JP2015212231A - ブリンゾラミド懸濁性点眼液組成物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた溶液を無菌ろ過し、得られた水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてpH調整することによりブリンゾラミドの結晶を析出させるブリンゾラミド含有懸濁性点眼液組成物の製造方法であり、更に、析出したブリンゾラミドの結晶を、密閉下で微粉砕処理するブリンゾラミド含有懸濁性点眼液組成物の製造方法である。
【選択図】 なし。
Description
)、無菌条件下でボールミルを用いた製造方法(特許文献2
)、又は粉砕工程や滅菌工程を短縮した方法(特許文献3)等が提案されている。
このように、ブリンゾラミド懸濁性点眼液は、水溶性点眼液の様に容易にろ過滅菌ができないために、段階を踏み、数種の設備を必要とした特殊な製造法が必要であり、調製に時間がかかり、製造設備と生産コストが高価となる問題点があった。また、多工程を経るので無菌性の確保が困難である等、安全性の面でも問題があった。
また、10mMリン酸緩衝液中の様々なpH値でのブリンゾラミドの水溶解度が開示されており、pH5.9から8.4の水溶液中で、ブリンゾラミドは比較的低い溶解度を有することが開示されている(特許文献5)。
このように、ブリンゾラミドについて、無菌的であって、簡便な方法による懸濁性点眼液組成物を製造するための新規製造方法の開発が望まれているのが現状である。
(1)ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてpH調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させたことを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法;
(2)ブリンゾラミドの結晶析出後、ブリンゾラミドの結晶を更に微粉砕化することを特徴とする上記(1)に記載の製造方法;
である。
(3)ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてpH調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させ、更に微粉砕化することを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法;
である。
(4)アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液からなる群から選ばれる1種以上である上記(1)〜(3)に記載の製造方法;
(5)pH調整を行う酸が、塩酸である上記(1)〜(3)に記載の製造方法;
(6)酸を用いるpH調整が、pH4.0〜10.4の範囲に調整するものである上記(1)〜(3)に記載の製造方法;
である。
(7)更に増粘剤、安定化剤、界面活性剤、等張化剤、保存剤、緩衝剤、pH調整剤の1種又は複数種を添加したことを特徴とする、上記(1)〜(3)に記載の製造方法;
(8)増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ジェランガムからなる群から選ばれる1種以上である、上記(7)に記載の製造方法;
(9)界面活性剤が、チロキサポール、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる1種以上である上記(7)に記載の製造方法;
(10)等張化剤が、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウムからなる群から選ばれる1種以上である上記(7)に記載の製造方法;
である。
本発明の製造方法は、ブリンゾラミドをアルカリ水溶液に溶解し、無菌ろ過した水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてpH調整することによりブリンゾラミドの結晶を生成させ、さらに、密閉容器内でブリンゾラミドの結晶を微粉砕処理することにより懸濁性点眼液組成物を調製し得る点で、その製造時間の短縮化が図れると共に、異物の混入を防止でき、無菌性の確保ができる点、更には安全性の確保ができる点で、極めて特異的な製造方法である。
したがって、異物の除去工程が不要となると共に、懸濁液の滅菌工程が不要であることから、例えば、特許文献3のブリンゾラミドを含有するスラリーを加圧滅菌する方法に比べて、冷却する工程が不要であり、無菌のブリンゾラミド懸濁性点眼液組成物を、簡便かつ短時間で、煩雑な処理工程が不要な効率性の良い新規な製造方法が提供でき、その利点は、多大なものである。
また更に、結晶析出後に、析出結晶を微粉砕化することを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法である。
なお、薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、又はアルカリ土類金属との塩等を挙げることができる。好ましくは塩酸との塩である。
したがって、本願発明のブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物にあっても、これらの医薬上許容される溶媒、担体、又はこれらの溶媒又は担体系に分散させた活性成分を含む形態が採用される。
したがって、本発明方法においても、ブリンゾラミドを溶解させるアルカリ水溶液を構成する媒体としては、上記の水性媒体である水、生理食塩水及び緩衝液のような水性溶媒を用いるのが好ましい。
当該水溶性ポリマーは、一般的に、組成物全体に対して、0.01〜2.0w/v%、好ましくは0.02〜1.0w/v%、より好ましくは0.03〜0.8w/v%の割合で組成物中に存在するのがよい。
これらのキレート化剤は、一般に、組成物全体に対して、0.001〜0.1w/v%の量で存在する。エデト酸二ナトリウムの場合には、該キレート化剤は、組成物全体に対して、0.005〜0.05w/v%の濃度で存在する。
マンニトールは、製剤化する場合に優れた分散性を有し、凝集体の形成を抑制し、かつ、再分散性に優れた組成物を提供し得る。上記等張化剤は、組成物を涙液と同等の浸透圧にする量で添加される。
当該保存剤は、一般に、組成物全体に対して、0.001〜0.3w/v%、好ましくは0.002〜0.05w/v%、より好ましくは0.005〜0.03w/v%の割合で含有される。
保存剤を含まない懸濁性点眼液組成物は、例えば、後記する実施例1の調製法において、保存剤を用いることなく調製された懸濁性点眼液組成物を、以下、常法に従って、ポリエチレン等の密封型容器に充填して、製造することができる。
したがって、これらの保存剤を含まない懸濁性点眼液組成物も、本発明の製造方法の対象範囲となるものである。
これら緩衝剤のうち、酢酸塩及びε−アミノカプロン酸は、凝集体の形成を抑制し、pHの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供することができるため、好ましい。そのような酢酸塩としては、酢酸ナトリウムが特に好ましい。
緩衝剤は、一般に、組成物全体に対して、0.01〜2.0w/v%、好ましくは0.05〜0.5w/v%の割合で含有される。
眼科用医薬組成物は、一般に、眼の粘膜への刺激がより少ない範囲であるpH4〜10に調整される。そのようなpH調節剤としては、好ましくは、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムである。
この湿式高圧粉砕機は、密閉状態で処理することができるので、無菌化されたものが、再度汚染されることがない。また、均一な分散及び乳化、再現性のある操作、処理費の安さ、操作速度の高速化、柔軟な生産能力に特徴がある。条件設定により結晶粒子のPSD(粒度分布)d50を約1μm程度とすることができる。
ブリンゾラミド及び界面活性剤(例えば、チロキサポール、トリトンX−100、又はポリソルベート80等)を水に添加し、撹拌、分散させた後、スラリーを得る。これをアルカリ性にすることにより、ブリンゾラミドを溶解させた後、ろ過滅菌し、酸を添加し、pHを4.0〜10.4の範囲に調整することによりブリンゾラミドの結晶を析出させ、無菌のブリンゾラミド結晶含有の懸濁性液剤を得る。
上記界面活性剤は、ろ過滅菌し、酸を添加し、pHを4.0〜10.4の範囲に調整後、添加することもできる。
次いで、pH調節剤(例えば塩酸、水酸化ナトリウム等)で、pHを調整し、上記で調製した無菌のブリンゾラミド結晶含有の懸濁性液剤を加え、混合、撹拌、均質に分散させ、目的とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物を得ることができる。
上記添加物は、ブリンゾラミド溶解液の調製時に添加することもできる。
以下の実施例、比較例においては、ブリンゾラミドとしては、市販の結晶性粉末(Icrom社製、非滅菌原薬、PSD(粒度分布)d50:1〜5μm)を用いた。
ブリンゾラミド1g、チロキサポール0.025gを2.5mol水酸化ナトリウム水溶液1mLに室温(25〜26℃)で、撹拌下溶解させ、精製水で5mLにメスアップした(この溶液のpHは12.0であった)。このアルカリ水溶液を、ろ過滅菌フィルター(商品名:MILLEX GV、孔径0.22μm、直径33mm、メルクミリポア社製)を用いて、室温でろ過滅菌した。
得られたろ過滅菌溶液を、5mol塩酸を用いて約pH7に調整し、ブリンゾラミドを晶析させ、得られた結晶を、湿式高圧粉砕機で微粉化し、PSD(粒度分布)d50が1μmのブリンゾラミドの懸濁液を得た。
この懸濁液に、下記表1に示す量のカルボキシビニルポリマー、D−マンニトール、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、濃ベンザルコニウム塩化物液50、pH調整剤をそれぞれ加え、均質に分散化させ、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。
実施例1と同様にして、ブリンゾラミド1g、チロキサポール0.025gを2.5mol水酸化ナトリウム水溶液に室温で溶解させ、pH10.5〜13の範囲の水溶液を調製した。得られた水溶液を実施例1と同様にして処理することにより、表1に示す実施例2〜6のブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。
ブリンゾラミド1gを2.5mol水酸化ナトリウム水溶液1mLに室温(25〜26℃)で、撹拌下溶解させ、精製水で5mLにメスアップした(この溶液のpHは12.0であった)。このアルカリ水溶液を、ろ過滅菌フィルター(商品名:MILLEX GV、孔径0.22μm、直径33mm、メルクミリポア社製)を用いて、室温でろ過滅菌した。
得られたろ過滅菌溶液を、5mol塩酸を用いて約pH7に調整し、ブリンゾラミドを晶析させ、得られた結晶を、湿式高圧粉砕機で微粉化し、平均粒子径1μmのブリンゾラミドの懸濁液を得た。
この懸濁液に、下記表2に示す量のチロキサポール、カルボキシビニルポリマー、D−マンニトール、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、濃ベンザルコニウム塩化物液50、pH調節剤をそれぞれ加え、均質に分散化させ、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。
実施例1のブリンゾラミド懸濁液の製造方法において、ブリンゾラミド5gを用いる以外は、実施例1と同様に処理することにより、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。
実施例1のブリンゾラミド懸濁液の製造方法において、濃ベンザルコニウム塩化物を使用しないこと以外は、実施例1と同様に処理することにより、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。
実施例1のブリンゾラミド懸濁液の製造方法において、ブリンゾラミド1gを2.5mol水酸化ナトリウム水溶液に、pH10で溶解させる以外は、実施例1と同様に処理したところ、結晶の析出により、フィルターが目詰まりし、ほとんどろ過滅菌をすることができなかった。
本発明が提供する製造方法は、ブリンゾラミドをアルカリ水溶液に溶解し、無菌ろ過した水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてpH調整することによりブリンゾラミドの結晶を生成させ、さらに、密閉容器内でブリンゾラミドの結晶を微粉砕処理することにより懸濁性点眼液組成物を調製し得る点で、ボールミル、ミリングビーズ等の破片等の異物の発生が防止される。
Claims (10)
- ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてpH調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させたことを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法。
- ブリンゾラミドの結晶析出後、ブリンゾラミドの結晶を更に微粉砕化することを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてpH調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させ、析出した結晶を更に微粉砕化することを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法。
- アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液からなる群から選ばれる1種以上である請求項1、2又は3に記載の製造方法。
- pH調整を行う酸が塩酸である請求項1、2又は3に記載の製造方法。
- 酸を用いるpH調整が、pH4.0〜10.4の範囲に調整するものである請求項1、2又は3に記載の製造方法。
- 更に増粘剤、安定化剤、界面活性剤、等張化剤、保存剤、緩衝剤、pH調整剤の1種又は複数種を添加したことを特徴とする請求項1、2又は3に記載の製造方法。
- 増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ジェランガムからなる群から選ばれる1種以上である請求項7に記載の製造方法。
- 界面活性剤が、チロキサポール、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる1種以上である請求項7に記載の製造方法。
- 等張化剤が、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウムからなる群から選ばれる1種以上である請求項7に記載の製造方法。
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