JPH05117167A - 炭酸脱水酵素阻害物質とβ−アドレナリン拮抗剤との組合せを含有する眼科薬組成物 - Google Patents
炭酸脱水酵素阻害物質とβ−アドレナリン拮抗剤との組合せを含有する眼科薬組成物Info
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- JPH05117167A JPH05117167A JP4097956A JP9795692A JPH05117167A JP H05117167 A JPH05117167 A JP H05117167A JP 4097956 A JP4097956 A JP 4097956A JP 9795692 A JP9795692 A JP 9795692A JP H05117167 A JPH05117167 A JP H05117167A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 チモロールなどのβ−アドレナリン拮抗剤
と、下記式で代表される局所性炭酸脱水素酵素阻害剤ま
たはそれらの塩とを組合せた眼科用組成物。 【化４】 ［式中Ａは炭素または窒素、Ｚは−ＮＨＲまたは−Ｏ
Ｒ、（ＲはＣ1 −Ｃ6 アルキル）、Ｒ1 は水素、Ｃ1-3
アルキルまたはＣ1 −Ｃ4 −アルコキシ−Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｘは−ＳＯ2 −または−Ｃ（Ｏ）−である］ 【効果】 上記組成物を点眼投与すると、高眼内圧の処
置、特にβ−アドレナリン拮抗剤に対する応答が不十分
な患者の高眼内圧の処置に有効である。
と、下記式で代表される局所性炭酸脱水素酵素阻害剤ま
たはそれらの塩とを組合せた眼科用組成物。 【化４】 ［式中Ａは炭素または窒素、Ｚは−ＮＨＲまたは−Ｏ
Ｒ、（ＲはＣ1 −Ｃ6 アルキル）、Ｒ1 は水素、Ｃ1-3
アルキルまたはＣ1 −Ｃ4 −アルコキシ−Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｘは−ＳＯ2 −または−Ｃ（Ｏ）−である］ 【効果】 上記組成物を点眼投与すると、高眼内圧の処
置、特にβ−アドレナリン拮抗剤に対する応答が不十分
な患者の高眼内圧の処置に有効である。
Description
【０００１】本発明は新規な眼科薬剤組成物に関する。
本組成物は下記構造式
本組成物は下記構造式
【化２】 （式中、Ａ，Ｚ，R1，Ｘは後記の意味を有する）の局所
性炭酸脱水酵素阻害物質またはその眼科学的に許容され
る塩、および下記の群 ベータキソロール（betaxolol)ブフェノロール (bufenolol) カルテオロール（carteolol) レボブノロール（levobunolol) メチプラノロール（metipranolol) チモロール（timolol) から選択されたβ−アドレナリン拮抗剤またはその眼科
学的に許容される塩とを含有する組成物である。本発明
はさらに高眼内圧の処置に上記新規な眼科薬剤組成物を
使用する処置法にも関する。さらに詳細には、本発明は
上記に定義した眼科薬剤組成物ならびに高眼内圧と緑内
障の処置のためのその組成物の使用に関する。ここで、
β−アドレナリン拮抗剤とは１−（ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ）−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジ
アゾル−３−イル）オキシ］−２−プロパノールまたは
その眼科学的に許容される塩であり、それにはラセミ体
を含めた、（Ｓ）−（−）−鏡像異性体と（Ｒ）−
（＋）−鏡像異性体およびそれらのすべての混合物が包
含されることを理解されたい。（Ｓ）−（−）−鏡像異
性体は一般にチモロールの名前で公知である。
性炭酸脱水酵素阻害物質またはその眼科学的に許容され
る塩、および下記の群 ベータキソロール（betaxolol)ブフェノロール (bufenolol) カルテオロール（carteolol) レボブノロール（levobunolol) メチプラノロール（metipranolol) チモロール（timolol) から選択されたβ−アドレナリン拮抗剤またはその眼科
学的に許容される塩とを含有する組成物である。本発明
はさらに高眼内圧の処置に上記新規な眼科薬剤組成物を
使用する処置法にも関する。さらに詳細には、本発明は
上記に定義した眼科薬剤組成物ならびに高眼内圧と緑内
障の処置のためのその組成物の使用に関する。ここで、
β−アドレナリン拮抗剤とは１−（ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ）−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジ
アゾル−３−イル）オキシ］−２−プロパノールまたは
その眼科学的に許容される塩であり、それにはラセミ体
を含めた、（Ｓ）−（−）−鏡像異性体と（Ｒ）−
（＋）−鏡像異性体およびそれらのすべての混合物が包
含されることを理解されたい。（Ｓ）−（−）−鏡像異
性体は一般にチモロールの名前で公知である。
【０００２】緑内障は眼内圧が高すぎるため視機能が正
常に働かなくなる退行性疾患である。この病気の結果と
して視神経乳頭に障害が起こり視機能の不可逆的損失に
至る。処理しないでおくと緑内障は失明に至る場合もあ
る。高眼内圧、すなわち、視神経乳頭障害または特徴的
緑内障的視野欠損を伴なわない上昇眼圧の状態は現在多
くの眼科医によって緑内障の最も早期の病相を表すもの
であると考えられている。これまで緑内障の処置のため
に多くの薬剤が使用されてきたが完全に満足すべきもの
はないことが判明している。ピロカルピン（pilocarpin
e)を使用する初期の処置法は望ましくない局所的副作用
を生じた。このため、この薬剤が価値あるものであるに
もかかわらず、第１番の薬剤としては不満足なものとし
てあつかわれている。最近になって多くの臨床医がかな
りの数のβ−アドレナリン拮抗剤が眼圧を低下させるた
めに有効であることに着目している。この剤は多くのも
のはその目的に有効であるが、この処置法が効果を示さ
ないあるいは効果が不十分である患者が存在する。さら
にこの薬剤の多くのものは他の特徴、たとえば、膜安定
化作用を有する。これら特徴は投与量の増加と共に顕著
となりこの薬剤の長期的使用を不適当なものとする。
常に働かなくなる退行性疾患である。この病気の結果と
して視神経乳頭に障害が起こり視機能の不可逆的損失に
至る。処理しないでおくと緑内障は失明に至る場合もあ
る。高眼内圧、すなわち、視神経乳頭障害または特徴的
緑内障的視野欠損を伴なわない上昇眼圧の状態は現在多
くの眼科医によって緑内障の最も早期の病相を表すもの
であると考えられている。これまで緑内障の処置のため
に多くの薬剤が使用されてきたが完全に満足すべきもの
はないことが判明している。ピロカルピン（pilocarpin
e)を使用する初期の処置法は望ましくない局所的副作用
を生じた。このため、この薬剤が価値あるものであるに
もかかわらず、第１番の薬剤としては不満足なものとし
てあつかわれている。最近になって多くの臨床医がかな
りの数のβ−アドレナリン拮抗剤が眼圧を低下させるた
めに有効であることに着目している。この剤は多くのも
のはその目的に有効であるが、この処置法が効果を示さ
ないあるいは効果が不十分である患者が存在する。さら
にこの薬剤の多くのものは他の特徴、たとえば、膜安定
化作用を有する。これら特徴は投与量の増加と共に顕著
となりこの薬剤の長期的使用を不適当なものとする。
【０００３】β−アドレナリン拮抗剤である（Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリ
ノ−１，２，５−チアジアゾル−３−イル）オキシ］−
２−プロパノールすなわちチモロールが眼圧を低下させ
ることができそして従来のピロカルピンに伴なう望まし
くない副作用が避けられることが発見された。さらに加
えて、チモロールは他のβ−アドレナリン拮抗剤に比較
して次のような多くの利点を有しているいることが判明
している。すなわち、局所麻酔性がないこと、作用が長
時間持続すること、長期間投与を続けても効果の減少が
微少であることなどである。ピロカルピンもβ−アドレ
ナリン拮抗剤もどちらも眼圧を低下させるが、両者はい
ずれも炭酸脱水酵素（カルボニックアンヒドラーゼ）を
阻害することによってその作用を発揮するものではな
い。したがって、これら薬剤は炭酸脱水酵素経路による
房水形成を減少させるということを利用しているもので
はない。
−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリ
ノ−１，２，５−チアジアゾル−３−イル）オキシ］−
２−プロパノールすなわちチモロールが眼圧を低下させ
ることができそして従来のピロカルピンに伴なう望まし
くない副作用が避けられることが発見された。さらに加
えて、チモロールは他のβ−アドレナリン拮抗剤に比較
して次のような多くの利点を有しているいることが判明
している。すなわち、局所麻酔性がないこと、作用が長
時間持続すること、長期間投与を続けても効果の減少が
微少であることなどである。ピロカルピンもβ−アドレ
ナリン拮抗剤もどちらも眼圧を低下させるが、両者はい
ずれも炭酸脱水酵素（カルボニックアンヒドラーゼ）を
阻害することによってその作用を発揮するものではな
い。したがって、これら薬剤は炭酸脱水酵素経路による
房水形成を減少させるということを利用しているもので
はない。
【０００４】炭酸脱水酵素阻害物質といわれるものは炭
酸脱水酵素を阻害することによってこの流入経路を閉塞
または妨害する。現在、このような炭酸脱水酵素阻害剤
がによる眼圧処置のために全身ルートで使用されている
が、この剤はその使用により全身的に炭酸脱水酵素が阻
害されてしまうという明瞭な欠点を有している。このよ
うな大きな基本酵素系の分断は、危険なほどに眼圧が急
性的に上昇した場合あるいは他の薬剤が効かない場合に
のみ認容されることである。ここ数年の間、炭酸脱水酵
素阻害剤を眼の目標組織のみに向けることが望ましいこ
とが認識されるようになってきた。炭酸脱水酵素阻害剤
は基本生理プロセスを変化させる深刻な影響をもつもの
であるから、全身投与が回避できれば炭酸脱水酵素の阻
害によって生じる副作用、たとえば、代謝アシドーシ
ス、おう吐、麻ひ、刺痛感、全身倦怠感などが、完全に
除去されないとしても、軽減することはできる。局所的
に効果のある炭酸脱水酵素阻害剤は米国特許第４３８６
０９８号、第４４１６８９０号、第４４２６３８８号、
第４６６８６９７号、第４８６３９２２号各明細書およ
びＰＣＴ公報 WO ９１／１５４８６号に開示されてい
る。しかしなが、現在まで、臨床用として一般的に入手
可能な局所的に効力を発揮する炭酸脱水酵素阻害剤は存
在していない。
酸脱水酵素を阻害することによってこの流入経路を閉塞
または妨害する。現在、このような炭酸脱水酵素阻害剤
がによる眼圧処置のために全身ルートで使用されている
が、この剤はその使用により全身的に炭酸脱水酵素が阻
害されてしまうという明瞭な欠点を有している。このよ
うな大きな基本酵素系の分断は、危険なほどに眼圧が急
性的に上昇した場合あるいは他の薬剤が効かない場合に
のみ認容されることである。ここ数年の間、炭酸脱水酵
素阻害剤を眼の目標組織のみに向けることが望ましいこ
とが認識されるようになってきた。炭酸脱水酵素阻害剤
は基本生理プロセスを変化させる深刻な影響をもつもの
であるから、全身投与が回避できれば炭酸脱水酵素の阻
害によって生じる副作用、たとえば、代謝アシドーシ
ス、おう吐、麻ひ、刺痛感、全身倦怠感などが、完全に
除去されないとしても、軽減することはできる。局所的
に効果のある炭酸脱水酵素阻害剤は米国特許第４３８６
０９８号、第４４１６８９０号、第４４２６３８８号、
第４６６８６９７号、第４８６３９２２号各明細書およ
びＰＣＴ公報 WO ９１／１５４８６号に開示されてい
る。しかしなが、現在まで、臨床用として一般的に入手
可能な局所的に効力を発揮する炭酸脱水酵素阻害剤は存
在していない。
【０００５】すなわち、炭酸脱水酵素阻害剤をβ−アド
レナリン拮抗剤と組合せた場合に、そのいずれかを個々
に使用した場合よりも一層眼圧を低下させる効果がある
ことは経験的にわかっている。現在開発されている炭酸
脱水酵素阻害剤の作用は投与後６乃至８時間で効果が薄
れてしまう。このことは、単一剤として、所望される眼
圧降下を持続させるためには炭酸脱水酵素阻害剤は１日
に少なくとも３回投与しなければならいことを意味す
る。本発明による組合せを使用すれば所望の眼圧降下を
完全１２時間持続させることができる。このように作用
持続時間が延長されるから、本発明による組成物は１日
２回の投与で有効である。１日３回の投与よりも１日２
回の投与の方が患者にとって受け入れ易くより好都合で
あることは当然予想されることである。
レナリン拮抗剤と組合せた場合に、そのいずれかを個々
に使用した場合よりも一層眼圧を低下させる効果がある
ことは経験的にわかっている。現在開発されている炭酸
脱水酵素阻害剤の作用は投与後６乃至８時間で効果が薄
れてしまう。このことは、単一剤として、所望される眼
圧降下を持続させるためには炭酸脱水酵素阻害剤は１日
に少なくとも３回投与しなければならいことを意味す
る。本発明による組合せを使用すれば所望の眼圧降下を
完全１２時間持続させることができる。このように作用
持続時間が延長されるから、本発明による組成物は１日
２回の投与で有効である。１日３回の投与よりも１日２
回の投与の方が患者にとって受け入れ易くより好都合で
あることは当然予想されることである。
【０００６】経口投与の炭酸脱水酵素阻害剤を局所投与
のβ−アドレナリン拮抗剤チモロールと組合せて使用す
ることならびにそれによって得られる効果の倍増する結
果がBerson等によってAmerican Journal of Ophthalmol
ogy, 1981, 92, 788-791に記載されている。しかしなが
ら、経口投与炭酸脱水酵素阻害剤を局所β−アドレナリ
ン拮抗剤と組合せて使用することには２つの難点があ
る。その第１は、炭酸脱水酵素阻害剤の全身的使用によ
り身体全体にわたって炭酸脱水酵素が阻害され、したが
って、それが単独で使用されようが局所投与β−アドレ
ナリン拮抗剤と併用されようが、同様に基本代謝に深刻
なマイナス作用を及ぼすことである。第２には経口薬と
局所薬との両者を同時投与される患者の不便である。
のβ−アドレナリン拮抗剤チモロールと組合せて使用す
ることならびにそれによって得られる効果の倍増する結
果がBerson等によってAmerican Journal of Ophthalmol
ogy, 1981, 92, 788-791に記載されている。しかしなが
ら、経口投与炭酸脱水酵素阻害剤を局所β−アドレナリ
ン拮抗剤と組合せて使用することには２つの難点があ
る。その第１は、炭酸脱水酵素阻害剤の全身的使用によ
り身体全体にわたって炭酸脱水酵素が阻害され、したが
って、それが単独で使用されようが局所投与β−アドレ
ナリン拮抗剤と併用されようが、同様に基本代謝に深刻
なマイナス作用を及ぼすことである。第２には経口薬と
局所薬との両者を同時投与される患者の不便である。
【０００７】本発明による組合せは両方の薬剤を１つの
溶液にして共投与しても、あるいは炭酸脱水酵素阻害剤
とβ−アドレナリン拮抗剤のうちの一方を先に投与し、
後から他方を投与するような組合せ療法の態様で投与し
ても有効である。好ましいのは両方の活性薬剤を含有す
る単一溶液を使用する方法である。本発明による組合せ
は米国特許第４８６３９２２号明細書に示唆されてい
る。しかしながら、この明細書には眼圧を効果的に降下
させる両薬剤の相対的組合せの正確な処方は開示も教示
もされていない。利用可能なβ−アドレナリン拮抗剤に
対する感応性が不十分な患者は相当数おり、本発明によ
る組合せから恩恵を受ける。β−アドレナリン拮抗剤と
炭酸脱水酵素阻害剤の複合効果が存在するから、不応性
の患者も本発明による組合せから有益で顕著な眼圧降下
を得ることができる。さらに、２つの薬剤の一方または
両方の最低投与量が使用されるこの組合せから利益を受
ける患者は多い。すなわち、２つの薬剤の一方または両
方の望ましくくない副作用を受ける可能性が最低限度ま
で減少される恩恵がある。この恩恵は高投与レベルで長
期間使用した場合に一層明らかとなろう。
溶液にして共投与しても、あるいは炭酸脱水酵素阻害剤
とβ−アドレナリン拮抗剤のうちの一方を先に投与し、
後から他方を投与するような組合せ療法の態様で投与し
ても有効である。好ましいのは両方の活性薬剤を含有す
る単一溶液を使用する方法である。本発明による組合せ
は米国特許第４８６３９２２号明細書に示唆されてい
る。しかしながら、この明細書には眼圧を効果的に降下
させる両薬剤の相対的組合せの正確な処方は開示も教示
もされていない。利用可能なβ−アドレナリン拮抗剤に
対する感応性が不十分な患者は相当数おり、本発明によ
る組合せから恩恵を受ける。β−アドレナリン拮抗剤と
炭酸脱水酵素阻害剤の複合効果が存在するから、不応性
の患者も本発明による組合せから有益で顕著な眼圧降下
を得ることができる。さらに、２つの薬剤の一方または
両方の最低投与量が使用されるこの組合せから利益を受
ける患者は多い。すなわち、２つの薬剤の一方または両
方の望ましくくない副作用を受ける可能性が最低限度ま
で減少される恩恵がある。この恩恵は高投与レベルで長
期間使用した場合に一層明らかとなろう。
【０００８】以下本発明を詳細に説明する。本発明によ
る眼科薬剤組成物は治療学的有効量の局所性炭酸脱水酵
素阻害物質とβ−アドレナリン拮抗剤を含有する。本新
規組成物が含有する局所性炭酸脱水酵素阻害物質は下記
構造式を有する物質またはその眼科学的に許容される塩
である。
る眼科薬剤組成物は治療学的有効量の局所性炭酸脱水酵
素阻害物質とβ−アドレナリン拮抗剤を含有する。本新
規組成物が含有する局所性炭酸脱水酵素阻害物質は下記
構造式を有する物質またはその眼科学的に許容される塩
である。
【化３】 式中、Ａは炭素または窒素、好ましくは炭素、Ｚは−Ｎ
ＨＲまたは−ＯＲ、ここで、Ｒは直鎖状または分枝状の
Ｃ1-6-アルキル、好ましくはエチル、プロピルまたはイ
ソプロピルののようなＣ2-4-アルキルを意味する、R1は
（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1-3-アルキル、好ましくはメチ
ル、エチルまたはｎ−プロピル、または（ｃ）Ｃ1-4-ア
ルコキシ−Ｃ1-4-アルキル、好ましくはメトキシプロピ
ル、Ｘは−Ｓ（Ｏ）2 −または−Ｃ（Ｏ）−を意味す
る。Ｚが結合している炭素原子とR1が結合している炭素
原子とは対掌性でありうる。絶対配置、すなわち、
（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ．Ｓ）で命名された場合には、最
初の文字はＺが結合している炭素原子の対掌性を表わし
そして二番目の文字はＡが炭素の場合のＡの対掌性を表
わす。したがって、本発明の炭酸脱水酵素阻害物質はジ
アステレオマー混合物としてまたは個々の鏡像体として
はまたはラセミ混合物として使用されうる。
ＨＲまたは−ＯＲ、ここで、Ｒは直鎖状または分枝状の
Ｃ1-6-アルキル、好ましくはエチル、プロピルまたはイ
ソプロピルののようなＣ2-4-アルキルを意味する、R1は
（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1-3-アルキル、好ましくはメチ
ル、エチルまたはｎ−プロピル、または（ｃ）Ｃ1-4-ア
ルコキシ−Ｃ1-4-アルキル、好ましくはメトキシプロピ
ル、Ｘは−Ｓ（Ｏ）2 −または−Ｃ（Ｏ）−を意味す
る。Ｚが結合している炭素原子とR1が結合している炭素
原子とは対掌性でありうる。絶対配置、すなわち、
（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ．Ｓ）で命名された場合には、最
初の文字はＺが結合している炭素原子の対掌性を表わし
そして二番目の文字はＡが炭素の場合のＡの対掌性を表
わす。したがって、本発明の炭酸脱水酵素阻害物質はジ
アステレオマー混合物としてまたは個々の鏡像体として
はまたはラセミ混合物として使用されうる。
【０００９】本発明の組成物のβ−アドレナリン拮抗剤
はベータキソロール、ブフェノロール、カルテオロー
ル、レボブノロール、メチプラノロール、チモロールま
たはその眼科学的に許容される塩から選択される。上記
のβ−アドレナリン拮抗剤ならびに炭酸脱水酵素阻害物
質のほとんどは少なくとも１つの不斉炭素原子を有して
いる。したがって、ジアステレオマーとしてまたは
（＋）−または（−）−型鏡像体として存在しうる。本
発明はこれらのジアステレマーまたは鏡像体またはそれ
らの混合物（ラセミ体を含む）のいずれの使用も考慮す
るものである。本発明の新規組成物中に使用するために
好ましいβ−アドレナリン拮抗剤はチモロールとそのマ
レイン酸塩である。
はベータキソロール、ブフェノロール、カルテオロー
ル、レボブノロール、メチプラノロール、チモロールま
たはその眼科学的に許容される塩から選択される。上記
のβ−アドレナリン拮抗剤ならびに炭酸脱水酵素阻害物
質のほとんどは少なくとも１つの不斉炭素原子を有して
いる。したがって、ジアステレオマーとしてまたは
（＋）−または（−）−型鏡像体として存在しうる。本
発明はこれらのジアステレマーまたは鏡像体またはそれ
らの混合物（ラセミ体を含む）のいずれの使用も考慮す
るものである。本発明の新規組成物中に使用するために
好ましいβ−アドレナリン拮抗剤はチモロールとそのマ
レイン酸塩である。
【００１０】本発明の新規眼科製剤は炭酸脱水酵素阻害
剤を約０．０５乃至５％(W/W) ，通常は約０．５乃至３
％(W/W) そしてβ−アドレナリン拮抗剤を約０．０１乃
至１％(W/W) ，好ましくは約０．１乃至０．５％(W/W)
含有し、そして一日１乃至２回投与される。本発明の新
規な処置法は各眼に対して一日約０．０２５乃至５mg、
好ましくは約０．２５乃至３mgの炭酸脱水酵素阻害剤を
局所眼投与しかつそれと同時またはその前または後で一
日約０．００５乃至１mg、好ましくは約０．０５乃至
０．５mgのβ−アドレナリン拮抗剤を投与することを特
徴とする。一回の投与量としては、約０．０２５乃至
２．５mgの炭酸脱水酵素阻害剤と約０．００５乃至０．
５mgのβ−アドレナリン拮抗剤が眼に投与される。好ま
しくは一回の投与で約０．２５乃至１．５mgの炭酸脱水
酵素阻害剤と約０．０５乃至０．２５mgのβ−アドレナ
リン拮抗剤が投与される。
剤を約０．０５乃至５％(W/W) ，通常は約０．５乃至３
％(W/W) そしてβ−アドレナリン拮抗剤を約０．０１乃
至１％(W/W) ，好ましくは約０．１乃至０．５％(W/W)
含有し、そして一日１乃至２回投与される。本発明の新
規な処置法は各眼に対して一日約０．０２５乃至５mg、
好ましくは約０．２５乃至３mgの炭酸脱水酵素阻害剤を
局所眼投与しかつそれと同時またはその前または後で一
日約０．００５乃至１mg、好ましくは約０．０５乃至
０．５mgのβ−アドレナリン拮抗剤を投与することを特
徴とする。一回の投与量としては、約０．０２５乃至
２．５mgの炭酸脱水酵素阻害剤と約０．００５乃至０．
５mgのβ−アドレナリン拮抗剤が眼に投与される。好ま
しくは一回の投与で約０．２５乃至１．５mgの炭酸脱水
酵素阻害剤と約０．０５乃至０．２５mgのβ−アドレナ
リン拮抗剤が投与される。
【００１１】本発明の製剤が投与される適当な対象は霊
長類、ヒトおよびその他の動物、特にヒトならびに猫や
犬などの飼育動物である。
長類、ヒトおよびその他の動物、特にヒトならびに猫や
犬などの飼育動物である。
【００１２】局所眼投与のために、本発明の新規製剤は
溶液、ゲル、軟膏、懸濁物または固体インサートの形態
をとることができる。製剤の１単位は各活性成分を治療
学的有効量またはその約数的分量を含有する。本新規製
剤のために使用される代表的な眼科学的に許容されるキ
ャリヤの例は水、水と水混和性溶剤たとえば、低級アル
カノールまたはアリールアルカノールとの混合物、植物
油、ポリアルキレングリコール、石油基剤ゼリー、エチ
ルセルロース、エチルオレエート、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリス
テートならびにその他常用の薬物学的に許容されるキャ
リヤである。本薬剤組成物はさらに非毒性補助物質を含
有することができる。たとえば、乳化剤、保存剤、湿潤
剤、賦形剤、たとえば、ポリエチレングリコール200, 3
00, 400 または600,カーボワックス1000, 1500, 4000,
6000または10000、抗菌性成分たとえば第四アンモニウ
ム化合物、常温殺菌特性を有しそして使用して無害であ
ることが知られているフェニル水銀塩、チメロサル、塩
化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、
フェニルエタノール、緩衝成分たとえば塩化ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グリコナート
緩衝剤、およびその他の常用成分たとえばソルビタンモ
ノラウリン酸エステル、トリエタノールアミン、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル、ジ
オクチルナトリウムスルホコハク酸エステル、モノチオ
グリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミンテ
トラ酢酸などを含有することができる。さらに付加的に
適当な眼科用ビヒクルを本発明の目的のためのキャリア
媒体として使用することができる。たとえば、常用のリ
ン酸塩緩衝剤ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩
化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクル
などが使用できる。本発明による製剤はさらにゲランガ
ム（gellan gum) のごときガムを０．１乃至２重量％の
濃度で含有することができる。これによって水性点眼液
は眼に接触した時にゲル化し、米国特許第４８６１７６
０号明細書に記載されているような固体眼科インサート
薬の利点を得ることができる。
溶液、ゲル、軟膏、懸濁物または固体インサートの形態
をとることができる。製剤の１単位は各活性成分を治療
学的有効量またはその約数的分量を含有する。本新規製
剤のために使用される代表的な眼科学的に許容されるキ
ャリヤの例は水、水と水混和性溶剤たとえば、低級アル
カノールまたはアリールアルカノールとの混合物、植物
油、ポリアルキレングリコール、石油基剤ゼリー、エチ
ルセルロース、エチルオレエート、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリス
テートならびにその他常用の薬物学的に許容されるキャ
リヤである。本薬剤組成物はさらに非毒性補助物質を含
有することができる。たとえば、乳化剤、保存剤、湿潤
剤、賦形剤、たとえば、ポリエチレングリコール200, 3
00, 400 または600,カーボワックス1000, 1500, 4000,
6000または10000、抗菌性成分たとえば第四アンモニウ
ム化合物、常温殺菌特性を有しそして使用して無害であ
ることが知られているフェニル水銀塩、チメロサル、塩
化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、
フェニルエタノール、緩衝成分たとえば塩化ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グリコナート
緩衝剤、およびその他の常用成分たとえばソルビタンモ
ノラウリン酸エステル、トリエタノールアミン、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル、ジ
オクチルナトリウムスルホコハク酸エステル、モノチオ
グリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミンテ
トラ酢酸などを含有することができる。さらに付加的に
適当な眼科用ビヒクルを本発明の目的のためのキャリア
媒体として使用することができる。たとえば、常用のリ
ン酸塩緩衝剤ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩
化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクル
などが使用できる。本発明による製剤はさらにゲランガ
ム（gellan gum) のごときガムを０．１乃至２重量％の
濃度で含有することができる。これによって水性点眼液
は眼に接触した時にゲル化し、米国特許第４８６１７６
０号明細書に記載されているような固体眼科インサート
薬の利点を得ることができる。
【００１３】本発明による薬剤組成物はまた固体インサ
ートの形態をとることもできる。たとえば、眼にさした
後、薬物が実質的にそのまま残留するような米国特許第
４２５６１０８号、第４１６０４５２号、第４２６５８
７４号に記載されているような固体インサートの形態を
とることもできる。あるいはまた、米国特許第４２８７
１７５号明細書またはＥＰＯ公報００７７２６１号に記
載されているような涙液に溶解可能あるいは他の仕方で
崩壊する生体侵食されるインサート（bio-erodible ins
ert ）の形態をとることもできる。以下、本発明を説明
するための眼科薬剤組成物の処方例を記載する。
ートの形態をとることもできる。たとえば、眼にさした
後、薬物が実質的にそのまま残留するような米国特許第
４２５６１０８号、第４１６０４５２号、第４２６５８
７４号に記載されているような固体インサートの形態を
とることもできる。あるいはまた、米国特許第４２８７
１７５号明細書またはＥＰＯ公報００７７２６１号に記
載されているような涙液に溶解可能あるいは他の仕方で
崩壊する生体侵食されるインサート（bio-erodible ins
ert ）の形態をとることもできる。以下、本発明を説明
するための眼科薬剤組成物の処方例を記載する。
【００１４】実施例１
【表１】 風袋を量り、殺菌した容器に注射用蒸留水約４００mlを
入れそして上記活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化
ベンザルコニウム (50%W/W溶液) およびマンニトールを
これに溶解する。この組成物のpH価を０．２規定水酸化
ナトリウム溶液を添加してpH６．０に調整する。これに
注射用蒸留水を加えて組成物の重量を７５０ｇに調整す
る。この組成物を０．４５ミクロンフィルターで濾過し
た窒素の２バール圧力で押圧しながら濾過して無菌化す
る。このあとオートクレーブした２％ヒドロキシエチル
セルロース溶液２５０ｇを加える。これにより得られた
溶液をマグネチックスターラーで攪拌して均質化する。
この溶液を３．５mlづつ無菌条件下で分注しそして封印
する。
入れそして上記活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化
ベンザルコニウム (50%W/W溶液) およびマンニトールを
これに溶解する。この組成物のpH価を０．２規定水酸化
ナトリウム溶液を添加してpH６．０に調整する。これに
注射用蒸留水を加えて組成物の重量を７５０ｇに調整す
る。この組成物を０．４５ミクロンフィルターで濾過し
た窒素の２バール圧力で押圧しながら濾過して無菌化す
る。このあとオートクレーブした２％ヒドロキシエチル
セルロース溶液２５０ｇを加える。これにより得られた
溶液をマグネチックスターラーで攪拌して均質化する。
この溶液を３．５mlづつ無菌条件下で分注しそして封印
する。
【００１５】実施例２
【表２】 水に上記活性化合物、リン酸塩緩衝剤、塩化ベンザルコ
ニウムおよびポリソルベート８０を加えそしてこれを懸
濁または溶解する。この組成物のpH価を５．５乃至６．
０に調整そして記載量まで稀釈する。この組成物を無菌
化用フィルターに通して無菌化する。
ニウムおよびポリソルベート８０を加えそしてこれを懸
濁または溶解する。この組成物のpH価を５．５乃至６．
０に調整そして記載量まで稀釈する。この組成物を無菌
化用フィルターに通して無菌化する。
【００１６】実施例３
【表３】 水に上記活性化合物、リン酸塩緩衝剤、塩化ベンザルコ
ニウムを加えそしてこれを溶解する。この組成物のpH価
を水酸化ナトリウムで６．０に調整そして記載量まで稀
釈する。この組成物を無菌化用フィルターに通して無菌
化する。
ニウムを加えそしてこれを溶解する。この組成物のpH価
を水酸化ナトリウムで６．０に調整そして記載量まで稀
釈する。この組成物を無菌化用フィルターに通して無菌
化する。
【００１７】実施例４
【表４】 風袋を量り、殺菌した容器に注射用蒸留水約４００mlを
入れそして上記活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化
ベンザルコニウム (50%W/W溶液) およびマンニトールを
これに溶解する。この組成物のpH価を０．２規定水酸化
ナトリウム溶液を添加してpH６．０に調整する。これに
注射用蒸留水を加えて組成物の重量を７５０ｇに調整す
る。この組成物を０．４５ミクロンフィルターで濾過し
た窒素の２バール圧力で押圧しながら濾過して無菌化す
る。このあとオートクレーブした２％ヒドロキシエチル
セルロース溶液２５０ｇを加える。これにより得られた
溶液をマグネチックスターラーで攪拌して均質化する。
この溶液を３．５mlづつ無菌条件下で分注しそしてシー
ルする。
入れそして上記活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化
ベンザルコニウム (50%W/W溶液) およびマンニトールを
これに溶解する。この組成物のpH価を０．２規定水酸化
ナトリウム溶液を添加してpH６．０に調整する。これに
注射用蒸留水を加えて組成物の重量を７５０ｇに調整す
る。この組成物を０．４５ミクロンフィルターで濾過し
た窒素の２バール圧力で押圧しながら濾過して無菌化す
る。このあとオートクレーブした２％ヒドロキシエチル
セルロース溶液２５０ｇを加える。これにより得られた
溶液をマグネチックスターラーで攪拌して均質化する。
この溶液を３．５mlづつ無菌条件下で分注しそしてシー
ルする。
【００１８】実施例５
【表５】 水に上記活性化合物、リン酸塩緩衝剤、塩化ベンザルコ
ニウムおよびポリソルベート８０を加えそしてこれを懸
濁または溶解する。この組成物のpH価を５．５乃至６．
０に調整そして記載量まで稀釈する。この組成物を無菌
化用フィルターに通して無菌化する。
ニウムおよびポリソルベート８０を加えそしてこれを懸
濁または溶解する。この組成物のpH価を５．５乃至６．
０に調整そして記載量まで稀釈する。この組成物を無菌
化用フィルターに通して無菌化する。
【００１９】実施例６
【表６】 水に上記活性化合物、リン酸塩緩衝剤、塩化ベンザルコ
ニウムを加えそしてこれを溶解する。この組成物のpH価
を水酸化ナトリウムで６．０に調整そして記載量まで稀
釈する。この組成物を無菌化用フィルターに通して無菌
化する。
ニウムを加えそしてこれを溶解する。この組成物のpH価
を水酸化ナトリウムで６．０に調整そして記載量まで稀
釈する。この組成物を無菌化用フィルターに通して無菌
化する。
【００２０】実施例７
【表７】 風袋を量り、殺菌した容器に注射用蒸留水約４００mlを
入れそして上記活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化
ベンザルコニウム (50%W/W溶液) およびマンニトールを
これに溶解する。この組成物のpH価を０．２規定水酸化
ナトリウム溶液を添加してpH６．０に調整する。これに
注射用蒸留水を加えて組成物の重量を７５０ｇに調整す
る。この組成物を０．４５ミクロンフィルターで濾過し
た窒素の２バール圧力で押圧しながら濾過して無菌化す
る。このあとオートクレーブした２％ヒドロキシエチル
セルロース溶液２５０ｇを加える。これにより得られた
溶液をマグネチックスターラーで攪拌して均質化する。
この溶液を３．５mlづつ無菌条件下で分注しそして封印
する。
入れそして上記活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化
ベンザルコニウム (50%W/W溶液) およびマンニトールを
これに溶解する。この組成物のpH価を０．２規定水酸化
ナトリウム溶液を添加してpH６．０に調整する。これに
注射用蒸留水を加えて組成物の重量を７５０ｇに調整す
る。この組成物を０．４５ミクロンフィルターで濾過し
た窒素の２バール圧力で押圧しながら濾過して無菌化す
る。このあとオートクレーブした２％ヒドロキシエチル
セルロース溶液２５０ｇを加える。これにより得られた
溶液をマグネチックスターラーで攪拌して均質化する。
この溶液を３．５mlづつ無菌条件下で分注しそして封印
する。
【００２１】実施例８
【表８】 水に上記活性化合物、リン酸塩緩衝剤、塩化ベンザルコ
ニウムおよびポリソルベート８０を加えそしてこれを懸
濁または溶解する。この組成物のpH価を５．５乃至６．
０に調整そして記載量まで稀釈する。この組成物を無菌
化用フィルターに通して無菌化する。
ニウムおよびポリソルベート８０を加えそしてこれを懸
濁または溶解する。この組成物のpH価を５．５乃至６．
０に調整そして記載量まで稀釈する。この組成物を無菌
化用フィルターに通して無菌化する。
【００２２】実施例９
【表９】 水に上記活性化合物、リン酸塩緩衝剤、塩化ベンザルコ
ニウムを加えそしてこれを溶解する。この組成物のpH価
を水酸化ナトリウムで６．０に調整そして記載量まで稀
釈する。この組成物を無菌化用フィルターに通して無菌
化する。
ニウムを加えそしてこれを溶解する。この組成物のpH価
を水酸化ナトリウムで６．０に調整そして記載量まで稀
釈する。この組成物を無菌化用フィルターに通して無菌
化する。
【００２３】実施例１０
【表１０】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００２４】実施例１１
【表１１】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００２５】実施例１２
【表１２】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００２６】実施例１３
【表１３】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００２８】実施例１４
【表１４】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００２９】実施例１５
【表１５】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００３０】実施例１６
【表１６】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００３１】実施例１７
【表１７】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００３２】実施例１８
【表１８】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００３３】実施例１９
【表１９】
【００３４】実施例２０
【表２０】
【００３５】実施例２１
【表２１】
【００３６】実施例２２
【表２２】
【００３７】実施例２３
【表２３】
【００３８】実施例２４
【表２４】
【００３９】実施例２５
【表２５】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００４０】実施例２６
【表２６】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００４１】実施例２７
【表２７】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．６に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．６に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００４２】実施例２８
【表２８】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００４３】実施例２９
【表２９】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００４４】実施例３０
【表３０】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００４５】実施例３１
【表３１】 風袋を量り、殺菌した容器に注射用蒸留水約４００mlを
入れそして上記活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化
ベンザルコニウム (50%W/W溶液) およびマンニトールを
これに溶解する。この組成物のpH価を０．２規定水酸化
ナトリウム溶液を添加してpH６．０に調整する。これに
注射用蒸留水を加えて組成物の重量を７５０ｇに調整す
る。この組成物を０．４５ミクロンフィルターで濾過し
た窒素の２バール圧力で押圧しながら濾過して無菌化す
る。このあとオートクレーブした２％ヒドロキシエチル
セルロース溶液２５０ｇを加える。これにより得られた
溶液をマグネチックスターラーで攪拌して均質化する。
この溶液を３．５mlづつ無菌条件下で分注しそして封印
する。
入れそして上記活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化
ベンザルコニウム (50%W/W溶液) およびマンニトールを
これに溶解する。この組成物のpH価を０．２規定水酸化
ナトリウム溶液を添加してpH６．０に調整する。これに
注射用蒸留水を加えて組成物の重量を７５０ｇに調整す
る。この組成物を０．４５ミクロンフィルターで濾過し
た窒素の２バール圧力で押圧しながら濾過して無菌化す
る。このあとオートクレーブした２％ヒドロキシエチル
セルロース溶液２５０ｇを加える。これにより得られた
溶液をマグネチックスターラーで攪拌して均質化する。
この溶液を３．５mlづつ無菌条件下で分注しそして封印
する。
【００４６】実施例３２
【表３２】 水に上記活性化合物、GELRITE （ＴＭ）ゲランガム、リ
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
ン酸塩緩衝剤、臭化ベンジルドデシニウムおよびポリソ
ルベート８０を加えてこれを懸濁または溶解する。この
組成物のpH価を５．５乃至６．０に調整しそして記載量
まで稀釈する。この組成物を電離放射線の照射で無菌化
する。
【００４７】実施例３３ チモロールと組合せた（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジ
ヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ
［２，３ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシド（化合物Ｉ）の薬効試験 高眼圧症であるかまたは原発性開放隅角緑内障であり、
一日２回（bid ）チモロール０．５％の投与を受けてい
て片方または両方の眼の眼内圧が毎日１つの時点におい
て２２mmHgまたはそれ以上である、年令４０才またはそ
れ以上の患者が実験のため選抜された。患者は実験に入
る前少なくとも３週間チモロール０．５％ bidの単独ま
たは併用療法を受けておりそして患者は実験開始前の少
なくとも２週間は唯一の緑内障療法としてチモロール
０．５％bid の療法を受けていた。続発性緑内障患者は
緑内障手術またはレーザー小柱成形（trabeculoplasty)
／眼前房隅角成形(gonioplasty) の履歴があったので除
外された。データシートからチモロール禁忌と判明した
患者は除外された。さらに、β−ブロッカー、炭酸脱水
酵素阻害剤またはクロニジンの併用療法を受けている患
者も除外された。以上により３１名の患者が実験に入っ
た。
ヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ
［２，３ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシド（化合物Ｉ）の薬効試験 高眼圧症であるかまたは原発性開放隅角緑内障であり、
一日２回（bid ）チモロール０．５％の投与を受けてい
て片方または両方の眼の眼内圧が毎日１つの時点におい
て２２mmHgまたはそれ以上である、年令４０才またはそ
れ以上の患者が実験のため選抜された。患者は実験に入
る前少なくとも３週間チモロール０．５％ bidの単独ま
たは併用療法を受けておりそして患者は実験開始前の少
なくとも２週間は唯一の緑内障療法としてチモロール
０．５％bid の療法を受けていた。続発性緑内障患者は
緑内障手術またはレーザー小柱成形（trabeculoplasty)
／眼前房隅角成形(gonioplasty) の履歴があったので除
外された。データシートからチモロール禁忌と判明した
患者は除外された。さらに、β−ブロッカー、炭酸脱水
酵素阻害剤またはクロニジンの併用療法を受けている患
者も除外された。以上により３１名の患者が実験に入っ
た。
【００４８】方法 １．実験の開始に先立ち，全患者の視野がゴールドマン
視野測定法(GoldmannPerimetry)によって図表にプロッ
トされた。 ２．患者の１２時間日周曲線をとった（すなわち、およ
そ０８：００時、０９：００時、１０：００時、１２：
００時、１４：００時、１６：００時、１８：００時、
２０：００時に測定した眼内圧の記録曲線、なお、０
８：００の記録は点滴注入直前）。眼圧はすべてゴール
ドマン圧平眼圧計（Goldmann applanationtonometer)
を使用し、同一測定者によって測定された。 ３．チモロール０．５％ bid投与にもとずくベースライ
ン日周曲線の記録後に、患者の全部に７日間にわたりチ
モロール滴下１０分後の８：１０pm. と８：１０am. に
溶液１滴を追加滴下するよう指示した。与えた溶液は、
１６名の患者に対しては２％化合物含有溶液であり、残
りの１５名の患者に対しては偽薬液であった。 ４．２日目に各患者の眼内圧を８am. と９am. に測定し
そして８日目に１２時間日周曲線を測定記録した。 得られた予備眼内圧データは下記のとおり。
視野測定法(GoldmannPerimetry)によって図表にプロッ
トされた。 ２．患者の１２時間日周曲線をとった（すなわち、およ
そ０８：００時、０９：００時、１０：００時、１２：
００時、１４：００時、１６：００時、１８：００時、
２０：００時に測定した眼内圧の記録曲線、なお、０
８：００の記録は点滴注入直前）。眼圧はすべてゴール
ドマン圧平眼圧計（Goldmann applanationtonometer)
を使用し、同一測定者によって測定された。 ３．チモロール０．５％ bid投与にもとずくベースライ
ン日周曲線の記録後に、患者の全部に７日間にわたりチ
モロール滴下１０分後の８：１０pm. と８：１０am. に
溶液１滴を追加滴下するよう指示した。与えた溶液は、
１６名の患者に対しては２％化合物含有溶液であり、残
りの１５名の患者に対しては偽薬液であった。 ４．２日目に各患者の眼内圧を８am. と９am. に測定し
そして８日目に１２時間日周曲線を測定記録した。 得られた予備眼内圧データは下記のとおり。
【表３３】 これらのデ−タは添付の図１にグラフで表わされてい
る。全体的にみて、１２時間ごとに化合物Ｉを投与する
とチモロール単独投与の場合に比較して、悪い方の眼の
分析を基準にして、１３％から２１％までの範囲の臨床
的かつ統計的に有意な効果の増大が達成されたことがわ
かる。
る。全体的にみて、１２時間ごとに化合物Ｉを投与する
とチモロール単独投与の場合に比較して、悪い方の眼の
分析を基準にして、１３％から２１％までの範囲の臨床
的かつ統計的に有意な効果の増大が達成されたことがわ
かる。
【図１】本発明によるチモロールと化合物Ｉとの組合せ
の試験結果を示すグラフである。
の試験結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＬ 7252−4Ｃ 31/54 7252−4Ｃ
Claims (10)
- 【請求項１】 下記成分を含有する、処置を必要とする
患者の高眼内圧を処置するための眼科製剤：眼科学的に
許容されるキャリヤー、炭酸脱水酵素阻害物質またはそ
の眼科学的に許容される塩０．５乃至５％(W/V）、β−
アドレナリン拮抗剤またはその眼科学的に許容される塩
０．０１乃至１．０％(W/V）。 - 【請求項２】 炭酸脱水酵素阻害物質の濃度が０．５乃
至３％そしてβ−アドレナリン拮抗剤の濃度が０．１乃
至０．５％である請求項１記載の眼科製剤。 - 【請求項３】 下記成分を含有する、高眼内圧処置のた
めの眼科製剤：眼科学的に許容されるキャリヤー、下記
構造式 【化１】 ［式中、Ａは炭素または窒素、Ｚは−ＮＨＲまたは−Ｏ
Ｒ、ここでＲは直鎖状または分枝状のＣ1-6-アルキルを
意味する、R1は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3-アルキル、または （ｃ）Ｃ1-4-アルコキシ−Ｃ1-4-アルキル、 Ｘは−ＳＯ2 −または−Ｃ（Ｏ）−を意味する］の炭酸
脱水酵素阻害物質、そのジアステレオマー、鏡像異性体
またはそれらの混合物、またはその眼科学的に許容され
る塩：０．０５−５％および下記から選択されたβ−ア
ドレナリン拮抗剤またはその眼科学的に許容される塩：
０．０１−１．０％ ベータキソロール（betaxolol) ブフェノロール（bufenolol) カルテオロール（carteolol) レボブノロール（levobunolol) メチプラノロール（metipranolol) チモロール（timolol) - 【請求項４】 Ａが炭素、Ｚが−ＮＨＲ、そしてＸが−
ＳＯ2 −である請求項３記載の製剤。 - 【請求項５】Ｒが （ａ）-CH2CH3, （ｂ）-CH2CH2CH3, または （ｃ）-CH2CH(CH3)2 ; R1が （ａ）水素、 （ｂ）-CH2CH2CH3, （ｃ）-CH2CH2CH2OCH3，または （ｄ）-CH2OCH2CH3 、 である請求項３または４記載の製剤。
- 【請求項６】 β−アドレナリン拮抗剤がチモロールま
たはその眼科学的に許容される塩である請求項１、２、
３、４または５記載の製剤。 - 【請求項７】 Ａが炭素であり、そしてＲが-CH2CH3 か
つR1が−CH3 であるか、またはＲが-CH2CH2CH3かつ R1
が-CH2CH2CH2OCH3であるか，またはＲが-CH2CH3 かつR1
が-CH2CH2CH3であるか，またはＲが-CH2CH(CH3)2かつ
R1 が水素であるか、またはＲが-CH2CH3 かつ R1 が-CH
2OCH2CH3 であり；そしてその炭酸脱水酵素阻害物質の
４−炭素原子と６−炭素原子は共にＳ型絶対立体化学配
置を有している請求項３、４、５または６記載の製剤。 - 【請求項８】 炭酸脱水酵素阻害物質の濃度が０．７乃
至２．０％そしてチモロールの濃度が０．５％である請
求項７記載の眼科製剤。 - 【請求項９】 さらに０．１乃至２％のゲラン・ガムを
含有している請求項１、２、３、４、５、６、７または
８記載の製剤。 - 【請求項１０】 処置を必要とする患者に請求項１、
２、３、４、５、６、７、８または９記載の製剤の単位
投与量を眼に局所投与することを特徴とする眼高血圧の
処置法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68671891A | 1991-04-17 | 1991-04-17 | |
| US686718 | 1991-04-17 | ||
| US83491392A | 1992-02-13 | 1992-02-13 | |
| US834913 | 1992-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05117167A true JPH05117167A (ja) | 1993-05-14 |
| JP2527513B2 JP2527513B2 (ja) | 1996-08-28 |
Family
ID=27103852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4097956A Expired - Lifetime JP2527513B2 (ja) | 1991-04-17 | 1992-04-17 | 炭酸脱水酵素阻害物質とβ−アドレナリン拮抗剤との組合せを含有する眼科薬組成物 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0509752B1 (ja) |
| JP (1) | JP2527513B2 (ja) |
| KR (1) | KR920019348A (ja) |
| CN (1) | CN1073421C (ja) |
| AT (1) | ATE182787T1 (ja) |
| AU (1) | AU648659C (ja) |
| CA (1) | CA2065965C (ja) |
| CH (1) | CH0509752H1 (ja) |
| CY (1) | CY2146B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ285129B6 (ja) |
| DE (3) | DE69229688T4 (ja) |
| DK (1) | DK0509752T3 (ja) |
| ES (1) | ES2133304T3 (ja) |
| GR (1) | GR3031467T3 (ja) |
| HK (1) | HK1009251A1 (ja) |
| IE (1) | IE921240A1 (ja) |
| IL (1) | IL101537A (ja) |
| LU (1) | LU90506I2 (ja) |
| MX (1) | MX9201785A (ja) |
| NL (1) | NL990041I2 (ja) |
| NO (1) | NO306196B1 (ja) |
| RO (1) | RO113612B1 (ja) |
| SK (1) | SK282039B6 (ja) |
| WO (1) | WO1992018124A1 (ja) |
| YU (1) | YU39392A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10324640A (ja) * | 1992-02-21 | 1998-12-08 | Alcon Lab Inc | 炭酸脱水酵素阻害剤およびβ遮断剤を含有する局所用抗緑内障組成物 |
| JP2000501749A (ja) * | 1996-12-11 | 2000-02-15 | アルコン・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド | 眼科用懸濁液の製造方法 |
| JP2013528589A (ja) * | 2010-05-05 | 2013-07-11 | センジュ ユーエスエー、インコーポレイテッド | 眼科用組成物 |
| JP5893204B1 (ja) * | 2015-02-23 | 2016-03-23 | 参天製薬株式会社 | 防腐効果のある医薬の組合せ |
| JP6132968B1 (ja) * | 2016-01-29 | 2017-05-24 | 参天製薬株式会社 | ドルゾラミド、高分子およびホウ酸を含有する医薬組成物 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5932572A (en) * | 1992-02-21 | 1999-08-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical anti-glaucoma compositions |
| FI981473A (fi) * | 1998-06-25 | 1999-12-26 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi |
| TWI298257B (en) | 2001-05-31 | 2008-07-01 | Allergan Inc | Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same |
| CN100345594C (zh) * | 2004-01-19 | 2007-10-31 | 无锡杰西医药科技有限公司 | 乙酰唑胺滴眼液 |
| US9061034B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-06-23 | Allergan, Inc. | Preservative free bimatoprost and timolol solutions |
| CN103068364B (zh) | 2010-07-29 | 2016-08-17 | 阿勒根公司 | 不含防腐剂的比马前列素和噻吗洛尔溶液 |
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|---|---|---|---|---|
| US4863922A (en) * | 1984-12-12 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use |
-
1992
- 1992-04-09 CZ CZ932098A patent/CZ285129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 WO PCT/US1992/002903 patent/WO1992018124A1/en active IP Right Grant
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- 1992-04-09 SK SK1103-93A patent/SK282039B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 DE DE69229688T patent/DE69229688T4/de not_active Expired - Lifetime
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- 1992-04-14 EP EP92303330A patent/EP0509752B1/en not_active Expired - Lifetime
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-
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-
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-
2000
- 2000-01-19 LU LU90506C patent/LU90506I2/fr unknown
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10324640A (ja) * | 1992-02-21 | 1998-12-08 | Alcon Lab Inc | 炭酸脱水酵素阻害剤およびβ遮断剤を含有する局所用抗緑内障組成物 |
| JP2000501749A (ja) * | 1996-12-11 | 2000-02-15 | アルコン・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド | 眼科用懸濁液の製造方法 |
| JP2013528589A (ja) * | 2010-05-05 | 2013-07-11 | センジュ ユーエスエー、インコーポレイテッド | 眼科用組成物 |
| JP5893204B1 (ja) * | 2015-02-23 | 2016-03-23 | 参天製薬株式会社 | 防腐効果のある医薬の組合せ |
| JP2016106115A (ja) * | 2015-02-23 | 2016-06-16 | 参天製薬株式会社 | 防腐効果のある医薬の組合せ |
| WO2016136642A1 (ja) * | 2015-02-23 | 2016-09-01 | 参天製薬株式会社 | 防腐効果のある医薬の組合せ |
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