JPH10324640A - 炭酸脱水酵素阻害剤およびβ遮断剤を含有する局所用抗緑内障組成物 - Google Patents

炭酸脱水酵素阻害剤およびβ遮断剤を含有する局所用抗緑内障組成物

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JPH10324640A
JPH10324640A JP10044090A JP4409098A JPH10324640A JP H10324640 A JPH10324640 A JP H10324640A JP 10044090 A JP10044090 A JP 10044090A JP 4409098 A JP4409098 A JP 4409098A JP H10324640 A JPH10324640 A JP H10324640A
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Thomas Robert Dean
ロバート ディーン トーマス
Louis Desantis Jr
ジュニア デサンティス ルイス，
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 患者のコンプライアンスを高めるとともに、
副作用がない、または少ない、新規でより有効な抗緑内
障組成物を提供すること。 【解決手段】 眼科的に許容し得る賦形剤中に、β遮断
剤および炭酸脱水酵素阻害剤を含有する、緑内障および
高眼圧症を治療するための、局所的眼用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は眼科学の分野に関す
る。特に、本発明は、緑内障およびそれに関連する眼内
圧亢進の治療、および他の病気または病状(conditions)
に関連する高眼圧症の治療に関する。
【０００２】
【従来の技術】緑内障の根本的な原因は理解されていな
いが、その症状は、しばしば眼内圧亢進を伴う。この眼
内圧亢進は、眼房水の過剰生産または不十分な流出のい
ずれかにより引き起こされ得る。治療せず放置しておい
たり、治療が不適切であると、緑内障は、失明、または
視力の著しい低下を招き得る。このため、緑内障に関連
する眼内圧亢進を制御する治療法が、以前から必要とさ
れてきた。
【０００３】現在、以下を包含する多数の薬物が緑内障
の治療に利用されている：縮瞳薬（例えば、ピロカルピ
ン、カルバコール、およびアセチルコリンエステラーゼ
阻害剤）；交感神経作用薬（例えば、エピネフリン、ジ
ピバリルエピネフリン、およびパラアミノクロニジ
ン）；β遮断剤（例えば、ベタキソロール、レボブノロ
ール、およびチモロール）；および炭酸脱水酵素阻害剤
（例えば、アセタゾラミド、メタゾルアミド、およびエ
トキシゾラミド）。縮瞳薬および交感神経作用薬は、眼
房水の流出を増加させることにより眼内圧（「IOP」）
を低下させると考えられるのに対して、β遮断剤および
炭酸脱水酵素阻害剤は、眼房水の形成を抑制することに
よりIOPを低下させると考えられる。四タイプの薬物は
すべて、潜在的に重大な副作用がある。ピロカルピンの
ような縮瞳薬は、視力の低下、および他の視覚に対する
副作用を生じ得る。このため、患者のコンプライアンス
の低下、またはその治療の中止を招き得る。炭酸脱水酵
素阻害剤もまた重大な副作用を生じ得、このため、患者
のコンプライアンスの低下、および／または治療の中止
の必要を生ずる。さらに、少なくとも１種のβ遮断剤、
チモロールが、肺組織のβ-2受容体に対する効果に起因
して、肺への重大な副作用にますます関与してきた。
【０００４】非常に多くの緑内障患者が、IOPを治療で
制御するために、１タイプ以上の薬物投与を必要とす
る。すなわち、単一の薬物では、患者のIOPは、適切に
制御されない。２種またはそれ以上の上記クラスの薬物
を用いることを包含する治療法は、患者が、組成物を罹
患している眼ごとに、１日数回に分けて投与することを
必要とする。患者、特に高齢者は、このような面倒な投
与規制に対するコンプライアンスが非常に低くなり得
る。緑内障患者の大部分が高齢者であるため、これは重
大な問題である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題の
解決を課題とするものであり、その目的とするところ
は、患者のコンプライアンスを高めるとともに、上記の
副作用がない、または少ない、新規でより有効な抗緑内
障組成物を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、眼科的に許容
し得る賦形剤中に、β遮断剤および炭酸脱水酵素阻害剤
を含有する、緑内障および高眼圧症を治療するための、
局所的眼用組成物である。そのことにより上記目的が達
成される。
【０００７】上記のように、２種またはそれ以上の異な
るタイプの薬物が、眼内圧の治療的制御を達成するのに
要求されるときがある。上記４クラスの薬物のうちの２
クラスの薬物を組み合わせて用いることは、２つの異な
るメカニズムにより眼内圧を下げる利点を有する。特
に、β遮断剤および炭酸脱水酵素阻害剤は共に、眼房水
の形成を抑制することによりIOPを低下させると考えら
れるが、これらのクラスの各薬物は異なるメカニズムに
より作用する；従って、少なくとも１種のβ遮断剤およ
び少なくとも１種の炭酸脱水酵素阻害剤（「CAI」）を
組み合わせて、アニオン性粘液擬態(mucomimetic)ポリ
マーおよび非常に粒の細かい(finely-divided)薬物運搬
基体（以下に示す「DCS」）もまた含有する組成物中に
製剤すると、IOPを低下させ、さらに快適で、放出が持
続する組成物が提供される。
【０００８】まったく意外なことに、本来は例外的に低
い固有水溶性を有するいくつかのCAIを、懸濁物（好ま
しくは中性のpHを有する）として眼に局所的に投与する
と、IOPを低下および制御するのに効果的であることも
見い出された。これらの処方物は、許容性が非常に大き
く、そして高い固有水溶性を有するCAIの溶液（これら
の溶液は、典型的には約5.0と6.0との間のpHで処方され
る）よりも著しく快適で、かつ殆ど副作用がないことが
見い出された。懸濁物として処方されたCAIと水溶性の
低いβ遮断剤との組み合わせは、IOPを低下および制御
するのに快適かつ効果的な医薬を提供する。さらに、ア
ニオン性粘液擬態ポリマーおよび／またはDCSを含有さ
せると、放出が持続する処方物を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の抗緑内障組成物は、約5.
0と約7.8との間のpHを有する懸濁物として製剤され、好
ましくは、約6.8と約7.8との間のpHを有する懸濁物とし
て製剤され、１種またはそれ以上のβ遮断剤および１種
またはそれ以上の炭酸脱水酵素阻害剤を組み合わせて含
有する。本発明の抗緑内障組成物は、放出を持続させる
ため、さらに、アニオン性粘液擬態ポリマーおよび／ま
たはDCSを含有し得る。
【００１０】本発明の組成物に有用なβ遮断剤は、必須
の陽電荷および眼圧効果を示す全てのβ遮断剤を含む。
そのようなβ遮断剤は、典型的には、以下の一般構造に
より表される： R'1-O-CH2-CH(OH)-CH2-NR'2R'3 （Ｉ） ここで：R'1は、置換または未置換の環または脂肪族部
分であり；環部分は、C,NおよびOより選択される１個ま
たはそれ以上のヘテロ元素を含有し得るモノ-およびポ
リ-環状構造を含む；そして、R'2およびR'3は、独立し
て、H、および置換および未置換アルキルより選択され
る。
【００１１】上記の構造（Ｉ）に関して、以下の参考文
献が、本明細書中に参考のために援用される：Annual R
eports in Medicinal Chemistry, 14:81-87 (1979)；J.
Med. Chem., 26:1570-1576 (1983)；同文献、27:503-5
09 (1984)；同文献、26:7-11(1983)；同文献、26:1561-
1569 (1983)；同文献、26:1109-1112 (1983)；同文献、
26:950-957 (1983)；同文献、26:649-657；および同文
献、26:352-357 (1983)。代表的なβ遮断剤としては、
以下のラセミ体および鏡像体が挙げられる；ベタキソロ
ール、チモロール、メトプロロール、ベフノロール、フ
ァリントロール、レボブノロール、カルテオロール、メ
ピンドロール、ピンドロール、ビソプロロール、ボピン
ドロール、アテノロール、アロチノロール、アセブトロ
ール、ナドロール、セリプロロール、メチプラノロー
ル、ベバントロール、ICI 118,551、パマトロール、ペ
ンブトロール、トリプロロール、チプレノロール、プラ
クトロール、プロシノロール、エキサプロロール、シク
ロプロロール(cicloprolol)、カラゾロール、タゾロー
ル、チエノキソロール、オクスプレノロール、プロプラ
ノロール、IPS 339、ラベタロール(labetolol)、ジレバ
ロール、エスモロール、ブプラノロール、ブノロール、
イソキサプロロール、ジアセトロール、ヒドロキシレボ
ブノロール、カルベジロールなど。好ましいβ遮断剤
は、ベタキソロール、特にS-ベタキソロールである。
【００１２】別の好ましいβ遮断剤には、いくつかの4-
(3-置換アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)-1,2,5-チアジ
アゾールが挙げられ、これらは、ドイツ特許第1,925,95
6号（1969年、B.K. Wassonに発行）で初めて開示され、
米国特許第3,655,663号（1972年に発行）および米国特
許第3,729,469号（1973年に発行）に同等のものが開示
される。これらのチアジアゾールは以下の一般構造を有
する：
【００１３】
【化１】
【００１４】および、光学的に活性な異性体および薬理
学的に許容し得るそれらの塩；ここで、R"は以下を表
す：（１）水素；（２）ハロゲン、好ましくは塩素また
は臭素；（３）直鎖または分枝鎖のいずれかを有し、全
ての分枝鎖配置を包含するC1-5の低級アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
イソ、第二または第三ブチル、およびアミル）；（４）
C2-5の低級アルケニル（例えば、ビニル、アリル、メタ
リルなど）；（５）Y-X-Z-構造を有する基、ここで、Y
は直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル（フェニル基、１個
またはそれ以上のハロゲン原子（特に塩素、臭素、フッ
素）で任意に置換されたフェニル基、ヒドロキシル、C
1-3の低級アルキル、またはアルコキシで任意に置換さ
れる）のいずれかであり、Xは酸素または硫黄、そし
て、ZはC1-2のアルキルである；（６）R"1HNCO構造を有
するカルバモイル基、ここで、R"1はC1-5の低級アルキ
ルである；（７）C3-6のシクロアルキル（例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなど）；（８）メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ（後
半の基は、直鎖または分枝鎖配置のいずれかで存在す
る）を包含する、直鎖または分枝鎖のいずれかであるC
1-5の低級アルコキシ；（９）フェニルまたは置換フェ
ニル、ここで、置換基は１個またはそれ以上のハロゲン
原子（好ましくは塩素またはフッ素）、およびC1-3の低
級アルキルまたはアルコキシより選択される；（１０）
フェニル-低級アルキル、ここで、低級アルキル部分は
直鎖または分枝鎖のいずれかであり、かつ１から４個の
炭素を有し、そしてフェニル部分は未置換であるか、ま
たは、１個またはそれ以上のハロゲン原子（好ましくは
塩素、フッ素、または臭素）、またはC1-3の低級アルキ
ルまたはアルコキシで置換され得る；（１１）NR"2R"3
構造を有するアミノ、ここで、R"2は水素、C1-4の低級
アルキルおよびC2-4のヒドロキシ置換低級アルキルを表
し、R"3は水素、C1-4の低級アルキル、ヒドロキシ置換
の低級アルキルおよびフェニルを表し、あるいは、R"2
およびR"3は直接に結合し、それらが結合している窒素
と共に３から７員環を作り、それにより、アジリジニ
ル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、またはヘ
キサヒドロアゼピニル基を形成する、ここで該３から７
員環は未置換であるか、または（好ましくは、１種また
はそれ以上のC1-5の低級アルキルおよびC1-3のヒドロキ
シ低級アルキルで）置換されるかのいずれかである、あ
るいは、R"2およびR"3は酸素、窒素または硫黄原子を介
して結合し、５または６員環、主にモルホリノ、ヘキサ
ヒドロピリミジル、チアゾリジニル、p-チアジニル、ピ
ペラジニル基などを形成し、これはC1-3の低級アルキル
で任意に置換される；または（１２）Rは、さらに、ヘ
テロ原子として酸素、窒素または硫黄を有する５または
６員のヘテロ環式環であり得、そして好ましくは、2-フ
リル、2-または3-チエニル、2-ピリル(pyrryl)、および
o-、m-またはp-ピリジルであり得る。これらのチアジア
ゾールは、米国特許第3,655,663号および米国特許第3,7
29,469号に開示される方法により調製され得、これらの
特許の内容のすべてが本明細書中に参考のために援用さ
れる。特に好ましいチアジアゾールは、上記の構造（Ｉ
Ｉ）においてR"が塩素、エチル、アリル、シクロプロピ
ル、エトキシ、フェニル、フェニル-クロロメチル、ま
たは2-（シクロプロピルメトキシ）エチルであるチアジ
アゾールである。
【００１５】本発明の組成物に有用なCAIとして、局所
投与すると炭酸脱水酵素を阻害してIOPを低下させ、そ
して制御するすべてのチオフェンスルホンアミドおよび
チエノチアジンが挙げられる。代表的なCAIが以下に開
示される：米国特許第4,797,413号（Baldwinら）、4,84
7,289号（Baldwinら）および4,731,368号（Hoffman Jr.
ら）；米国特許第5,153,192号（Deanら）および米国特
許出願第07/775,313号（1991年10月9日出願）；PCT/US9
1/02262（1990年4月9日出願）；および欧州特許第452 1
51号（1991年10月16日公開）。上記の特許および特許出
願の各々全ての内容は、本明細書中に参考のために援用
される。
【００１６】本発明の好ましいCAIは、米国特許出願第0
7/775,313号に開示されるものである。そのようなCAIは
以下の一般構造を有する：
【００１７】
【化２】
【００１８】または、薬学的に許容し得るそれらの塩で
あり、ここで、R1は：H；C1-4のアルキル；OH、ハロゲ
ン、C1-4のアルコキシまたはC(=O)R7で任意に置換され
たC2-4のアルキルであり；R2は：H；C1-8のアルキル；O
H、NR5R6、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C2-4アルコキシ
C1-4アルコキシ、OC(=O)R7またはC(=O)R7で置換されたC
2-8のアルキル；未置換か、またはOH、NR5R6またはC1-4
アルコキシで任意に置換されたC3-7アルケニル；未置換
か、またはOH、NR5R6またはC1-4アルコキシで任意に置
換されたC3-7のアルキニル；フェニルまたはR10で置換
されたC1-3のアルキルであり、その各々は未置換である
か、またはC1-3のアルキル、C1-3のハロアルキル、OH、
(CH2)nNR5R6、ハロゲン、C1-4のアルコキシ、C1-4のハ
ロアルコキシ、C(=O)R7、S(=O)mR8またはSO2NR5R6で任
意に置換され得る、ここでmは0-2、そしてnは0-2であ
る；NR5R6、ハロゲン、C1-4アルコキシまたはC(=O)R7で
任意に置換されたC2-4のアルコキシ；各々が未置換であ
るか、またはC1-3のアルキル、C1-3のハロアルキル、O
H、(CH2)nNR5R6、ハロゲン、C1-4のアルコキシ、C1-4の
ハロアルコキシ、C(=O)R7、S(=O)mR8またはSO2NR5R6で
任意に置換され得るフェニルまたはR10、ここでmは0-
2、そしてnは0-2である；R1およびR2が共にHでないとき
は；R1およびR2はつながって、O、S、CまたはNより選択
される５または６原子の飽和環を形成し得（例えば、ピ
ロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモル
ホリン1,1ジオキシド、モルホリン、ピペラジン、チア
ゾリジン1,1ジオキシドまたはテトラヒドロオキサジ
ン）、これは、未置換であるか、あるいは、炭素上にお
いてはOH、NR5R6、ハロゲン、C1-4のアルコキシ、C(=O)
R7、C1-6のアルキル、C1-6のアルキル（OH、NR5R6、ハ
ロゲン、C1-4のアルコキシ、C(=O)R7で任意に置換され
る）で、または窒素上においてはNR5R6、C1-4のアルコ
キシ、C(=O)R7、C1-6のアルキル、またはC2-6のアルキ
ル（OH、NR5R6、ハロゲン、C1-4のアルコキシまたはC(=
O)R7で任意に置換される）で任意に置換され得る；R
3は：H；ハロゲン；C1-4のアルキル；C1-8のアルコキ
シ；C1-8のアルキルチオール；OH、NR5R6、ハロゲン、C
1-4のアルコキシまたはC(=O)R7で任意に置換されるC2-8
のアルコキシ；R4で任意に置換されるC1-4のアルキルで
あり；あるいは、R1およびR3が炭素原子同士でつながっ
て５から７員環を形成し得、ここで、R1およびR3の炭素
原子は未置換であるか、またはR4で任意に置換され得
る；R4は：OH；未置換か、またはOH、NR5R6、ハロゲ
ン、C1-4のアルコキシまたはC(=O)R7で任意に置換され
るC1-4のアルキル；C1-4のアルコキシ；OH、NR5R6、ハ
ロゲン、C1-4のアルコキシまたはC(=O)R7で任意に置換
されるC2-4のアルコキシ；NR5R6；各々が未置換である
か、またはOH、(CH2)nNR5R6、ハロゲン、C1-4のアルコ
キシ、C1-4のハロアルコキシ、C(=O)R7、S(=O)mR8また
はSO2NR5R6で任意に置換され得るフェニルまたはR10で
あり、ここで、mは0-2、そしてnは0-2である；GがSO2、
そしてR3が４位に位置して、かつHまたはハロゲンであ
るときは、R1およびR2は、H、OHで任意に置換されるC
1-6のアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシカル
ボニル、C2-6アルケニル、フェニル、フェノキシ、ピリ
ジル、テトラヒドロフリル、C2-6アルカノイル、C2-6ア
ルケニルではなく、また、R1およびR2がつながって、
C、O、S、Nより任意に選択される原子を含有した、飽和
または不飽和の５、６または７員環を形成せず、ここ
で、該環が飽和しているときは、該窒素はHまたはC1-6
のアルキルで任意に置換され、あるいは該環の炭素はC
1-6のアルキル、C1-6のアルコキシまたはOHで任意に置
換される；そして、R3が５位に位置して、かつH、Cl、B
r、またはC1-3のアルキルであるときは、R1およびR2は
両方ともHまたはC1-4のアルキルではあり得ない；そし
て、Gが５位に位置して、かつC(=O)であり、そしてR3が
Hであるときは、R1およびR2は共にCH3ではあり得ない；
R5およびR6は、同一であるか、または異なって、そし
て：H；C1-4のアルキル；OH、ハロゲン、C1-4アルコキ
シまたはC(=O)R7で任意に置換されるC2-4のアルキル；C
1-4のアルコキシ；OH、ハロゲン、C1-4のアルコキシま
たはC(=O)R7で任意に置換されるC2-4のアルコキシ；未
置換か、またはOH、NR5R6またはC1-4のアルコキシで任
意に置換されるC3-7のアルケニル；未置換か、またはO
H、NR5R6またはC1-4のアルコキシで任意に置換されるC
3-7のアルキニル；C1-2アルキル-C3-5シクロアルキル；
C(=O)R7であり；または、R5およびR6はつながって、O、
S、CまたはNより選択される５または６原子の環を形成
し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモル
ホリン、チオモルホリン1,1ジオキシド、モルホリン、
ピペラジンまたはチアゾリジン1,1-ジオキシド）、これ
は、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはOH、
(=O)、ハロゲン、C1-4のアルコキシ、C(=O)R7、C1-6の
アルキル、C1-6のアルキル（OH、ハロゲン、C1-4のアル
コキシ、C(=O)R7で任意に置換される）で、または窒素
上においてはC1-4のアルコキシ、C(=O)R7、S(=O)mR8、C
1-6のアルキル、またはC2-6のアルキル（OH、ハロゲ
ン、C1-4のアルコキシ、C(=O)R7で任意に置換される）
で、または硫黄上においては(=O)mで任意に置換され
得、ここで、mは0-2である；R7は：C1-8のアルキル；O
H、NR5R6、ハロゲン、C1-4のアルコキシまたはC(=O)R9
で任意に置換されるC1-8のアルキル；C1-4のアルコキ
シ；OH、NR5R6、ハロゲンまたはC1-4のアルコキシで任
意に置換されるC2-4のアルコキシ；NR5R6であり；また
は、フェニルまたはR10であり、その各々は未置換であ
るか、またはOH、ハロゲン、C1-3のアルキル、C1-3のハ
ロアルコキシ、(CH2)nNR5R6、S(=O)mR8またはSO2NR5R6
で任意に置換され得、ここで、nは0または1、そしてmは
0-2である；R8は：C1-4のアルキルであり；OH、NR5R6、
ハロゲン、C1-4のアルコキシまたはC(=O)R7で任意に置
換されるC2-4のアルキルである；R9は：C1-4のアルキ
ル；C1-4のアルコキシ；アミノ；C1-3のアルキルアミノ
であり；またはジ-C1-3のアルキルアミノである；R
10は：C、N、Oおよび／またはSで構成される５または６
個の原子の単環系（例えば、フラン、チオフェン、ピロ
ール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テト
ラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチア
ゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、およびピラジン）であり；そして
Gは：C(=O)またはSO2である。
【００１９】上記の定義において、置換基中の炭素原子
の総数は、Ci-jという前置きにより示され、ここでiお
よびjは、例えば１から８のような数である。このCi-j
による定義は、直鎖、および分枝鎖の異性体の両方を包
含する。例えば、C1-4のアルキルとはメチルからブチル
の異性体までを意味する；そしてC1-4のアルコキシはメ
トキシからブトキシ異性体までを意味する。
【００２０】用語「ハロゲン」は、単独に、または化合
物を表す言葉（例えば「ハロアルキル」）の中に用いら
れ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。さら
に、「ハロアルキル」のような、化合物を表す言葉の中
に用いられるときは、このアルキルは、同じかまたは異
なったハロゲン原子で部分的に、または完全に置換され
得る。
【００２１】構造（III）は、R3およびGNR1R2がそれぞ
れ４位および５位に結合するか、またはR3が５位に結合
し、そしてGNR1R2が４位に結合する異性体を含む。構造
（III）で表される多くの新規化合物は、１つまたはそ
れ以上の不斉中心を有し、そして本発明は、すべてのエ
ナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合
物を包含する。
【００２２】本発明の特に好ましいCAIを以下の表１お
よび２に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】一般に、約2.0重量％以下のβ遮断剤およ
び約５重量％以下のCAIが用いられる。β遮断剤の量は
約0.01重量％と約1.0重量％との間で用いられることが
好ましく、そして約0.05重量％と約0.5重量％との間の
量を用いることが特に好ましい。CAIの量は、約0.25重
量％と約３重量％との間であることが好ましく、そして
約0.5重量％と約２重量％との間の量であることが特に
好ましい。β遮断剤のCAIに対する重量比は、一般に、
約4:1と約1:300との間であり、好ましくは約1:1と約1:4
0との間である。
【００２６】本発明に有用な高分子量のアニオン性粘液
擬態ポリマーは、約50,000と６百万ドルトンとの間の分
子量を有する。このポリマーはカルボン酸官能基を有す
ることを特徴とし、そして好ましくは、官能基１つあた
り２個と７個との間の炭素原子を含有する。眼用ポリマ
ー分散物の調製段階で形成するゲルは、約1,000と約30
0,000センチポアズ(cps)との間の粘度を有する。適切な
ポリマーは、カルボキシビニルポリマーであり、好まし
くは、例えばCarbopolR(B.F. Goodrich Co., Clevelan
d, Ohio)のようなCarbomerと呼ばれるポリマーである。
特に好ましいのは、CarbopolR 934および940である。こ
のようなポリマーは、組成物の所望する粘度に依存し
て、典型的には、約0.05重量％と約8.0重量％との間の
量で用いられ得る。流動性の(Pourable)液体組成物は、
一般に、このポリマーを、約0.05重量％と約2.0重量％
との間の量で含有する。
【００２７】本発明の組成物であるDCS成分の添加によ
り、放出を制御する付加的な手段が提供され、そしてあ
る薬物（例えばベタキソロール）の局所投与にしばしば
伴う刺すような痛みも防止される。本明細書中で用いら
れる用語「非常に粒の細かい薬物運搬基体」（すなわち
「DCS」）は、薬物分子との選択的な吸着または結合を
し得る、非常に粒の細かい固体、コロイド粒子、または
可溶性ポリマーおよび／または高分子電解質を意味す
る。DCSの例として以下が挙げられる（これらに限定さ
れない）：非常に粒の細かいシリカ（例えば、フューム
化されたシリカ、ケイ酸塩およびベントナイト）；イオ
ン交換樹脂（アニオン性、カチオン性または非イオン性
であり得る）；および可溶性ポリマー（例えば、アルギ
ン酸、ペクチン、可溶性カラジーナン、CarbopolR、お
よびポリスチレンスルホン酸）。好ましいDCSはイオン
交換樹脂である。クロマトグラフィに用いられるいくつ
かの樹脂は、本発明の組成物中の薬物を結合するのに理
想的なDCSである。DCS成分は、約0.05重量％と約10.0重
量％との間の濃度で、本発明の組成物中に存在する。
【００２８】DCSの大きさは、作用および快適さの両局
面において重要であり得る。DCS材料としてイオン交換
樹脂を選択した場合、市販されている典型的な形態の平
均の粒径は、約40ミクロンから約150ミクロンである。
最も好ましくは、この粒子を、公知の技術に従って、ボ
ールミルにより、約1.0ミクロンから約25.0ミクロン、
好ましくは約1.0ミクロンと10.0ミクロンとの間の範囲
の粒径まで小さくする。あるいは、３〜７ミクロンの最
適な粒径範囲の小粒子を合成し得る。この手法は、費用
がかかり得るが、より均一でかつ好ましい範囲内にある
狭い粒度分布を提供することに優れる。
【００２９】これらのアニオン性粘液擬態ポリマーおよ
びDCSについては、米国特許第4,911,920号（1990年3月2
7日発行）および欧州特許出願第507,224号（1992年10月
7日公開）中で、さらに詳細に記載されている。上記特
許および特許出願のすべての内容が、本明細書中に参考
のために援用される。
【００３０】上記の主要成分に加えて、本発明の抗緑内
障組成物は、種々の製剤成分（例えば、抗菌防腐剤およ
び張剤(tocinity agent)）をさらに含有し得る。適切な
抗菌防腐剤の例として以下が挙げられる：塩化ベンザル
コニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパ
ラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコー
ル、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、Onamer MR、お
よび当業者に等しく周知の他の薬剤。このような防腐剤
は、用いられるならば、典型的には約0.001重量％と1.0
重量％との間の量で用いられ得る。製剤の張度または重
量オスモル濃度を調節するのに用いられ得る適切な薬剤
の例として以下が挙げられる：塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、マンニトール、デキストロース、グリセリンお
よびプロピレングリコール。このような薬剤は、用いら
れるならば、典型的には約0.1重量％と10.0重量％との
間の量で用いられ得る。
【００３１】組成物が、眼への局所的な投与に適切な種
々の投与形態（溶液、懸濁物、エマルジョン、ゲル、お
よび侵食性眼用固形挿入物(erodible solid ocular ins
erts)）に製剤化され得ることは、当業者に理解される
ところである。組成物は好ましくは水性であり、5.0と
7.8との間のｐＨを有し、そして１キログラムあたり280
ミリオスモルと320ミリオスモル(mOsm/kg)との間の重量
オスモル濃度を有する。
【００３２】
【実施例】以下の実施例は、さらに、本発明の抗緑内障
組成物を実例を挙げて示す。
【００３３】（実施例１）次の製剤は、本発明の眼用水
性懸濁物の典型例である。
【００３４】
【表３】
【００３５】調製：化合物３、12または13、およびベタ
キソロールまたはチモロールを、水の総量の50％中に混
合し、均一な分散物を形成する。Carbopol 934Pを水性
分散物としてゆっくり加える。次いで、この混合物を高
速で均質化する。他の成分を水溶液として加え、次いで
水を最終の量となるまで加える。生成物A-Fは、白い均
一な懸濁物である。
【００３６】（実施例２）次の製剤は、本発明の眼用水
性懸濁物の典型例である。
【００３７】
【表４】
【００３８】調製：アンバーライト、ベタキソロールお
よび化合物３、９、12または13を、水の総量の50％中に
混合し、均一な分散体を形成する。Carbopol 934Pを水
性分散物としてゆっくり加える。次いで、この混合物を
高速で均質化する。他の成分を水溶液として加え、次い
で水を最終の量となるまで加える。生成物G-Oは、白い
均一な懸濁物である。
【００３９】本発明はまた、緑内障、および他の眼疾患
および異常と関連した高眼圧症を治療し、そして制御す
る方法に関する。この方法は、本発明による組成物を、
治療に効果的な量で患者の罹患した眼に局所的に適用す
ることを包含する。投与の頻度および量は、臨床治療に
関わる種々の要因に基づいて臨床医が決定する。この方
法は、典型的には、１日あたり１回から２回、罹患した
眼に対して１滴または２滴（あるいは、固形物または半
固形物の投与形態の場合はそれに等しい量で）の局所的
適用を包含する。
【００４０】本発明を、いくつかの好ましい実施態様に
関して説明してきた。しかしながら、本発明は、その意
図または必須の特性からはずれることなく、他の特定の
形態またはそれらの変更形態が例示され得ることが理解
されるべきである。従って、上記の実施態様は、すべて
の事項において例示であると考えられるべきであり、本
発明を制限するものではない。本発明の範囲は、上記の
説明よりもむしろ、添付した請求の範囲により示され
る。
【００４１】
【発明の効果】本発明によれば、患者のコンプライアン
スを高めるとともに、副作用がない、または少ない、新
規でより有効な抗緑内障組成物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 495/04 １１１ Ｃ０７Ｄ 495/04 １１１ 513/04 ３７１ 513/04 ３７１ (72)発明者 ルイス， ジュニア デサンティス アメリカ合衆国 テキサス 76109，フォ ート ワース，ウィントン テラス ウエ スト 2316

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 眼科的に許容し得る賦形剤中に、β遮断
    剤および炭酸脱水酵素阻害剤を含有する、緑内障および
    高眼圧症を治療するための、局所的眼用組成物。
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