JPH10507777A

JPH10507777A - ドパミン系の障害を治療するためのフェノキシピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPH10507777A
Application number: JP9502584A
Authority: JP
Inventors: ゴデル，ティエリー; ハルトマン，デボラ; リーメル，クラウス
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1995-06-09
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 1998-07-28
Anticipated expiration: 2016-06-04
Also published as: EP0833639A1; CN1090480C; CN1187128A; TR199701580T1; AU6222096A; US5614526A; JP3076065B2; BR9608938A; MX9709396A; CA2222225A1; WO1996041630A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ドパミン系の障害によって惹起される疾患の治療又は予防のため、そして対応する医薬の製造のための、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹びＲ³は、互いに独立して、水素、アリール、カルバモイル、低級アルキル−カルボニル、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキル−カルボニル−アミノ、低級アルケニル−カルボニル−アミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、ニトロ、アリール−アセチル、低級アルカノイル−低級アルキル、アルキル−スルホニル−アミノ、ウレイド、又はフラン−２−イル−カルボニル−アミノを表わし、そしてＲ²は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル−カルボニル、又は低級アルキル−カルボニル−アミノを表わすか、あるいはＲ¹及びＲ²は、一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、又は−（ＣＨ₂）₃−であることができ、Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はニトロを表わし、Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、又は低級アルコキシを表わし、Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、又は低級アルキル−カルボニル−アミノを表わし、そしてＲ⁷は、水素又は低級アルキル−カルボニルを表わす］で示される化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるその塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ドパミン系の障害を治療するためのフェノキシピペラジン誘導体本発明は、芳香族エーテル、特に式（Ｉ）［式中、Ｒ¹及びＲ³は、互いに独立して、水素、アリール、カルバモイル、低級アルキル−カルボニル、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキル−カルボニル−アミノ、低級アルケニル−カルボニル−アミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、ニトロ、アリール−アセチル、低級アルカノイル−低級アルキル、アルキル−スルホニル−アミノ、ウレイド、又はフラン−２−イル−カルボニル−アミノを表わし、そしてＲ²は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル−カルボニル、又は低級アルキル−カルボニル−アミノを表わすか、あるいはＲ¹及びＲ²は、一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−又は−（ＣＨ₂）₃−であることができ、Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はニトロを表わし、Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、又は低級アルコキシを表わし、Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、又は低級アルキル−カルボニル−アミノを表わし、そしてＲ⁷は、水素又は低級アルキル−カルボニルを表わす］で示されるフェノキシ−ピペラジン誘導体、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるその塩に関する。これらの化合物とその塩は、公知である。上述の化合物の製造方法、及び抗高血圧剤としてのそれらの使用は、ＤＥ−ＯＳ１９６４４２３号に記載されている。ここに使用する「低級アルキル」の語は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の低級アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなどを表わす。「低級アルコキシ」の語は、アルキルエーテル基（ここで、低級アルキルは、上述したとおりである）、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを表わす。「ハロゲン」の語は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を表わす。ハロゲンのなかでも、フッ素と塩素が好ましい。アミノ基は、所望であれば、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルで置換されていることができ、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、又はペンチル−アミノなどであることができる。「低級アルケニル」の語は、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状のオレフィン不飽和炭化水素基を表わす。「アリール」の語は、フェニル、又は１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを有するフェニルを表わす。これらのなかで、ｐ−トリルが、好ましい。驚くべきことに、これらの化合物を、ドパミン系の障害によって惹起される疾患の治療又は予防に使用することができることが今や認められている。このような疾患には、例えば精神分裂病などの精神疾患が含まれる。したがって、本発明の目的は、ドパミン系の障害によって惹起される精神疾患の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の用途、及び該目的のための医薬品製造におけるこれらの化合物の活性成分としての使用、並びにこれらの化合物を含有する医薬品である。これらの化合物の新しい薬理学的特性は、ニューロレセプター、特にドパミン −Ｄ₄受容体に対する高い選択親和性による。そのため、これらの化合物を使用すると、Ｄ₂又はＤ₃受容体に結合することが知られている公知の古典的な神経弛緩剤、例えばハロペリドールの場合におけるよりも、副作用の発生が有意に少ないことが期待される。精神分裂病の場合、Ｄ₂及びＤ₃受容体の密度は、約１０％増大するが、Ｄ₄受容体の場合、その密度は、約６００％増大することが認められている（TiPS，July 1994，vol.15，p．264-70）。試験に関する記載本化合物の特徴を、Ｄ₄受容体における結合挙動により試験した。更に、良好な選択性を有することが予想される化合物を、そのＤ₂受容体活性について比較した。ＣＨＯ（Chinese Hamster Ovary）細胞を試験に使用した。Ｄ₄−ＣＨＯ及びＤ₂ −ＣＨＯ細胞から、超遠心分離により粗膜を単離し、−８０℃で貯蔵した。解凍し、緩衝液（５０mMトリス、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ₂、４mM ＭｇＣｌ₂、pH７．４）中でホモジナイズした後、［³Ｈ］スピペロン２００pMと共に、そして試験化合物の濃度を増大させながら（１×１０^-11M〜１ ×１０^-4M）室温で９０分間インキュベートした。非特異的結合は、（＋）−ブタクラモール１×１０^-5Mの存在下でインキュベートすることによって求めた。非結合ラジオリガンドは、ＧＦ／Ｃガラスフィルターで濾過することによって除去し、結合した放射能は、パッカードトップカウント（Packard Top Count）におけるシンチレーションにより求めた。以下の表には、選択したいくつかの化合物のＤ₄受容体における結合挙動を示す。Ｋｉ値は、Ｄ₄容体に対する化合物の親和性を示す結合定数である。これは、³ Ｈ−スピペロンを用いて求めた。この値の計算は、リガンドについて行った。特に活性な化合物を表１に記載する。これらは、以下の化合物である。１１−フェノキシ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール；２１−（２−アミノーフェノキシ）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１− イル）−プロパン−２−オール；３１−［２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル］−エタノン；４２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド；５１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３ −トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロパン−２−オール；６Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル］−アセトアミド；７Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］フェニル］−アセトアミド；８Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］フェニル］−アセトアミド；９［＋］−１−（２−アミノ−フェノキシ）−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１０Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］フェニル］−アセトアミド；１１［＋］−Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］フェニル］−アセトアミド；１２［−］−Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］フェニル］−アセトアミド；１３Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］フェニル］−プロピオンアミド；１４ヘキサン酸［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］プロポキシ］フェニル］−アミド；１５Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；１６［＋］−（Ｅ）−ブタ−２−エン酸［２−［２−ヒドロキシ−３−［４− （２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−フェニル］−アミド；１７フラン−２−カルボン酸［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−フェニル］−アミド；１８［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］フェニル］−ウレア；１９Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−５−メチル−フェニル］−アセトアミド；２０Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−プロポキシ］−４−メチル−フェニル］−アセトアミド；２１Ｎ−［２−［３−［４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１− イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル］プロピオンアミド；２２１−（２−アミノ−フェノキシ）−３−［４−（２−ニトロ−フェニル） −ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール；３０エチル２−（２−アセチルアミノ−フェノキシ）−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−アセタート；及び３１エチル［＋］−２−（２−アセチルアミノ−フェノキシ）−１−［４− （２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−アセタート。以下の表２には、Ｄ₄受容体及びＤ₂受容体におけるＫｉ値の比により表わした、Ｄ₂受容体に関するいくつかの化合物の選択性が明らかに示されている。式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬品として、例えば医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、水剤、乳剤、または懸濁剤の形で経口投与することができる。しかし、例えば座剤の形で直腸内に、又は例えば注射用溶液の形で非経口的に投与することもできる。式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬製剤製造のために、薬学的に不活性である、無機又は有機担体と共に加工することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤のためのこのような担体としては、例えば乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを用いることができる。軟ゼラチンカプセルのための適当な担体は、例えば植物油、ろう、脂肪、半固形及び液状ポリオールなどである。しかし、活性成分の特性に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合は、通常は担体は必要とされない。水剤及びシロップ剤製造のための適当な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの添加剤を、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射用溶液に使用することができるが、原則として必要ではない。座剤のための適当な担体は、例えば天然又は硬化油、ろう、脂肪、半固形又は液状ポリオールなどである。医薬製剤は、更に保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。これは、更に他の治療上有用な物質も含有することができる。上述したように、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び治療上不活性である賦形剤を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の１つ以上と、所望であれば他の治療上有用な物質の１つ以上を、治療上不活性である担体の１つ以上と共に製剤化することからなるこのような医薬の製造方法と同様に、本発明の目的である。投与量は、広範囲に変更することができ、それぞれの特定の例において、個々の要件に合わせられることは言うまでもない。一般的には、１日当たり約１mg〜１,０００mgの投与量が、適当である。最後に、上述したように、特にドパミン系の障害によって惹起される疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用しうるその塩の使用もまた、本発明の目的である。実施例Ａ以下の組成の錠剤を、通常の方法で製造した： mg／錠活性成分１００粉末乳糖９５白色トウモロコシデンプン３５ポリビニルピロリドン８デンプングリコール酸ナトリウム１０ステアリン酸マグネシウム２錠剤重量２５０実施例Ｂ以下の組成の錠剤を、通常の方法で製造した： mg／錠活性成分２００粉末乳糖１００白色トウモロコシデンプン６４ポリビニルピロリドン１２デンプングリコール酸ナトリウム２０ステアリン酸マグネシウム４錠剤重量４００実施例Ｃ以下の組成のカプセル剤を製造した： mg／カプセル活性成分５０結晶乳糖６０微結晶セルロース３４タルク５ステアリン酸マグネシウム１カプセル充填物重量１５０適当な粒子径を有する活性成分、結晶乳糖、及び微結晶セルロースを、互いに均一に混合し、し別し、次にタルクとステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。最終混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

【手続補正書】【提出日】１９９７年１２月４日【補正内容】Ｉ．請求の範囲の欄別紙のとおり補正する。 II．明細書の欄（１）明細書７頁４〜５行の「エチル２−（２−アセチルアミノ−フェノキシ）−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］− アセタート」を「酢酸２−（２−アセチルアミノ−フェノキシ）−１−［４− （２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］エチル」に補正する。（２）同７頁７〜９行の「エチル［＋］−２−（２−アセチルアミノ−フェノキシ）−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−アセタート」を「酢酸［＋］−２−（２−アセチルアミノ−フェノキシ） −１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−エチル」に補正する。請求の範囲１．式（Ｉ）［式中、Ｒ¹及びＲ³は、互いに独立して、水素、アリール、カルバモイル、低級アルキル−カルボニル、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキル−カルボニル−アミノ、低級アルケニル−カルボニル−アミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、ニトロ、アリール−アセチル、低級アルカノイル−低級アルキル、アルキル−スルホニル−アミノ、ウレイド、又はフラン−２−イル一カルボニル−アミノを表わし、そしてＲ²は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル−カルボニル、又は低級アルキル−カルボニル−アミノを表わすか、あるいはＲ¹及びＲ²は、一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、又は−（ＣＨ₂）₃−であることができ、Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はニトロを表わし、Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、又は低級アルコキシを表わし、Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、又は低級アルキル−カルボニル−アミノを表わし、そしてＲ⁷は、水素又は低級アルキル−カルボニルを表わす］で示される化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性である担体を含有する、ドパミン系の障害によって惹起される疾患の治療又は予防のための医薬。２．Ｒ¹が、水素又はメチルを表わし、Ｒ²が、水素、トリフルオロメチル、又はメチルを表わし、Ｒ⁴が、水素、ヒドロキシ、又はハロゲンを表わし、Ｒ⁵が、水素を表わし、Ｒ³、Ｒ⁶、及びＲ⁷が、請求項１記載の意味を有する、請求項１記載の医薬。３．精神疾患の治療又は予防のための医薬である、請求項１又は２記載の医薬。４．精神分裂病の治療又は予防のための医薬である、請求項３記載の医薬。５．１日当たり１mg〜１,０００mgの投与量に関する、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リーメル，クラウスドイツ連邦共和国、デー−79418 シュリーンゲン、ジョアン−ペーター−ヘーベル −シュトラーセ 18

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）［式中、Ｒ¹及びＲ³は、互いに独立して、水素、アリール、カルバモイル、低級アルキル−カルボニル、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキル−カルボニル−アミノ、低級アルケニル−カルボニル−アミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、ニトロ、アリール−アセチル、低級アルカノイル−低級アルキル、アルキル−スルホニル−アミノ、ウレイド、又はフラン−２−イル−カルボニル−アミノを表わし、そしてＲ²は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル−カルボニル、又は低級アルキル−カルボニル−アミノを表わすか、あるいはＲ¹及びＲ²は、一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、又は−（ＣＨ₂）₃−であることができ、Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はニトロを表わし、Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、又は低級アルコキシを表わし、Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、又は低級アルキル−カルボニル−アミノを表わし、そしてＲ⁷は、水素又は低級アルキル−カルボニルを表わす］で示される化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるその塩の、ドパミン系の障害によって惹起される疾患の治療又は予防のための用途、およびそれぞれの対応する医薬の製造のための用途。２．Ｒ¹が、水素又はメチルを表わし、Ｒ²が、水素、トリフルオロメチル、又はメチルを表わし、Ｒ⁴が、水素、ヒドロキシ、又はハロゲンを表わし、Ｒ⁵が、水素を表わし、Ｒ³、Ｒ⁶、及びＲ⁷が、請求項１記載の意味を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の請求項１記載の用途。３．精神疾患における請求項１又は２記載の用途。４．精神分裂病における請求項３記載の用途。５．１日当たり１mg〜１,０００mgの投与量に関する、請求項１〜４のいずれか１項記載の用途。６．請求項１又は２記載の化合物及び治療上不活性である担体を含有する、ドパミン系の障害によって惹起される疾患用の医薬。７．ドパミン系の障害によって惹起される疾患を治療又は予防する方法であって、請求項１又は２記載の化合物の有効量を投与することからなる方法。