭酸脱水酵素抑制剤を用いた脳浮腫の治療 | |
| WO2010110428A1 (ja) | 掻痒の予防及び／または治療剤 | |
| CN112569220B (zh) | 四氢次大麻酚在制备用于治疗肺动脉高压药物中的应用及含有四氢次大麻酚的药物组合物 | |
| CN105963287B (zh) | 复方组合物及其医药用途 | |
| WO2019210836A1 (zh) | 一种联合用药物及其在制备治疗术后复发标准治疗无效的高级别脑瘤的药物中的用途 | |
| CN112480102A (zh) | 一种丙酰胺衍生物及其用于精神分裂症的用途 | |
| CN111346093B (zh) | 拉米夫定、多潘立酮联合用于制备镇静药物的应用 | |
| CN106999449A (zh) | 用于治疗多汗症的方法 | |
| EP0591395A1 (en) | Methods and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure s(-) ondansetron | |
| Bawaskar | Can scorpions be useful? | |
| CN1180789C (zh) | 一种治疗偏头痛的复方药物 | |
| CN109528670B (zh) | 一种琥珀酸夫罗曲坦片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |