SK282039B6

SK282039B6 - Oftalmický prípravok na liečenie očnej hypertenzie obsahujúci kombináciu inhibítora karboanhydrázy a beta-adrenergného antagonistu

Info

Publication number: SK282039B6
Application number: SK1103-93A
Authority: SK
Inventors: John J. Baldwin
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1991-04-17
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 2001-10-08
Also published as: IL101537A; DE69229688D1; WO1992018124A1; JPH05117167A; HK1009251A1; NO306196B1; GR3031467T3; CN1066781A; MX9201785A; ES2133304T3; NO933714L; DE69229688T2; NL990041I2; DE69229688C5; CA2065965C; YU39392A; IE921240A1; ATE182787T1; CZ209893A3; IL101537A0

Abstract

Kombinácie 0,01 až 1,0 % hmotn. beta-adrenergného antagonistu a topického inhibítora karboanhydrázy v množstve 0,05 až 5 % hmotn. sú zvlášť vhodné na liečenie očnej hypertenzie, predovšetkým pri pacientoch s nedostatočnou odozvou na liečenie beta-adrenergnými antagonistami.ŕ

Description

Predložený vynález sa týka nových oftalmických prípravkov, obsahujúcich topický inhibítor karboanhydrázy všeobecného vzorca z ,,00~·°^Λ· kde A, Z, R¹ a X majú ďalej definovaný význam, alebo jeho oftalmologicky prijateľnú soľ a β-adrenergného antagonistu vybraného zo skupiny zahŕňajúcej betaxolol, bufenolol, karteolol, levobunolol, metipranolol a timolol, alebo ich oftalmologicky prijateľnú soľ.

Vynález sa týka tiež použitia nových oftalmických prípravkov pri liečbe očnej hypertenzie.

Predovšetkým sa týka takých oftalmických kombinácií a ich použitia pri ošetrení očnej hypertenzie a glaukómu, kde β-adrenergným antagonistom je l-(terc.butylamino)-3-/(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl)oxy/-2propanolol alebo jeho oftalmologicky prijateľná soľ, ktorý menovite zahŕňa (S)-(-)- a (R)-(+)-enantioméry a akékoľvek ich zmesi, vrátane racemického materiálu. (S)-(-)-Enantiomér je všeobecne známy ako timolol.

Doterajší stav techniky

Glaukóm je degeneratívna choroba oka, pri ktorej je vnútroočný tlak príliš vysoký pre normálnu funkciu oka. Výsledkom je nebezpečie poškodenia očného nervu a výsledkom nevratná strata vizuálnej funkcie. Ak nie je glaukóm ošetrený, môže eventuálne dôjsť ku slepote. Očná hypertenzia, t. j. stav zvýšeného vnútroočného tlaku bez poškodenia očného hlavového nervu alebo charakteristických glaukomatóznych vizuálnych defektov poľa, je teraz považovaný väčšinou očných lekárov za reprezentanta iba ranej fázy vývoja glaukómu.

Mnohé predtým používané liečivá neposkytujú pri liečbe glaukómu úplné zaistenie. Používané metódy liečby glaukómu pilokarpínom produkujú nežiaduce lokálne účinky, čo robí toto liečivo, i napriek tomu, že je cenné, neistým ako liečivo prvej voľby. V poslednom čase uvádzajú klinickí lekári, že mnoho β-adrenergných antagonistov je účinných pri znížení vnútroočného tlaku. 1 keď je mnoho z týchto činidiel účinných na tento účel, existujú niektorí pacienti, u ktorých je toto liečenie neúčinné alebo nedostatočne účinné. Mnohé z týchto činidiel má tiež iné charakteristiky, napr. membránu stabilizujúcu aktivitu, ktoré sú zrejmé so zvýšenými dávkami a robia ich neprijateľnými pre chronické očné použitie.

β-Adrenergný antagonista (S)-l-(terc.butylamino)-3-/(4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-yl)-oxy/-2propanol, timolol, bol zistený, že znižuje vnútroočný tlak a je bez mnohých neočakávaných vedľajších účinkov spojených s pilokarpínom a navyše má oproti mnohým iným β-adrenergným antagonistom výhody, napr. nemá lokálne anestetické vlastnosti, má dlhý čas trvania aktivity a má minimálnu stratu účinnosti pri zvýšenom trvaní dávkovania.

I keď pilokarpín a β-adrenergné antagonisty redukujú vnútroočný tlak, žiadne z týchto liečiv nemanifestuje svoje pôsobenie inhibiciou enzýmu karboanhydrázy a tak neposkytujú výhodu zníženia príspevku ku tvorbe vodného tumoru, spôsobeného dráhou karboanhydrázy.

Činidlá, uvádzané ako inhibítory karboanhydrázy blokujú alebo bránia tomuto vtekaniu inhibícií dráhy enzýmu karboanhydrázy. I keď teraz sú inhibítory karboanhydrázy známe pre liečenie vnútroočného tlaku systémovými spôsobmi, majú nežiaducu nevýhodu inhibície karboanhydrázy v celom tele. Takéto veľké narušenie základného enzýmového systému je ospravedlniteľné len počas akútneho ataku alarmujúceho zvýšenie vnútroočného tlaku, alebo vtedy, keď nie je žiadne iné činidlo účinné.

Po niekoľko rokov boli zaznamenávané požiadavky na cielený inhibítor karboanhydrázy len pre očné tkanivo. Pretože inhibítory karboanhydrázy majú veľký vplyv na zmeny základných fyziologických procesov, vylúčenie systémového podania znižuje, pokiaľ úplne neodstraňuje tieto vedľajšie účinky vyvolané inhibiciou karboanhydrázy ako je metabolická acidóza, zvracanie, otupelosť, nervozita, všeobecné znepokojenie a podobne. Topicky účinné inhibítory karboanhydrázy sú opísané v US patentoch č. 4386098, 4416890, 4426388, 4668697 a 4863922 a PCT publikácii WO 91/15486. Doteraz nie sú všeobecne dostupné žiadne topicky účinné inhibítory karboanhydrázy pre klinické použitie.

Ak sa inhibítor karboanhydrázy kombinuje s β-adrenergným antagonistom, očakáva sa ten účinok, že sa zníži vnútroočný tlak viac ako individuálne každé z liečiv.

Aktivita inhibítorov karboanhydrázy po podaní slabne za 6 - 8 hodín a znamená to, že jednotlivé činidlá týchto inhibítorov karboanhydrázy musia byť podávané aspoň trikrát denne na udržanie požadovaného zníženia vnútroočného tlaku. Kombinácia tohto vynálezu udržuje požadované zníženie vnútroočného tlaku plných dvanásť hodín. Pretože dochádza ku zvýšenému trvaniu pôsobenia, je kombinácia tu opísaná účinná pri podaní len dvakrát denne. Pacientova spokojnosť je väčšia pri podaní dvakrát denne ako pri podaní trikrát denne.

Použitie orálnych inhibítorov karboanhydrázy v kombinácii s topickým β-adrenergným antagonistom timololom a výsledná multiplicita ich účinkov je opísaná Bersonom a spol., Američan Joumal of Ophtalmology 1981, 92, 788 až 791. Jednako len kombinácia orálneho inhibítora karboanhydrázy s topickým β-adrenergným antagonistom predstavuje dve nevýhody. Prvou nevýhodou je, že systémové použitie inhibítora karboanhydrázy inhibuje karboanhydrázu v celom tele a má značné nežiaduce účinky na základný metabolizmus, ak je použitý samotný alebo v kombinácii s topickým β-adrenergným antagonistom. Po druhé tu existuje zlá kompliancia u pacienta so súčasným podaním tak orálneho ako topického liečiva.

Tu opísaná kombinácia je účinná buď pri súčasnom podaní liečiv v jednom roztoku alebo ako kombinovaná terapia, realizovaná podaním buď inhibítora karboanhydrázy alebo β-adrenergného antagonistu s nasledujúcim podaním ďalšieho roztoku. Preferované je použitie jediného roztoku.

Kombinácia podľa predloženého vynálezu je uvedená v US patente č. 4863922, ale presná formulácia relatívnej kombinácie liečiv pre poskytnutie redukcie vnútroočného tlaku tu nie je ani zmienená ani opísaná.

Existuje populácia pacientov s nedostatočnou odozvou na dostupných β-adrenergných antagonistov, ktorých stav sa zlepší tu opísanou kombináciou. Z dôvodov kombinovaného účinku β-adrenergného antagonistu a inhibítora karboanhydrázy môžu títo ináč ťažko liečiteľní pacienti dosiahnuť výrazne lepšieho zníženia vnútroočného tlaku touto kombináciou.

Ďalej tu existujú pacienti, ktorí sa zlepšia kombináciou, v ktorej je použitá minimálna dávka jedného z oboch liečiv, čo minimalizuje možnosť vzniku nežiaducich účinkov jedného alebo oboch liečiv, čo bude zvlášť výhodné pri chronickom používaní vyšších dávok.

SK 282039 Β6

Podstata vynálezu

Nové oftalmické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo topického inhibítora a β-adrenergného antagonistu. Topický inhibítor karboanhydrázy nového prípravku má štruktúrny vzorec z

_Η1 ^ΑχΧ alebo jeho oftalmologicky prijateľná soľ, kde A znamená uhlík alebo dusík, výhodne uhlík, Zje -NHR alebo -OR,

R je Cj^alkyl, buď priamy alebo rozvetvený, výhodne C₂^alkyl ako je etyl, propyl alebo izobutyl,

R¹ je

a) vodík,

b) Cualkyl, výhodne metyl, etyl alebo n-propyl, alebo

c) C_Malkoxy-C₁₄alkyl, výhodne metoxypropyl a X je -S 0.₂- alebo .C O₂-.

Atómy uhlíka, ku ktorým sú Z a R¹ pripojené, môžu byť chirálne. Pokiaľ je uvádzaná absolútna konfigurácia, napr. (R, S) alebo (S, S), predstavuje prvé písmeno chiralitu uhlíkového atómu, ku ktorému je pripojené Z a druhé písmeno predstavuje chiralitu A, ak je A uhlík. Inhibítory karboanhydrázy podľa vynálezu môžu byť použité ako diastereomemé zmesi jednotlivých enantiomérov alebo ako racemické zmesi.

β-Adrenergný antagonista nového prípravku je zvolený zo skupiny, zahŕňajúci betaxolol, bufenolol, karteolol, levobunolol, metipranolol a timolol alebo ich oftalmologicky prijateľnú soľ.

Väčšina z uvedených β-adrenergných antagonistov a inhibítorov karboanhydrázy má aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka a podľa toho môže teda existovať ako diastereoméry alebo (+)- alebo (-)-enantioméry. Tento vynález zahŕňa použitie akéhokoľvek z diastereomérov alebo enantiomérov, alebo ich zmesí zahŕňajúcich racemické formy.

Výhodným β-adrenergným antagonistom pre použitie v novom prípravku podľa tohto vynálezu je timolol a jeho maleátová soľ.

Nové oftalmické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú asi 0,05 až 5 % (hmotn./hmotn.) inhibítora karboanhydrázy, obvykle asi 0,5 až 3 % (hmotn./hmotn.) a asi 0,01 až 1 % (hmotn./hmotn.) β-adrenergného antagonistu, výhodne asi 0,1 až 0,5 % (hmotn./hmotn.) pre podávanie 1 až 2-krát denne.

Nová metóda podľa vynálezu zahŕňa topické očné podanie asi 0,025 až 5 mg na deň, výhodne asi 0,25 až 3 mg na deň, inhibítora karboanhydrázy a sprievodných látok, pred alebo po podaní asi 0,005 až 1 mg na deň, výhodne asi 0,05 až 5 mg na deň, β-adrenergného antagonistu do každého oka.

Ako jednotková dávka sa dávkuje do oka medzi 0,025 a 25 mg inhibítora karboanhydrázy a 0,005 až 0,5 mg β-adrenergného antagonistu, výhodne 0,25 až 1,5 mg inhibítora karboanhydrázy a 0,05 až 0,25 mg β-adrenergného antagonistu.

Vhodné subjekty pre podanie prípravku podľa predloženého vynálezu zahŕňa primáty, ľudí a iné živočíchy, predovšetkým ľudí a domestikované zvieratá ako sú mačky a psi.

Pre topické očné podanie nové prípravky podľa predloženého vynálezu môžu mať formu roztokov, gélov, mastí, suspenzií alebo pevných inzertov, formulovaných tak, že jednotková dávka obsahuje farmaceutický účinné množstvo každého aktívneho komponentu alebo jeho alikvotnú časť.

Typickými oftalmologicky prijateľnými nosičmi pre nové prípravky sú napríklad voda, zmesi vody a s vodou miešateľné rozpúšťadlá ako sú nižšie alkanoly alebo aralkanoly, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly, gél na báze ropy, etylcelulóza, etyloleát, karboxylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, izopropylmyristát a iné obvykle používané prijateľné nosiče. Farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať netoxické prídavné substancie ako sú emulgačné, chrániace, namáčacie činidlá, zahusťujúce činidlá a podobne, ako napríklad polyetylénglykoly 200, 300, 400 a 600, karbovosky 1000, 1500, 4000, 6000 a 10 000, antibakteriálne zložky ako sú kvartéme amóniové zlúčeniny, fenylmerkurisoli známe, že majú sterilizačné vlastnosti za studená, a ktoré nie sú nebezpečné pri použití, timerosal, benzalkoniumchlorid, metyl a propylparaben, benzyldodeciniumbromid, benzylalkohol, fenyletanol, pufrovacie zložky ako je chlorid sodný, boritan sodný, acetát sodný alebo glukonátové pufry a iné bežné zložky ako je sorbitan monolaurát, trietanolamín, polyoxyetylénsorbitanmonopalmitylát, dioktyldulfosukcinát sodný, monotioglycerol, tiosorbitol, etyléndiamíntetraoctová kyselina a podobne. Ďalej môžu byť použité vhodné oftalmické vehikulá ako nosičové médiá pre predložený účel, zahŕňajúce konvenčné fosfátové pufrovacie systémy, izotonické vehikulá, obsahujúce kyselinu boritú, izotonické vehikulá, obsahujúce chlorid sodný, izotonické vehikulá, obsahujúce boritan sodný a podobne.

Prípravky môžu tiež obsahovať gumy ako je gellánová guma v koncentrácii od 0,1 % do 2 % hmotnostných, takže vodné očné kvapky gélujú pri kontakte s okom, čo poskytuje výhodu pevného oftalmického inzertu ako je opísaný v US patente 4861760.

Farmaceutický prípravok môže tiež byť vo forme pevného inzertu, ako je ten, ktorý po dávke liečiva zostáva v podstate intaktný ako je to opísané v US patentoch 4256108,4160452 a 4265874 alebo bio-odbúreteľný inzert, ktorý je buď rozpustný v kvapaline sĺz, alebo je ináč dezintegrovateľný ako je to opísané v US patente 4287175 alebo EPO publikácii 0077261.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady oftalmických prípravkov sú uvedené na ilustráciu.

Príklad 1

Slúžení· fottolctt	I	n	ΙΠ
(S,S)f-5,6-dihydro-4-etyleniíno-6-!i«tyl-4H~tie£io/ 2 ,3b/tlopyrBn-2-iuifonenld7,7-dioxid-eonohydrocíiiorid	22,26 g	22,26 g	Α.Π3 g
(terc.butyximíno)- 3-/(4-Borŕoliao-1,2,5tiediazol-J-yx)oxy/-2propaaal-aal·át	b,834 g	í,36? 8	6,834 g
citrát sodný . 2HjU	2>940 g.	2,940 g	2,940 g
benzalkonluachlorid	0,075 g	O,u75 g	υ,ϋ75 g
hydroxyetyleeluióee	5,uO g	5,00 g	5,oO g
hydroxid eoaný q.·· pH:	6,0	6,0	6,0
aealtoL	16,00 g	21,00 g	35,90 g
voda pr· inQakei· q.a· ad·	1000 g	10o0 g	llKXJ g

SK 282039 Β6

Aktívne zlúčeniny, citrát sodný, benzalkoniumchlorid (v 50 % hmotn./hmotn. roztoku) a manitol sa rozpustí v približne 400 ml vody pre injekcie v odváženej a sterilnej nádobke. pH prípravku sa upraví na 6,0 prídavkom 0,2 N roztoku hydroxidu sodného a pridá sa voda pre injekcie až do váhy prípravku 750 g. Prípravok sa sterilizuje filtráciou, pretlačením roztoku tlakom 0,2 MPa filtrovaného dusíka cez 0,45 pm.

Potom sa pridá 250 g 2 % hydroxyetylcelulózy vo forme v autokláve spracovaného roztoku a získaný roztok sa homogenizuje miešaním magnetom pomocou tyčinky. Roztok sa aseptický rozplní v 3,5 ml podieloch a uzavrie.

Príklad 2

Zlodenie roztoku	I	II	III
(S,S)- (-)-5,6“dihydro-4-etyl- aníno-6-eetyl-4H-tleno/2,3b/tiopyran-2-auifonamid7,7-dioxld	1 ag	1 >5 ag	0,5 mg
4-/2-hydrozy-3“ (i -aetyletyl) emino/-propoxy/-2,3,6tríaetylfenol.-1 -acetát	0,3 sg	0,2 ag	0,4 ag
aonofosforečnan sodný 2 HgO difosforednan sodný . 12 SgO	v množstve postačujúcoa pre poskytnutie konečného pH 5,5 - 6,0
bensalkaniuaehlorld	0,10 Bg	0,10 ag	0,10 ag
Polysorbate 80	0,2 ag	0,2 ag	0,2 ag
voda pre injekcie q.s.ed.	1,0 ol	1,0 al	1,0 ad

Aktívne zlúčeniny, fosfátové pufrovacie soli, benzalkoniumchlorid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo sa rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 až 6,0 a zriedi na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter.

Príklad 3

Zloženie roztoku	I	II
traQ3-5,6-dihydro-4-etylsmíno- 6-natyl-4H-tieno/2,jb/tiopyran- 2-sulfonamid-7,7-dioxid	1,7	0,8 mg
1-/4-/2-(cyklopropylaetnxy)etyl/fenoxy/-3- (1 -ae tyletyl)amíno/-2-propanol	0,3 ag	0,2 mg
monofosťorečnan sodný . 2HgO	9,5	9,5 mg
difosforečnan sodný . 12 HgO	23,5 ag	28,5 mg
benzalkoniumchlorid	0,10 ag	0,10 mg
hydroxid sodný q«s.	pH 5,0	pH 6,0
vode pre injekcie q.s.sa.	1,0 ml	1,0 M

Aktívne zlúčeniny, fosfátové pufrovacie soli a benzalkoniumchlorid sa pridajú a rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 6,0 hydroxidom sodným a finálny roztok sa zriedi na požadovaný objem. Roztok sa sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter.

Príklad 4

Zloženia roztoku

I II III

(S,S}- (·)-5,6-dihydro-4-propyl-
aadno-6-aetoxypropyl-4H-tleno- /2 ,J b/tlopyran-2-sulfonamld- 7,7-dioxld nonohydrochlorid 21,0 g	21,0 g	1,5 g

(S) - (terc, bu tyl emíno) 3-/(4-norfolino-1,2,5tiadÍBtol-J-yl)oxy/-2-

propanol.maleát	6,8	i	1,3	8	6,8	8
citrát aodný.2H₂0	2,9	g	2,9	B	2,9	6
benzalkoniumchlorid	0,075 g	0,075 &	0,075 g
hydroxyexylceluioza	5,0	8	5,0	i	5,0	&
hydroxid sodný q.s.	pH· 5,0		6,0		6,0
oanitol	35,9	8	35,9	i	35,9	g
voda pre injekcie q,s.	ad. 1000	8	1000	ί	1C00	g

Aktívne zlúčeniny, citrát sodný, benzalkoniumchlorid (v 50 % hmotn./hmotn. roztoku) a manitol sa rozpustí v približne 400 ml vody pre injekcie v odváženej a sterilnej nádobke. pH roztoku sa upraví na 6,0 prídavkom 0,2 N roztoku hydroxidu sodného a pridá sa voda pre injekcie až do hmotnosti prípravku 750 g. Prípravok sa sterilizuje filtráciou pretlačením roztoku tlakom 0,2 MPa dusíka filtrovaného cez 0,45 pm. Potom sa pridá 250 g 2 % autoklávovaného roztoku hydroxyetylcelulózy a získaný roztok sa homogenizuje miešaním magnetickou miešacou tyčinkou. Roztok sa aseptický rozdelí na 3,5 ml podiely a uzavrie.

Príklad 5

Zloženie roztoku	I	n	m
(S,S)- (-)-5,6-dihydro-4-propylamíno-6-aatoxypropyl-4H-tieno/2,3b/tiopyran-2-aulfonsaid7,7-dioxid	1,0 ag	1,5 ύ	0,5 mg
4-/2-hydroxy-J-(l-netyletyl)aaíno/propoxy/-2,3,6triaetylfenoí-I-acetát	0,3 og	0,2 og	0,4 ag
aonofoeforečnan sodný ,2HgO difoaforečnan sodný .1? HjO	množstvo postačujúce pre dosiahnutie konečného pH 5,5 - 6,0
benzalkoniuachiorid	0,10 ag	0,10 mg	0,1Umg
Polysorbate 80	0,2 mg	0,2 ag	0,2 «8
voda pre injekcie q.s. ad.	1,0 ml	1,0 al	1,0 ml

Aktívne zlúčeniny, pufrovacie fosfátové soli, benzalkoniumchlorid a Polysorbate 80 sa pridajú a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 - 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter.

Príklad 6

Zloženie roztoku I II trans-5,6-dihydro-4-propylamíno6-metoxypropyi-4E-tlano/2,3b/tiopyran-2-suifonamid-7,7dioxid 1,7 »8 0,8 mg

1-/4-/4-(cytlopropylmetoxy/etyl/tenoxy/-3-(I-metyletylj amino/-

4-propanol	0,3 mg	u,2 ag
monofosforečnan sodný , 2HgO	9,5 mg	9,5 mg
difosforednan sodný . 12 H-0	20,5 mg	28,5
benzalkoniumchlorid	0,1Omg	0,1omg
hydroxid sodný q.s.	pH 6,0	pH 6,0
voaa pre injekcie q.s.aa.	1 ,0 BU	1,0 ml

SK 282039 Β6

Aktívne zlúčeniny, pufrovacie fosfátové soli a benzalkoniumchlorid sa pridajú a rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 6,0 hydroxidom sodným a konečný roztok sa zriedi na požadovaný objem. Roztok sa sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter,

1-/4-/2-(cyklopropylnetoxy)atyl/-fenoxy/-3- (1-metyletyl)amíno/-2“propaaol monofosforečnan sodný · ZH^O

Príklad 7

Zloženie roatoku (S)·-5,6-dihydro-4-isobutylsBlífiô-4H-tl<no/2 ,3h/tlopyren-

2- eulfonamid-7,7-dloxid-nonohydrochlorid (S )· (-) -1 “ (terc. butylamíno) -

3- /(4-morfolino-1,2,5tladlazol-J-yl)oxy/-2propanol-meleát citrát sodný . 2HjO beasalkoniumchlorid hydroxy*tylceluxóxa hydrcxid eodný q.e. pH= manitol

TOda pre injekcie q.s, ed.

difosforečnan sodný . 12 HgO

I	II	III
21,0 g	21,0 g	1,5 g
6,8 g	1,3 g	6,8 g
2,9 g	2,9 g	2,9 g
0,075 i	0,075 g	0,075 R
5,0 ft	5,0 g	5,0 6
6,0	6,0	6,0
35,9 s	35,9 g	35,9 g
1000 i	1000 g	1000 g

benalkoniumchlorid hydroxid sodný q.s.

voda pre injekcie q.s,ad,

0,3 mg	0,2 mg
9.5 mg	9,5 mg
28,5 mg	28,5 mg
0,10 mg	0,10 mg
pH 6,0	pH 6,0
1,0 ml	1,0 ml

Aktívne zlúčeniny, fosfátové pufrovacie soli a benzalkoniumchlorid sa pridajú a rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 6,0 hydroxidom sodným a konečný roztok sa zriedi na požadovaný objem. Roztok sa potom sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter.

Príklad 10

Zloženie roztoku (S,S)-(-)-5,6-dihydro-4-etyi“ aaíno-6-m«ty±-4H-tienol/2,3b/tiopyran-2-aulfonaaid-1,7dioxid aonohydrochiorid

II

2,0 ag

0,2 mg

Aktívne zlúčeniny, citrát sodný, benzalkoniumchlorid (v 50 % hmotn./hmotn. roztoku) a manitol sa rozpustia v približne 400 ml vody pre injekcie v odváženej a sterilnej nádobe. pH prípravku sa upraví na 6,0 prídavkom 0,2 N roztoku hydroxidu sodného a pridá sa voda pre injekcie až do hmotnosti prípravku 750 g. Prípravok sa sterilizuje filtráciou, pretlačovaním roztoku 0,2 MPa tlakom dusíka filtrovaného cez 0,45 pm. Potom sa pridá 250 g 2 % autoklávovaného roztoku hydroxyetylcelulózy a získaný roztok sa homogenizuje miešaním magnetickou tyčinkou. Roztok sa aseptický rozdelí na 3,5 ml podiely a uzavrie.

(S)-(-j-l-(terc.butylamíno)

3-/(4-aorfolino-l,2,5tiadiazol-J-yl)oxy/-2propanol-maleát

GSLBITS gellánová guma mcnoŕosforečnan sodný · 2HjO difosforečnan sodný « 12 HjO banxyldodecíniumbrotnid

Poxysorbeta 80

0,5 ag

6,0 ng

0,5 ag

6,0 og dostačujúce

Príklad 8 voda pre injekcie q.s.ad, množstvo pre poskytnutia konečného pH 5,5 0,10 mg

0,2 mg

1,0 al

6,0

0,10 og

0,2 ag

1,0 al

Zloženie roztoku	I	II III
(S)-(+) -5,6~dihydro-4-lzobutyl-
a®lno-4H-tleno/2, 3b/tiopyran-
2-sulfonamid-7,7-dioxid	1,0 mg	1,5 Bg o,5 mg
4-/2-hydroxy-3·íl-netyletyl)-
am£ao/propoxy/-2,3,6-
trinetylfencl-1-acetát	0,3 0«	0,2 mg 0,4 mg
monofosforečnan sodný · 2HjO	množstvo	postačujúce

pre poskytnutie konečného

Aktívne zlúčeniny, GELRITE™ gellánová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 - 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 11

Zloženia roztolcu

II

difosforečnan sodný « 12 1^0	pH 5,5 -	6,0
benzelkoniunchAorld	0,10 mg	0,10 mg	0,10 mg
ťoxyeorbata äc	0,2 mg	0,2 ag	0,2 ng
voda pre injekcia q,8.ad.	! ,U ml	1 ,’J ml	1,0 al

-5,6-dihydro-4-izobutylamíno-4H-tieno/2,jb/tiopyran2-suifonamld-7,7-dioxid ag

0,5 ng

Aktívne zlúčeniny, fosfátové pufrovacie soli, benzalkoniumchlorid a Polysorbate 80 sa pridajú a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 - 6,0 a zriedi na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter.

Príklad 9

Zloženie roztolcu I II (S)- (+) -5,6-dihydro“4-izobutylaníno-4H-tieno/2_t3l^iopyran2-sulfonamid-7,7-dioxid 1,7 mg 0,8 mg (S)-(-)-1-(terc.butylsmíno >-/(4-morfoli.no-1,2,5tisdia«ol-j-yi)oxy/-2propanol-maleát fU

QELBIISgellánová guma moaofoeforeSnan sodný · 2Hg0 difosforečnan sodný . 12 HgO benzyldodscíniuabromid ťoiyeorbete 80 voda pre injekcie q.s.ad.

0,5

6,0 ag ag

0,5 ng

6,0 ag množstvo pre poskytnutie konečného pH 5,0-6,0 postačujúce

0,10 ag u, 10 mg

0,2 mg

0,2 ag

1,0 mi

Aktívne zlúčeniny, GELRITE™ gellánová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,0 až 6,0 a zriedi na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 14

Zloženie roztoku

Príklad 12 cis-5}6-dihydro-4-etyxamínob-metyl-4H-tieno/2,Jb/tlopyran2-sulfonamid-7,7-dioxid monohydrochiorid

Zloženie roztoku

I II

(S,s)-(-J 5,6-<ilhydro-4-propylamíno-6-aetoxypropyi-4Htieno/2,3b/tlopyran-2sulfonamid-7,7-dioxid	2,0 mg	0,2 mg
(s) - (-)-1 -(terc.butylamíno)- 3-/(4-morfolino-l,2,5tiadlazol-J-yi)oxy/-2propanol-maieát	0,5 mg	0,5 mg

4-/2-hydroxy-3-(l -metyletyl) amíno/propoxy/-2,3,6trlmetylfenol-i-acetát

GELRITE™ gellanové guma monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečaan sodný.121^0 benzyldodec íniumbromld ťolysorbate 80

GELRITE ® gellánová gume ¢,0 ag ¢,0 mg voda pre injekcie q.s.ad.

I	II
2,0 mg.	0,2 mg
0,5	0,5 mg
6,0 mg	6,0 mg
množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0
0,10 mg	0,10 mg
0,2 mg	0,2 mg
1,0 ml	1,0 ml

monofosforečnen sodný . 2HgO difosforečnen sodní.12 HjO množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5 - ¢,0 benzyldodecínluabronld

0,10 mg 0,10 ag

Aktívne zlúčeniny, GELRITE™ gellánová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 až 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Polysorbate 80

0,2 ag

0,2 mg

Príklad 15 voda pre injekcie q.s.ad.

1,0 ml 1,0 ml

Aktívne zlúčeniny, GELRITE™ gellánová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode pH prípravku sa upraví na 5,5 - 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 13

Zloženie roztoku

I II (R)-(-) -5,S-dihydro-4-izobutylaiuino-4H-tieno/2,3b/-tio-

pyran-2-sulfonanld-7,7-dioxld	2,0 mg	0,5 mg
4-/2-hydroxy-3-(1-metyletyl)-
amíno/propoxy/-2,3,6-
trimetylfenol-1-acetát	0,5 mg	0,5 ag
TW GELRITE gellánová guma	6,0 mg	6,0 mg

Zloženie roztoku	I	II
cia-5,6-dihydro-4-propylamíno-6-metoxypropyl-4Htieno/2,3b/ tiopyren-2sulfonamid-7,7-dioxid	2,0 mg	0,5 ng
4-/2-hydroxy-3- 1-metyle tyl amino/propoxy/-2,3,6trimetylfenol-1-acetát	0,5 ng	0,5 mg
TM GELHITB gellánová guma	6,0 mg	6,0 og
monofosforečnen sodný.2HjO	množstvo	postačujúce
difosforečnen sodný.12Hg0	pre poskytnutie konečného pH 5j5~6,O
benzyldodecíniumbromid	0,10 mg	0,10 ag
Polysorbate 80	0,2 mg	0,2 mg
voda pre Injekcie q.s.ad.	1,0 ml	1,0 ml

monofosforečnan sodný.2H?0 difosforečnan sodný.123^0 množstvo postačujúce k poskytnutiu konečného pH 5,5-6,0

benzyldodeeínlunbromid

0,10 ag 0,10 mg

Polysorbate 80

0,20 mg

0,2 ng

Príklad 16

Zloženie roztoku voda pre injekcie q.s.ad.

1,0 ml 1,0 al

5,b-dihydre-é-etyiemínoe>-metyl-4H-tieno/2,3bztiopyran2-suxfonaeid-7,7-dioxidonohydrochiorid

1- /4-/2-fcyklopropylmetoxy)etyl/fenoxy/-J- (1 -me tyle tyl Jataíno/-

2- propanol

0,5 ag

0,5 mg

SK 282039 Β6

Tlí GELRITE gellánová gume	6,0 mg	6,0 mg
aonofoeforečnen sodný.2HgO	množstvo postačujúce pre poskytnutie
difosforečnan sodný.12HjO	konečného	pH 5,5-6,0
benzyj.dodecíniuabroQid	Qjiu mg	0,10 ag
Poiysorbate 80	o,2 mg	0,2 mg
vode pre injekcie q.e.ad.	1,0 au	1,0 ml

Príklad 17

Zloženie roztoku	I	II
5,6-dihydro-4-izobutylaiaíno4H=- ti eno/2,3b/tiopyran- 2 -sulf onemid-7,7-dioxid	2,0 mg	0,5 mg
1- /4-Z2- (cyklopropylmetoxy)etyl/fenoxy/-3- (l-metyletyl)aníno/- 2- propanol	0,5 mg	0,5 mg
TM GELRITE gellánová guma	6,0 mg	6,0 mg
monofosforečnan dosný.SHjO	množstvo	postačujúce
difosforečnan sodný.i2HgO	pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0
benzyldodecíniumbromid	0,1Q mg	0,10 mg
Polysorbate 80	0,20 mg	0,2 mg
voda pre injekcie q.s.ad.	1,0 ml	1,0 ml

Príklad 18

Zloženie roztoku	I	II
5_t6-dihydro-4-propylemíno6-metoxypropyi-4Ätieno/2,3b/ti opyr an-2sulfonamid-7,7-dioxid	2,0 □£	2,0 mg
1 -/4-/2-( cyklopropylmetoxy) etyl/’ fenoxy/-J-(1-metylety1)smíno/2-propenoi	0,5 mg	• 0,5 mg
TK GELRITE gellánová guma	b,o mg	b,0 mg
monofosforečnan soaný.SK^O	množstvo	postačujúce
difosforečnan sodný·12H?0	pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0
benzyldodecíniumbromid	0,10 mg	0,10 mg
rolysorbate 30	0,2 mg	0,2 ag
voda pre injekcie q.s.ad.	1,0 ml	1,0- ml

Aktívne zlúčeniny, GELRITE™ gellánová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode.

pH prípravku sa upraví na 5,5 · 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 19
Zloženie roztoku	I	II	III
J ,4-dihydro-4-metoxy-2-tnetyi- 2H-tieno/3,2-e/-l,2-tiazín6-sulfonamiú-l,1-dioxid	22,26 g	22,26 g	1,113 g
(S)- (-)-1- ťterc.butylatníno)3-/(4-morfollno-1,2,5tiadlazol-3-yl)oxy/-2propfinol-naleát	6,834 g	1,367 g	6,834 g
eitrát sodný.2HjO	2,343 g	2,940 g	2,940 g
benzalkoniumchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxye tylce lulóza	5,0 ε	5,0 g	5,0 g
hydroxid sodný q·s.	pH=6,0	pH-6,0	pH.6,0
manitol	16,00 g	21,00 g	35,90 g
voda pre injekcie q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000 g
Príklad 20 Zloženie roztoku	I	II	III
3,4-dihydro-4-etylaníno-2metyl-2H-tlano/j,2 e/-1,2tlezín-é-sulfona&id-l,1dioxid-hydrochlorid	22.26 g	22,26 g	1,113 g
(5)-(-)-1- (terc. butyl amíno) - 3-/(4-morfollno-1,2,5- tladiazol-3-yi)oxy/-2propanol-msleát 6,834 g	1,367 g	6,834 g
citrát sodný.ÍHjO	2,940 g	2,940 g	2,940 g
benzelkoniUDChlorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxyetylcelolóze	5,00 g	5,00 g	5,00 g
bydroxid sodný q.a.	pH=6,0	pH=6,0	pB«6,0
manitol	16,0 g	16,0 g	16,0 g
voda pre Injekcie q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000 g
Príklad 21 Zloženie roztoku	I	II	III
3,4-dihydro-2-aetyl-4- 2metyl propyleiníno-2H-tieno/3,2-e/-1,2-ti»iín-6-auifonand.d-1,1-dioxid-hydrochiorid	22,26 g	22,26 g	l,”3 g
(S)-(*)-1-(terc. butyl snili o)J-/(4-morfolino-1,2,5tiadiezol-3-yl)oxy/-2propenol-oeie ét	6,834 g	1,367 g	6,834 g
citrát sodný.2H^0	2,94U g	2,94u g	2,940 g
bentslKonlunehlorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxyetyieelulóza	5,00 g	5,00 g	5,00 g
hydroxid sodný q.s.	pH®6,0	pB*6,0	pH^sb,0
manitol	16,OU g	21,00 g	35,90 g
voda pre injekcie q.s.ad.	1000 g	tooo g	1000 g

Príklad 22

Zletenie roztoku	I	n	IH
k-(+)-3,4-dihydro-4-etylamínoϋ-metyl) -2H-tieno/3,2-e/-1 ,2tiazín-ô-sulfonsald-i,1dloxid-hyčrochlorid	22,26 g	22,26 g	1,11j g
(s)-(-)-l-(terc,butyl8iaíno 3-/(4-morfolino-i,2,5tlBalMOl-j-yi) oxy/-2propsnox-maleát	6,834 g	1,367 g	Ď.8J4 g
citrát eodný.žHjO	2,940 g	2,940 g	2,940 g
benzelkoniumchiorid	0,075 g	0,075 g	O,U75 g
hydroxyetyiceJiuloze	5,00 g	5,ÚO g	5,00 g
hydroxid Bodný q.s»	pH«6,U	pH=O,0	pH»b,0
manitoi	16,00 g	21,00 g	35,90 g
voda pre injekcie q.a.ad.	1U00 g	1000 g	1000 g
Príklad 23
Zloženie roztoku	I	II	III
R- (+)-3,4-dihydro-4-etyla!tíno2-(2~netoxy )etyi-2B-tieno- /3,2-e/-1,2-tlBzín-6-aulfonamld-l,1-dioxid-hydrochlorid	22,26 g	22,26 g	1,113 g
(S)- (-) -l-(tere.butylsaíno)3-/(4-aorfolino-l,2,5tiedÍ8zol-3-yl)oxy/-2propanol-meleát	6,834 g	1,367 g	6,834 g
citrát sodný·2B₂0	2,940 g	2,940 g	2,940 g
benzalkoniuDchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxyetylceíulóza	5,00 g	5,00 g	5,00 g
hydroxid sodný q.s.	pH=6,0	pH*6,0	pH®6,0
menltol	16,00 g	21,00 g	35,90 g
voda pre injekcie q.s.ed.	1000 g	1000 g	1000 g
Príklad 24 Zloženie roztoku	I	II	III
R-(+)-3,4-dihydro-2-(2-metoxy)etyj.~4-propylainino-2H-ti.eno- ,2-tiszín-6-suifon- amíd-l,1-dioxid-hydrochlorid	22,26 g	22.26 g	1,113 g
(S}~ (-) -1-^terc.butylsmino) J-/(4-iaorfolino-l ,2,5“ tiadiazol-J-yl)oxy/-2propanol-maleát	6.B34 g	1,367 g	6,834 g
cltrét sodný.2H₂O	2,940 g	2,940 g	2,940 g
benzBlkonlumchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxyetylcelulóza	5,00 g	5,00 g	5,00 g
hydroxid sodný q.s»	pH=6,0	pH=6,0	pH=6,0
manitol	16,00 g	21,00 g	35,90 g
voda pre injekcie q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000 g

Príklad 25
Zloženie roztoku	I	II
j,4-dihydro-4-metoxy-2-metyx2H“tieno/j_t2-e/-1,2-tiazín6-sulfonamid-1,1-dioxid	2,0 mg	0,2 mg
(S 1 - (-) -1 - (terc ibutylamíno) 3-/Í4-norfolino-1,2,5tiadiazol-3-yl)oxy/-2propsnol-meleét	0,5 mg	0,5 mg
TM GELRITE gellánová guma	6,0 ng	6,0 mg
nonoŕosforečnan sodný.ŽHgO	množstvo	postaCujúce
pre poskytnutie
difosforečnsn sodný. 121^0	konečného	' pH 5,5-6,0
benzyldodecíniumbromid	0,10 mg	0,10 mg
Polyeorbate 80	0,2 mg	0,2 mg
voda pre injekcie q.s.ad.	1,0 ml	1,0 al

Aktívne zlúčeniny, GELR1TE™ gellánová guma, fosfátové pufŕovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 - 6,0 a zriedi na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 26 Zloženie roztoku	I	II
3,4-dihydro-4-etylem£no-2metyl-2H-tleno/3,2-e/- 1,2-tlazín-6-sulfonamld- 1,1-dioxid-hydrochlorid	2,0 mg	0,2 mg
fS)-(-)-1 - (terc. butylamíno) 3-/(4 -morf olino-1,2,5tiadiazol-3-yi)oxy/-2propanol-maleát	0,5 mg	0,5 mg
TM GELRITE gellánová guma	6,0 mg	6,0 mg
znonofoeforednen sodný.21^0 difosforečnan sodný. 12^0	množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0
benzy ldodec íniumbromid	0,10 mg	0,10 mg
roxysorbete 80	0,2 mg	0,2 mg
voda pre injekcie q.s.ad.	1,0 ml	1,0 ml
Aktívne zlúčeniny, GELRITE™ gellánová guma, fosfátové pufŕovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na pH 5,5 - 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.
Príklad 27 Zloženie roztoku	I	II
3,4-dihydro-2-me ty1-4-(d- me tyl)?rppylsiíne-2B-ti.no/3,2-e/-1,2-tiezín-6-sulfonamid-1,1-dioxid-hydrochlorid	2,0 mg	0,2 mg

{S)- (-)-l-fterc.butyl9mínc)3-/(4-morfolino-i,2,5tiadiazol-3-ylJ oxy/-2pr opano1-ms1e á t

0,5 mg 0,5 mg

SELRITE™ gellenové S-ma

6,D mg 6,0 mg

mono* osíorečnen sodný,2HjO difosforečnan sodný,12HgO množstvo dostačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0

Príklad 30 benzyldodecíniumbroniid

O,10 mg

0,10 mg

Poľysorbste 80

0,2 mg 0,2 mg voda pre injekcie q.e.ad.

1,0 ml

1»0 mi

Zloženie roztoku	I	11
R-(+)-3,4-dihydro-2-/ 2-mataxy)etyl-4-propyleffiíno-2H-tleno/l,2-e/-1,2-tiazín-6-sulfónamid-1,1-dioxid hydrochlorid	2,0 mg	u,2 mg
(S)- (-)-l-(terc.butylamino)3-/(4-morfolino-1,2,5tiadiazol-3-yl)oxy/“2propanol-msleát	0,5 ng	0,5 Bfi
GBLHITS gellánová guma	b,0 mg	6,0 ag

Príklad 28

Zloženie roztoku

H-(+)-3,4-dihydro-4-etylami no-2-m© tyi-2H-1i en o/3,2-e/-1,2-tÍaeín-6-sulŕon8tnid-1,1 “dloxid-hydrochiorid (S) - (-) -1 - ftere. butylemino)3-/(4-aorfolino-1,2,5tiadiäzoA-3-yl?oxy/-2propanol-maieá·;

“TlC

GELRITE geilenová guma monofosforečnen sodný*.2E₂0 dí-ľosforečnan sodný. 12 H?0 benzyldodecíniumbromid ťolysorbate 80 voda pre injekcie q.s.ad.

X	11
2,0 mg	0,2 mg
0,5 mg	0,5 mg
6,0 mg	6,0 mg
množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0
0,10 ag	0,10 mg
0,2 og	0,2 mg
> ,0 Bi	1,0 ml

monofosforečnan sodný,2HjC množstvo postačujúce pre poskytnutie

difosforečnan sodný. 12^0	konečného	pH 5,5-6,0
benzyIdodecíniumbromid	0,10 ng	0,10 mg
ŕoAysorbete 60	0,2 ag	0,2 tag
voda pre injekcie q,e.ad.	1,0 al	1,0 ml

Aktívne zlúčeniny, GELRITE™ gellánová guma, fosforečnanové tlmiace soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 - 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 29

Zlozenie roztoku

R-Í+)-3,4-dihydro-4-etylaaíno-2- 2-metoxy e ty 1-2 Htieno/3,2-e/-1,2-tiaeín-6sulfonamld-1,1-dioxid-hydrochiorid (S)-(-)-1-(tercbutylemíno)3·//4-οοΣ^·ο11ηο-1,2*5tisdlwol-3-yA )cxy/-2propanol-msieát

GELRITE™ gellánová guma monofosforečnan sodný.2HgO diťoeforednen sodný.12HgC benzyLdodecínlurabroinid ťolysorbete 80 vode pre injekcie q.s.ad.

I	II
2,0 mg	0,2 mg
0,5 mg	0,5 mg
6,0 mg	6,0 mg
množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,3-6,0
0,1 o mg	0,10 mg
0,2 mg	0,2 mg
1 ,0 hlL	1 ,0 Ml

Príklad 31

Zioienie roztocu (S,Sj- (-)-5,6-dihydro-4-etyiaalno-6-propyi-4H-tieno/2,3b/tlopyr»a-2-sulfonemlao7,7-dloxid-monohydrochlorid (s)-(-) -1- (terc.butylaaíno)3-/(4-«οΓΓοΐχηο-1 ,ť,5t iediezoi-j-yj. )oxy/ -2 propaaol-meleát citrát jooiiý.kHgO benz81koni.utachd.orxa hydroxyetylceluióza hydroxid sodný q.·.

aanitol vode pre injekcie q.8.ad.

	II	III
22,26 g	22,26 g	1,113 g
6,634 g	1,367 g	6,834 g
Λ 940 g	2,940 g	2,940 g
O.U75 g	0,075 g	0,075 g
5,00 g	5,00 g	5,00 g
ρΗ·6,0	pH*6,0	pB«6,0
16,00 g	21,00 g	35,90 g
1000 g	1000 g	1000 g

Aktívne zlúčeniny, citrát sodný, benzalkoniumchlorid (v 50 % hmotn./hmotn. roztoku) a manitol sa rozpustia v približne 400 ml vody pre injekcie v odváženej a sterilizovanej nádobe. pH prípravku sa upraví na 6,0 prídavkom 0,2 N hydroxidu sodného a pridá sa vode pre injekcie do hmotnosti prípravku 750 g. Prípravok sa sterilizuje filtráciou pretlačením roztoku tlakom 0,2 MPa 0,45 mikrometrami filtrovaným dusíkom. Potom sa pridá 250 g autoklávovaného 1 % roztoku hydroxyetylcelulózy a získaný roztok sa homogenizuje miešaním miešacou magnetickou tyčinkou. Roztok sa aseptický rozdelí na 3,5 ml podiely a uzavrie.

SK 282039 Β6

Príklad 32

Zloženie roztoku (s,s)- (-) -5,6-dihydro-4-etylemXno“6-propyl“4E-tieno/2,3b/tiopyran-2-suxfonamiá7,7-dioxiä-monohydrochlorid (S) - f-)-l - fterc.butylBmíno )3-/(4«morfolino-l,2,5— tiadiazol-3-yl^ oxy/-2propanol-maleét

GELRITE™ gellanová guma nionofosforečnan sodný .2HgO dlfoeforečnan sodný·12Η?Ο benjy ldodecíniuabromid

Polysorbate BO

I II

2,0 mg 0,2 tng voda pre Injekcie q,s.ad.

Aktívne zlúčeniny, GELRITE™ gellánová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 6,0 a zriedi na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 33

Štúdia (S,S)-(-(-5,6-dihydro-4-etylamíno-6-metyl-4H-tieno/2, 3b/tiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (I) v kombinácii s Timololom [(S)-(-)-l(tercbutylamino)3-/(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3 -yl)oxy)-2-propanolol

Pacienti vo veku 40 rokov alebo viac buď s očnou hypertenziou, alebo primárnym glaukómom otvoreného uhla s vnútroočným tlakom (IOP) v jednom alebo oboch očiach 22 mmHg alebo viac v rovnakom čase každý deň dostávali timolol 0,5 % dvakrát denne (bid) samotný, boli zahrnutí do tejto štúdie. Pacienti dostávali timolol 0,5 % bid buď samota, alebo v kombinácii počas aspoň troch týždňov pred začiatkom štúdie a dostávali timolol 0,5 % bid ako glaukómovú terapiu aspoň dva týždne pred klinickou štúdiou.

Sekundárny glaukóm bol vylúčený ako dôvod operácie glaukómu alebo laserovej trabecolopastie/ginioplastie. Pacienti, u ktorých bol podľa záznamu timolol kontraindikovaný, boli vylúčení a tiež boli vylúčení ti s konkurenčným β-blokátorom, inhibitorom karboanhydrázy alebo klonídinom. 31 pacientov bolo zahrnutých do štúdie.

Postup:

1. Všetci pacienti mali svoje pole videnia zachytené Goldmannovým perimetrom pred začiatkom štúdie.

2. Pacientom bola počas 12 hodín premeriavaná diurnálna krivka (t. j. IOP zaznamenávaný o 8.00, 9.00, 10.00, 12.00, 14.00, 16.00, 18.00, 20.00 hodine - približne, záznam o 8.00 hod. bol urobený bezprostredne pred nasadením kvapiek). Všetky tlaky boli merané rovnakou osobou pri použití rovnakého Goldmannovho aplanačného tonometra.

3. Po zaznamenaní základnej diumálnej krivky timololu 0,5 % bid boli všetci pacienti inštruovani, aby pridali 1 kvapku do roztoku do každého oka o 8.10 dopoludnia a o 8.10 večer, desať minút po pridaní timololu, po sedem dní. Roztok podaný 16 pacientom obsahoval 2 % zlúčeniny I, roztok podaný ďalším 15 pacientom bol placebo vý roztok.

4. 4. deň bol meraný IOP každého pacienta o 8. ráno a o 9 hod. večer a 8. deň bola zaznamenaná 12 hodinová diumálna krivka.

Predbežné IOP údaje:

Stredný IOP predbežnej štúdie a percentá zmeny v IOP

8. deň predbežnej štúdie

Skupina zlúčenina I plus timolol

Ôas timolol timolol plus základ zlúčenina I

0,5 OS	0,5 mg
6,0 ng	6,0 mg
množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5j5*6>0
O,1U ng	0,10 mg
0,2 mg	0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

8 hod.	27,4	-16,8 %
9 hod.	27,1	-21,0 %
10 hod.	25,4	-18,9 %
12 hod.	25,6	-17,3 »
14 hod.	24,5	-18,6 %
16 hod.	25,2	-17,0 í
18 hod.	25,7	-18,2 %
20 hod.	24,4	-13,2 %

Placebo plus timolol	timolol plus placebo
Čes	timolol základ
S hod.	26,y	-3,4 *
9 hod.	24,2	-4,5 »
1o hod.	23,J	-1,7 %
12 hod.	23,2	+O\|2 %
14 hod.	21,6	+u,l
1b hoo.	22,7	-0,1 S
18 hod.	23,1	-3,7 *
20 hod.·	2’.9	♦6,6 %

Tieto údaje sú graficky znázornené na obr. 1.

Všeobecne, zlúčenina I podávaná každých 12 hodín dokladá klinicky a štatisticky významný účinok proti timololu samotnému, v rozmedzí 13 % - 21 % vztiahnuté na analýzu poškodeného oka.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Oftalmický prípravok na liečenie očnej hypertenzie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje oftalmologicky prijateľný nosič, 0,05 až 5 % hmota./hmota. inhibítora karboanhydrázy alebo jeho oftalmologicky prijateľných solí a 0,01 až 1,0 % β-adrenergného antagonistu alebo jeho oftalmologicky prijateľné soli.
2. Oftalmický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia inhibítora karboanhydrázy je 0,5 až 3 % a koncentrácia β-adrenergného antagonistu je 0,1 až 0,5 %
3. Oftalmický prípravok podľa nároku 1 alebo 2 na liečenie očnej hypertenzie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje oftalmologicky prijateľný nosič, 0,05 až 5 % inhibítora karboanhydrázy vzorca

SK 282039 Β6 jednotlivé jeho diastereoméry, jednotlivé enantioméry alebo ich zmesi, alebo jeho oftalmologicky prijateľnú soľ, kde A je uhlík alebo dusík, Z je -NHR alebo -OR,

R je C|.₆ alkyl, buď priamy, alebo rozvetvený,

R¹ je a) vodík,

b) C,₃ alkyl alebo

c) alkoxy-Ci.4 alkyl a

X je -SO₂- alebo -C(O)a 0,01 až 1,0 % β-adrenergného antagonistu vybraného zo skupiny zahŕňajúcej betaxolol, bufenolol, karteolol, levobunolol, metipranolol a timolol alebo ich oftalmologicky prijateľnú soľ.
4. Oftalmický prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že A je uhlík, Zje-NHR a X je -SO₂-.
5. Oftalmický prípravok podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že

R je

a) -CH₂CH₃,

b) -CH₂CH₂CHj alebo

c) -CH₂CH(CH₃)₂, R¹ je

a) vodík,

b) -CH₃,

c) - CH₂CH₂CH₃,

d) -CH₂CH₂CH₂OCH₃ alebo

e) -CH₂OCH₂CH₃.
6. Oftalmický prípravok podľa nároku 1, 2, 3, 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že β-adrenergným antagonistom je timolol alebo jeho oftalmický prijateľná soľ.
7. Oftalmický prípravok podľa nároku 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že A je uhlík, a kde R je -CH₂CH₃ a R¹ je -CH3 alebo R je -CH2CH2CH3 a R¹ je -CH2CH2CH₂OCH₃, alebo R je -CH₂CH₃ a R¹ je -CH2CH2CH3 alebo R je -CH2CH2(CH3)2 a R¹ je vodík, alebo R je -CH2CH₃ a R¹ je -CH₂OCH₂CH₃, a uhlíky 4 a 6 inhibítora karboanhydrázy majú oba S absolútnu stereochemickú konfiguráciu.
8. Oftalmický prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia inhibítora karboanhydrázy je 0,7 alebo 2,0 % a koncentrácia timololu je 0,5 %.
9. Oftalmický prípravok podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje 0,1 % až 2 % gellánovej gumy.
10. Oftalmický prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že má formu vhodnú na topické očné podávanie.