DE69229688C5 - Ophthalmische Zusammensetzungen, die Kombinationen von einem Carboanhydrase-Inhibitor und einem Beta-adrenergischen Antagonist enthalten - Google Patents

Ophthalmische Zusammensetzungen, die Kombinationen von einem Carboanhydrase-Inhibitor und einem Beta-adrenergischen Antagonist enthalten Download PDF

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Abstract

Die Verwendung von
(a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und
(b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von okulärer Hypertension oder Glaukom bei einem Patienten, der auf β-adrenergische Antagonisten unzureichend anspricht,
bei der das Medikament die Form einer Lösung einnimmt.

Description

  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue ophthalmische Zusammensetzungen, die den topischen Carbonsäuredehydraseinhibitor (Carbonsäureanhydraseinhibitor) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder ein ophthalmologisch annehmbares Salz davon und den β-adrenergischen (β-adrenergen) Antagonisten Timolol oder ein ophthalmologisch annehmbares Salz davon enthalten.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der neuen ophthalmischen Zusammensetzungen zur Behandlung von okulärer Hypertension.
  • Insbesondere betrifft sie jene ophthalmischen Kombinationen und deren Verwendung bei der Behandlung von okulärer Hypertension und Glaukom, worin der β-adrenergische (β-adrenerge) Antagonist 1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder ein ophthalmologisch annehmbares Salz davon ist, dessen Name die (S)-(–)- und (R)-(+)-Enantiomere und beliebige Mischungen davon, einschließlich racemisches Material, umfaßt. Das (S)-(–)-Enantiomer ist allgemein als Timolol bekannt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das Glaukom ist eine degenerative Erkrankung des Auges, bei der der Augeninnendruck zu hoch ist, um eine normale Augenfunktion zu ermöglichen. Als Folge davon kann der Papilla nervi optici beschädigt werden und der irreversible Verlust der Sehfunktion die Folge sein. Wenn es nicht behandelt wird, kann das Glaukom letztlich zum Erblinden führen. Die Mehrheit der Ophthalmologen glaubt jetzt, daß die okuläre Hypertension, d. h. der Zustand von erhöhtem Augeninnendruck ohne Schädigung der Papilla nervi optici oder charakteristische glaukomatöse Gesichtsfeldstörungen, lediglich die früheste Phase des Auftretens von Glaukom ist.
  • Viele der früher zur Behandlung von Glaukom verwendeten Arzneistoffe erwiesen sich als nicht vollkommen zufriedenstellend. Die frühen Verfahren zur Behandlung von Glaukom, bei denen Pilocarpin eingesetzt wurde, erzeugten unerwünschte lokale Effekte, welche diesen Arzneistoff, trotz seiner Nützlichkeit, als First-Line-Arzneistoff unbrauchbar machten. Kürzlich haben Kliniker darauf hingewiesen, daß viele β-adrenergische Antagonisten wirksam den Augeninnendruck verringern. Obwohl viele dieser Mittel für diesen Zweck wirksam sind, gibt es einige Patienten, bei denen diese Behandlung unwirksam oder nicht ausreichend wirksam ist. Viele dieser Mittel haben auch andere Eigenschaften, z. B. Membranstabilisierungswirkung, die bei höheren Dosen stärker in Erscheinung treten und sie für die chronische okuläre Verwendung unannehmbar machen.
  • Es wurde gefunden, daß der β-adrenergische Antagonist (S)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol, Timolol, den Augeninnendruck verringert und er viele unerwünschte Nebenwirkungen, die mit Pilocarpin verbunden sind, nicht besitzt, und er zusätzlich Vorteile gegenüber vielen anderen β-adrenergischen Antagonisten besitzt, z. B. fehlen ihm lokalanästhetische Eigenschaften, er hat eine lange Wirkungsdauer und er zeigt einen minimalen Wirkungsverlust bei erhöhter Dosierungsdauer.
  • Obwohl Pilocarpin und β-adrenergische Antagonisten den Augeninnendruck verringern, entfaltet keiner dieser Arzneistoffe seine Wirkung durch Inhibierung des Enzyms Carbonatdehydrase, und somit nutzen sie nicht den Vorteil, den Beitrag zur Bildung wäßriger Körperflüssigkeiten, die durch den Carbonatdehydraseweg gebildet werden, zu verringern.
  • Mittel, die als Carbonatdehydraseinhibitoren bezeichnet werden, blockieren oder verhindern diesen Zuflußweg durch Inhibierung des Enzyms Carbonatdehydrase. Zwar werden solche Carbonatdehydraseinhibitoren jetzt verwendet, um auf systemischen Wegen Augeninnendruck zu behandeln, sie haben dabei jedoch den deutlichen Nachteil, daß sie Carbonatdehydrase im gesamten Körper inhibieren. Solch eine große Störung eines grundlegenden Enzymsystems ist nur während eines akuten Anfalls von alarmierend erhöhtem Augeninnendruck oder wenn kein anderes Mittel wirkt gerechtfertigt.
  • Seit mehreren Jahren ist das Bedürfnis erkannt worden, den Carbonatdehydraseinhibitor nur auf das erwünschte okuläre Zielgewebe zu richten. Da Carbonatdehydraseinhibitoren eine starke Wirkung bezüglich der Änderung von grundlegenden physiologischen Prozessen haben, dient die Vermeidung eines systemischen Verabreichungsweges dazu, diejenigen Nebeneffekte, die durch Inhibierung der Carbonatdehydrase verursacht werden, wie z. B. metabolische Azidose, Erbrechen, Gefühllosigkeit, Prickeln, allgemeines Unwohlsein und dergleichen, zu verringern oder gar vollständig zu beseitigen. Topisch wirksame Carbonatdehydraseinhibitoren sind in den US-Patenten mit den Nummern 4 386 098 , 4 416 890 , 4 426 388 , 4 668 697 und 4 863 922 und in der PCT-Veröffentlichung WO 91/15486 offenbart. Bis jetzt sind keine topisch wirksamen Carbonatdehydraseinhibitoren zur klinischen Verwendung allgemein erhältlich.
  • Deshalb wird, wenn ein Carbonatdehydraseinhibitor mit einem β-adrenergischen Antagonisten kombiniert wird, eine Wirkung beobachtet, die den Augeninnendruck auf unter denjenigen senkt, der durch jedes einzelne dieser Medikamente erhalten wird.
  • Die Wirkung von derzeit in der Entwicklung stehenden Carbonatdehydraseinhibitoren nimmt nach 6 bis 8 Stunden nach der Dosierung ab, was bedeutet, daß, als einzelne Mittel, diese Carbonatdehydraseinhibitoren wenigstens dreimal am Tag verabreicht werden müssen, um die erwünschte Senkung des Augeninnendrucks aufrecht zu erhalten. Die Kombination dieser Erfindung hält die erwünschte Senkung des Augeninnendrucks volle zwölf Stunden lang aufrecht. Aufgrund dieser verlängerten Wirkungsdauer ist die hier offenbarte Kombination wirksam, wenn sie nur zweimal am Tag verabreicht wird. Man erwartet, daß der Patient eine Verabreichung zweimal am Tag besser einhält als eine Verabreichung dreimal am Tag.
  • Die Verwendung oraler Carbonatdehydraseinhibitoren in Kombination mit dem topischen β-adrenergischen Antagonisten Timolol und die daraus folgende Vervielfältigung ihrer Wirkungen ist von Berson et al., American Journal of Ophthalmology 1981, 92, 788-791, offenbart. Die Kombination eines oralen Carbonatdehydraseinhibitors mit einem topischen β-adrenergischen Antagonisten hat jedoch zwei Nachteile. Der erste Nachteil ist, daß die systemische Verwendung eines Carbonatdehydraseinhibitors die Carbonatdehydrase im gesamten Körper inhibiert und die gleichen starken negativen Auswirkungen auf den grundlegenden Metabolismus ausübt, egal ob er alleine oder in Kombination mit einem topischen β-adrenergischen Antagonisten verwendet wird. Zweitens ist der Patient kaum zu einer gleichzeitigen Verabreichung von sowohl einem oralen als auch einem topischen Medikament bereit.
  • Die hier offenbarte Kombination ist durch gemeinsame Verabreichung der Medikamente in einer Lösung wirksam. Die Verwendung einer einzigen Lösung, die beide wirksame Medikamente enthält, wird offenbart.
  • Die Kombination dieser Erfindung wird in dem US-Patent Nr. 4 863 922 vorgeschlagen, eine genaue Formulierung der relativen Medikamentenkombination, um eine wirksame Augeninnendruckverringerung zu ergeben, wird jedoch darin weder gelehrt noch offenbart.
  • Es gibt eine Patientengruppe, die unzureichend auf verfügbare β-adrenergische Antagonisten anspricht, welche von der hier offenbarten Kombination Nutzen ziehen wird. Aufgrund der Kombinations wirkung des β-adrenergischen Antagonisten und des Carbonatdehydraseinhibitors können diese ansonsten widerstandsfähigen Patienten eine deutliche vorteilhafte Senkung des Augeninnendrucks durch eine solche Kombination erfahren.
  • Ferner gibt es eine Patientengruppe, die von einer Kombination profitieren wird, worin die minimale Dosis von einem oder von beiden der Medikamente verwendet wird, wodurch die Möglichkeit des Auftretens von unerwünschten Wirkungen von einem oder von beiden der Medikamente minimiert wird, die eher bei einer chronischen Verwendung bei höherer Dosis sichtbar werden würden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
    • (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und
    • (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon
    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von okulärer Hypertension oder Glaukom bei einem Patienten, der auf β-adrenergische Antagonisten unzureichend anspricht,
    bei der das Medikament die Form einer Lösung einnimmt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine ophthalmologische Formulierung zur Behandlung von okulärer Hypertension oder Glaukom bei einer Patientengruppe, deren Mitglieder auf β-adrenergische Antagonisten unzureichend ansprechen, zur Verfügung gestellt, die enthält:
    • (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon,
    • (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und
    • (c) einen ophthalmologisch annehmbaren Träger,
    bei der die erhaltene Formulierung die Form einer Lösung einnimmt.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer ophthalmischen Formulierung zur Verfügung gestellt, das die Zugabe von:
    • (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und
    • (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon
    zu einem ophthalmologisch annehmbaren Träger, der gegebenenfalls nichttoxische Hilfsstoffe enthält, umfaßt.
  • Ein alternatives Verfahren zur Gewinnung einer ophthalmischen Formulierung in der Form einer Lösung umfaßt:
    • (1) Suspendieren oder Auflösen in Wasser von: (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon zusammen mit nichttoxischen Hilfsstoffen, die zusammen mit einem ophthalmologisch annehmbaren Träger verwendet werden können, und
    • (2) Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Zusammensetzung auf 5,5–6,0 durch die Zugabe eines geeigneten Reagenzes.
  • Der bevorzugte β-adrenergische Antagonist zur Verwendung bei der neuen Zusammensetzung dieser Erfindung ist das Maleatsalz von Timolol.
  • Die neuen ophthalmologischen Formulierungen dieser Erfindung enthalten etwa 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) Carbonatdehydraseinhibitor, üblicherweise etwa 0,5 bis 3% (Gew./Gew.), und etwa 0,01 bis 1% (Gew./Gew.) β-adrenergischen Antagonisten, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,5 (Gew./Gew.), welche ein- bis zweimal am Tag verabreicht werden.
  • Das neue Verfahren dieser Erfindung umfaßt die topische okuläre Verabreichung von etwa 0,025 bis 5 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,25 bis 3 mg pro Tag, Carbonatdehydraseinhibitor und etwa 0,005 bis 1 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 0,5 mg pro Tag, β-adrenergischen Antagonisten an jedes Auge.
  • Als Einheitsdosis werden zwischen 0,025 und 2,5 mg des Carbonatdehydraseinhibitors und 0,005 bis 0,5 mg des β-adrenergischen Antagonisten, vorzugsweise 0,25 bis 1,5 mg des Carbonatdehydraseinhibitors und 0,05 bis 0,25 mg des β-adrenergischen Antagonisten, an das Auge verabreicht.
  • Geeignete Subjekte zur Verabreichung der Formulierung der vorliegenden Erfindung sind u. a. Primaten, Menschen oder andere Tiere, insbesondere der Mensch und Haustiere, wie z. B. Katzen und Hunde.
  • Zur topischen okulären Verabreichung können die neuen Formulierungen dieser Erfindung die Form von Lösungen, Gelen, Salben, Suspensionen oder festen Inserts einnehmen, welche derart formuliert sind, daß eine Einheitsdosis eine therapeutisch wirksame Menge von jedem Wirkstoff oder einen Bruchteil davon enthält.
  • Typische ophthalmologisch annehmbare Träger für die neuen Formulierungen sind zum Beispiel Wasser, Mischungen aus Wasser und wassermischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. Niederalkanole oder Aralkanole, Pflanzenöle, Polyalkylenglycole, Gele auf Petroleumbasis, Ethylcellulose, Ethyloleat, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Isopropylmyristat und andere herkömmlicherweise verwendete annehmbare Träger. Das pharmazeutische Präparat kann auch nichttoxische Hilfssubstanzen, wie z. B. Emulgatoren, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Verdickungsmittel und dergleichen, wie z. B. Polyethylenglycole 200, 300, 400 und 600, Carbowachse 1000, 1500, 4000, 6000 und 10000, antibakterielle Komponenten, wie z. B. quartäre Ammoniumverbindungen, Phenylquecksilbersalze, von denen man weiß, daß sie kaltsterilisierende Eigenschaften besitzen und die bei der Verwendung unschädlich sind, Thimerosal, Benzalkoniumchlorid, Methyl- und Propylparaben, Benzyldodeciniumbromid, Benzylalkohol, Phenylethanol, puffernde Bestandteile, wie z. B. Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumacetat oder Gluconat-Puffer, und andere herkömmliche Bestandteile, wie z. B. Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitylat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Monothioglycerin, Thiosorbitol, Ethylendiamintetraessigsäure und dergleichen, enthalten. Zusätzlich können geeignete ophthalmische Vehikel als Trägermedium für den vorliegenden Zweck verwendet werden, einschließlich herkömmlicher Phosphatpuffervehikelsysteme, isotonischer Borsäurevehikel, isotonischer Natriumchloridvehikel, isotonischer Natriumboratvehikel und dergleichen.
  • Die Formulierung kann auch einen Gummi, wie z. B. einen Gellan-Gummi, in einer Konzentration von 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-% enthalten, so daß die wäßrigen Augentropfen beim Kontakt mit dem Auge gelieren, wodurch die Vorteile eines wie in US-Patent Nr. 4 861 760 beschriebenen festen ophthalmischen Inserts erhalten werden.
  • Das pharmazeutische Präparat kann auch in Form eines festen Inserts, wie z. B. einem Insert, das nach der Abgabe des Arzneistoffes im wesentlichen intakt bleibt, wie es in den US-Patenten 4 256 108 , 4 160 452 und 4 265 874 beschrieben ist, oder eines biologisch abbaubaren Inserts, das entweder in Tränenfluiden löslich ist oder sich anderweitig zersetzt, wie es in dem US-Patent 4 287 175 oder in der EPA-Veröffentlichung 0 077 261 beschrieben ist, vorliegen.
  • Die folgenden Beispiele für ophthalmische Formulierungen sind zur Veranschaulichung angegeben. BEISPIEL 1
    LÖSUNGSZUSAMMENSETZUNG I II III
    (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Monohydrochlorid 22,26 g 22,26 g 1,113 g
    (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanolmaleat 6,834 g 1,367 g 6,834 g
    Natriumcitrat·2H2O 2,940 g 2,940 g 2,940 g
    Benzalkoniumchlorid 0,075 g 0,075 g 0,075 g
    Hydroxyethylcellulose 5,00 g 5,00 g 5,00 g
    Natriumhydroxid q. s. pH = 6,0 pH = 6,0 pH = 6,0
    Mannit 16,00 g 21,00 g 35,90 g
    Wasser zur Injektion q. s. ad. 1000 g 1000 g 1000 g
  • Die Wirkverbindungen, Natriumcitrat, Benzalkoniumchlorid (in einer 50%igen (Gew./Gew. Lösung) und Mannit werden in etwa 400 ml Wasser zur Injektion in einem tarierten und sterilen Gefäß gelöst. Der pH-Wert der Zusammensetzung wird durch Zugabe von 0,2 N Natriumhydroxidlösung auf 6,0 eingestellt und Wasser zur Injektion zugegeben, bis das Gewicht der Zusammensetzung 750 g beträgt. Die Zusammensetzung wird durch Filtration sterilisiert, wobei die Lösung mit einem Druck von 2 Bar 0,45-Mikron-filtriertem Stickstoff hindurchgedrückt wird. Dann werden 250 g einer 2%igen, im Autoklaven behandelten Hydroxyethylcelluloselösung zugegeben und die erhaltene Lösung durch Rühren mit einem Magnetrührfisch homogenisiert. Die Lösung wird aseptisch in 3,5-ml-Aliquote unterteilt und verschlossen. BEISPIEL 2
    LÖSUNGSZUSAMMENSETZUNG I II
    (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Monohydrochlorid 2,0 mg 2,0 mg
    (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanolmaleat 0,5 mg 0,5 mg
    GELRITETM-Gellangummi 6,0 mg 61,0 mg
    Monobasisches Natriumphosphat·2H2O Dibasisches Natriumphosphat·12H2O Ausreichende Menge, um einen End-pH von 5,5–6,0 zu ergeben
    Benzyldodeciniumbromid 0,10 mg 0,10 mg
    Polysorbat 80 0,2 mg 0,2 mg
    Wasser zur Injektion q. s. ad. 1,0 ml 1,0 ml
  • Die Wirkstoffe, GELRITETM-Gellangummi, Phosphatpuffersalze, Benzyldodeciniumbromid und Polysorbat 80 werden zu Wasser hinzugegeben und darin suspendiert oder gelöst. Der pH-Wert der Zusammensetzung wird auf 5,5–6,0 eingestellt und diese auf das Volumen verdünnt. Die Zusammensetzung wird durch ionisierende Strahlung steril gemacht.
  • BEISPIEL 3
  • Untersuchung von (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (I) in Kombination mit Timolol
  • Patienten, die 40 Jahre oder älter waren, mit entweder okulärer Hypertension oder primärem Weitwinkelglaukom mit einem Augeninnendruck (IOP) in einem oder beiden Augen von 22 mm Hg oder mehr zu einem Zeitpunkt jeden Tag, während sie zweimal täglich (BID) 0,5% Timolol alleine erhielten, wurden für die Untersuchung zugelassen. Die Patienten waren wenigstens drei Wochen lang vor Beginn der Untersuchung auf BID 0,5% Timolol gewesen, entweder alleine oder in Kombination, und waren wenigstens zwei Wochen vor Aufnahme der Untersuchung auf BID 0,5% Timolol als ihrer einzigen Glaukom-Therapie gewesen.
  • Ein sekundäres Glaukom war, ebenso wie eine Glaukom-Operation oder eine Laser-Trabekuloplastik/Gonioplastik, Grund für einen Ausschluß. Patienten, für die Timolol durch das Datenblatt kontraindiziert war, wurden ausgeschlossen, und ebenfalls ausgeschlossen wurden diejenigen, die gleichzeitig einen β-Blocker, Carbonatdehydraseinhibitor oder Clonidin erhielten. Einunddreißig Patienten unterzogen sich der Untersuchung.
  • Verfahren
    • 1. Für alle Patienten wurden deren Gesichtsfelder vor Antritt der Untersuchung durch Goldmann-Perimetrie aufgezeichnet.
    • 2. Für die Patienten wurde eine 12-Stunden-Tageskurve aufgenommen (d. h., der IOP wurde etwa um 08.00, 09.00, 10.00, 12.00, 14.00, 16.00, 18.00, 20.00 Uhr aufgezeichnet, wobei die 08.00-Uhr-Aufzeichnung unmittelbar vor dem Einträufeln der Tropfen durchgeführt wurde). Alle Drücke wurden durch den selben Beobachter unter Verwendung desselben Goldmann-Applanationstonometers gemessen.
    • 3. Im Anschluß an die Aufzeichnung der täglichen Grundlinienkurve auf BID 0,5% Timolol wurden alle Patenten angewiesen, 1 Tropfen einer Lösung zu jedem Auge um 20:10 Uhr und um 8:10 Uhr zehn Minuten nach der Zugabe von Timolol sieben Tage lang zuzugeben. Die an 16 Patienten verabreichte Lösung enthielt 2% Verbindung I, die an die anderen 15 Patienten verabreichte Lösung war eine Placebo-Lösung.
    • 4. Am Tag 2 wurde der IOP eines jeden Patienten um 8 Uhr und um 9 Uhr gemessen, und am Tag 8 wurde eine 12-Stunden-Tageskurve aufgezeichnet.
  • Es folgen die vorläufigen IOP-Daten: VORUNTERSUCHUNG ZUM MITTLEREN IOP UND PROZENTUALE ÄNDERUNG DES IOP AM TAG 8 DER VORUNTERSUCHUNG
    ZEIT VERBINDUNG I PLUS TIMOLOL-GRUPPE
    TIMOLOL-GRUNDLINIE TIMOLOL PLUS VERBINDUNG I
    8.00 27,4 –16,8%
    9.00 27,1 –21,0%
    10.00 25,4 –18,9%
    Mittag 25,6 –17,3%
    14.00 24,5 –18,6%
    16.00 25,2 –17,0%
    18.00 25,7 –18,2%
    20.00 24,4 –13,2%
    PLACEBO PLUS TIMOLOL-GRUPPE
    ZEIT TIMOLOL-GRUNDLINIE TIMOLOL PLUS PLACEBO
    8.00 26,9 –3,4%
    9.00 24,2 –4,5%
    10.00 23,3 –1,7%
    Mittag 23,2 +0,2%
    14.00 21,6 +0,1%
    16.00 22,7 –0,1%
    18.00 23,1 –3,7%
    20.00 21,9 +6,6%
  • Diese Daten sind in 1 graphisch dargestellt.
  • Insgesamt zeigte die alle 12 Stunden verabreichte Verbindung I eine deutliche klinische und statistische Wirkung gegenüber der Wirkung von Timolol alleine, die im Bereich von 13%–21% lag, basierend auf der Analyse des schlechteren Auges.

Claims (17)

  1. Die Verwendung von (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von okulärer Hypertension oder Glaukom bei einem Patienten, der auf β-adrenergische Antagonisten unzureichend anspricht, bei der das Medikament die Form einer Lösung einnimmt.
  2. Die wie in Anspruch 1 beanspruchte Verwendung, bei der das ophthalmologisch annehmbare Salz von (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadizol-3-yl)oxy]-2-propanol das Maleatsalz ist.
  3. Die wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beanspruchte Verwendung, bei der das ophthalmologisch annehmbare Salz von (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid das Monohydrochloridsalz ist.
  4. Die wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 beanspruchte Verwendung, bei der die Konzentration von (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 0,5 bis 3% beträgt.
  5. Die wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 beanspruchte Verwendung, bei der die Konzentration von (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol 0,1 bis 0,5% beträgt.
  6. Die wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchte Verwendung, bei der die Konzentration von (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 0,7 bis 2,0% und die Konzentration von (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol 0,5% beträgt.
  7. Die wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Verwendung, bei der das Medikament ferner 0,1% bis 2% Gellangummi enthält.
  8. Die wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beanspruchte Verwendung, bei der das Medikament die Form einer Lösung einnimmt, die zur topischen Verabreichung hergerichtet ist.
  9. Eine ophthalmologische Formulierung zur Behandlung von okulärer Hypertension oder Glaukom bei einer Patientengruppe, deren Mitglieder auf β-adrenergische Antagonisten unzureichend ansprechen, die enthält: (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon, (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3- [(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und (c) einen ophthalmologisch annehmbaren Träger, bei der die erhaltene Formulierung die Form einer Lösung einnimmt.
  10. Eine wie in Anspruch 9 beanspruchte Formulierung, bei der die Formulierung das Maleatsalz von (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol enthält.
  11. Eine wie in Anspruch 9 oder Anspruch 10 beanspruchte Formulierung, bei der die Formulierung das Monohydrochloridsalz von (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid enthält.
  12. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 9 bis 11 beanspruchte Formulierung, bei der die Konzentration von (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 0,5 bis 3% beträgt.
  13. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 9 bis 12 beanspruchte Formulierung, bei der die Konzentration von (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol 0,1 bis 0,5% beträgt.
  14. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 9 bis 13 beanspruchte Formulierung, bei der die Konzentration von (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 0,7 bis 2,0% und die Konzentration von (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol 0,5% beträgt.
  15. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 9 bis 14 beanspruchte Formulierung, die ferner 0,1% bis 2% Gellangummi enthält.
  16. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 9 bis 15 beanspruchten ophthalmologischen Formulierung, das die Zugabe von: (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon zu einem ophthalmologisch annehmbaren Träger, der gegebenenfalls nichttoxische Hilfsstoffe enthält, umfaßt.
  17. Ein wie in Anspruch 16 beanspruchtes Verfahren zur Herstellung einer ophthalmologischen Formulierung in der Form einer Lösung, das umfaßt: (1) Suspendieren oder Auflösen in Wasser von: (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon zusammen mit nichttoxischen Hilfsstoffen, die zusammen mit einem ophthalmologisch annehmbaren Träger verwendet werden können, und (2) Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Zusammensetzung auf 5,5–6,0 durch die Zugabe eines geeigneten Reagenzes.
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