KR101820184B1 - 방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 용액 - Google Patents

방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 용액 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안구-내 압력을 낮추고 녹내장의 치료를 위한 비마토프로스트 및 티몰롤의 방부제-없는 용액에 대한 것이다.

Description

방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 용액{PRESERVATIVE FREE BIMATOPROST AND TIMOLOL SOLUTIONS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2010년 7월 29일자로 출원된 미국 특허 가출원 일련번호 제61/368,685호에 대한 이익을 주장하며, 그 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 방부제-없는 비마토프로스트(bimatoprost) 및 티몰롤(timolol)의 제형에 대한 것이다.
발명의 배경
비마토프로스트는 강력한 안압 강하 활성을 갖는 프로스타글란딘 F2α (PGF2α)의 합성 유사체인 프로스타미드이다. 비마토프로스트는 해면상 그물망 및 포도막공막 경로 둘 다를 통한 방수(aqueous humor)의 유출을 증가시킴으로써 녹내장 또는 고안압증을 가진 환자에서 안내 압력(intraocular pressure, IOP)을 낮춘다. 티몰롤은 비-선택적 베타-아드레날린성 수용체 차단제이고, 모양체 상피 상에서 베타 수용체의 차단을 통해 방수 생산을 줄임으로써 기능한다.
방부제 함유 점안액의 사용은 안표면 질환의 유발 또는 악화에서 이용되어 왔다. 개방각 녹내장 및 고안압증의 관리는 방부제를 함유하는 점안액을 이용한 장기 치료를 필요로 한다. 안표면 질환의 증상 및 징후, 가령 안표면 붕괴, 자극, 작열감, 이물감, 건조함, 비정상적 양의 눈물, 등이 개방각 녹내장 및 고안압증을 가진 환자의 대부분에서 만연하다.
벤잘코늄 클로라이드로 보존된 점안액에 비해, 방부제-없는 점안액은 환자에서 통증 또는 불쾌감, 이물감, 따가움 또는 작열감, 및 안구건조감과 같은 자극성 안 증상 및 징후를 훨씬 더 적게 유발한다.
벤잘코늄 클로라이드에 과민반응을 경험하는 환자들은 심지어 0.005% w/v의 벤잘코늄 클로라이드로 보존된다 해도, 벤잘코늄 클로라이드를 함유하는 시판되는 비마토프로스트 제품을 사용할 수 없다. 벤잘코늄 클로라이드는 또한 소프트 콘택트 렌즈에 흡수될 수 있고 그러므로 소프트 콘택트 렌즈를 착용하는 환자는 투약 전에 렌즈를 제거하고, 이를 재삽입하기 전에 적어도 15 분간 기다리도록 권고된다.
발명의 요약
본 발명은 벤잘코늄 클로라이드 또는 임의의 다른 방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 용액에 대한 것이며, 상기 용액은 안정성 및 내약성 관점에서 우월하면서 동시에 IOP를 낮추는 그의 효능을 유지 및/또는 향상시킬 것이며, 벤잘코늄 클로라이드에 과민성인 환자가 사용가능할 것이고, 소프트 콘택트 렌즈를 착용하는 환자에게 편리할 것이다.
방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 안과 용액은 투명 내지 약간 황색을 띈, 등장성, 무균 용액이다. 상기 약물 제품은 비마토프로스트 및 티몰롤을 활성 성분으로서 함유한다. 불활성 성분에는 등장화제 및 완충제, 그리고 정제수가 있다. 소듐 포스페이트 이염기성 헵타하이드레이트 및 시트르산 모노하이드레이트와 같은 적절한 완충제, 그리고 소듐 클로라이드와 같은 적절한 등장화제가 포함될 수 있다. 상기 용액은 약 7 내지 약 8의 범위 이내, 및 바람직하게는 약 7.3인 pH 값을 가지는 수용액이다. 적절한 완충제, 가령 소듐 포스페이트 이염기성 헵타하이드레이트, 시트르산 모노하이드레이트가 포함될 수 있다. 바람직하게는, 등장화제, 가령 소듐 클로라이드는 적어도 약 200 mOsm/kg, 바람직하게는 약 280 내지 약 370 mOsm/kg의 최종 삼투값을 제공하는 양으로 사용될 것이다.
본 발명은 일반적으로 미국 특허 출원 일련 번호 제10/153,043호의 교시에 따라 만들어질 수 있고, 상기 문헌은 본 명세서에 그 전체로서 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 일부 구체예는 다음을 포함한다:
1) 인간 환자에서 안내 압력을 낮추기 위한, 다음 배합: 약 0.03% w/v의 비마토프로스트; 약 0.5%의 티몰롤; 약 0.268% w/v의 소듐 포스페이트 이염기성 헵타하이드레이트; 약 0.014%의 시트르산 모노하이드레이트; 약 0.68%의 소듐 클로라이드, 물, 염산, 소듐 하이드록사이드를 포함하고, 약 7.3의 pH를 가지는 방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
2) 인간 환자에서 안내 압력을 낮추기 위한, 다음 배합: 0.03% w/v의 비마토프로스트; 0.5%의 티몰롤; 0.268% w/v의 소듐 포스페이트 이염기성 헵타하이드레이트; 0.014%의 시트르산 모노하이드레이트; 약 0.68%의 소듐 클로라이드, 염산, 물, 소듐 하이드록사이드를 포함하고, 약 7.3의 pH를 가지는 문단 1의 방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 용액.
3) 문단 1-2에서, 상기 티몰롤은 0.68% w/v의 티몰롤 말레이트인 방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 용액.
4) 표 1에 기술된 바와 같은 조성물.
5) 문단 1-4에서, 상기 용액은 녹내장을 치료하기에 유용한 비마토프로스트 및 티몰롤 용액.
6) 문단 1-4에서, 상기 조성물은 용액이며, 여기서 상기 용액은 단위 용량 키트 형태 내에 포함되는 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
7) 문단 1-6 중 어느 하나에서, 상기 조성물은 하루 한 번 각각의 눈에 도포되는 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
8) 문단 1-6 중 어느 하나에서, 상기 조성물은 하루 두 번 각각의 눈에 도포되는 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
9) 문단 1-4에서, 상기 조성물은 벤잘코늄 클로라이드 또는 또다른 방부제로 보존된 비마토프로스트 및 티몰롤에 비해 더 적은 부작용을 가지면서 더 큰 효능을 갖는, 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
10) 문단 1에서, 상기 조성물은 용액, 에멀젼, 분산액, 현탁액, 역상 에멀젼 및 마이크로에멀젼일 수 있는 조성물.
11) 문단 1에서, 상기 조성물은 단위-용량 바이알에 포함되는 조성물.
12) 문단 1에서, 상기 조성물은 투약 팁에 금속-이온이 내장된 것과 같은 항-방부제 특성을 갖는 다중-용량 바이알에 포함되는 조성물.
13) 문단 12에서, 상기 금속 이온은 은 이온인 조성물.
발명의 상세한 설명
방부제가 없는 본 발명의 비마토프로스트 및 티몰롤 안과 배합이 표 1에 나타난다.
표 1: 본 발명에 따른 방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 안과 용액의 실시예:
성분 단위 등급 양
비마토프로스트 % w/v N/A 0.03
티몰롤 말레이트 % w/v USP/Ph Eur 0.68
소듐 포스페이트 이염기성 헵타하이드레이트 % w/v USP 0.268
시트르산 모노하이드레이트 % w/v USP/Ph Eur 0.014
소듐 클로라이드 % w/v USP/Ph Eur 0.68
염산 % w/v USP/Ph Eur pH7.3
소듐 하이드록사이드 % w/v USP/Ph Eur pH7.3
정제수/WFI Q.S. USP/Ph Eur QS
본 발명은 방부제로서의 벤잘코늄 클로라이드가 없고, 단위 용량 형태로 판매될 수 있는 비마토프로스트 및 티몰롤의 배합에 대한 것이다. 벤잘코늄 클로라이드를 제거한 결과로서, 본 발명은 눈에서 충혈과 같은 방부제 벤잘코늄 클로라이드에 관련된 원치않는 부작용이 없이, 동일하거나 더 나은 효능을 야기하며, 이를 통해 우월한 환자 수용성 및 더 적은 부작용을 가지면서 투여 단위당 IOP를 낮추는 제품의 효능이 향상될 것이다. 본 발명의 방부제가 없는 조성물을 통해 예방될 수 있는 기타 부작용에는 안검염, 각막 미란(corneal erosion), 함몰(depression), 유루증, 눈꼽, 안구 건조, 안구 자극, 안구 통증, 안검 부종, 안검 홍반, 안검 소양증, 이물감, 두통, 고혈압, 경구 건조, 기면증, 표층점상 각막염(superficial punctate keratitis), 및 시력 장애가 포함된다.

Claims (10)

  1. 환자에서 안내 압력을 낮추기 위한, 다음 배합: 0.03% w/v의 비마토프로스트; 0.5% w/v의 티몰롤; 0.268% w/v의 소듐 포스페이트 이염기성 헵타하이드레이트; 0.014% w/v의 시트르산 모노하이드레이트; 0.68% w/v의 소듐 클로라이드; 물을 포함하고, 7.3의 pH를 갖는 방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물에서, 벤잘코늄 클로라이드로 보존된 동일한 조성물보다 안내 압력을 낮추는 것이 우수한 방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 티몰롤은 0.68% w/v의 티몰롤 말레이트인 방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 용액이고 녹내장을 치료하기에 유용한 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 단위 용량 키트 형태 내에 포함되는 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하루 한 번 각각의 눈에 도포되는 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하루 두 번 각각의 눈에 도포되는 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 단위-용량 바이알에 포함되는 용액인 비마토프로스트 및 티몰롤 조성물.
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