JP4147021B2 - 抗リーシュマニア薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リーシュマニア症の治療に有効な抗リーシュマニア薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
リーシュマニア症はリーシュマニア属原虫を病因とする原虫性疾患で、推定１，２００万人の患者がこの病気に苦しみ、３億５０００万人もの人々が感染の危険にさらされている世界で最も重要な熱帯寄生虫病の１つである。臨床的には、皮膚、粘膜・皮膚及び内臓型の３つの病型に分けられ、いずれの場合も特徴的な病態は、リーシュマニアがマクロファージ系細胞に寄生して増殖し、慢性炎症としての肉芽腫を形成することである。リーシュマニアはマクロファージの細胞内、しかもphagosomeとlysosomeとが融合したphago-lysosome内で分裂するという特殊な寄生適応能をもった偏性細胞内寄生性原虫として進化している。このため、有効な化学療法剤の開発は困難を極め、現在においてもリーシュマニア症の第１選択薬は、１９４０年代から使用されているアンチモン剤である。しかしながら、アンチモン剤は副作用の強い注射薬であり、長期間の投与が必要である上、高価でもあるという問題がある。さらに近年、アンチモン剤耐性株の出現も報告されており、アンチモン剤に代わる安全で有効な薬剤の開発が望まれている。
【０００３】
抗真菌剤であるアムホテリシンＢは、リーシュマニア症に対して著効を示す薬剤であるが、副作用が強いことから、臨床的にはあまり歓迎されていない。これをリポソームに封入した治療薬も開発されているが、注射薬である上に極めて高価であり、一般普及には至っていない。
リーシュマニアの細胞膜の主要構成成分には、真菌と同様にエルゴステロールが含まれている。そのため、リーシュマニア症の治療にはエルゴステロールの合成阻害活性を有するアゾール系抗真菌剤も使用されており、その有効性が報告されている。しかし、アムホテリシンＢより優れた効果を有する薬剤は未だ開発されていないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、副作用が少なく、リーシュマニア症の治療に有効な薬剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
斯かる実状に鑑み、本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表わされるトリアゾール誘導体が、リーシュマニア症の治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、次式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】
で表わされるトリアゾール誘導体又はその塩を有効成分とする抗リーシュマニア薬を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるトリアゾール誘導体は、前記式（１）で表わされる２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールである。
【００１０】
トリアゾール誘導体（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
トリアゾール誘導体（１）及びその塩には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在するが、これらのいずれの異性体、またラセミ体であっても良い。また、水和物等の溶媒和物であっても良い。
【００１１】
トリアゾール誘導体（１）及びその塩は、例えば特開平11-240871号公報に記載の方法に従って製造することができる。
【００１２】
本発明の抗リーシュマニア薬は、前記トリアゾール誘導体（１）又はその塩を有効成分とするものであり、常法に従って薬学的に許容される担体とともに種々の剤型の製剤とすることができる。また、投与形態も特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００１３】
経口用固形製剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。経口用液体製剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加え、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
【００１４】
注射剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
【００１５】
坐剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００１６】
軟膏剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
【００１７】
外用液剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
【００１８】
貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。
【００１９】
上記の各投与単位形態中に配合されるべきトリアゾール誘導体（１）の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり経口剤では約１０〜５０００mg、注射剤では約１０〜２０００mg、坐剤では約１０〜３０００mgとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、トリアゾール誘導体（１）として、通常成人１日あたり約１〜１００mg／kg、好ましくは約１〜４０mg／kgとすれば良く、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００２０】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２１】
実施例１
種々の薬剤について、in vitroにおける抗リーシュマニア増殖抑制作用を評価した。すなわち、皮膚リーシュマニア症の原因虫であるLeishmania amazonensisと、内臓リーシュマニア症の原因となるLeishmania donovaniを用い、promastigote型虫体（２×１０5cells／mL）を２５℃で５〜６日間培養し、薬剤を添加しない対照群が１０7cells／mLまで増殖したとき、それぞれの薬剤濃度の存在下における虫体数を血球計算盤でカウントした。同一薬剤について、２〜４回の実験を行い、その平均から原虫の５０％増殖阻止濃度（ＩＣ50）を算出した。
なお、薬剤としては、本発明品として、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを用い、比較として、従来抗リーシュマニア薬として用いられているフルコナゾール及びアムホテリシンＢを用いた。結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
表１の結果より、本発明品は、従来抗リーシュマニア薬として用いられているフルコナゾール及びアムホテリシンＢに比べ、リーシュマニアに対する増殖抑制作用に優れていた。しかも、本発明品は、２種の異なるリーシュマニア種に対して、ほぼ同様の増殖抑制作用を有することが認められた。
【００２４】
実施例２（錠剤）
トリアゾール誘導体（１） ５０mg
結晶セルロース ５０mg
乳糖 ５０mg
ヒドロキシプロピルセルロース １８mg
ステアリン酸マグネシウム ２ mg
計 １７０mg
【００２５】
常法により、上記組成の錠剤を製造した。この錠剤は、糖衣錠及びフィルムコート錠とすることができた。
【００２６】
実施例３（カプセル剤）
トリアゾール誘導体（１） ５０mg
軟質無水ケイ酸 ２５mg
乳糖 １００mg
デンプン ５０mg
タルク ２５ mg
計 ２５０mg
【００２７】
上記の成分を１号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【００２８】
実施例４（顆粒剤）
トリアゾール誘導体（１） ５０mg
乳糖 ６００mg
コーンスターチ ２００mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０mg
ヒドロキシプロピルセルロース １３０ mg
計 １０００mg
【００２９】
常法により、上記組成の顆粒剤を製造した。
【００３０】
実施例５（注射剤）
トリアゾール誘導体（１）３ｇをポリソルベート８０ ２０ｇとエタノール３０mL（２４ｇ）の混合溶液に溶解し、全量を約５０mLとした。０．２μmメンブランフィルターにて濾過滅菌した後、バイアルに５mL充填し、密栓した。トリアゾール誘導体濃度約６０mg／mLの注射剤を得た。
【００３１】
実施例６（シロップ剤）
ポリソルベート８０ ６ｇ、プロピレングリコール５ｇ及びレモンエッセンス０．３ｇを混合した後、トリアゾール誘導体（１）０．６ｇを加え、溶解する。この溶液にクエン酸１ｇ及び単シロップ２５mL（３３ｇ）を加え、精製水で全量を５０mLとし、滅菌瓶に充填し、高圧蒸気滅菌する。トリアゾール誘導体濃度１２mg／mLのシロップ剤を得た。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の抗リーシュマニア薬は、リーシュマニアの増殖抑制作用に優れ、リーシュマニア症の治療に有効である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、リーシュマニア症の治療に有効な抗リーシュマニア薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
リーシュマニア症はリーシュマニア属原虫を病因とする原虫性疾患で、推定１，２００万人の患者がこの病気に苦しみ、３億５０００万人もの人々が感染の危険にさらされている世界で最も重要な熱帯寄生虫病の１つである。臨床的には、皮膚、粘膜・皮膚及び内臓型の３つの病型に分けられ、いずれの場合も特徴的な病態は、リーシュマニアがマクロファージ系細胞に寄生して増殖し、慢性炎症としての肉芽腫を形成することである。リーシュマニアはマクロファージの細胞内、しかもphagosomeとlysosomeとが融合したphago-lysosome内で分裂するという特殊な寄生適応能をもった偏性細胞内寄生性原虫として進化している。このため、有効な化学療法剤の開発は困難を極め、現在においてもリーシュマニア症の第１選択薬は、１９４０年代から使用されているアンチモン剤である。しかしながら、アンチモン剤は副作用の強い注射薬であり、長期間の投与が必要である上、高価でもあるという問題がある。さらに近年、アンチモン剤耐性株の出現も報告されており、アンチモン剤に代わる安全で有効な薬剤の開発が望まれている。
【０００３】
抗真菌剤であるアムホテリシンＢは、リーシュマニア症に対して著効を示す薬剤であるが、副作用が強いことから、臨床的にはあまり歓迎されていない。これをリポソームに封入した治療薬も開発されているが、注射薬である上に極めて高価であり、一般普及には至っていない。
リーシュマニアの細胞膜の主要構成成分には、真菌と同様にエルゴステロールが含まれている。そのため、リーシュマニア症の治療にはエルゴステロールの合成阻害活性を有するアゾール系抗真菌剤も使用されており、その有効性が報告されている。しかし、アムホテリシンＢより優れた効果を有する薬剤は未だ開発されていないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、副作用が少なく、リーシュマニア症の治療に有効な薬剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
斯かる実状に鑑み、本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表わされるトリアゾール誘導体が、リーシュマニア症の治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、次式（１）
【０００７】
【化２】
で表わされるトリアゾール誘導体又はその塩を有効成分とする抗リーシュマニア薬を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるトリアゾール誘導体は、前記式（１）で表わされる２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールである。
【００１０】
トリアゾール誘導体（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
トリアゾール誘導体（１）及びその塩には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在するが、これらのいずれの異性体、またラセミ体であっても良い。また、水和物等の溶媒和物であっても良い。
【００１１】
トリアゾール誘導体（１）及びその塩は、例えば特開平11-240871号公報に記載の方法に従って製造することができる。
【００１２】
本発明の抗リーシュマニア薬は、前記トリアゾール誘導体（１）又はその塩を有効成分とするものであり、常法に従って薬学的に許容される担体とともに種々の剤型の製剤とすることができる。また、投与形態も特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００１３】
経口用固形製剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。経口用液体製剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加え、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
【００１４】
注射剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
【００１５】
坐剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００１６】
軟膏剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
【００１７】
外用液剤を調製する場合は、トリアゾール誘導体（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
【００１８】
貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。
【００１９】
上記の各投与単位形態中に配合されるべきトリアゾール誘導体（１）の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり経口剤では約１０〜５０００mg、注射剤では約１０〜２０００mg、坐剤では約１０〜３０００mgとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、トリアゾール誘導体（１）として、通常成人１日あたり約１〜１００mg／kg、好ましくは約１〜４０mg／kgとすれば良く、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００２０】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２１】
実施例１
種々の薬剤について、in vitroにおける抗リーシュマニア増殖抑制作用を評価した。すなわち、皮膚リーシュマニア症の原因虫であるLeishmania amazonensisと、内臓リーシュマニア症の原因となるLeishmania donovaniを用い、promastigote型虫体（２×１０5cells／mL）を２５℃で５〜６日間培養し、薬剤を添加しない対照群が１０7cells／mLまで増殖したとき、それぞれの薬剤濃度の存在下における虫体数を血球計算盤でカウントした。同一薬剤について、２〜４回の実験を行い、その平均から原虫の５０％増殖阻止濃度（ＩＣ50）を算出した。
なお、薬剤としては、本発明品として、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを用い、比較として、従来抗リーシュマニア薬として用いられているフルコナゾール及びアムホテリシンＢを用いた。結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】
表１の結果より、本発明品は、従来抗リーシュマニア薬として用いられているフルコナゾール及びアムホテリシンＢに比べ、リーシュマニアに対する増殖抑制作用に優れていた。しかも、本発明品は、２種の異なるリーシュマニア種に対して、ほぼ同様の増殖抑制作用を有することが認められた。
【００２４】
実施例２（錠剤）
トリアゾール誘導体（１） ５０mg
結晶セルロース ５０mg
乳糖 ５０mg
ヒドロキシプロピルセルロース １８mg
ステアリン酸マグネシウム ２ mg
計 １７０mg
【００２５】
常法により、上記組成の錠剤を製造した。この錠剤は、糖衣錠及びフィルムコート錠とすることができた。
【００２６】
実施例３（カプセル剤）
トリアゾール誘導体（１） ５０mg
軟質無水ケイ酸 ２５mg
乳糖 １００mg
デンプン ５０mg
タルク ２５ mg
計 ２５０mg
【００２７】
上記の成分を１号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【００２８】
実施例４（顆粒剤）
トリアゾール誘導体（１） ５０mg
乳糖 ６００mg
コーンスターチ ２００mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０mg
ヒドロキシプロピルセルロース １３０ mg
計 １０００mg
【００２９】
常法により、上記組成の顆粒剤を製造した。
【００３０】
実施例５（注射剤）
トリアゾール誘導体（１）３ｇをポリソルベート８０ ２０ｇとエタノール３０mL（２４ｇ）の混合溶液に溶解し、全量を約５０mLとした。０．２μmメンブランフィルターにて濾過滅菌した後、バイアルに５mL充填し、密栓した。トリアゾール誘導体濃度約６０mg／mLの注射剤を得た。
【００３１】
実施例６（シロップ剤）
ポリソルベート８０ ６ｇ、プロピレングリコール５ｇ及びレモンエッセンス０．３ｇを混合した後、トリアゾール誘導体（１）０．６ｇを加え、溶解する。この溶液にクエン酸１ｇ及び単シロップ２５mL（３３ｇ）を加え、精製水で全量を５０mLとし、滅菌瓶に充填し、高圧蒸気滅菌する。トリアゾール誘導体濃度１２mg／mLのシロップ剤を得た。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の抗リーシュマニア薬は、リーシュマニアの増殖抑制作用に優れ、リーシュマニア症の治療に有効である。
Claims (1)
- 次式（１）
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP2001344637A JP4147021B2 (ja) | 2001-11-09 | 2001-11-09 | 抗リーシュマニア薬 |
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Country Status (1)
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|---|---|---|---|---|
| US10610538B2 (en) * | 2013-10-10 | 2020-04-07 | Katholieke Universiteit Leuven | Pradimicin derivatives for the treatment of diseases caused by kinetoplastids |
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2001
- 2001-11-09 JP JP2001344637A patent/JP4147021B2/ja not_active Expired - Fee Related
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