JPH07504899A

JPH07504899A - 炭酸脱水酵素阻害剤およびβ遮断剤を含有する局所用抗緑内障組成物

Info

Publication number: JPH07504899A
Application number: JP5514967A
Authority: JP
Inventors: ディーン，トーマス　ロバート; デサンティス，ルイス，ジュニア
Original assignee: アルコン　ラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1992-02-21
Filing date: 1993-02-19
Publication date: 1995-06-01
Anticipated expiration: 2014-10-18
Also published as: ATE169499T1; AU677577B2; WO1993016701A3; DE69320329D1; HK1009941A1; EP0625903A1; EP0625903B1; DE69320329T2; DK0625903T3; JP2965267B2; AU3725793A; CA2129037A1; JPH10324640A; CA2129037C; WO1993016701A2; ES2118941T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】炭酸脱水酵素阻害剤およびβ遮断剤を含有する局所用抗緑内障組成物本願は、１９９２年２月２１日出願の米国特許出願第０７／８３７．８６９号の一部継続出願である。

ｌ脈旦宜１本発明は眼科学の分野に関する。特に、本発明は、緑内障およびそれに関連する眼内圧亢進の治療、および他の病気または病状（ｃｏｎｄｉｔ　１ｏｎｓ）に関連する高眼圧症の治療に関する。

緑内障の根本的な原因は理解されていないが、その症状は、しばしば眼内圧亢進を伴う。この眼内圧亢進は、眼房水の過剰生産または不十分な流出のいずれかにより引き起こされ得る。治療せず放置しておいたり、治療が不適切であると、緑内障は、失明、または視力の著しい低下を招き得る。このため、緑内障に関連する眼内圧亢進を制御する治療法が、以前から必要とされ、てきた。

現在、以下を包含する多数の薬物が緑内障の治療に利用されている：縮瞳薬（例えば、ピロカルピン、カルテオロ−ル、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）；交感神経作用薬（例えば、エピネフリン、ジピｔｓｌリルエピネフリン、およびパラアミノクロニジン）；β遮断剤（例えば、ベタキソロ−ル、レポジノロール、およびチモロール）；およヒ炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミド、メタゾルアミド、およびエトキシシラミド）。縮鴫薬および交感神経作用薬は、眼房水の流出を増加させることにより眼内圧（ｒｌＯＰＪ　）を低下させると考えられるのに対して、β遮断剤および炭酸脱水酵素阻害剤は、眼房水の形成を抑制することによりＩＯＰを低下させると考えられる。四タイプの薬物はすべて、潜在的に重大な副作用がある。ピロカルピンのような縮瞳薬は、視力の低下、および他の視覚に対する副作用を生じ得る。このため、患者のコンプライアンスの低下、またはその治療の中止を招き得る。炭酸脱水酵素阻害剤もまた重大な副作用を生じ得、このため、患者のコンプライアンスの低下、および／または治療の中止の必要を生ずる。さらに、少なくとも１種のβ遮断剤、チモロールが、肺組織のβ−２受容体に対する効果に起因して、肺への重大な副作用にますます関与してきた。

非常に多くの緑内障患者が、ＩＯＰを治療で制御するために、１タイプ以上の薬物投与を必要とする。すなわち、単一の薬物では、患者のＩＯＰは、適切に制御されない。２種またはそれ以上の上記クラスの薬物を用いることを包含する治療法は、患者が、組成物を罹患している眼ごとに、１日数回に分けて投与することを必要とする。患者、特に高齢者は、このような面倒な投与規制に対するコンプライアンスが非常に低くなり得る。緑内障患者の大部分が高齢者であるため、これは重大な問題である。

このような状況を考慮すると、患者のコンプライアンスを高めるとともに、上記の副作用がない、または少ない、新規でより有効な抗緑内障組成物が必要なことは明らかである。

本発明はそのような組成物に関する。

良肌旦！亘上記のように、２種またはそれ以上の異なるタイプの薬物が、眼内圧の治療的制御を達成するのに要求されるときがある。上記４クラスの薬物のうちの２クラスの薬物を組み合わせて用いることは、２つの異なるメカニズムにより眼内圧を下げる利点を有する。特に、β遮断剤および炭酸脱水酵素阻害剤は共に、眼房水の形成を抑制することによりＩＯＰを低下させると考えられるが、これらのクラスの各薬物は異なるメカニズムにより作用する；従って、少なくとも１種のβ遮断剤および少なくとも１種の炭酸脱水酵素阻害剤（ｒｃＡＩＪ　）を組み合わせて、アニオン性粘液擬態（ｍｕｃｏ＋ｏｔ＋ｎｅｔｉｃ）ボＩ７７−および非常に粒の細かい（ｆ　１ｎｅｌｙ−ｄｉｖｉｄｅｄ＞薬物運搬基体（以下に示す「ＤＣＳ」）もまた含有する組成物中に製剤すると、ＩＯＰを低下させ、さらに快適で、放出が持続する組成物が提供される。

まったく意外なことに、本来は例外的に低い固有水溶性を有するいくつかのＣＡＩを、懸濁物（好ましくは中性のｐＨを有する）として眼に局所的に投与すると、ＩＯＰを低下および制御するのに効果的であることも見い出された。これらの処方物は、許容性が非常に大きく、そして高い固有水溶性を有するＣＡＩの溶液（これらの溶液は、典型的には約５．０と６．０との間のｐＩ（で処方される）よりも著しく快適で、かつ殆ど副作用がないことが見い出された。懸濁物として処方されたＣＡＩと水溶性の低いβ遮断剤との組み合わせは、ＩＯＰを低下および制御するのに快適かつ効果的な医薬を提供する。さらに、アニオン性粘液擬態ポリマーおよび／またはＤＣＳを含有させると、放出が持続する処方物を提供する。

このように、本発明は、抗緑内障組成物、およびこれらの組成物を用いてＩＯＰを制御する方法に関する。

λ匪旦用亘亙羞墨本発明の抗緑内障組成物は、約５．０と約７．８との間のｐＨを有する懸濁物として製剤され、好ましくは、約６，８と約７．８との間のｐ）ｌを有する懸濁物として製剤され、１種またはそれ以上のβ遮断剤および１種またはそれ以上の炭酸脱水酵素阻害剤を組み合わせて含有する。本発明の抗緑内障組成物は、放出を持続させるため、さらに、アニオン性粘液擬態ポリマーおよび／またはＤＣＳを含有し得る。

本発明の組成物に有用なβ遮断剤は、必須の陽電荷および眼圧効果を示す全ての β遮断剤を含む。そのようなβ遮断剤は、典型的には、以下の一般構造により表される：Ｒ’　ｌ−０−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ）１２−ＮＲ’　２Ｒ’　３　（１）ここで：Ｒ’＋は、置換または未置換の環または脂肪族部分であり；環部分は、Ｃ，Ｎおよび０より選択される１個またはそれ以上のへテロ元素を含有し得るモノ−およびポリ−環状構造を含む；そして、Ｒ’２およびＲ’３は、独立して、■、および置換および未置換アルキルより選択される。

中に参考のために援用される：　ｕａｌ　Ｒｅ　ｏｒｔｓ　ｉ　ｅｄｉｃ’ｌＣｈｅｍｉｓｔｒ、　１４：８１−８７　（１９７９）；　Ｊ、ｄ、　Ｃｅｍ、、　２６：１５７０−１５７６　（１９８３）；同文献、２７＋５０３−５０９　（１９８４）　；同文献、２６：７−１１（１９８３）；同文献、２６：１５６１−１５６９　（１９１１３）；同文献、２６：１１０９−１１１２　（１９８３）；同文献、２６：９５０−９５７　（１９８３）　；同文献、２６：６４９ −６５７　；および同文献、２６：３５２−３５７　（１９８３）。代表的なβ 遮断剤としては、以下のラセミ体および鏡像体が挙げられる；ベタキソロール、チモロール、メトプロロール、ベフノロール、ファリントロール、レポジノロール、カルテオロール、メピンドロール、ピンドロール、ビンプロロール、ボビントロール、アテノロール、アロチノロール、アセブトロール、ナドロール、セリプロロール、メチプラノロール、ベフノロール、ＩＣＩ　１１８，５５１、パマトロール、ペンブトロール、トリプロロール、チプレノロール、プラグトロール、プロジノロール、エキサブロロール、シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ）、カラゾロール、タゾロール、チェノキンロール、オクスブレ７０−ル、プロプラノロール、ＩＰＳ　３３９、ラベタロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、ジレバロール、エスモロール、ブプラノロール、フッロール、インキサプロロール、ジアセトロール、ヒドロキシレボジノロール、カルベジロールなど。好ましい β遮断剤は、ベタキソロール、特にＳ−ベタキソロールである。

別の好ましいβ遮断剤には、いくつかの４−（３−置換アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾールが挙げられ、これらは、ドイツ特許第１．９２５．９５６号（１９６９年、Ｂ、ｌ［、Ｗａｓｓｏｎに発行）で初めて開示され、米国特許第３．６５５．６６３号（１９７２年に発行）および米国特許第３．７２９．４６９号（１９７３年に発行）に同等のものが開示される。

これらのチアジアゾールは以下の一般構造を有する：および、光学的に活性な異性体および薬理学的に許容し得るそれらの塩；ここで、Ｒｏは以下を表す：　（１）水素；　（２）ハロゲン、好ましくは塩素または臭素；　（３）直鎖または分枝鎖のいずれかを有し、全ての分枝鎖配置を包含するＣ１−５の低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルイ・へ第二または第三ブチル、およびアミル）；　（４）　Ｃ２−５の低級アルケニル（例えば、ビニル、アリル、メタリルなど）　：　（５）　Ｙ− Ｘ−Ｚ−構造を有する基、ここで、Ｙは直鎖または分枝鎖の０１−４アルキル（フェニル基、１個＊たはそれ以上のハロゲン原子（特に塩素、臭素、フッ素）で任意に置換されたフェニル基、ヒドロキシル％　ＣＩ−ｉの低級アルキル、またはアルコキシで任意に置換される）のいずれかであり、Ｘは酸素または硫黄、そして、ＺはＣ１−２のアルキルである；（６）Ｒ″ｔＨＮｃＯｔＨＮｃＯ構造バモイル基、ここで、Ｒ“１はＣ１−５の低級アルキルである；（７）Ｃ３−８のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）；（８）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ（後半の基は、直鎖または分枝鎖配置のいずれかで存在する）を包含する、直鎖または分枝鎖のいずれかであるＣＩ−ｓの低級アルコキシ；　（９）フェニルまたは置換フェニル、ここで、置換基は１個またはそれ以上のハロゲン原子（好ましくは塩素またはフッ素）、およびＣ１〜３の低級アルキルまたはアルコキシより選択される；（１０）フェニル−低級アルキル、ここで、低級アルキル部分は直鎖または分枝鎖のいずれかであり、かつ１から４個の炭素を有し、そしてフェニル部分は未置換であるか、または、１個またはそれ以上のハロゲン原子（好ましくは塩素、７）素、または臭素）、またはＣ１ −３の低級アルキルまたはアルコキシで置換され得る；（１１）ＮＲ”２Ｒ”３構造を有するアミン、ここで、Ｒ”２は水素、Ｃ１−４の低級アルキルおよびＣ２−１のヒドロキシ置換低級アルキルを表し、Ｒ”３は水素、ＣＩ−ａの低級アルキル、ヒドロキシ置換の低級アルキルおよびフェニルを表し、あるいは、Ｒ− ２およびＲ”３は直接に結合し、それらが結合している窒素と共に３から７員環を作り、それにより、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、またはへキサヒドロアゼピニル基を形成する、ここで該３から７員環は未置換であるか、または（好ましくは、１橿またはそれ以上の０１−５の低級アルキルおよびＣ１−３のヒドロキシ低級アルキルで）置換されるかのいずれかである、あるいは、Ｒ”２およびＲ”３は酸素、窒素または硫黄原子を介して結合し、５または６員環、主にモルホリノ、ヘキサヒドロピリミジル、チアゾリジニル、ｐ− チアジニル、ピペラジニル基などを形成し、これはＣ１−３の低級アルキルで任意に置換される；または（１２）Ｒは、さらに、ペテロ原子として酸素、窒素または硫黄を有する５または６員のへテロ環式環であり得、そして好ましくは、２ −フリル、２−または３−チェニル、２−ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、およびｏ− 、ｍ−またはｐ−ピリジルであり得る。これらのチアジアゾールは、米国特許第３．６５５．６６３号および米国特許第３．７２９．４６９号に開示される方法により調製され得、これらの特許の内容のすべてが本明細書中に参考のために援用される。特に好ましいチアジアゾールは、上記の構造（ｎ）においてＲ”が塩素、エチル、アリル、シクロプロピル、エトキシ、フェニル、フェニル−クロロメチル、または２−（シクロプロピルメトキシ）エチルであるチアジアゾールである０本発明の組成物に有用なＣＡＩとして、局所投与すると炭酸脱水酵素を阻害してＩＯＰを低下させ、そして制御するすべてのチオフェンスルホンアミドおよびチェ／チアジンが挙げられる。

代表的なＣＡＩが以下に開示される：米国特許第４．７９７．４１３号（Ｂａｌｄｗｉｎら）、４．８４７．２８９号（Ｂａｌｄｗｉｎら）および４．７３１．３６８号（Ｈｏｆｆｍａｎ　Ｊｒ、ら）；米国特許第５．１５３．１９２号（ｐｅａｎら）および米国特許出願第０７／７７５．３１３号（１９９１年１０月９日出願）　；　ＰＣＴ／ＵＳ９１１０２２６２　（１９９０年４月９日出願）；および欧州特許第４５２１５１号（１９９１年１０月１６日公開）。上記の特許および特許出願の各々全ての内容は、本明細書中に参考のために援用される。

本発明の好ましいＣＡＩは、米国特許出願第０７７７７５．３１３号に開示されるものである。そのようなＣＡＩは以下の一般構造を有すまたは、薬学的に許容し得るそれらの塩であり、ここで、Ｒ＋は’　Ｈ；　Ｃ１−４のアルキル；　ＯＦ＋、ハロゲン、ＣＩ−ａのアルコキシまたはＣ（＝０）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルキルであり；Ｒ２は：　Ｈ；　ＣＩ−ｅのアルキル；　ＯＨ，ＮＲ５Ｒａ、ノ飄ロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＱＣ（’０）ＲｔまたはＣ（：０）Ｒ７で置換されたＣ２−８のアルキル；未置換か、またはＯＨ。

ＮＲ５ＲａまたはＣ１−４アルコキンで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；未置換か、またはＯＨ，ＮＲｓ　ＲａまたはＣＩ−アルコキシで任意に置換されたＣ３−７のアルキニル；フェニルまたはＲ１９で置換されたＣｌ−３のアルキルであり、その各々は未置換であるか、まｆ＝　＋ｔＣ＋−３１７）　７　／ｌ／＋　７１／、ＣＩ−３０）ハｏ　７　／ｌ／＋　／ｌ／、ＯＨ，（ＣＩ２）Ｉ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃｌ−４のアルコキシ、ＣＩ−ａのハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｉｈ、Ｓ（：０）Ｊ＠または５Ｏ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得る、ここでｍはＯ−２、モしてｎはＯ−２である；　ＮＲ５Ｒｅ、ハロゲン、Ｃｌ −４アルコキシまたはＣ（’Ｏ）　Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルコキシ；各々が未置換であるか、またはｃｌ−３のアルキル、ｃｌ−３のハ０７／ｌ／キル、ＯＨ，（ＣＨ２）−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、ＣＩ−ａのアルコキシ、ＣＩ−ａ（７）ハロアルコキシ、ｃ（＝ｏ）Ｒ７、ｓ（：ｏ）ＩＩＲ８または５Ｏ２ＮＲｓＲａテ任意に置換され得るフェニルまたはＲ１１１％　ここで騰はｏ− ２、そしてｎはＯ−２である；Ｒ１およびＲ２が共に■でないときは；Ｒ１およびＲ２はつながって、Ｏ，Ｓ、　ＣまたはＮより選択される５または６原子の飽和環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１．１ジオキシド、モルホリン、ピペラジン、チアゾリジン１．１ジオキシドまたはテトラヒドロオキサジン）、これは、未置換であるか、あるいは、炭素上においては０）ＩＳＮＲ５Ｒ６％ハロゲン、ＣＩ−ａのアルコキシ、Ｃ（：Ｏ）　Ｒ７、ＣＩ　−ｓ　（Ｄ　７　ルキシ、ＣＩ　−ａ　（７）　７　／ｌ／キル（ＯＨ，ＮＲ５Ｒ５、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキン、Ｃ（・０）Ｒ７で任意に置換される）で、または窒素上においてはＮＲ５Ｒａ、ＣＩ　−ａ（Ｄ　７　ルコキシ、ｃ（ｌｌｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ，ＮＲ５Ｒａ、ハロゲン、ＣＩ−ａのアルコキシまたはＣ（＝０）Ｒ７で任意に置換される）で任意に置換され得る；Ｒ３は：Ｈ；ハロゲン；　ＣＩ−ａのアルキル；　ＣＩ−ｅのアルコキシ；ＣＩ −ｅのアルキルチオール；ＯＨ％ＮＲ５Ｒａ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝０）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−８のアルコキシ；Ｒ４で任意に置換されるＣＩ−ａのアルキルであり；あるいは、Ｒ＋およびＲ３が炭素原子同士でつながって５から７員環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ３の炭素原子は未置換であるか、またはＲ４で任意に置換され得る；Ｒ４は：０■；未置換か、または０８％　ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃｌ−４のアルコキシまたはＣ（＝０）Ｒ７で任意に置換されるＣＩ−ａのアルキル；ＣＩ− ４のアルコキシ；　ＯＨ，ＮＲ５Ｒａ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（！０）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；　ＮＲ５Ｒ６；各々が未置換であるか、またはＯＨ，（ＣＨ２）。ＮＲ５Ｒ５、ハロゲン、Ｃ１−直のアルコキシ、Ｃ１−１のハロアルコキシ、Ｃ（ｌＩＯ）Ｒ７、Ｓ（：０）□Ｒ８または５Ｏ２ＮＲ６Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲＩｆＩであり、ここで、ｍは０−２、モしてｎは０−２である；ＧがＳＯ２、そしてＲ３が４位に位置して、かつ■またはハロゲンであるときは、Ｒ１およびＲ２は、ｌ（、ＯＨで任意に置換されるＣＩ−６のアルキル、Ｃし６アルコキン、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、フェノキシ、ピリジル、テトラヒドロフリル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケニルではなく、また、Ｒ１およびＲ２がつながって、Ｃ１０、Ｓ、　Ｎより任意に選択される原子を含有した、飽和または不飽和の５．６または７員環を形成せず、ここで、該層が飽和しているときは、該窒素はＨまたはＣ１−６のアルキルで任意に置換され、あるいは該層の炭素はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシまたはＯＨで任意に置換される；そして、Ｒ３が５位に位置して、かっＨ，ＣＩ、Ｂｒ１　またはＣ１−３のアルキルであるときは、Ｒ＋およびＲ２は両方ともＨまたはＣ１ −４のアルキルではあり得ない；そして、Ｇが５位に位置して、かつＣ（・０）であり、モしてＲ３がＨであるときは、Ｒ＋およびＲ２は共にＣ）＋３ではあり得ない；Ｒ５およびＲ６は、同一であるか、または異なって、そして：Ｈ；ＣＩ −一のアルキル（：Ｏ）Ｉｈで任意に置換されるＣ２−４のアルキル；　ＣＩ−４のアルコキシ；ＯＨ、ハロゲン、ＣＩ−ａのアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−ａのアルコキシ；未置換か、または０８％　ＮＲＳＲ６またはＣ１− ４のアルコキシで任意に置換されるＣ３−７のアルケニル；未置換か、またはＯＨ，　ＮＲｓＲａまたはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ３−７のアルキニル；　Ｃｌ−２フルキル−０３−５シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；または、ＲｓおよびＲ６はつながって、０、Ｓ１ＣまたはＮより選択される５または６原子の環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１．１ジオキシド、モルホリン、ピペラジンまたはチアゾリジン１，１〜ジオキシド）、これは、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはＯＲ、（＝０）、ハロゲン、ＣＩ−のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｉｈ、ＣＩ−ａのアルキルハロゲン、ＣＩ−Ｊのアルコキシ、Ｃ（＝０）Ｒ７で任意に置換される）で、または窒素上においてはＣＩ−ｉのアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ？、Ｓ（＝０）、Ｒｅ、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（０１（、〕＼ロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（・０）Ｒ７で任意に置換される）で、または硫黄上においては（＝Ｏ）、で任意に置換され得、ここで、ｍはＯ− ２である；Ｒ７は：Ｃ＋ーｓのアルキル；　ＯＨ，　ＮＲｓＲｓ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されるＣ１−８のアルキル；Ｃ１− ４のアルコキシ；　ＯＨ，　ＮＲｓＲａ、ハロゲンまたはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；　ＮＲｓＲｅであり；または、フェニルまたはＲ＋ｌ！であり、その各々は未置換であるか、またはＯＨ，ハロゲン、ＣＩ−３のアルキル、ＣＩ−３のハロアルコキシ、（ＣＨ２　）。ＮＲｓＲｓ、Ｓ（ｌｌＯ）ＩＩＲ８またはＳ０２ＮＲＳＲ６で任意に置換され得、ここで、ｎは０または１、そして■は０−２である；Ｒ８は：　ＣＩ−１のアルキルであり；　Ｑｌ，　ＮＲｓＲｅ、ハロゲン、ＣＩ−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）ｌｈで任意に置換されるＣ２−４のアルキルである；Ｒ９は：　Ｃｌ−４のアルキル；　ＣＩ−ａのアルコキシ；アミノ；　Ｃｌ−３のアルキルアミノであり；またはジーＣ１−３のアルキルアミノである；Ｒ＋ｓは：　Ｃ，　Ｎ，　Ｏおよび／またはＳで構成される５または６個の原子の単環系（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジン）であり；そしてＧは：　Ｃ（＝０）またはＳＯ２である。

上記の定義において、置換基中の炭素原子の総数は、ｃ、−１という前置きにより示され、ここでｉおよびｊは、例えば１から８のような数である。このｃｌ− １による定義は、直鎖、および分枝鎖の異性体の両方を包含する。例えば、ｃｌ −４のアルキルとはメチルからブチルの異性体までを意味する；そしてＣ＋−４のアルコキシはメトキシからブトキシ異性体までを意味する。

用語「ハロゲン」は、単独に、または化合物を表す言葉（例えば「ハロアルキル」）の中に用いられ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような、化合物を表す言葉の中に用いられるときは、このアルキルは、同じかまたは異なったハロゲン原子で部分的に、または完全に置換され得る。

構造（ｍ）は、Ｒ３およびＧＮＲＩＲ２がそれぞれ４位および５位に結合するか、またはＲ３が５位に結合し、そしてＧＮＲＩＲ２が４位に結合する異性体を含む。構造（ｍ）で表される多くの新規化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し、そして本発、明は、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物を包含する。

本発明の特に好ましいＣ１を以下の表１に示す。

（以下余白）夷、　ゼＷ一般に、約２，０重量％以下のβ遮断剤および約５重量％以下のＣＡＩが用いられる。β遮断剤の量は約０．０１重量％と約１．０重皿％との間で用いられることが好ましく、そして約０．０５重量％と約０．５重量％との間の量を用いることが特に好ましい。ＣＡｌの量は、約０．２５重量％と約３重量％との間であることが好ましく、そして約０．５重量％と約２重量％との間の量であることが特に好ましい。β遮断剤のＣＡＩに対する重量比は、一般に、約４：１と約１：３００との間であり、好ましくは約１：１と約１：４０との間である。

本発明に有用な高分子量のアニオン性粘液擬態ポリマーは、約５０．０００と６百万ドルトンとの間の分子量を有する。このポリマーはカルボン酸官能基を有することを特徴とし、そして好ましくは、官能基１つあたり２個と７個との間の炭素原子を含有する。眼用ポリマー分散物の調製段階で形成するゲルは、約１．０００と約３０（１，０００センチポアズ（ｃｐｓ）との間の粘度を有する。適切なポリマーは、カルボキシビニルポリマーであり、好ましくは、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ’（Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏ、、　Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ、　０ｈｉｏ）のようなＣａｒｂｏｍｅｒと呼ばれるポリマーである。特に好ましいのは、ＣａｒｂｏｐｏＦ９３４および９４０である。このようなポリマーは、組成物の所望する粘度に依存して、典型的には、約０．０５重量％と約８０重量％との間の量で用いられ得る。流動性の（Ｐｏｕｒａｂｌｅ）液体組成物は、一般に、このポリマーを、約０．０５重量％と約２．０重量％との間の量で含何する。

本発明の組成物であるＤＣＳ成分の添加により、放出を制御する付加的な手段が提供され、そしである薬物（例えばベタキンロール）の局所投与にしばしば伴う刺すような痛みも防止される。本明細書中で用いられる用！！！「非常に粒の細かい薬物運搬基体」　（すなわちｒＤＣＳＪ　”）は、薬物分子との選択的な吸着または結合をし得る、非常に粒の細かい固体、コロイド粒子、または可溶性ポリマーおよび／または高分子電解質を意味する。ＤＣＳの例として以下が挙げられる（これらに限定されない）：非常に粒の細かいシリカ（例えば、フユーム化されたシリカ、ケイ酸塩およびベントナイト）；イオン交換樹脂（アニオン性、カチオン性または非イオン性であり得る）；および可溶性ポリマー（例えば、アルギン酸、ペクチン、可溶性力ラジーナン、ＣａｒｂｏｐｏｌＲｌおよびポリスチレンスルホン酸）。好ましいＤＣＳはイオン交換樹脂である。クロマトグラフィに用いられるいくつかの樹脂は、本発明の組成物中の薬物を結合するのに理想的なりＣＳである。ＤＣＳ成分は、約０．０５重量％と約１０．０重量％との間の濃度で、本発明の組成物中に存在する。

ＤＣＳの大きさは、作用および快適さの両局面において重要であり得る。ＤＣＳ材料としてイオン交換樹脂を選択した場合、市販されている典型的な形態の平均の粒径は、約４０ミクロンから約１５０ミクロンである。最も好ましくは、この粒子を、公知の技術に従って、ボールミルにより、約１．０ミクロンから約２５．０ミクロン、好ましくは約１，０ミクロンと１０．０ミクロンとの間の範囲の粒径まで小さくする。あるいは、３〜７ミクロンの最適な粒径範囲の小粒子を合成し得る。この手法は、費用がかかり得るが、より均一でかつ好ましい範囲内にある狭い粒度分布を提供することに優れる。

これらのアニオン性粘液擬態ポリマーおよびＤＣＳについては、米国特許第４，９１１，９２０号（１９９０年３月２７日発行）および欧州特許出願第５０７．２２４号（１９９２年１０月７日公開）中で、さらに詳細に記載されている。上記特許および特許出願のすべての内容が、本明細書中に参考のために援用される。

上記の主要成分に加えて、本発明の抗緑内障組成物は、種々の製剤成分（例えば、抗菌防腐剤および張剤（ｔｏｃｉｎｉｔｙ　ａｇｅｎｔ））をさらに含有し得る。適切な抗菌防腐剤の例として以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、０ｎａｎ＋ｅｒ　ＭＲｌおよび当業者に等しく周知の他の薬剤。このような防腐剤は、用いられるならば、典型的には約ｏ、ｏｏｉ重量％と１．０重量％との間の量で用いられ得る。製剤の張度または重量オスモル濃度を調節するのに用いられ得る適切な薬剤の例として以下が挙げられる：塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリンおよびプロピレングリコール。このような薬剤は、用いられるならば、典型的には約０．１重量％と１０．０重量％との間の量で用いられ得る。

組成物が、眼への局所的な投与に適切な種々の投与形態（溶液、懸濁物、エマルジョン、ゲル、および侵食性眼用固形挿入物（ｅｒｏｄｉｂｌｅ　５ｏｌｉｄ　ｏｃｕｌａｒ　１ｎｓｅｒｔｓ））に製剤化され得ることは、当業者に理解されるところである。組成物は好ましくは水性であり、５０と７８との間のｐＨを有し、そして１キログラムあたり２８０ミリオスモルと３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ７ｋｇ）との間の重量オスモル濃度を有する。

以下の実施例は、さらに、本発明の抗緑内障組成物を実例を挙げて示す。

支立且１次の製剤は、本発明の眼用水性懸濁物の典型例である。

Ｌｍ　３°　１．ｒ　１．７”　−−−−化合＃ｌｔス“−１ｊ１ｊ−− イＣ傭　口゛　−−−−ＬＪ　ＬＪ゛；ｒレイン峠→ｔｏ−ル　−　ＯＭ　−０４４−０ＡＩＥＤＴＡ　０ＪＩＩ５　０ρｓ　ａＪｌ＋５ａｓ　ｏ刀５　０Ｊｌ１５０ル呵−・炸Ｐ　Ｏ，４０，４０，４０，４Ｇ、４　０．４Ｐａ−自−＊８００４１５０４１５０Ｊ５０４χ５０Ｊ）ｊａｍ表１参照。

゛遊離の塩基１．５重量％におおよそ等しい。

１製：化合物３．１２または１３、およびベタキソロールまたはチモロールを、水の総量の５０％中に混合し、均一な分散物を形成する。Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４Ｐを水性分散物としてゆっくり加える。次いで、この混合物を高速で均質化する。

他の成分を水溶液として加え、次いで水を最終の量となるまで加える。生成物Ａ −Ｆは、白い均一な懸濁物である。

支立五呈次の製剤は、本発明の眼用水性懸濁物の典型例である。

ＩＡｃ　ＯＪＩ　１ｌｊｌｌ　ＯＪＩ　１ｌｊｌ　ＯＪＩ　ａｊｌ　ａ６１　１ｌｊｌ表１参照。

゛遊離の塩基１．５重量％におおよそ等し一＼。

■：アンバーライト、ベタキソロールおよび化合物３．９．１２または１３を、水の総量の５０％中に混合し、均一な分散体を形成する。Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４Ｐを水性分散物としてゆっくり加える。

次いで、この混合物を高速で均質化する。他の成分を水溶液として加え、次いで水を最終の量となるまで加える。生成物Ｇ−０は、白い均一な懸濁物である。

本発明はまた、緑内障、および他の眼疾患および異常と関連した高眼圧症を治療し、そして制御する方法に関する。この方法は、本発明による組成物を、治療に効果的な量で患者の罹患した眼に局所的に適用することを包含する。投与の頻度および量は、臨床治療に関わる種々の要因に基づいて臨床医が決定する。この方法は、典型的には、１日あたり１回から２回、罹患した眼に対して１滴または２滴（あるいは、固形物または半固形物の投与形態の場合はそれに等しい量で）の局所的適用を包含する。

本発明を、いくつかの好ましい実施態様に関して説明してきた。しかしながら、本発明は、その意図または必須の特性からはずれることなく、他の特定の形態またはそれらの変更形態が例示され得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施態様は、すべての事項において例示であると考えられるべきであり、本発明を制限するものではない。本発明の範囲は、上記の説明よりもむしろ、添付した請求の範囲により示される。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の７第１項）

Claims

【特許請求の範囲】

１．眼科的に許容し得る賦形剤中に、β遮断剤および炭酸脱水酵素阻害剤を含有する、緑内障および高眼圧症を治療するための、局所的眼用組成物。
２．前記組成物が懸濁物であり、そして最終組成物のｐＨが約５．０と約７．８との間である、請求項１に記載の組成物。
３．前記最終組成物中のβ遮断剤の濃度が約２．０重量％以下であり、そして該最終組成物中の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が約５重量％以下である、請求項２に記載の組成物。
４．前記最終組成物中の前記β遮断剤の濃度が、約０．１重量％と約１．０重量％との間である、請求項３に記載の組成物。
５．前記最終組成物中の前記β遮断剤の濃度が、約０．２５重量％と約０．５重量％との間である、請求項４に記載の組成物。
６．前記最終組成物中の前記β遮断剤の濃度が、０．２５重量％である、請求項５に記載の組成物。
７．前記最終組成物中の前記炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が、約０．２５重量％と約３重量％との間である、請求項３に記載の組成物。
８．前記最終組成物中の前記炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が約１．５重量％である、請求項７に記載の組成物。
９．前記炭酸脱水酵素阻害剤が以下の式を有する、請求項２に記載の組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）または、薬学的に許容し得るそれらの塩であり、ここで、Ｒ１は：Ｈ；Ｃ１−４のアルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルキルであり；Ｒ２は：Ｈ；Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８のアルキル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７のアルキニル；フェニルまたはＲ１０で置換されたＣ１−３のアルキルであり、その各々は未置換であるか、またはＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得る、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２である；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルコキシ；各々が未置換であるか、またはＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２である；Ｒ１およびＲ２が共にＨでないときは；Ｒ１およびＲ２はつながって、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５または６原子の飽和環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシド、モルホリン、ピペラジン、チアゾリジン１，１ジオキシドまたはテトラヒドロオキサジン）、これは、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキル（ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または窒素上においてはＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で任意に置換され得る；Ｒ３は：Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−８のアルコキシ；Ｃ１−８のアルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−８のアルコキシ；Ｒ４で任意に置換されるＣ１−４のアルキルであり；あるいは、Ｒ１およびＲ３が炭素原子同士でつながって５から７員環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ３の炭素原子は未置換であるか、またはＲ４で任意に置換され得る；Ｒ４は：ＯＨ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ１−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；各々が未置換であるか、またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）もＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０であり、ここで、ｍは０−２、そしてｎは０−２である；ＧがＳＯ２、そしてＲ３が４位に位置して、かつＨまたはハロゲンであるときは、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されるＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、フェノキシ、ピリジル、テトラヒドロフリル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケニルではなく、また、Ｒ１およびＲ２がつながって、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎより任意に選択される原子を含有した、飽和または不飽和の５、６または７員環を形成せず、ここで、該環が飽和しているときは、該窒素はＨまたはＣ１−６のアルキルで任意に置換され、あるいは該環の炭素はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシまたはＯＨで任意に置換される；そして、Ｒ３が５位に位置して、かつＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−３のアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨまたはＣ１−４のアルキルではあり得ない；そして、Ｇが５位に位置して、かつＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲ３がＨであるときは、Ｒ１およびＲ２は共にＣＨ３ではあり得ない；Ｒ５およびＲ６は、同一であるか、または異なって、そして；Ｈ；Ｃ１−４のアルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ３−７のアルケニル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ３−７のアルキニル；Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；または、Ｒ５およびＲ６はつながって、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５または６原子の環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシド、モルホリン、ピペラジンまたはチアゾリジン１，１−ジオキシド）、これは、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキル（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または窒素上においてはＣ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または硫黄上においては（＝Ｏ）ｍで任意に置換され得、ここで、ｍは０−２である；Ｒ７は：Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されるＣ１−８のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲンまたはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６であり；または、フェニルまたはＲ１０であり、その各々は未置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３のアルキル、Ｃ１−３のハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得、ここで、ｎは０または１、そしてｍは０−２である；Ｒ８は：Ｃ１−４のアルキルであり；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルキルである；Ｒ９は：Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；アミノ；Ｃ１−３のアルキルアミノであり；またはジ−Ｃ１−３のアルキルアミノである；Ｒ１０は：Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳで構成される５または６個の原子の単環系（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジン）であり；そしてＧは：Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２である。
１０．前記炭酸脱水酵素阻害剤が、以下からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物：（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ）エチル−４−エチルアミノ− ２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１− ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ）プロピル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン− ６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４− ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［２−メトキシエトキシ）エチル］−２Ｈ− チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［２−メトキシエトキシ）エチル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ） −３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［３−（２−メトキシ）エトキシ］プロピル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２− ［３−（メトキシエトキシ）プロピル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ− ２−（２−メトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（４ −メトキシ）ブチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシ）ブチル−４−プロピルアミノ−２−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−２ −（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］ −１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−２−（４− ヒドロキシフェニル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２ −チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）− ２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１− ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ −２−（３−ヒドロキシフェニルメチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニルメチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ） −４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（６−ヒドロキシへキシル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−メチルプロピル）アミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］ −１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライドヘミヒドレート；および（−）−トランス−５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド。
１１．前記炭酸脱水酵素阻害剤が、以下からなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物：（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ）プロピル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライドおよび（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２ −ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシ）ブチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシ）ブチル−４−プロピルアミノ−２−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６− スルホンアミド１，１−ジオキシド；（−）−トランス−５，６−ジヒドロ−６ −（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ−［２，３− ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド。
１２．前記β遮断剤が、以下のラセミ体および鏡像体より選択される、請求項２に記載の組成物：ベタキソロール、チモロール、メトプロロール、ベフノロール、ファリントロール、レボブノロール、カルテオロール、メピンドロール、ピンドロール、ピソプロロール、ボピンドロール、アテノロール、アロチノロール、アセブトロール、ナドロール、セリプロロール、メチプラノロール、ベバントロール、ＩＣＩ１１８，５５１、パマトロール、ペンブトロール、トリプロロール、チプレノロール、プラクトロール、プロシノロール、エキサプロロール、シクロプロロール、カラゾロール、タゾロール、チエノキソロール、オクスプレノロール、プロプラノロール、ＩＰＳ３３９、ラベタロール、ジレバロール、エスモロール、ブプラノロール、ブノロール、インキサプロロール、ジアセトロール、ヒドロキシレボブノロール、カルベジロール、および薬学的に許容し得るそれらの塩。
１３．前記β遮断剤が、以下のラセミ体および鏡像体より選択される、請求項１２に記載の組成物：ベタキソロール、チモロール、カルテオロール、レボブノロールおよびヒドロキシレボブノロール、ならびに薬学的に許容し得るそれらの塩。
１４．前記β遮断剤が、ベタキソロールまたは薬学的に許容し得るその塩である、請求項１３に記載の組成物。
１５．前記β遮断剤が、Ｓ−チモロールまたは薬学的に許容し得るその塩である、請求項１３に記載の組成物。
１６．前記β遮断剤が以下の式で表されるチアジアゾールである、請求項２に記載の組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）および、任意で、活性な異性体および薬理学的に許容し得るそれらの塩であって、ここで、Ｒ′′は以下からなる群より選択される：水素、ハロゲン、Ｃ１−５のアルキル、Ｃ２−５のモノアルケニル、Ｃ２−５のアルコキシ、Ｃ３−６のシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、モルホリノ、フリル、チエニルおよびピリル。
１７．Ｒ′′が以下からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物：塩素、エチル、アリル、シクロプロピル、エトキシ、フェニル、フェニル−クロロメチルおよび２−（シクロプロピルメトキシ）エチル。
１８．アニオン性粘液擬態ポリマーをさらに含有する、請求項１に記載の組成物であって、前記最終組成物中の該アニオン性粘液擬態ポリマーの濃度が約０．０５重量％と約８．０重量％との間である、組成物。
１９．前記最終組成物中のβ遮断剤の濃度が約２．０重量％以下であり、そして該最終組成物中の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が約５重量％以下である、請求項１８に記載の組成物。
２０．非常に粒の細かい薬物運搬基体をさらに含有する、請求項１９に記載の組成物であって、前記最終組成物中の、該非常に粒の細かい薬物運搬基体の濃度が約０．０５重量％と約１０．０重量％との間である、組成物。
２１．前記炭酸脱水酵素阻害剤が以下の式を有する、請求項１８に記載の組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）または、薬学的に許容し得るそれらの塩であり、ここで、Ｒ１は：Ｈ；Ｃ１−４のアルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルキルであり；Ｒ２は：Ｈ；Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８のアルキル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７のアルキニル；フェニルまたはＲ１０で置換されたＣ１−３のアルキルであり、その各々は未置換であるか、またはＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得る、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２である；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルコキシ；各々が未置換であるか、またはＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２である；Ｒ１およびＲ２が共にＨでないときは；Ｒ１およびＲ２はつながって、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５または６原子の飽和環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシド、モルホリン、ピペラジン、チアゾリジン１，１ジオキシドまたはテトラヒドロオキサジン）、これは、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキル（ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または窒素上においてはＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で任意に置換され得る；Ｒ３は：Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−８のアルコキシ；Ｃ１−８のアルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−８のアルコキシ；Ｒ４で任意に置換されるＣ１−４のアルキルであり；あるいは、Ｒ１およびＲ３が炭素原子同士でつながって５から７員環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ３の炭素原子は未置換であるか、またはＲ４で任意に置換され得る；Ｒ４は：ＯＨ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ１−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；各々が未置換であるか、またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０であり、ここで、ｍは０−２、そしてｎは０−２である；ＧがＳＯ２、そしてＲ３が４位に位置して、かつＨまたはハロゲンであるときは、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されるＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、フェノキシ、ピリジル、テトラヒドロフリル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケニルではなく、また、Ｒ１およびＲ２がつながって、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎより任意に選択される原子を含有した、飽和または不飽和の５、６または７員環を形成せず、ここで、該環が飽和しているときは、該窒素はＨまたはＣ１−６のアルキルで任意に置換され、あるいは該環の炭素はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシまたはＯＨで任意に置換される；そして、Ｒ３が５位に位置して、かつＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−３のアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨまたはＣ１−４のアルキルではあり得ない；そして、Ｇが５位に位置して、かつＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲ３がＨであるときは、Ｒ１およびＲ２は共にＣＨ３ではあり得ない；Ｒ５およびＲ６は、同一であるか、または異なって、そして：Ｈ；Ｃ１−４のアルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ３−７のアルケニル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ３−７のアルキニル；Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；または、Ｒ５およびＲ６はつながって、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５または６原子の環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシド、モルホリン、ピペラジンまたはチアゾリジン１，１−ジオキシド）、これは、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキル（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または窒素上においてはＣ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または硫黄上においては（＝Ｏ）ｍで任意に置換され得、ここで、ｍは０−２である；Ｒ７は：Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されるＣ１−８のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲンまたはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６であり；または、フェニルまたはＲ１０であり、その各々は未置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３のアルキル、Ｃ１−３のハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得、ここで、ｎは０または１、そしてｍは０−２である；Ｒ８は：Ｃ１−４のアルキルであり；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルキルである；Ｒ９は：Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；アミノ；Ｃ１−３のアルキルアミノであり；またはジ−Ｃ１−３のアルキルアミノである；Ｒ１０は：Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳで構成される５または６個の原子の単環系（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジン）であり；そしてＧは：Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２である。
２２．前記β遮断剤が、以下のラセミ体および鏡像体より選択される、請求項１８に記載の組成物：ベタキソロール、チモロール、メトプロロール、ベフノロール、ファリントロール、レボブノロール、カルテオロール、メピンドロール、ピンドロール、ピソプロロール、ボピンドロール、アテノロール、アロチノロール、アセブトロール、ナドロール、セリプロロール、メチプラノロール、ベバントロール、ＩＣＩ１１８，５５１、パマトロール、ペンブトロール、トリプロロール、チプレノロール、プラクトロール、プロシノロール、エキサプロロール、シクロプロロール、カラゾロール、タゾロール、チエノキソロール、オクスプレノロール、プロプラノロール、ＩＰＳ３３９、ラベタロール、ジレバロール、エスモロール、ブプラノロール、ブノロール、イソキサプロロール、ジアセトロール、ヒドロキシレボブノロール、カルベジロール、および薬学的に許容し得るそれらの塩。
２３．前記β遮断剤が以下の式で表されるチアジアゾールである、請求項１８に記載の組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）および、任意で、活性な異性体および薬理学的に許容し得るそれらの塩であって、ここで、Ｒ′′は以下からなる群より選択される：水素、ハロゲン、Ｃ１−５のアルキル、Ｃ２−５のモノアルケニル、Ｃ２−５のアルコキシ、Ｃ３−６のシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、モルホリノ、フリル、チエニルおよびピリル。
２４．眼科的に許容し得る賦形剤中にβ遮断剤および炭酸脱水酵素阻害剤を含有する組成物を、罹患した眼に投与することを包含する、緑内障および高眼圧症を治療する、方法。
２５．前記最終組成物中の前記β遮断剤の濃度が約２．０重量％以下であり、そして該最終組成物中の前記炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が約５重量％以下である、請求項２４に記載の方法。
２６．前記炭酸脱水酵素阻害剤が以下の式を有する、請求項２４に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）または、薬学的に許容し得るそれらの塩であり、ここで、Ｒ１は：Ｈ；Ｃ１−４のアルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルキルであり；Ｒ２は：Ｈ；Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８のアルキル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７のアルキニル；フェニルまたはＲ１０で置換されたＣ１−３のアルキルであり、その各々は未置換であるか、またはＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得る、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２である；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルコキシ；各々が未置換であるか、またはＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２である；Ｒ１およびＲ２が共にＨでないときは；Ｒ１およびＲ２はつながって、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５または６原子の飽和環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシド、モルホリン、ピペラジン、チアゾリジン１，１ジオキシドまたはテトラヒドロオキサジン）、これは、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキル（ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または窒素上においてはＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝０）Ｒ７で任意に置換される）で任意に置換され得る；Ｒ３は：Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−８のアルコキシ；Ｃ１−８のアルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−８のアルコキシ；Ｒ４で任意に置換されるＣ１−４のアルキルであり；あるいは、Ｒ１およびＲ３が炭素原子同士でつながって５から７員環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ３の炭素原子は未置換であるか、またはＲ４で任意に置換され得る；Ｒ４は：ＯＨ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ１−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；各々が未置換であるか、またはＯＥ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０であり、ここで、ｍは０−２、そしてｎは０−２である；ＧがＳＯ２、そしてＲ３が４位に位置して、かつＨまたはハロゲンであるときは、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されるＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、フェノキシ、ピリジル、テトラヒドロフリル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケニルではなく、また、Ｒ１およびＲ２がつながって、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎより任意に選択される原子を含有した、飽和または不飽和の５、６または７員環を形成せず、ここで、該環が飽和しているときは、該窒素はＨまたはＣ１−６のアルキルで任意に置換され、あるいは該環の炭素はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシまたはＯＨで任意に置換される；そして、Ｒ３が５位に位置して、かつＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−３のアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨまたはＣ１−４のアルキルではあり得ない；そして、Ｇが５位に位置して、かつＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲ３がＨであるときは、Ｒ１およびＲ２は共にＣＨ３ではあり得ない；Ｒ５およびＲ６は、同一であるか、または異なって、そして：Ｈ；Ｃ１−４のアルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；未置換か、またはＯＨ、ＨＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ３−７のアルケニル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ３−７のアルキニル；Ｃ１−２アルキル−Ｃ３− ５シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；または、Ｒ５およびＲ６はつながって、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５または６原子の環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシド、モルホリン、ピペラジンまたはチアゾリジン１，１−ジオキシド）、これは、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキル（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または窒素上においてはＣ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または硫黄上においては（＝Ｏ）ｍで任意に置換され得、ここで、ｍは０−２である；Ｒ７は：Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されるＣ１−８のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲンまたはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６であり；または、フェニルまたはＲ１０であり、その各々は未置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３のアルキル、Ｃ１−３のハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得、ここで、ｎは０または１、そしてｍは０−２である；Ｒ８は：Ｃ１−４のアルキルであり：ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルキルである；Ｒ９は：Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；アミノ；Ｃ１−３のアルキルアミノであり；またはジ−Ｃ１−３のアルキルアミノである；Ｒ１０は：Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳで構成される５または６個の原子の単環系（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジン）であり；そしてＧは：Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２である。
２７．前記炭酸脱水酵素阻害剤が、以下からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法：（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ）エチル−４−エチルアミノ− ２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１− ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ）プロピル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン− ６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４− ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［２−メトキシエトキシ）エチル］−２Ｈ− チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［２−メトキシエトキシ）エチル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ） −３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［３−（２−メトキシ）エトキシ］プロピル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２− ［３−（メトキシエトキシ）プロピル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ− ２−（２−メトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（４− メトキシ）ブチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシ）ブチル−４−プロピルアミノ−２−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−２− （４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］− １，２−チアジン−６−スルホンアミド１．１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ） −４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ− ２−（３−ヒドロキシフェニルメチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２ −チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニルメチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）− ４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（６−ヒドロキシヘキシル）−２Ｈ −チエノ〔３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−メチルプロピル）アミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］ −１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライドヘミヒドレート；および（−）−トランス−５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド。
２８．前記炭酸脱水酵素阻害剤が、以下からなる群より選択される、請求項２７に記載の組成物：（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ）プロピル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライドおよび（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２ −ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシ）ブチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシ）ブチル−４−プロピルアミノ−２−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６− スルホンアミド１，１−ジオキシド；（−）−トランス−５，６−ジヒドロ−６ −（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ−［２，３− ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド。
２９．前記β遮断剤が、以下のラセミ体および鏡像体より選択される、請求項２４に記載の方法：ベタキソロール、チモロール、メトプロロール、ベフノロール、ファリントロール、レボブノロール、カルテオロール、メピンドロール、ピンドロール、ビソプロロール、ボピンドロール、アテノロール、アロチノロール、アセブトロール、ナドロール、セリプロロール、メチプラノロール、ベバントロール、ＩＣＩ１１８，５５１、パマトロール、ペンブトロール、トリプロロール、チプレノロール、プラクトロール、プロシノロール、エキサプロロール、シクロプロロール、カラゾロール、タゾロール、チエノキソロール、オクスプレノロール、プロプラノロール、ＩＰＳ３３９、ラベタロール、ジレバロール、エスモロール、ブプラノロール、ブノロール、イソキサプロロール、ジアセトロールおよびヒドロキシレボブノロール、ならびに薬学的に許容し得るそれらの塩。
３０．前記β遮断剤が以下からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法：ベタキソロール、チモロール、カルテオロール、レボブノロールおよびヒドロキシレボブノロール、ならびに薬学的に許容し得るそれらの塩。
３１．前記β遮断剤が以下の式で表されるチアジアゾールである、請求項２４に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）および、任意で、活性な異性体および薬理学的に許容し得るそれらの塩であって、ここで、Ｒ′′は以下からなる群より選択される：水素、ハロゲン、Ｃ１−５のアルキル、Ｃ２−５のモノアルケニル、Ｃ２−５のアルコキシ、Ｃ３−６のシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、モルホリノ、フリル、チエニルおよびピリル。
３２．Ｒ′′が以下からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法：塩素、エチル、アリル、シクロプロピル、エトキシ、フェニル、フェニル−クロロメチルおよび２−（シクロプロピルメトキシ）エチル。