JP2000501749A - 眼科用懸濁液の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ブリンゾールアミド、またはブリンゾールアミドとベータブロッカーとを含有する眼科用懸濁液、および該懸濁液の製造方法を開示する。チロキサポールまたはトライトンＸ−１００の使用は、オートクレービング処理後のブリンゾールアミドの結晶化を防止する。

Description

【発明の詳細な説明】 眼科用懸濁液の製造方法 優先権は、仮出願米国特許出願第６０／０３２８２０号（1996年12月11日出願 ）により請求される。 本発明は、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、またはカルボニックアンヒド ラーゼ阻害剤とベータブロッカーとを含有する滅菌局所用眼科用懸濁液、並びに 該懸濁液の製造方法に関する。該懸濁液は、眼内高血圧または原発性開放隅角緑 内障に罹患するヒトにおける高眼内圧の制御に有益である。 発明の背景 従来、滅菌局所用眼科用懸濁液は、典型的に３つの方法の内の１つにより、製 造されてきた：該３つの方法とは、ミルド懸濁液のバルク滅菌による方法と、滅 菌超微粉砕原料を滅菌ベヒクルに無菌的に添加することによる方法と、或いは滅 菌原料を滅菌溶媒に無菌的に添加した後に、ボールミリングし、且つ滅菌ベヒク ルに該滅菌濃縮物を無菌的に添加する方法とである。 カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤(CAI)、またはＣＡＩとベータブロッカー とを含有する本懸濁液は、これらの経路を経由して製造することができない。Ｃ ＡＩは、オートクレービング温度で溶解するため、最終調合物の冷却中に大型の 針状結晶が形成される。この最終調合物の無菌的ボールミリングは、実用的では ない。また、該ＣＡＩが従来の手段により滅菌できない場合には、滅菌ベヒクル へのＣＡＩの無菌的添加も実用的ではない。乾熱滅菌は、該物質の融解の原因と なる。エチレンオキシドによるＣＡＩの滅菌は、許容しがたい分解生成物および 残渣をもたらし、並びに超微粉砕物質のガンマ線暴露による滅菌は、規定の保管 には不適格な分解産物を生成する。 本方法は、上述の問題点を有することなく、ＣＡＩまたはＣＡＩ／ベータブロ ッカー懸濁液を製造業規摸で製造する方法を提供する。 図面の簡単な説明 図１は、ブリンゾールアミド眼科用懸濁液を製造する方法を示すフローチャー トである。 図２は、ブリンゾールアミド／チモロール眼科用懸濁液を製造する方法を示す フローチャートである。 図３は、本発明において使用され得る１ミリングボトルを展開した側面図であ る。 発明の概要 本発明は、ＣＡＩおよびＣＡＩ／ベータブロッカー懸濁液、それらを製造する 方法、並びに該方法において使用される「ボトル」に向けられる。 好ましい態様の詳細な説明 本ＣＡＩ懸濁液は、薬学的に活性のあるＣＡＩ、Ｒ４−エチルアミノ−３，４ −ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロピル-２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１ ，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１ジオキシド［ブリンゾールアミド(b rinzolamd)として知られる］を含む。本化合物は、一緒に譲渡された米国特許第 ５，３７８，７０３号（Dean ら）に開示される。本懸濁液、およびそれを製造 する方法は、ディーンらによる開示はいない。 ブリンゾールアミド懸濁液の製造方法は、図１に示す通り、ミリングボトル１ ０中のブリンゾールアミドの濃縮スラリーをオートクレービングすることと、高 温のスラリーをボールミリングすることと、続いて、残りの成分に該スラリーを 添加することとを利用する。 次に、図１を参照すると、先ず第一に、チロキサポール［ホルムアルデヒドお よびオキシランを伴なった４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノ ールポリマー、Sterling Co．から入手可能］、またはトライトンＸ−１００［T riton-100；α-[4-(1,1,3,3,-テトラメチルブチル)フェニル]-ω-ヒドロキシポ リオキシ-1,2-エタンジイル、Rohm and Haas Corp．から入手可能］の何れかを 含有するミリング溶媒を作成している。このミリング溶媒が、本懸濁液の製造に とって重大なものである。チロキサポールまたはトライトンＸ−１００以外の、 ポリソ ルベート８０［ソルビタンモノ-９-オクタデセノエートポリ(オキシ-1,2-エタン ジイル)誘導体類、眼科用懸濁液中で使用される一般的な湿潤剤］等の界面活性 剤を含有する溶媒を使用することは、結果として、ブリンゾールアミドの大型結 晶（オートクレービング後の冷却の間に形成する）のミリングを不適切なものに する。意外にも、該ミリング溶媒中において、約０．００１から５重量パーセン ト(wt.％)の濃度でチロキサポールまたはトライトンＸ−１００を使用すること は、該結晶の形成を最少化し、且つ適切なミリングを可能にする。チロキサポー ルまたはトライトンＸ−１００の何れも、該ミリング溶媒中で使用することが可 能であるが、トライトンＸ−１００は眼科用製剤中で一般的に使用されないこと から、最終懸濁液における０．０１から０．１０ｗｔ．％濃度のチロキサポール が好ましい薬剤である。 該ミリングベヒクルを作成した後で、これを濾過し、次に、ミリングビーズ［ 即ちアルミナ、ガラス、またはジルコニア等、好ましくは３ｍｍのジルコニア− Ｙビーズ］と混合し、ミリングボトル１０に添加する。続いて、ミリングボトル １０中で、該混合物を、当業者に公知の標準温度および圧力で、例えば１２１− １２９℃、好ましくは１２３−１２７℃で、３０−４５分間、オートクレービン グを行った。オートクレービングの後、スラリーの温度が８０℃を越えている間 に、平均粒子サイズが２−１０μｍ、好ましくは１−５μｍに達するような条件 の下で、好ましくは１８−１９時間、５０−５５ＲＰＭで、該混合物をボールミ ルした。 ミリングの後、このミルドスラリーを、該ミリングビーズサイズよりも小さい 孔径のスクリーンを通して、残りの成分に無菌的に添加した［ここで、該残りの 成分は、水、マンニトールまたは塩化ナトリウム等（しかし、これに限定される ものではない）の１以上の浸透圧調整剤；塩化ベンザルコニウム若しくはその誘 導体の１つ、ポリクウォーターニウム１(polyquaternium 1)、チメロサールまた はＥＤＴＡを含有する（しかし、これに限定されるものではない）の１以上の保 存剤；および、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒド ロキシエチルセルロース(HEC)またはポリビニルアルコール(PVA)を含有する(し かし、これらに限定されるものではない)、少なくとも１つのポリマーを含有し てい る。ここで、それらは、それらを該ミルド混合物と配合する前に、混合、濾過、 ｐＨ調整、および滅菌されている］。好ましい成分は、マンニトール、ＮａＣｌ 、ＥＤＴＡ、ＢＡＣ、カルボマー(Carbopo1 934P または 974P 等)である。 該ビーズの濯ぎに使用された滅菌精製水を、続いて該混合物に添加し、且つ該 バッチを最終容量に調製する。該成分を均一になるまで混合する。 ＣＡＩ／ベータブロッカー懸濁液は、ブリンゾールアミンを含有し、しかしま た、（Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［［４−（４− モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］−２−プロ パノール（Ｚ）２−ブテンジオエート(1:1)塩［これは、マレイン酸チモロール として知られている］、または（±） １−［ｐ−［２−（シクロプロピルメト キシ）エチル］フェノキシ］−３−（イソプロピルアミノ）−Ｚ−プロパノール 塩酸塩［これは、ベタキソロール(betaxolol)塩酸塩として知られる］等のベー タブロッカーも含有する。種々の異性体、例えば、Ｓ−ベタキソロールおよびそ の塩類 眼科用溶液は、メルク(Merck and Co.,Inc.)から入手できる。これは、眼内高血 圧または開放隅角緑内障を患うヒトにおいて見られる高眼内圧を治療するのに有 コン・ラボラトリーズ(Alcon Laboratories,Inc.)から入手できる。それはまた 、眼内高血圧および開放隅角緑内障の治療にも有益である。 ＣＡＩ／ベータブロッカー懸濁液を製造する方法は、上述したブリンゾールア ミド懸濁液を製造する方法に等しい。ＣＡＩ／ベータブロッカー懸濁液を製造す る方法［ここで、ベータブロッカーは加熱に弱いので、無菌的濾過を行わねばな らない（例えば、マレイン酸チモロール）］を図２に示す。使用されるベータブ ロッカーがオートクレーブ可能である場合（例えば、ベタキソロール）は、マン ニトールおよび他の記載された成分が添加されて、該ベヒクル濃縮物は製造され る。 次に図２を参照すると、ブリンゾールアミドを操作する方法は、図１に示され た方法と同じである。該配合剤を製造する方法は、滅菌ベヒクル濃縮物への滅菌 濾過によりマレイン酸チモロールを一体化し、次に無菌的にｐＨを６．０−８． ０、好ましくは６．５−７．６、最も好ましくは７．０−７．４に調整するとい う点で異なる。該濃縮物は、次に、ブリンゾールアミド組成物と配合し、均一に なるまで混合する。 図３に示した通り、ミリングボトル１０は、カルボイ１１およびフィルタ１２ を具備する。カルボイ１１は、ポリプロピレン等のオートクレービングに対する 耐久性を持つ材料から作られるのが好ましく、且つ該懸濁液および該ミリングス ラリーを含有できる程度の十分な大きさを持つ（例えば１０リットル）。好まし いフィルタ１２は、０．２から１０μｍ、好ましくは１−５μｍの孔径を有する 疎水性フィルタであり、且つ、力学的に十分に強い何れかの疎水性材料で作られ ており、蒸気滅菌が可能である。本発明の使用に適切な１つのフィルタ１２は、 一般的にミリポア社から、商品名デュラペル(DURAPEL)２μｍとして入手できる 。フィルタ１２は、オートクレービング中に該懸濁液および該ミリングスラリー が、カルボイ１１の外に展開するのを防止し、且つ加熱中および冷却中における 圧力の均等化を可能にする。 カルボイ１１中の過剰な圧力は、ブリードバルブ２２を通してガス抜きされ、 且つ、エアーは、チューブ２４によりブリードバルブ２２に接続されたベントフ ィルタ２０を通して、無菌的にカルボイ１１に流入される。ベントフィルタ２０ は、好ましくは、０．２μｍの孔径を有した疎水性フィルタである。ブリードバ ルブ２２は、コネクター１６によりカルボイ１１に接続され、且つ、完全な集成 装置は、ガスケット１４と１８とによって密閉されている。 本発明の処方を、以下の例に示す。 例１ 成分 濃度(wt.％) ブリンゾールアミド １．０％ブラス５％過剰量 チロキサポール ０．０２５ カルボマー９７４Ｐ ０．４０ エデト酸二ナトリウム ０．０１ ＢＡＣ ０．０１プラス５％過剰量 マンニトール ３．３０ 塩化ナトリウム ０．２５ 精製水 ｑ．ｓ．１００％ 例２ 成分 濃度(wt.％) ブリンゾールアミド １．０％プラス５％過剰量 トライトンＸ−１００ ０．０２５ カルボマー９７４Ｐ ０．４０ エデト酸二ナトリウム ０．０１ ＢＡＣ ０．０１プラス５％過剰量 マンニトール ３．３０ 塩化ナトリウム ０．２５ 精製水 ｑ．ｓ．１００％ 例３ 例１の処方は、以下の通りに作られる： Ａ．ミリングスラリーの製造 １．スターラーバーを備えた適切な配合容器に、約２３００ｇの熱い(50-70℃) 精製水を添加した。１５．０ｇのチロキサポールを該容器に添加し、且つその 構成要素を均一になるまで混合した。 ２．熱い(50−70℃)精製水を用いて、該チロキサポール溶液を２７００ｇに調製 した。 ３．該チロキサポール溶液を、１０μｍのポリッシングフィルタを通して濾過し 、且つこれをミリングスラリーで使用するために保管した。 ４．カルボイ１１に、以下の物質を調製した： ３ｍｍジルコニア−イットリアビーズ ２２ｋｇ チロキサポールミリング溶液(ステッブ３) ２７００ｇ ブリンゾールアミド ６４０ｇ ５．フィルタ１２、ガスケット１４および１８、コネクター１６、ブリードバル ブ２２、ベントフィルタ２０、並びにチューブ２４をカルボイ１１に確実に配 置した。 ６．ミリングボトル１０およびその成分を、標準的な急速冷却サイクルでオート クレービングした。 ７．該オートクレーブサイクルの完了後、直ちに、ミリングボトル１０を移動し 、５０−５５ＲＰＭで１８−１９時間、ボールミリングした。 ８．次に、該ミリングスラリーを、無菌的な添加で用いるために保管した。 Ｂ．カルボマースラリーの製造 １．８４ｋｇの熱い(50-70℃)精製水を、攪拌機を用いて適切な配合容器に移し た。 ２．１３８０ｇのカルボマー９７４Ｐを、その水に添加し、且つ高速撹拌機で均 一になるまで分散した。 ３．該カルボマースラリーを、精製水で８６．２５ｋｇに調製し、且つ均一にな るまで混合した。 Ｃ．ベヒクル濃縮物の製造 １．約１００ｋｇの熱い(50-70℃)精製水を、攪拌機で適切な配合容器に添加し た。 ２．穏やかに攪拌しながら、記載された順により以下の成分を添加した： マンニトール １０．５６ｋｇ 塩化ナトリウム ８００ｇ エデト酸二ナトリウム ３２ｇ 塩化ベンザルコニウム，１０％溶液 ３３６ｇ ３．ポリッシングフィルタを通して、該溶液を濾過し、且つ３００Ｌの反応装置 に添加した。該反応装置に添加された約１５Ｌの熱い(50-70℃)精製水で、該 配 合容器およびフィルタを濯いだ。 ４．混合しながら、８０ｋｇのカルボマー９７４Ｐスラリー（セクションＢ）を 該溶液に添加した。 ５．４の混合物を激しく揺り動かし、且つＩＮの水酸化ナトリウム（および必要 であれば、ＩＮの塩酸)を用いて、そのｐＨを７．５⁺/^- ０．２に調整した。 約１６Ｌの１ＮのＮａＯＨが必要であった。 ６．該ベヒクル濃縮物を２３０．４ｋｇに調整し、１２１−１２８℃、３５分間 の蒸気を用いて滅菌した。 ７．該ベヒクル濃縮物を略室温（30℃未満）にまで冷却し、無菌的操作において 使用するために保管した。 ８．クリーンルームにおいて、４３ｋｇのベヒクル濃縮物を、滅菌混合用タンク に無菌的に移した。 Ｅ．ミリングスラリーの無菌的添加 １．オートクレーブで、１５ｋｇの精製水をガラスカルボイ中で滅菌した。 ２．ステンレススチールチューブ、シリコンチューブ、およびステンレススチー ルスクリーンを含むトランスファセットアップをオートクレービングし、且つ クリーンルームに運び込んだ。 ３．該スクリーンおよびチューブを通して、該ミリングスラリーを、該ベヒクル 濃縮物に移した。 ４．できるだけ完全に該ミリングスラリーを移し入れることが必要であるため、 該ビーズ、チューブ、スクリーンおよびカルボイ１１を精製水で濯いだ。 ５．滅菌精製水を使用し、該バッチ重量を６１ｋｇに調製した。該バッチを、均 一になるまで混合した。 例４ 成分 濃度(wt.％) ブリンゾールアミド、ＮＯＣ １．０％プラス５％過剰量 マレイン酸チモロール ０．６８^* カルボマー９７４Ｐ ０．４ 塩化ナトリウム ０．１０ マンニトール ３．３ チロキサポール ０．０２５ エデト酸二ナトリウム ０．０１ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ブラス５％過剰量 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｐＨ７．２±０．２に調整 精製水 ｑ．ｓ．１００％ ^*遊離塩基としての０．５％のチモロールに等量。 例５ 例４の処方は以下の通りに作られる： Ａ．ミリングスラリーの製造 １．スターラーバーを備えた適切な配合容器に、約２００ｇの熱い(50-70℃)精 製水を添加した。１．２５ｇのチロキサポールを該容器に添加し、且つその成 分を均一になるまで混合した。 ２．熱い(50-70℃)精製水を使用し、該チロキサポール溶液を３００ｇに調製し た。 ３．ポリッシングフィルタを通して、該チロキサポール溶液を濾過し、且つ該ミ リングスラリーで使用するために保管した。 ４．以下の物質をミリングボトルで配合した： ３ｍｍジルコニア−イットリアビーズ ２１８０ｇ チロキサポールミリング溶液（ステップ３） ３００ｇ ブリンゾールアミド ５２．６ｇ ５．該ミリングボトルおよびその成分を、標準的な急速冷却サイクルでオートク レービングした。 ６．該オートクレーブサイクルの完了後直ちに、該ミリングボトルを移動し、且 つ、５０−５５ＲＰＭで１８−１９時間のボールミリングを開始した。 ７．次に、該ミリングスラリーを無菌的添加で使用するために保管した。 Ｂ．２％カルボマースラリーの製造 １．オーバーヘッドミキサーで、４０００ｇの熱い(50-70℃)精製水を、適切な 配合容器に移し入れた。 ２．その水に８０．０ｇのカルボマー９７４Ｐを添加し、且つ高速攪拌で均一に なるまで分散した。 ３．精製水で、該カーボマースラリーを５０００ｇに調製し、且つ均一になるま で混合した。 ４．ポリッシュフィルタ(40μｍ)を通して、１２５０ｇのスラリーを容器に添加 し、蓋をした。 Ｃ．ベヒクル濃縮物の製造 １．攪拌機で、約１０００ｇの熱い(50-70℃)精製水を、適切な配合容器に添加 した。 ２．穏やかに攪拌しながら、記載される順により以下の成分を添加した： マンニトール １６５ｇ 塩化ナトリウム ５．００ｇ エデト酸二ナトリウム ０．５００ｇ 塩化ベンザルコニウム，１０％溶液 ５．２５ｇ ３．ポリッシングフィルタを通して、該分散物を濾過し、且つ５Ｌのスクリュー キャップ付きガラス製培地瓶に添加した。約３００Ｌの熱い(50-70℃)精製水 で、該配合容器およびフィルタを濯ぎ、該ガラス製培地瓶に添加した。 ４．混合しながら、該カルボマー９７４Ｐスラリー（セクションＢ）を該分散物 に添加した。該ガラス製培地瓶に添加された２５０ｍｌの精製水で、その容器 を濯いだ。 ５．精製水で、該ベヒクル濃縮物を２７５０ｇに調製した。 ６．２００ｍｌの６ＮのＮａＯＨをビーカーに調製した。 ７．１０７４ｇの精製水に、５１．０ｇのマレイン酸チモロールを溶解した。 Ｅ．無菌的添加物の製造 １．０．２μｍのブリーザーフィルタを装備した、２本の２Ｌスクリューキャッ プ付きガラス製培地瓶の各々に、約１０００ｍＬの精製水を添加した。 ２．以下の物をオートクレービングした： その他のガラス器具および器具類 カルボマースラリー（セクションＣ）を含有するベヒクル濃縮物 精製水（ステップ１） スクリーンを備えたステンレススチールチューブ、およびシリコンチュー ブ スターラーバーを備えた１３Ｌのカルボイ １ＮのＨＣｌを含有する５００ｍＬの培地瓶 ０．２μｍのフィルターを装備した、６ＮのＮａＯＨ用の５００ｍＬ培地 瓶 ３．該ベヒクル濃縮物を、略室温(30℃未満)に冷却し、且つ無菌的操作で使用す るために保管した。 Ｅ．無菌的配合 １．ミリングスラリー（セクションＡ）、ベヒクル濃縮物（セクションＣ）、水 、マグネティックミキサー、秤、チューブおよびスクリーンを含む、無菌的配 合に必要な全ての物をクリーンルームに運び込んだ。 ２．滅菌したビーカーに、６ＮのＮａＯＨを滅菌濾過した。 ３．滅菌した瓶に、該マレイン酸チモロール溶液を滅菌濾過し、且つ７５０ｇを 該ベヒクル濃縮物に添加した。 ４．６ＮのＮａＯＨで、そのｐＨを７．２±０．２に無菌的に調製した。約５２ ｇを必要とした。 ５．該チューブおよびスクリーンを通して、該ミリングスラリーを該ベヒクル濃 縮物に移し入れた。 ６．できるだけ完全に該ミリングスラリーを移し入れることが必要であるため、 該ビーズ、チューブおよびミリングボトルを精製水で濯いだ。 ７．精製水を使用し、バッチ重量を（５０９４ｇ）に調製した。該バッチを均一 になるまで混合した(15分間以上)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，Ｍ Ｘ (72)発明者 スポート、レックス・シー アメリカ合衆国、テキサス州 76051、グ レープバイン、バークリー・ドライブ 1214

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．滅菌眼科用懸濁液を製造する方法であって、 ａ．ブリンゾールアミド、ミリングビーズ、並びにチロキサポールおよびト ライトンＸ−１００からなる群より選択された界面活性剤を含有するミ リングスラリーをオートクレービングすることと； ｂ．前記ミリングスラリーをボールミリングすることと； ｃ．ポリマーおよび水を含有するポリマースラリーを製造することと； ｄ．浸透圧調整剤および保存剤を含有する溶液を製造することと； ｅ 前記ポリマースラリーおよび前記溶液を混合することにより、ベヒクル 濃縮物を形成し、且つｐＨを調整することと； ｆ．ステップｅの混合物をオートクレービングすることと；および ｇ．スクリーンを通して、前記ミリングスラリーをステップｆからの該混合 物に無菌的に添加することと を具備する方法。 ２．請求項１に記載の方法であって、前記界面活性剤がチロキサポールである方 法。 ３．請求項１に記載の方法であって、前記ポリマースラリーがカルボマーを含む 方法。 ４．請求項１に記載の方法であって、ステップｄの該溶液が、マンニトール、塩 化ナトリウム、エデト酸二ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含有する方 法。 ５．薬学的有効量のブリンゾールアミド、および０．００１から５．０重量パー セントのチロキサポールを含有する滅菌局所用眼科用懸濁液。 ６．請求項５の懸濁液であって、前記チロキサポール濃縮物が０．０１から０． １０重量パーセントである懸濁液。 ７．滅菌眼科用懸濁液を製造する方法であって、 ａ ブリンゾールアミド、ミリングビーズ、並びにチロキサポールおよびト ライトンＸ−１００からなる群より選択された界面活性剤を含有するミ リングスラリーをオートクレービングすることと； ｂ．前記ミリングスラリーをボールミリングすることと； ｃ．ポリマーおよび水を含有するポリマースラリーを製造することと； ｄ．浸透圧調整剤および保存剤を含有する溶液を製造することと； ｅ．前記ポリマースラリーおよび前記溶液を混合することにより、ベヒクル 濃縮物を形成することと； ｆ．ステップｅの混合物をオートクレービングすることと； ｇ．マレイン酸チモロール溶液を、ステップｆの該混合物に無菌的に添加す ることと； ｈ．無菌的にｐＨを調整することと；および ｉ．スクリーンを通して、前記ミリングスラリーをステップｇの混合物に無 菌的に添加することと を具備する方法。 ８．請求項７に記載の方法であって、前記界面活性剤がチロキサポールである方 法。 ９．請求項７に記載の方法であって、前記ポリマースラリーがカルボマーを含む 方法。 １０．請求項７に記載の方法であって、前記溶液が、マンニトール、塩化ナトリ ウム、エデト酸二ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含有する方法。 １１．薬学的有効量のブリンゾールアミド、マレイン酸チモロール、および０. ００１から５．０重量パーセントのチロキサポールを含有する滅菌局所用眼科用 懸濁液。 １２．請求項１１に記載の懸濁液であって、前記チロキサポール濃度が０．０１ から０．１０重量パーセントである懸濁液。 １３．滅菌眼科用懸濁液を製造する方法であって、 ａ．ブリンゾールアミド、ミリングビーズ、並びにチロキサポールおよびト ライトンＸ−１００からなる群より選択された界面活性剤を含有するミ リングスラリーをオートクレービングすることと； ｂ．前記ミリングスラリーをボールミリングすることと； ｃ．ポリマーおよび水を含有するポリマースラリーを製造することと； ｄ．ベータブロッカー、並びに浸透圧調整剤および保存剤を含有する溶液を 製造することと； ｅ．前記ポリマースラリーおよび前記溶液を混合することにより、ベヒクル 濃縮物を形成し、且つｐＨを調整することと； ｆ．ステップｅの混合物を蒸気を使用し滅菌することと；および ｇ．スクリーンを通して、前記ミリングスラリーをステップｆの混合物に無 菌的に添加することと を具備する方法。 １４．請求項１３に記載の方法であって、前記界面活性剤がチロキサポールであ る方法。 １５．請求項１３に記載の方法であって、前記ポリマースラリーがカルボマーを 含む方法。 １６．請求項１３に記載の方法であって、前記溶液がマンニトール、塩化ナトリ ウム、エデト酸二ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含有する方法。 １７．薬学的有効量のブリンゾールアミド、ベタキソロール、および０．００１ から５．０重量パーセントのチロキサポールを含有する滅菌局所用眼科用懸濁液 。 １８．請求項１７に記載の懸濁液であって、前記チロキサポール濃度が０．０１ から０．１０重量パーセントである懸濁液。