CN109528670B - 一种琥珀酸夫罗曲坦片及其制备方法 - Google Patents

一种琥珀酸夫罗曲坦片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种琥珀酸夫罗曲坦片及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明提供了一种琥珀酸夫罗曲坦片，由活性成分，稀释剂，粘合剂，崩解剂和润滑剂组成，所述活性成分由琥珀酸夫罗曲坦和赛庚啶组成，所述稀释剂由乳糖和蔗糖组成，所述粘合剂包括PVP‑VA和聚乙二醇6000中的一种或两种，所述崩解剂包括交联PVP和海藻酸钠中的一种或多种。本发明首先确定了琥珀酸夫罗曲坦片的配方中稀释剂由乳糖和蔗糖组成，粘合剂包括PVP‑VA和聚乙二醇6000中的一种或两种，崩解剂包括交联PVP和海藻酸钠中的一种或多种，并且活性成分由琥珀酸夫罗曲坦和赛庚啶组成，经过效果试验研究发现，琥珀酸夫罗曲坦和赛庚啶联合用于治疗偏头痛时效果得到显著提高，取得了协同增效作用。

Description

一种琥珀酸夫罗曲坦片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种琥珀酸夫罗曲坦片及其制备方法。
背景技术
偏头痛是一种常见的慢性、反复发作性疾病，在世界范围内广泛流行，严重影响患者的生活质量。
近来认为偏头痛的发病起源于中枢神经系统，因大脑皮质功能紊乱，同时伴发内分泌及血管舒缩功能障碍而造成头痛发作。现已证实，与偏头痛发病关系密切的是5-HT1受体。
夫罗曲坦是第二代曲坦类药物，属选择性5-HT1B和5-HT1D受体亚型激动剂，与5-HT1B和5-HT1D受体有高度亲和力，对5-HT1B的亲和力为曲坦类药物中最强者，其作用机制主要是通过抑制脑外和颅内动脉的过度扩张达到治疗偏头痛的效果。夫罗曲坦最早由GlaxoSmithKine公司开发，后转让给Venalis公司，2002年6月在美国首次上市，商品名FROVA，临床用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗，现在已经在德国和英国等多个欧洲国家上市，由意大利的Menarini公司以商品名Miguard销售。临床前及临床研究证实，该产品是治疗成人中、重度偏头痛发作的安全有效药物。
夫罗曲坦的应用形式是琥珀酸夫罗曲坦，其化学名为：(R)-3-(甲基胺基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺琥珀酸，结构式如下所示，是一种新型抗偏头痛新药，主要作用于脑外动脉和颅内动脉，并抑制这些血管的过度扩张。作为第二代曲坦类药物，克服了第一代5-HT1B/1D受体激动剂口服生物利用度低、半衰期短、复发率高的缺点。
Figure BDA0001926342940000011
赛庚啶(Cyproheptadine)为抗过敏药，对抗体内组胺对血管、支气管平滑肌的作用，从而消除过敏症状。最新研究显示，赛庚啶可用于流行性腮腺炎、小儿厌食、支气管哮喘、小儿喘息性支气管炎、闭经-泌乳综合症、倾倒综合症、偏头痛、肝病性瘙痒和内耳眩晕症。然而，临床上并没有将其与琥珀酸夫罗曲坦联合用于偏头痛的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种全新的治疗偏头痛效果优异的琥珀酸夫罗曲坦及其制备方法。
本发明解决该技术问题的技术方案是一种琥珀酸夫罗曲坦片，由活性成分，稀释剂，粘合剂，崩解剂和润滑剂组成。
所述活性成分由琥珀酸夫罗曲坦和赛庚啶组成。
所述稀释剂由乳糖和蔗糖组成。
所述粘合剂包括PVP-VA和聚乙二醇6000中的一种或两种。
所述崩解剂包括交联PVP和海藻酸钠中的一种或多种。
优选的，所述粘合剂选自PVP-VA。
优选的，所述崩解剂选自交联PVP。
所述的琥珀酸夫罗曲坦片按重量份组成为：
活性成分0.1-10份
稀释剂30-70份
粘合剂20-40份
崩解剂5-20份
润滑剂0.1-1份。
优选的，所述的琥珀酸夫罗曲坦片按重量份组成为：
活性成分0.5-5份
稀释剂40-60份
粘合剂25-35份
崩解剂10-18份
润滑剂0.2-0.6份。
最优选的，所述的琥珀酸夫罗曲坦片按重量份组成为：
活性成分3份
稀释剂50份
粘合剂30份
崩解剂15份
润滑剂0.5份。
其中，稀释剂中乳糖和蔗糖的重量份比例为10:40-40:10。
优选的，稀释剂中乳糖和蔗糖的重量份比例为15:35-35:15。
所述琥珀酸夫罗曲坦和赛庚啶的重量份比为4:1-2:1。
本发明同时提供了上述琥珀酸夫罗曲坦片的制备方法，包括以下步骤：按配方比例称取原料，采用湿法制粒进行制粒，压片，即得。
本发明的有益效果：
本发明首先确定了琥珀酸夫罗曲坦片的配方中稀释剂由乳糖和蔗糖组成，粘合剂包括PVP-VA和聚乙二醇6000中的一种或两种，崩解剂包括交联PVP和海藻酸钠中的一种或多种，并且活性成分由琥珀酸夫罗曲坦和赛庚啶组成，经过效果试验研究发现，琥珀酸夫罗曲坦和赛庚啶联合用于治疗偏头痛时效果得到显著提高，取得了协同增效作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例琥珀酸夫罗曲坦片的制备
根据表1的重量份配比配方制粒，采用湿法制粒压片，制备琥珀酸夫罗曲坦片实施例22-26。
表1琥珀酸夫罗曲坦片配方
Figure BDA0001926342940000031
Figure BDA0001926342940000041
试验例琥珀酸夫罗曲坦片对偏头痛模型大鼠的影响
取180-220g的SPF级SD大鼠90只，雌雄各半，自由饮食，按性别随机分成9组，每组10只，即空白对照组、模型组、阳性对照组，实施例1组，实施例2组，实施例3组，对比例1组，对比例2组和对比例3组。空白对照组和模型组按10mL/kg给蒸馏水，阳性对照组按1mg/kg给氟桂利嗪，实施例1组、实施例2组和实施例3组按10mg/kg分别灌胃实施例1-3的琥珀酸夫罗曲坦片，对比例1组、对比例2组和对比例3组按10mg/kg分别灌胃对比例1-3的琥珀酸夫罗曲坦片，每日一次，连续给药1周。末次药30min后，除空白对照组给予生理盐水外，其它各组大鼠于右肩结膜下注射硝酸甘油10mg/kg，复制偏头痛大鼠造模并进行指标观察。复制偏头痛造模后，观察大鼠耳红出现时间与耳红持续时间，计数造模后30-45min与60-75min两个时间段内大鼠的挠头次数。造模4h后，用2％戊巴比妥钠麻醉，断头并快速取出全脑组织，用0-5℃的生理盐水冲洗，滤纸拭干，切取含中缝核、蓝斑的脑干及下丘脑部分，称重，制备脑组织匀浆液，采用荧光分光光度法在Ex356nm/Em483nm波长处测定脑组织中5-HT的含量，结果如表2-4所示。
表2琥珀酸夫罗曲坦片对偏头痛模型大鼠耳红出现时间与持续时间的影响
耳红出现时间(s) 耳红持续时间(s)
空白对照组 0 0
模型组 280.45±14.45 183.56±23.54
阳性对照组 350.36±33.43 166.98±32.34
实施例1组 335.87±21.43 160.87±41.56
实施例2组 331.43±17.56 165.27±31.15
实施例3组 336.27±16.55 162.34±16.98
对比例1 311.57±18.66 175.23±14.65
对比例2 308.65±20.54 176.45±14.56
对比例3 301.67±18.98 179.67±12.76
根据以上结果可知，模型组、阳性对照组、实施例1-3组和对比例1-3组与空白对照组相比，均出现耳红现象，与模型组以及对比例1-3组相比，阳性对照组与实施例1-3组的耳红出现时间较晚，耳红持续时间较短，显示出优异的治疗偏头痛效果。
表3琥珀酸夫罗曲坦片对偏头痛模型大鼠不同时间段挠头次数的影响
Figure BDA0001926342940000042
Figure BDA0001926342940000051
根据以上结果可知，造模以后，模型组、阳性对照组、实施例1-3组和对比例1-3组均出现挠头现象，与模型组以及对比例1-3组相比，阳性对照组与实施例1-3组的挠头次数明显减少，显示出优异的治疗偏头痛效果。
表4琥珀酸夫罗曲坦片对偏头痛模型大鼠脑组织5-HT含量的影响
5-HT(ng/g)
空白对照组 180.34±21.43
模型组 143.98±18.45
阳性对照组 160.45±13.43
实施例1组 161.53±15.65
实施例2组 166.76±13.54
实施例3组 162.33±16.61
对比例1 155.23±15.87
对比例2 156.34±15.98
对比例3 148.45±31.54
根据以上结果可知，阳性对照组和实施例1-3组能够显著提高偏头痛模型大鼠脑组织5-HT含量，显示出优异的治疗偏头痛效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (8)

1.一种琥珀酸夫罗曲坦片，由活性成分，稀释剂，粘合剂，崩解剂和润滑剂组成，其特征在于，
所述活性成分是琥珀酸夫罗曲坦和赛庚啶，重量份比为4:1-2:1；
所述稀释剂由乳糖和蔗糖组成；
所述粘合剂选自PVP-VA和聚乙二醇6000中的一种或两种；
所述崩解剂选自交联PVP和海藻酸钠中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸夫罗曲坦片，其特征在于，所述粘合剂选自PVP-VA。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸夫罗曲坦片，其特征在于，所述崩解剂选自交联PVP。
4.根据权利要求1-3任一项所述的琥珀酸夫罗曲坦片，其特征在于，其组成按重量份为：
活性成分0.1-10份
稀释剂30-70份
粘合剂20-40份
崩解剂5-20份
润滑剂0.1-1份。
5.根据权利要求1-3任一项所述的琥珀酸夫罗曲坦片，其特征在于，其组成按重量份为：
活性成分0.5-5份
稀释剂40-60份
粘合剂25-35份
崩解剂10-18份
润滑剂0.2-0.6份。
6.根据权利要求1-3任一项所述的琥珀酸夫罗曲坦片，其特征在于，其组成按重量份为：
活性成分3份
稀释剂50份
粘合剂30份
崩解剂15份
润滑剂0.5份。
7.根据权利要求1-3任一项所述的琥珀酸夫罗曲坦片，其特征在于，稀释剂中乳糖和蔗糖的重量份比例为15:35-35:15。
8.根据权利要求1-7任一项所述的琥珀酸夫罗曲坦片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：按配方比例称取原料，采用湿法制粒进行制粒，压片，即得。
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