MXPA97009393A - Uso de derivados de fenoxipiridina para el tratamiento de enfermedades causadas por trastornos delsistema dopamina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R1 es unátomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior halógeno, alcoxi inferior o nitro;R2 es unátomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o trifluorometilo;y R3 es unátomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, trifluorometilo, bencilo, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-carbonilamino, alquilo inferior-carbonilo, bencilo, dialquilo inferior aminocarbonilo, carbonilamino o aminocarbonilamino;o R2 y R3 juntos opcionalmente forman un anillo bencénico fusionado y R4 es unátomo de hidrógeno o un radical halógeno, asícomo las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), para el tratameinto o prevención de enfermedades que son causadas por trastornos del sistema dopamina y, respectivamente, para la producción de los correspondientes medicamentos.

Description

USO DE DERIVADOS DB FENOXIPIRIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CAUSADAS POR TRASTORNOS DEL SISTEMA DOPAMINA ANTECEDENTES DB LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a éteres aromáticos, especialmente derivados de fenoxipiridina de la Fórmula General en donde: R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior halógeno, alcoxi inferior o nitro; R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o trifluorometilo; y R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, trifluorometilo, bencilo, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-carbonilamino, alquilo inferior-carbonilo, bencilo, dialquilo inferior-aminocarbonilo, carbonilamino o aminocarbonilamino; o REP: 26210 R y R juntos opcionalmente forman un anillo bencénico fusionado y 4 R es un átomo de hidrógeno o un radical halógeno, asi como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula general I. Estos compuestos y sales son conocidos. La fabricación de los compuestos anteriormente mencionados, asi como su uso como agentes antiinflamatorios, antialérgicos, antitusivos y analgésicos, se describen en la patente DE-OS 1964421. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, isopropilo, butilo, pentilo y similares. El término "alcoxi inferior" denota grupos alquiléter inferiores en los cuales el alquilo inferior es como el anteriormente descrito, por ejemplo metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. El término "halógeno" significa un átomo de cloro, bromo, flúor y yodo. De los halógenos se prefieren el flúor y el cloro. Sorpresivamente, se encontró que estos compuestos se pueden utilizar en el control o prevención de enfermedades que son causadas por trastornos del sistema dopamina. A estos trastornos pertenecen enfermedades psicóticas tales como por ejemplo la esquizofrenia. De conformidad con ello, el objetivo de la presente invención es el uso de compuestos de la fórmula I para el tratamiento o prevención de enfermedades psicóticas que son causadas por trastornos del sistema dopamina y el uso de estos compuestos como ingredientes activos en la producción de medicamentos para dicho propósito y, respectivamente, medicamentos que contienen estos compuestos. Las nuevas propiedades farmacológicas de estos compuestos tienen una alta afinidad selectiva por un neurorreceptor, especialmente el receptor de dopamina D4. Asi pues, se puede esperar que cuando se utilizan estos compuestos, se presentarán significativamente menos efectos secundarios que en el caso de los agentes neurolépticos clásicos conocidos, por ejemplo el haloperidol, el cual, como ya se sabe, se une a los receptores D2 o D3. Se ha encontrado que en el caso de la esquizofrenia, la densidad de receptores D2 y D3 se incrementa en aproximadamente 10%, mientras que en el caso del receptor D4, se puede incrementar en aproximadamente 600% (TIPS, julio de 1994, vol. 15, p. 264-270) . Descripción de la prueba Los compuestos fueron caracterizados por su comportamiento de unión al receptor D4. Los compuestos que además se esperaba que tuvieran una buena selectividad, se compararon con respecto a su actividad el en receptor D2. En la prueba se utilizaron células CHO (células de ovario de hámster chino) . Se aislaron membranas crudas por ultracentrifugación de células D4-CHO y D2-CH0 y se almacenaron a -80°C. Después de descongelar y homogeneizar en una solución reguladora (TRIS 50 mM, EDTA 1 mM, KCl 5 mM, CaCl2 1.5 mM, MgCl2 4 mM, pH 7.4), se incubaron a temperatura ambiente durante 90 min con [ H]espiperona 200 pM y con una concentración creciente (de 1 x 10 -11 M a 1 x 10-4 M) del compuesto de prueba. Se estableció una unión no especifica incubando en presencia de (+) -butaclamol 1 x 10" M. El radioligando no unido fue removido por filtración a través de un filtro de vidrio GF/C y la radioactividad unida se determinó por centelleo en un equipo Packard TopCount. La siguiente tabla muestra el comportamiento de unión de algunos compuestos seleccionados, sobre el receptor D4. El valor de Ki es una constante de unión que muestra la actividad de los compuestos por el receptor D4. Se determinó utilizando H-espiperona. El cálculo del valor se efectuó con el ligando, Tabla 1 Los compuestos particularmente activos se presentan en la Tabla 1. Estos son los siguientes compuestos : 1 1- (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-m-toliloxi-propan-2-ol 2 1- (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3- - - o-toliloxi-propan-2-ol 3 1- (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-(3-trifluorometilfenoxi) -propan-2-ol 4 1- (2-hidroximetilfenoxi) -3- (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -propan-2-ol 5 1- (2-metoxifenoxi) -3- (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -propan-2-ol 6 N- [2- [2-hidroxi-3- (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -propoxi] -fenil] -acetamida 7 l-[2-[2-hidroxi-3-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il) -propoxi] -fenil] -etanona 8 1- (3, 4-dimetilfenoxi) -3- (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -propan-2-ol 9 N- [5-cloro-2- [2-hidroxi-3- (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -propoxi] -fenil] -acetamida 10 1- (naftalen-1-il-oxi) -3- (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -propan-2-ol 11 1- [4- (4-fluorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -3- (3-fluorometilfenoxi) -propan-2-ol 12 2-[3-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il] -2-hidroxipropoxi] -benzamida 13 [2- [3- [4- (4-fluorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -2-hidroxipropoxi] -fenil] -urea 14 N- [2- [3- [4- (4-clorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -2-hidroxipropoxi] -fenil] -acetamida.

Los compuestos de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por via oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también se puede efectuar por via rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por via parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con vehículos farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden utilizar lactosa, almidón de maiz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo como vehículos para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para * cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, normalmente no se necesitan vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Se pueden utilizar adyuvantes tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares para las soluciones acuosas inyectables de sales hidrosolubles de los compuestos de la Fórmula I, pero como regla general no son necesarios. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semiliquidos o líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservadores, solubilizadores, estabilizantes, humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de revestimiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias de valor terapéutico. Como se mencionó anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte, también son un objetivo de la presente invención, asi como lo es un proceso para la producción de tales medicamentos, el cual comprende preparar uno o más compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más sustancias diferentes de valor terapéutico, en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes. La dosis puede variar dentro de un amplio limite y, por supuesto, será ajustada a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, seria apropiada una dosis diaria de aproximadamente 1 a 1,000 mg. Por último, como se mencionó anteriormente, el uso de los compuestos de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos para la producción de medicamentos, especialmente para el control o prevención de enfermedades que son causadas por trastornos del sistema dopamina, también es un objetivo de la presente invención. EJEMPLO A Se produjeron tabletas con la siguiente composición, de la manera usual: mq/tableta Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maiz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetilalmidón sódico 10 Estearato de magnesio Peso de la tableta 250 EJEMPLO B Se prepararon tabletas de la siguiente composición de la manera usual: mg/tableta Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón de maiz blanco 64 Polivinilpirrolidona 12 Carboximetilalmidón sódico 20 Estearato de magnesio 4 Peso de la tableta 400 EJEMPLO C Se prepararon cápsulas de la siguiente composición: mg/cápsula Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato de magnesio 1 Peso de la cápsula llena 150 El ingrediente activo con un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan homogéneamente, se tamizan y después se mezclan con talco y estearato de magnesio. Con la mezcla final se llenan cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de compuestos de la Fórmula general I caracterizados porque: R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior halógeno, alcoxi inferior o nitro; R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o trifluorometilo; y R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, trifluorometilo, bencilo, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-carbonilamino, alquilo inferior-carbonilo, bencilo, dialquilo inferior-aminocarbonilo, carbonilamino o aminocarbonilamino; o R 2 y R3 juntos opcionalmente forman un anillo bencénico fusionado y R es un átomo de hidrógeno o un radical halógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula general I, para el tratamiento o prevención de enfermedades que son causadas por trastornos del sistema dopamina y, respectivamente, para la producción de los correspondientes medicamentos. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 de los compuestos de la Fórmula general
2. I como los definidos en la reivindicación 1, caracterizado porque R 1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno o un radical trifluorometilo, R3 es un átomo de hidrógeno, un radical carbonilamino o acetilamino y R es un átomo de flúor o cloro.
3. 3. El uso del compuesto 1- [4- (4-fluorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3- (3-trifluorometilfenoxi) -propan-2-ol de conformidad con la reivindicación 1.
4. 4. El uso del compuesto N-[2-[3[4-clorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -hidroxipropoxi] -fenil] -acetamida de conformidad con la reivindicación 1.
5. 5. El uso del compuesto 2- [3- [4- (4-fluorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -2-hidroxipropoxi] -benzamida de conformidad con la reivindicación 1.
6. 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en enfermedades psicóticas.
7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6 en esquizofrenia.
8. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es a una dosis de 1 a 1,000 mg al dia.
9. 9. Un medicamento para ser utilizado en enfermedades que son causadas por trastornos del sistema dopamina, caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo terapéuticamente inerte.
10. 10. Un método para el tratamiento o prevención de enfermedades que son causadas por trastornos del sistema dopamina, caracterizado porque comprende la administración de una dosis efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.