JPH07504899A - 炭酸脱水酵素阻害剤およびβ遮断剤を含有する局所用抗緑内障組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 炭酸脱水酵素阻害剤およびβ遮断剤を含有する局所用抗緑内障組成物 本願は、１９９２年２月２１日出願の米国特許出願第０７／８３７．８６９号の 一部継続出願である。

ｌ脈旦宜１ 本発明は眼科学の分野に関する。特に、本発明は、緑内障およびそれに関連する 眼内圧亢進の治療、および他の病気または病状（ｃｏｎｄｉｔ　１ｏｎｓ）に関 連する高眼圧症の治療に関する。

緑内障の根本的な原因は理解されていないが、その症状は、しばしば眼内圧亢進 を伴う。この眼内圧亢進は、眼房水の過剰生産または不十分な流出のいずれかに より引き起こされ得る。治療せず放置しておいたり、治療が不適切であると、緑 内障は、失明、または視力の著しい低下を招き得る。このため、緑内障に関連す る眼内圧亢進を制御する治療法が、以前から必要とされ、てきた。

現在、以下を包含する多数の薬物が緑内障の治療に利用されている：縮瞳薬（例 えば、ピロカルピン、カルテオロ−ル、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害 剤）；交感神経作用薬（例えば、エピネフリン、ジピｔｓｌリルエピネフリン、 およびパラアミノクロニジン）；β遮断剤（例えば、ベタキソロ−ル、レポジノ ロール、およびチモロール）；およヒ炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラ ミド、メタゾルアミド、およびエトキシシラミド）。縮鴫薬および交感神経作用 薬は、眼房水の流出を増加させることにより眼内圧（ｒｌＯＰＪ　）を低下させ ると考えられるのに対して、β遮断剤および炭酸脱水酵素阻害剤は、眼房水の形 成を抑制することによりＩＯＰを低下させると考えられる。四タイプの薬物はす べて、潜在的に重大な副作用がある。ピロカルピンのような縮瞳薬は、視力の低 下、および他の視覚に対する副作用を生じ得る。このため、患者のコンプライア ンスの低下、またはその治療の中止を招き得る。炭酸脱水酵素阻害剤もまた重大 な副作用を生じ得、このため、患者のコンプライアンスの低下、および／または 治療の中止の必要を生ずる。さらに、少なくとも１種のβ遮断剤、チモロールが 、肺組織のβ−２受容体に対する効果に起因して、肺への重大な副作用にますま す関与してきた。

非常に多くの緑内障患者が、ＩＯＰを治療で制御するために、１タイプ以上の薬 物投与を必要とする。すなわち、単一の薬物では、患者のＩＯＰは、適切に制御 されない。２種またはそれ以上の上記クラスの薬物を用いることを包含する治療 法は、患者が、組成物を罹患している眼ごとに、１日数回に分けて投与すること を必要とする。患者、特に高齢者は、このような面倒な投与規制に対するコンプ ライアンスが非常に低くなり得る。緑内障患者の大部分が高齢者であるため、こ れは重大な問題である。

このような状況を考慮すると、患者のコンプライアンスを高めるとともに、上記 の副作用がない、または少ない、新規でより有効な抗緑内障組成物が必要なこと は明らかである。

本発明はそのような組成物に関する。

良肌旦！亘 上記のように、２種またはそれ以上の異なるタイプの薬物が、眼内圧の治療的制 御を達成するのに要求されるときがある。上記４クラスの薬物のうちの２クラス の薬物を組み合わせて用いることは、２つの異なるメカニズムにより眼内圧を下 げる利点を有する。特に、β遮断剤および炭酸脱水酵素阻害剤は共に、眼房水の 形成を抑制することによりＩＯＰを低下させると考えられるが、これらのクラス の各薬物は異なるメカニズムにより作用する；従って、少なくとも１種のβ遮断 剤および少なくとも１種の炭酸脱水酵素阻害剤（ｒｃＡＩＪ　）を組み合わせて 、アニオン性粘液擬態（ｍｕｃｏ＋ｏｔ＋ｎｅｔｉｃ）ボＩ７７−および非常に 粒の細かい（ｆ　１ｎｅｌｙ−ｄｉｖｉｄｅｄ＞薬物運搬基体（以下に示す「Ｄ ＣＳ」）もまた含有する組成物中に製剤すると、ＩＯＰを低下させ、さらに快適 で、放出が持続する組成物が提供される。

まったく意外なことに、本来は例外的に低い固有水溶性を有するいくつかのＣＡ Ｉを、懸濁物（好ましくは中性のｐＨを有する）として眼に局所的に投与すると 、ＩＯＰを低下および制御するのに効果的であることも見い出された。これらの 処方物は、許容性が非常に大きく、そして高い固有水溶性を有するＣＡＩの溶液 （これらの溶液は、典型的には約５．０と６．０との間のｐＩ（で処方される） よりも著しく快適で、かつ殆ど副作用がないことが見い出された。懸濁物として 処方されたＣＡＩと水溶性の低いβ遮断剤との組み合わせは、ＩＯＰを低下およ び制御するのに快適かつ効果的な医薬を提供する。さらに、アニオン性粘液擬態 ポリマーおよび／またはＤＣＳを含有させると、放出が持続する処方物を提供す る。

このように、本発明は、抗緑内障組成物、およびこれらの組成物を用いてＩＯＰ を制御する方法に関する。

λ匪旦用亘亙羞墨 本発明の抗緑内障組成物は、約５．０と約７．８との間のｐＨを有する懸濁物と して製剤され、好ましくは、約６，８と約７．８との間のｐ）ｌを有する懸濁物 として製剤され、１種またはそれ以上のβ遮断剤および１種またはそれ以上の炭 酸脱水酵素阻害剤を組み合わせて含有する。本発明の抗緑内障組成物は、放出を 持続させるため、さらに、アニオン性粘液擬態ポリマーおよび／またはＤＣＳを 含有し得る。

本発明の組成物に有用なβ遮断剤は、必須の陽電荷および眼圧効果を示す全ての β遮断剤を含む。そのようなβ遮断剤は、典型的には、以下の一般構造により表 される：Ｒ’　ｌ−０−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ）１２−ＮＲ’　２Ｒ’　３ 　（１）ここで： Ｒ’＋は、置換または未置換の環または脂肪族部分であり；環部分は、Ｃ，Ｎお よび０より選択される１個またはそれ以上のへテロ元素を含有し得るモノ−およ びポリ−環状構造を含む；そして、 Ｒ’２およびＲ’３は、独立して、■、および置換および未置換アルキルより選 択される。

中に参考のために援用される：　ｕａｌ　Ｒｅ　ｏｒｔｓ　ｉ　ｅｄｉｃ’ｌＣ ｈｅｍｉｓｔｒ、　１４：８１−８７　（１９７９）；　Ｊ、ｄ、　Ｃｅｍ、、 　２６：１５７０−１５７６　（１９８３）；同文献、２７＋５０３−５０９　 （１９８４）　；同文献、２６：７−１１（１９８３）；同文献、２６：１５６ １−１５６９　（１９１１３）；同文献、２６：１１０９−１１１２　（１９８ ３）；同文献、２６：９５０−９５７　（１９８３）　；同文献、２６：６４９ −６５７　；および同文献、２６：３５２−３５７　（１９８３）。代表的なβ 遮断剤としては、以下のラセミ体および鏡像体が挙げられる；ベタキソロール、 チモロール、メトプロロール、ベフノロール、ファリントロール、レポジノロー ル、カルテオロール、メピンドロール、ピンドロール、ビンプロロール、ボビン トロール、アテノロール、アロチノロール、アセブトロール、ナドロール、セリ プロロール、メチプラノロール、ベフノロール、ＩＣＩ　１１８，５５１、パマ トロール、ペンブトロール、トリプロロール、チプレノロール、プラグトロール 、プロジノロール、エキサブロロール、シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌ ｏｌ）、カラゾロール、タゾロール、チェノキンロール、オクスブレ７０−ル、 プロプラノロール、ＩＰＳ　３３９、ラベタロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、ジ レバロール、エスモロール、ブプラノロール、フッロール、インキサプロロール 、ジアセトロール、ヒドロキシレボジノロール、カルベジロールなど。好ましい β遮断剤は、ベタキソロール、特にＳ−ベタキソロールである。

別の好ましいβ遮断剤には、いくつかの４−（３−置換アミノ−２−ヒドロキシ プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾールが挙げられ、これらは、ドイツ特許 第１．９２５．９５６号（１９６９年、Ｂ、ｌ［、Ｗａｓｓｏｎに発行）で初め て開示され、米国特許第３．６５５．６６３号（１９７２年に発行）および米国 特許第３．７２９．４６９号（１９７３年に発行）に同等のものが開示される。

これらのチアジアゾールは以下の一般構造を有する： および、光学的に活性な異性体および薬理学的に許容し得るそれらの塩；ここで 、Ｒｏは以下を表す：　（１）水素；　（２）ハロゲン、好ましくは塩素または 臭素；　（３）直鎖または分枝鎖のいずれかを有し、全ての分枝鎖配置を包含す るＣ１−５の低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチルイ・へ第二または第三ブチル、およびアミル）；　（４）　Ｃ２−５の 低級アルケニル（例えば、ビニル、アリル、メタリルなど）　：　（５）　Ｙ− Ｘ−Ｚ−構造を有する基、ここで、Ｙは直鎖または分枝鎖の０１−４アルキル（ フェニル基、１個＊たはそれ以上のハロゲン原子（特に塩素、臭素、フッ素）で 任意に置換されたフェニル基、ヒドロキシル％　ＣＩ−ｉの低級アルキル、また はアルコキシで任意に置換される）のいずれかであり、Ｘは酸素または硫黄、そ して、ＺはＣ１−２のアルキルである；（６）Ｒ″ｔＨＮｃＯｔＨＮｃＯ構造バ モイル基、ここで、Ｒ“１はＣ１−５の低級アルキルである；（７）Ｃ３−８の シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシルなど）；（８）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ 、ブトキシ、およびペントキシ（後半の基は、直鎖または分枝鎖配置のいずれか で存在する）を包含する、直鎖または分枝鎖のいずれかであるＣＩ−ｓの低級ア ルコキシ；　（９）フェニルまたは置換フェニル、ここで、置換基は１個または それ以上のハロゲン原子（好ましくは塩素またはフッ素）、およびＣ１〜３の低 級アルキルまたはアルコキシより選択される；（１０）フェニル−低級アルキル 、ここで、低級アルキル部分は直鎖または分枝鎖のいずれかであり、かつ１から ４個の炭素を有し、そしてフェニル部分は未置換であるか、または、１個または それ以上のハロゲン原子（好ましくは塩素、７）素、または臭素）、またはＣ１ −３の低級アルキルまたはアルコキシで置換され得る；（１１）ＮＲ”２Ｒ”３ 構造を有するアミン、ここで、Ｒ”２は水素、Ｃ１−４の低級アルキルおよびＣ ２−１のヒドロキシ置換低級アルキルを表し、Ｒ”３は水素、ＣＩ−ａの低級ア ルキル、ヒドロキシ置換の低級アルキルおよびフェニルを表し、あるいは、Ｒ− ２およびＲ”３は直接に結合し、それらが結合している窒素と共に３から７員環 を作り、それにより、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、 またはへキサヒドロアゼピニル基を形成する、ここで該３から７員環は未置換で あるか、または（好ましくは、１橿またはそれ以上の０１−５の低級アルキルお よびＣ１−３のヒドロキシ低級アルキルで）置換されるかのいずれかである、あ るいは、Ｒ”２およびＲ”３は酸素、窒素または硫黄原子を介して結合し、５ま たは６員環、主にモルホリノ、ヘキサヒドロピリミジル、チアゾリジニル、ｐ− チアジニル、ピペラジニル基などを形成し、これはＣ１−３の低級アルキルで任 意に置換される；または（１２）Ｒは、さらに、ペテロ原子として酸素、窒素ま たは硫黄を有する５または６員のへテロ環式環であり得、そして好ましくは、２ −フリル、２−または３−チェニル、２−ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、およびｏ− 、ｍ−またはｐ−ピリジルであり得る。これらのチアジアゾールは、米国特許第 ３．６５５．６６３号および米国特許第３．７２９．４６９号に開示される方法 により調製され得、これらの特許の内容のすべてが本明細書中に参考のために援 用される。特に好ましいチアジアゾールは、上記の構造（ｎ）においてＲ”が塩 素、エチル、アリル、シクロプロピル、エトキシ、フェニル、フェニル−クロロ メチル、または２−（シクロプロピルメトキシ）エチルであるチアジアゾールで ある０本発明の組成物に有用なＣＡＩとして、局所投与すると炭酸脱水酵素を阻 害してＩＯＰを低下させ、そして制御するすべてのチオフェンスルホンアミドお よびチェ／チアジンが挙げられる。

代表的なＣＡＩが以下に開示される：米国特許第４．７９７．４１３号（Ｂａｌ ｄｗｉｎら）、４．８４７．２８９号（Ｂａｌｄｗｉｎら）および４．７３１． ３６８号（Ｈｏｆｆｍａｎ　Ｊｒ、ら）；米国特許第５．１５３．１９２号（ｐ ｅａｎら）および米国特許出願第０７／７７５．３１３号（１９９１年１０月９ 日出願）　；　ＰＣＴ／ＵＳ９１１０２２６２　（１９９０年４月９日出願）； および欧州特許第４５２１５１号（１９９１年１０月１６日公開）。上記の特許 および特許出願の各々全ての内容は、本明細書中に参考のために援用される。

本発明の好ましいＣＡＩは、米国特許出願第０７７７７５．３１３号に開示され るものである。そのようなＣＡＩは以下の一般構造を有すまたは、薬学的に許容 し得るそれらの塩であり、ここで、Ｒ＋は’　Ｈ；　Ｃ１−４のアルキル；　Ｏ Ｆ＋、ハロゲン、ＣＩ−ａのアルコキシまたはＣ（＝０）Ｒ７で任意に置換され たＣ２−４のアルキルであり；Ｒ２は：　Ｈ；　ＣＩ−ｅのアルキル；　ＯＨ， ＮＲ５Ｒａ、ノ飄ロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４ア ルコキシ、ＱＣ（’０）ＲｔまたはＣ（：０）Ｒ７で置換されたＣ２−８のアル キル；未置換か、またはＯＨ。

ＮＲ５ＲａまたはＣ１−４アルコキンで任意に置換されたＣ３−７アルケニル； 未置換か、またはＯＨ，ＮＲｓ　ＲａまたはＣＩ−アルコキシで任意に置換され たＣ３−７のアルキニル；フェニルまたはＲ１９で置換されたＣｌ−３のアルキ ルであり、その各々は未置換であるか、まｆ＝　＋ｔＣ＋−３１７）　７　／ｌ ／＋　７１／、ＣＩ−３０）ハｏ　７　／ｌ／＋　／ｌ／、ＯＨ，（ＣＩ２）Ｉ 、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃｌ−４のアルコキシ、ＣＩ−ａのハロアルコキシ、 Ｃ（＝Ｏ）Ｉｈ、Ｓ（：０）Ｊ＠または５Ｏ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得る 、ここでｍはＯ−２、モしてｎはＯ−２である；　ＮＲ５Ｒｅ、ハロゲン、Ｃｌ −４アルコキシまたはＣ（’Ｏ）　Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルコキ シ；各々が未置換であるか、またはｃｌ−３のアルキル、ｃｌ−３のハ０７／ｌ ／キル、ＯＨ，（ＣＨ２）−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、ＣＩ−ａのアルコキシ、Ｃ Ｉ−ａ（７）ハロアルコキシ、ｃ（＝ｏ）Ｒ７、ｓ（：ｏ）ＩＩＲ８または５Ｏ ２ＮＲｓＲａテ任意に置換され得るフェニルまたはＲ１１１％　ここで騰はｏ− ２、そしてｎはＯ−２である；Ｒ１およびＲ２が共に■でないときは；Ｒ１およ びＲ２はつながって、Ｏ，Ｓ、　ＣまたはＮより選択される５または６原子の飽 和環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオ モルホリン１．１ジオキシド、モルホリン、ピペラジン、チアゾリジン１．１ジ オキシドまたはテトラヒドロオキサジン）、これは、未置換であるか、あるいは 、炭素上においては０）ＩＳＮＲ５Ｒ６％ハロゲン、ＣＩ−ａのアルコキシ、Ｃ （：Ｏ）　Ｒ７、ＣＩ　−ｓ　（Ｄ　７　ルキシ、ＣＩ　−ａ　（７）　７　／ ｌ／キル（ＯＨ，ＮＲ５Ｒ５、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキン、Ｃ（・０）Ｒ ７で任意に置換される）で、または窒素上においてはＮＲ５Ｒａ、ＣＩ　−ａ（ Ｄ　７　ルコキシ、ｃ（ｌｌｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６の アルキル（ＯＨ，ＮＲ５Ｒａ、ハロゲン、ＣＩ−ａのアルコキシまたはＣ（＝０ ）Ｒ７で任意に置換される）で任意に置換され得る； Ｒ３は：Ｈ；ハロゲン；　ＣＩ−ａのアルキル；　ＣＩ−ｅのアルコキシ；ＣＩ −ｅのアルキルチオール；ＯＨ％ＮＲ５Ｒａ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ またはＣ（＝０）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−８のアルコキシ；Ｒ４で任意に 置換されるＣＩ−ａのアルキルであり；あるいは、Ｒ＋およびＲ３が炭素原子同 士でつながって５から７員環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ３の炭素原子は 未置換であるか、またはＲ４で任意に置換され得る； Ｒ４は：０■；未置換か、または０８％　ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃｌ−４のア ルコキシまたはＣ（＝０）Ｒ７で任意に置換されるＣＩ−ａのアルキル；ＣＩ− ４のアルコキシ；　ＯＨ，ＮＲ５Ｒａ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたは Ｃ（！０）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；　ＮＲ５Ｒ６；各々 が未置換であるか、またはＯＨ，（ＣＨ２）。ＮＲ５Ｒ５、ハロゲン、Ｃ１−直 のアルコキシ、Ｃ１−１のハロアルコキシ、Ｃ（ｌＩＯ）Ｒ７、Ｓ（：０）□Ｒ ８または５Ｏ２ＮＲ６Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲＩｆＩであり 、ここで、ｍは０−２、モしてｎは０−２である；ＧがＳＯ２、そしてＲ３が４ 位に位置して、かつ■またはハロゲンであるときは、Ｒ１およびＲ２は、ｌ（、 ＯＨで任意に置換されるＣＩ−６のアルキル、Ｃし６アルコキン、Ｃ２−６アル コキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、フェノキシ、ピリジル、テ トラヒドロフリル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケニルではなく、また 、Ｒ１およびＲ２がつながって、Ｃ１０、Ｓ、　Ｎより任意に選択される原子を 含有した、飽和または不飽和の５．６または７員環を形成せず、ここで、該層が 飽和しているときは、該窒素はＨまたはＣ１−６のアルキルで任意に置換され、 あるいは該層の炭素はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシまたはＯＨで 任意に置換される；そして、Ｒ３が５位に位置して、かっＨ，ＣＩ、Ｂｒ１　ま たはＣ１−３のアルキルであるときは、Ｒ＋およびＲ２は両方ともＨまたはＣ１ −４のアルキルではあり得ない；そして、Ｇが５位に位置して、かつＣ（・０） であり、モしてＲ３がＨであるときは、Ｒ＋およびＲ２は共にＣ）＋３ではあり 得ない；Ｒ５およびＲ６は、同一であるか、または異なって、そして：Ｈ；ＣＩ −一のアルキル （：Ｏ）Ｉｈで任意に置換されるＣ２−４のアルキル；　ＣＩ−４のアルコキシ ；ＯＨ、ハロゲン、ＣＩ−ａのアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換さ れるＣ２−ａのアルコキシ；未置換か、または０８％　ＮＲＳＲ６またはＣ１− ４のアルコキシで任意に置換されるＣ３−７のアルケニル；未置換か、またはＯ Ｈ，　ＮＲｓＲａまたはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ３−７のア ルキニル；　Ｃｌ−２フルキル−０３−５シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であ り；または、ＲｓおよびＲ６はつながって、０、Ｓ１ＣまたはＮより選択される ５または６原子の環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモ ルホリン、チオモルホリン１．１ジオキシド、モルホリン、ピペラジンまたはチ アゾリジン１，１〜ジオキシド）、これは、未置換であるか、あるいは、炭素上 においてはＯＲ、（＝０）、ハロゲン、ＣＩ−のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｉｈ、 ＣＩ−ａのアルキルハロゲン、ＣＩ−Ｊのアルコキシ、Ｃ（＝０）Ｒ７で任意に 置換される）で、または窒素上においてはＣＩ−ｉのアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ？、Ｓ（＝０）、Ｒｅ、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（０１ （、〕＼ロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（・０）Ｒ７で任意に置換される） で、または硫黄上においては（＝Ｏ）、で任意に置換され得、ここで、ｍはＯ− ２である； Ｒ７は：Ｃ＋ーｓのアルキル；　ＯＨ，　ＮＲｓＲｓ、ハロゲン、Ｃ１−４のア ルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されるＣ１−８のアルキル；Ｃ１− ４のアルコキシ；　ＯＨ，　ＮＲｓＲａ、ハロゲンまたはＣ１−４のアルコキシ で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；　ＮＲｓＲｅであり；または、フェ ニルまたはＲ＋ｌ！であり、その各々は未置換であるか、またはＯＨ，ハロゲン 、ＣＩ−３のアルキル、ＣＩ−３のハロアルコキシ、（ＣＨ２　）。ＮＲｓＲｓ 、Ｓ（ｌｌＯ）ＩＩＲ８またはＳ０２ＮＲＳＲ６で任意に置換され得、ここで、 ｎは０または１、そして■は０−２である；Ｒ８は：　ＣＩ−１のアルキルであ り；　Ｑｌ，　ＮＲｓＲｅ、ハロゲン、ＣＩ−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ） ｌｈで任意に置換されるＣ２−４のアルキルである； Ｒ９は：　Ｃｌ−４のアルキル；　ＣＩ−ａのアルコキシ；アミノ；　Ｃｌ−３ のアルキルアミノであり；またはジーＣ１−３のアルキルアミノである； Ｒ＋ｓは：　Ｃ，　Ｎ，　Ｏおよび／またはＳで構成される５または６個の原子 の単環系（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール 、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インチアゾ ール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およ びピラジン）であり；そして Ｇは：　Ｃ（＝０）またはＳＯ２である。

上記の定義において、置換基中の炭素原子の総数は、ｃ、−１という前置きによ り示され、ここでｉおよびｊは、例えば１から８のような数である。このｃｌ− １による定義は、直鎖、および分枝鎖の異性体の両方を包含する。例えば、ｃｌ −４のアルキルとはメチルからブチルの異性体までを意味する；そしてＣ＋−４ のアルコキシはメトキシからブトキシ異性体までを意味する。

用語「ハロゲン」は、単独に、または化合物を表す言葉（例えば「ハロアルキル 」）の中に用いられ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。さらに、「 ハロアルキル」のような、化合物を表す言葉の中に用いられるときは、このアル キルは、同じかまたは異なったハロゲン原子で部分的に、または完全に置換され 得る。

構造（ｍ）は、Ｒ３およびＧＮＲＩＲ２がそれぞれ４位および５位に結合するか 、またはＲ３が５位に結合し、そしてＧＮＲＩＲ２が４位に結合する異性体を含 む。構造（ｍ）で表される多くの新規化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心 を有し、そして本発、明は、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およ びそれらの混合物を包含する。

本発明の特に好ましいＣ１を以下の表１に示す。

（以下余白） 夷、　ゼＷ 一般に、約２，０重量％以下のβ遮断剤および約５重量％以下のＣＡＩが用いら れる。β遮断剤の量は約０．０１重量％と約１．０重皿％との間で用いられるこ とが好ましく、そして約０．０５重量％と約０．５重量％との間の量を用いるこ とが特に好ましい。ＣＡｌの量は、約０．２５重量％と約３重量％との間である ことが好ましく、そして約０．５重量％と約２重量％との間の量であることが特 に好ましい。β遮断剤のＣＡＩに対する重量比は、一般に、約４：１と約１：３ ００との間であり、好ましくは約１：１と約１：４０との間である。

本発明に有用な高分子量のアニオン性粘液擬態ポリマーは、約５０．０００と６ 百万ドルトンとの間の分子量を有する。このポリマーはカルボン酸官能基を有す ることを特徴とし、そして好ましくは、官能基１つあたり２個と７個との間の炭 素原子を含有する。眼用ポリマー分散物の調製段階で形成するゲルは、約１．０ ００と約３０（１，０００センチポアズ（ｃｐｓ）との間の粘度を有する。適切 なポリマーは、カルボキシビニルポリマーであり、好ましくは、例えばＣａｒｂ ｏｐｏｌ’（Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏ、、　Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ、　 ０ｈｉｏ）のようなＣａｒｂｏｍｅｒと呼ばれるポリマーである。特に好ましい のは、ＣａｒｂｏｐｏＦ９３４および９４０である。このようなポリマーは、組 成物の所望する粘度に依存して、典型的には、約０．０５重量％と約８０重量％ との間の量で用いられ得る。流動性の（Ｐｏｕｒａｂｌｅ）液体組成物は、一般 に、このポリマーを、約０．０５重量％と約２．０重量％との間の量で含何する 。

本発明の組成物であるＤＣＳ成分の添加により、放出を制御する付加的な手段が 提供され、そしである薬物（例えばベタキンロール）の局所投与にしばしば伴う 刺すような痛みも防止される。本明細書中で用いられる用！！！「非常に粒の細 かい薬物運搬基体」　（すなわちｒＤＣＳＪ　”）は、薬物分子との選択的な吸 着または結合をし得る、非常に粒の細かい固体、コロイド粒子、または可溶性ポ リマーおよび／または高分子電解質を意味する。ＤＣＳの例として以下が挙げら れる（これらに限定されない）：非常に粒の細かいシリカ（例えば、フユーム化 されたシリカ、ケイ酸塩およびベントナイト）；イオン交換樹脂（アニオン性、 カチオン性または非イオン性であり得る）；および可溶性ポリマー（例えば、ア ルギン酸、ペクチン、可溶性力ラジーナン、ＣａｒｂｏｐｏｌＲｌおよびポリス チレンスルホン酸）。好ましいＤＣＳはイオン交換樹脂である。クロマトグラフ ィに用いられるいくつかの樹脂は、本発明の組成物中の薬物を結合するのに理想 的なりＣＳである。ＤＣＳ成分は、約０．０５重量％と約１０．０重量％との間 の濃度で、本発明の組成物中に存在する。

ＤＣＳの大きさは、作用および快適さの両局面において重要であり得る。ＤＣＳ 材料としてイオン交換樹脂を選択した場合、市販されている典型的な形態の平均 の粒径は、約４０ミクロンから約１５０ミクロンである。最も好ましくは、この 粒子を、公知の技術に従って、ボールミルにより、約１．０ミクロンから約２５ ．０ミクロン、好ましくは約１，０ミクロンと１０．０ミクロンとの間の範囲の 粒径まで小さくする。あるいは、３〜７ミクロンの最適な粒径範囲の小粒子を合 成し得る。この手法は、費用がかかり得るが、より均一でかつ好ましい範囲内に ある狭い粒度分布を提供することに優れる。

これらのアニオン性粘液擬態ポリマーおよびＤＣＳについては、米国特許第４， ９１１，９２０号（１９９０年３月２７日発行）および欧州特許出願第５０７． ２２４号（１９９２年１０月７日公開）中で、さらに詳細に記載されている。上 記特許および特許出願のすべての内容が、本明細書中に参考のために援用される 。

上記の主要成分に加えて、本発明の抗緑内障組成物は、種々の製剤成分（例えば 、抗菌防腐剤および張剤（ｔｏｃｉｎｉｔｙ　ａｇｅｎｔ））をさらに含有し得 る。適切な抗菌防腐剤の例として以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チ メロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニル エチルアルコール、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、０ｎａｎ＋ｅｒ　ＭＲｌ および当業者に等しく周知の他の薬剤。このような防腐剤は、用いられるならば 、典型的には約ｏ、ｏｏｉ重量％と１．０重量％との間の量で用いられ得る。製 剤の張度または重量オスモル濃度を調節するのに用いられ得る適切な薬剤の例と して以下が挙げられる：塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキス トロース、グリセリンおよびプロピレングリコール。このような薬剤は、用いら れるならば、典型的には約０．１重量％と１０．０重量％との間の量で用いられ 得る。

組成物が、眼への局所的な投与に適切な種々の投与形態（溶液、懸濁物、エマル ジョン、ゲル、および侵食性眼用固形挿入物（ｅｒｏｄｉｂｌｅ　５ｏｌｉｄ　 ｏｃｕｌａｒ　１ｎｓｅｒｔｓ））に製剤化され得ることは、当業者に理解され るところである。組成物は好ましくは水性であり、５０と７８との間のｐＨを有 し、そして１キログラムあたり２８０ミリオスモルと３２０ミリオスモル（ｍＯ ｓｍ７ｋｇ）との間の重量オスモル濃度を有する。

以下の実施例は、さらに、本発明の抗緑内障組成物を実例を挙げて示す。

支立且１ 次の製剤は、本発明の眼用水性懸濁物の典型例である。

Ｌｍ　３°　１．ｒ　１．７”　−−−−化合＃ｌｔス“−１ｊ１ｊ−− イＣ傭　口゛　−−−−ＬＪ　ＬＪ ゛；ｒレイン峠→ｔｏ−ル　−　ＯＭ　−０４４−０ＡＩＥＤＴＡ　０ＪＩＩ５ 　０ρｓ　ａＪｌ＋５ａｓ　ｏ刀５　０Ｊｌ１５０ル呵−・炸Ｐ　Ｏ，４０，４ ０，４０，４Ｇ、４　０．４Ｐａ−自−＊８００４１５０４１５０Ｊ５０４χ５ ０Ｊ）ｊａｍ表１参照。

゛遊離の塩基１．５重量％におおよそ等しい。

１製： 化合物３．１２または１３、およびベタキソロールまたはチモロールを、水の総 量の５０％中に混合し、均一な分散物を形成する。Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４Ｐ を水性分散物としてゆっくり加える。次いで、この混合物を高速で均質化する。

他の成分を水溶液として加え、次いで水を最終の量となるまで加える。生成物Ａ −Ｆは、白い均一な懸濁物である。

支立五呈 次の製剤は、本発明の眼用水性懸濁物の典型例である。

ＩＡｃ　ＯＪＩ　１ｌｊｌｌ　ＯＪＩ　１ｌｊｌ　ＯＪＩ　ａｊｌ　ａ６１　１ ｌｊｌ表１参照。

゛遊離の塩基１．５重量％におおよそ等し一＼。

■： アンバーライト、ベタキソロールおよび化合物３．９．１２または１３を、水の 総量の５０％中に混合し、均一な分散体を形成する。Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４ Ｐを水性分散物としてゆっくり加える。

次いで、この混合物を高速で均質化する。他の成分を水溶液として加え、次いで 水を最終の量となるまで加える。生成物Ｇ−０は、白い均一な懸濁物である。

本発明はまた、緑内障、および他の眼疾患および異常と関連した高眼圧症を治療 し、そして制御する方法に関する。この方法は、本発明による組成物を、治療に 効果的な量で患者の罹患した眼に局所的に適用することを包含する。投与の頻度 および量は、臨床治療に関わる種々の要因に基づいて臨床医が決定する。この方 法は、典型的には、１日あたり１回から２回、罹患した眼に対して１滴または２ 滴（あるいは、固形物または半固形物の投与形態の場合はそれに等しい量で）の 局所的適用を包含する。

本発明を、いくつかの好ましい実施態様に関して説明してきた。しかしながら、 本発明は、その意図または必須の特性からはずれることなく、他の特定の形態ま たはそれらの変更形態が例示され得ることが理解されるべきである。従って、上 記の実施態様は、すべての事項において例示であると考えられるべきであり、本 発明を制限するものではない。本発明の範囲は、上記の説明よりもむしろ、添付 した請求の範囲により示される。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の７第１項）

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. １．眼科的に許容し得る賦形剤中に、β遮断剤および炭酸脱水酵素阻害剤を含有 する、緑内障および高眼圧症を治療するための、局所的眼用組成物。
2. ２．前記組成物が懸濁物であり、そして最終組成物のｐＨが約５．０と約７．８ との間である、請求項１に記載の組成物。
3. ３．前記最終組成物中のβ遮断剤の濃度が約２．０重量％以下であり、そして該 最終組成物中の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が約５重量％以下である、請求項２に 記載の組成物。
4. ４．前記最終組成物中の前記β遮断剤の濃度が、約０．１重量％と約１．０重量 ％との間である、請求項３に記載の組成物。
5. ５．前記最終組成物中の前記β遮断剤の濃度が、約０．２５重量％と約０．５重 量％との間である、請求項４に記載の組成物。
6. ６．前記最終組成物中の前記β遮断剤の濃度が、０．２５重量％である、請求項 ５に記載の組成物。
7. ７．前記最終組成物中の前記炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が、約０．２５重量％と 約３重量％との間である、請求項３に記載の組成物。
8. ８．前記最終組成物中の前記炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が約１．５重量％である 、請求項７に記載の組成物。
9. ９．前記炭酸脱水酵素阻害剤が以下の式を有する、請求項２に記載の組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）または、薬学的に許容し得るそれ らの塩であり、ここで、Ｒ１は：Ｈ；Ｃ１−４のアルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルキ ルであり；Ｒ２は：Ｈ；Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ １−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７ またはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８のアルキル；未置換か、またはＯＨ 、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換さ れたＣ３−７のアルキニル；フェニルまたはＲ１０で置換されたＣ１−３のアル キルであり、その各々は未置換であるか、またはＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３ のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコ キシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳ Ｏ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得る、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２で ある；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意 に置換されたＣ２−４のアルコキシ；各々が未置換であるか、またはＣ１−３の アルキル、Ｃ１−３のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン 、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝ Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０ 、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２である；Ｒ１およびＲ２が共にＨでない ときは；Ｒ１およびＲ２はつながって、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５ま たは６原子の飽和環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモ ルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシド、モルホリン、ピペラジン、チアゾ リジン１，１ジオキシドまたはテトラヒドロオキサジン）、これは、未置換であ るか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のア ルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキル（ＯＨ、 ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換さ れる）で、または窒素上においてはＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝ Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６ 、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される） で任意に置換され得る； Ｒ３は：Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−８のアルコキシ；Ｃ１−８ のアルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまた はＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−８のアルコキシ；Ｒ４で任意に置換 されるＣ１−４のアルキルであり；あるいは、Ｒ１およびＲ３が炭素原子同士で つながって５から７員環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ３の炭素原子は未置 換であるか、またはＲ４で任意に置換され得る； Ｒ４は：ＯＨ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアル コキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ１−４のアルキル；Ｃ１−４ のアルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（ ＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；各々が未置 換であるか、またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアル コキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）もＲ８または ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０であり、ここで、 ｍは０−２、そしてｎは０−２である；ＧがＳＯ２、そしてＲ３が４位に位置し て、かつＨまたはハロゲンであるときは、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨで任意に 置換されるＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカル ボニル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、フェノキシ、ピリジル、テトラヒドロ フリル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケニルではなく、また、Ｒ１およ びＲ２がつながって、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎより任意に選択される原子を含有した、飽 和または不飽和の５、６または７員環を形成せず、ここで、該環が飽和している ときは、該窒素はＨまたはＣ１−６のアルキルで任意に置換され、あるいは該環 の炭素はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシまたはＯＨで任意に置換さ れる；そして、Ｒ３が５位に位置して、かつＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−３の アルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨまたはＣ１−４のアルキル ではあり得ない；そして、Ｇが５位に位置して、かつＣ（＝Ｏ）であり、そして Ｒ３がＨであるときは、Ｒ１およびＲ２は共にＣＨ３ではあり得ない；Ｒ５およ びＲ６は、同一であるか、または異なって、そして；Ｈ；Ｃ１−４のアルキル； ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される Ｃ２−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアル コキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；未置換 か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ ３−７のアルケニル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアル コキシで任意に置換されるＣ３−７のアルキニル；Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−５ シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；または、Ｒ５およびＲ６はつながって 、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５または６原子の環を形成し得（例えば、 ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシ ド、モルホリン、ピペラジンまたはチアゾリジン１，１−ジオキシド）、これは 、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ １−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキ ル（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換され る）で、または窒素上においてはＣ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（ ＝Ｏ）ｍＲ８、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ハロゲ ン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または硫 黄上においては（＝Ｏ）ｍで任意に置換され得、ここで、ｍは０−２である； Ｒ７は：Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコ キシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されるＣ１−８のアルキル；Ｃ１−４の アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲンまたはＣ１−４のアルコキシで任意に 置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６であり；または、フェニルまたは Ｒ１０であり、その各々は未置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３の アルキル、Ｃ１−３のハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）ｍ Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得、ここで、ｎは０または１、そ してｍは０−２である；Ｒ８は：Ｃ１−４のアルキルであり；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６ 、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ ２−４のアルキルである； Ｒ９は：Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；アミノ；Ｃ１−３のアル キルアミノであり；またはジ−Ｃ１−３のアルキルアミノである； Ｒ１０は：Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳで構成される５または６個の原子の単環 系（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリ アゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、 チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラ ジン）であり；そして Ｇは：Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２である。
10. １０．前記炭酸脱水酵素阻害剤が、以下からなる群より選択される、請求項９に 記載の組成物： （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ）エチル−４−エチルアミノ− ２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１− ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキ シ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア ジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３ ，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ）プロピル−２Ｈ−チ エノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシ ドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロ ピル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン− ６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４− ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［２−メトキシエトキシ）エチル］−２Ｈ− チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキ シドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［２−メトキシエト キシ）エチル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ） −３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［３−（２−メトキシ）エトキシ ］プロピル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンア ミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２− ［３−（メトキシエトキシ）プロピル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［ ３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイ ドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メ トキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホ ンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ− ２−（２−メトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロラ イド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チエ ノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド ハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（４ −メトキシ）ブチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−ス ルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メト キシ）ブチル−４−プロピルアミノ−２−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア ジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−２ −（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］ −１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライ ド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニ ル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１ ，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−２−（４− ヒドロキシフェニル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２ −チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）− ２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１− ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ −２−（３−ヒドロキシフェニルメチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１， ２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（ Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニルメチ ル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１ ，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジ ヒドロ−２−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ） −４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（６−ヒドロキシへキシル）−２ Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオ キシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシ プロピル）−４−（２−メチルプロピル）アミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］ −１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライ ドヘミヒドレート；および（−）−トランス−５，６−ジヒドロ−６−（３−メ トキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピ ラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド。
11. １１．前記炭酸脱水酵素阻害剤が、以下からなる群より選択される、請求項１０ に記載の組成物：（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メ トキシ）プロピル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スル ホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライドおよび（Ｒ）−３，４−ジヒ ドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２ −ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロク ロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシ ）ブチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミ ド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシ）ブチ ル−４−プロピルアミノ−２−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６− スルホンアミド１，１−ジオキシド；（−）−トランス−５，６−ジヒドロ−６ −（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ−［２，３− ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド。
12. １２．前記β遮断剤が、以下のラセミ体および鏡像体より選択される、請求項２ に記載の組成物：ベタキソロール、チモロール、メトプロロール、ベフノロール 、ファリントロール、レボブノロール、カルテオロール、メピンドロール、ピン ドロール、ピソプロロール、ボピンドロール、アテノロール、アロチノロール、 アセブトロール、ナドロール、セリプロロール、メチプラノロール、ベバントロ ール、ＩＣＩ１１８，５５１、パマトロール、ペンブトロール、トリプロロール 、チプレノロール、プラクトロール、プロシノロール、エキサプロロール、シク ロプロロール、カラゾロール、タゾロール、チエノキソロール、オクスプレノロ ール、プロプラノロール、ＩＰＳ３３９、ラベタロール、ジレバロール、エスモ ロール、ブプラノロール、ブノロール、インキサプロロール、ジアセトロール、 ヒドロキシレボブノロール、カルベジロール、および薬学的に許容し得るそれら の塩。
13. １３．前記β遮断剤が、以下のラセミ体および鏡像体より選択される、請求項１ ２に記載の組成物：ベタキソロール、チモロール、カルテオロール、レボブノロ ールおよびヒドロキシレボブノロール、ならびに薬学的に許容し得るそれらの塩 。
14. １４．前記β遮断剤が、ベタキソロールまたは薬学的に許容し得るその塩である 、請求項１３に記載の組成物。
15. １５．前記β遮断剤が、Ｓ−チモロールまたは薬学的に許容し得るその塩である 、請求項１３に記載の組成物。
16. １６．前記β遮断剤が以下の式で表されるチアジアゾールである、請求項２に記 載の組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）および、任意で、活性な異性体およ び薬理学的に許容し得るそれらの塩であって、ここで、Ｒ′′は以下からなる群 より選択される：水素、ハロゲン、Ｃ１−５のアルキル、Ｃ２−５のモノアルケ ニル、Ｃ２−５のアルコキシ、Ｃ３−６のシクロアルキル、フェニル、フェニル アルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、モルホリノ、フリル、チエニルおよびピリル 。
17. １７．Ｒ′′が以下からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物：塩 素、エチル、アリル、シクロプロピル、エトキシ、フェニル、フェニル−クロロ メチルおよび２−（シクロプロピルメトキシ）エチル。
18. １８．アニオン性粘液擬態ポリマーをさらに含有する、請求項１に記載の組成物 であって、前記最終組成物中の該アニオン性粘液擬態ポリマーの濃度が約０．０ ５重量％と約８．０重量％との間である、組成物。
19. １９．前記最終組成物中のβ遮断剤の濃度が約２．０重量％以下であり、そして 該最終組成物中の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が約５重量％以下である、請求項１ ８に記載の組成物。
20. ２０．非常に粒の細かい薬物運搬基体をさらに含有する、請求項１９に記載の組 成物であって、前記最終組成物中の、該非常に粒の細かい薬物運搬基体の濃度が 約０．０５重量％と約１０．０重量％との間である、組成物。
21. ２１．前記炭酸脱水酵素阻害剤が以下の式を有する、請求項１８に記載の組成物 ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）または、薬学的に許容し得るそれ らの塩であり、ここで、Ｒ１は：Ｈ；Ｃ１−４のアルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルキ ルであり；Ｒ２は：Ｈ；Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ １−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７ またはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８のアルキル；未置換か、またはＯＨ 、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換さ れたＣ３−７のアルキニル；フェニルまたはＲ１０で置換されたＣ１−３のアル キルであり、その各々は未置換であるか、またはＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３ のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコ キシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳ Ｏ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得る、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２で ある；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意 に置換されたＣ２−４のアルコキシ；各々が未置換であるか、またはＣ１−３の アルキル、Ｃ１−３のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン 、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝ Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０ 、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２である；Ｒ１およびＲ２が共にＨでない ときは；Ｒ１およびＲ２はつながって、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５ま たは６原子の飽和環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモ ルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシド、モルホリン、ピペラジン、チアゾ リジン１，１ジオキシドまたはテトラヒドロオキサジン）、これは、未置換であ るか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のア ルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキル（ＯＨ、 ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換さ れる）で、または窒素上においてはＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝ Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６ 、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される） で任意に置換され得る； Ｒ３は：Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−８のアルコキシ；Ｃ１−８ のアルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまた はＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−８のアルコキシ；Ｒ４で任意に置換 されるＣ１−４のアルキルであり；あるいは、Ｒ１およびＲ３が炭素原子同士で つながって５から７員環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ３の炭素原子は未置 換であるか、またはＲ４で任意に置換され得る； Ｒ４は：ＯＨ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアル コキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ１−４のアルキル；Ｃ１−４ のアルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（ ＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；各々が未置 換であるか、またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアル コキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８または ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０であり、ここで、 ｍは０−２、そしてｎは０−２である；ＧがＳＯ２、そしてＲ３が４位に位置し て、かつＨまたはハロゲンであるときは、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨで任意に 置換されるＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカル ボニル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、フェノキシ、ピリジル、テトラヒドロ フリル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケニルではなく、また、Ｒ１およ びＲ２がつながって、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎより任意に選択される原子を含有した、飽 和または不飽和の５、６または７員環を形成せず、ここで、該環が飽和している ときは、該窒素はＨまたはＣ１−６のアルキルで任意に置換され、あるいは該環 の炭素はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシまたはＯＨで任意に置換さ れる；そして、Ｒ３が５位に位置して、かつＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−３の アルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨまたはＣ１−４のアルキル ではあり得ない；そして、Ｇが５位に位置して、かつＣ（＝Ｏ）であり、そして Ｒ３がＨであるときは、Ｒ１およびＲ２は共にＣＨ３ではあり得ない；Ｒ５およ びＲ６は、同一であるか、または異なって、そして：Ｈ；Ｃ１−４のアルキル； ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される Ｃ２−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアル コキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；未置換 か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアルコキシで任意に置換されるＣ ３−７のアルケニル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアル コキシで任意に置換されるＣ３−７のアルキニル；Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−５ シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；または、Ｒ５およびＲ６はつながって 、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５または６原子の環を形成し得（例えば、 ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシ ド、モルホリン、ピペラジンまたはチアゾリジン１，１−ジオキシド）、これは 、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ １−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキ ル（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換され る）で、または窒素上においてはＣ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（ ＝Ｏ）ｍＲ８、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ハロゲ ン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または硫 黄上においては（＝Ｏ）ｍで任意に置換され得、ここで、ｍは０−２である； Ｒ７は：Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコ キシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されるＣ１−８のアルキル；Ｃ１−４の アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲンまたはＣ１−４のアルコキシで任意に 置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６であり；または、フェニルまたは Ｒ１０であり、その各々は未置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３の アルキル、Ｃ１−３のハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）ｍ Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得、ここで、ｎは０または１、そ してｍは０−２である；Ｒ８は：Ｃ１−４のアルキルであり；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６ 、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ ２−４のアルキルである； Ｒ９は：Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；アミノ；Ｃ１−３のアル キルアミノであり；またはジ−Ｃ１−３のアルキルアミノである； Ｒ１０は：Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳで構成される５または６個の原子の単環 系（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリ アゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、 チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラ ジン）であり；そして Ｇは：Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２である。
22. ２２．前記β遮断剤が、以下のラセミ体および鏡像体より選択される、請求項１ ８に記載の組成物：ベタキソロール、チモロール、メトプロロール、ベフノロー ル、ファリントロール、レボブノロール、カルテオロール、メピンドロール、ピ ンドロール、ピソプロロール、ボピンドロール、アテノロール、アロチノロール 、アセブトロール、ナドロール、セリプロロール、メチプラノロール、ベバント ロール、ＩＣＩ１１８，５５１、パマトロール、ペンブトロール、トリプロロー ル、チプレノロール、プラクトロール、プロシノロール、エキサプロロール、シ クロプロロール、カラゾロール、タゾロール、チエノキソロール、オクスプレノ ロール、プロプラノロール、ＩＰＳ３３９、ラベタロール、ジレバロール、エス モロール、ブプラノロール、ブノロール、イソキサプロロール、ジアセトロール 、ヒドロキシレボブノロール、カルベジロール、および薬学的に許容し得るそれ らの塩。
23. ２３．前記β遮断剤が以下の式で表されるチアジアゾールである、請求項１８に 記載の組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）および、任意で、活性な異性体およ び薬理学的に許容し得るそれらの塩であって、ここで、Ｒ′′は以下からなる群 より選択される：水素、ハロゲン、Ｃ１−５のアルキル、Ｃ２−５のモノアルケ ニル、Ｃ２−５のアルコキシ、Ｃ３−６のシクロアルキル、フェニル、フェニル アルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、モルホリノ、フリル、チエニルおよびピリル 。
24. ２４．眼科的に許容し得る賦形剤中にβ遮断剤および炭酸脱水酵素阻害剤を含有 する組成物を、罹患した眼に投与することを包含する、緑内障および高眼圧症を 治療する、方法。
25. ２５．前記最終組成物中の前記β遮断剤の濃度が約２．０重量％以下であり、そ して該最終組成物中の前記炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が約５重量％以下である、 請求項２４に記載の方法。
26. ２６．前記炭酸脱水酵素阻害剤が以下の式を有する、請求項２４に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）または、薬学的に許容し得るそれ らの塩であり、ここで、Ｒ１は：Ｈ；Ｃ１−４のアルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４のアルキ ルであり；Ｒ２は：Ｈ；Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ １−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７ またはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８のアルキル；未置換か、またはＯＨ 、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換さ れたＣ３−７のアルキニル；フェニルまたはＲ１０で置換されたＣ１−３のアル キルであり、その各々は未置換であるか、またはＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３ のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコ キシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳ Ｏ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得る、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２で ある；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意 に置換されたＣ２−４のアルコキシ；各々が未置換であるか、またはＣ１−３の アルキル、Ｃ１−３のハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン 、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−４４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（ ＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１ ０、ここでｍは０−２、そしてｎは０−２である；Ｒ１およびＲ２が共にＨでな いときは；Ｒ１およびＲ２はつながって、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５ または６原子の飽和環を形成し得（例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チオ モルホリン、チオモルホリン１，１ジオキシド、モルホリン、ピペラジン、チア ゾリジン１，１ジオキシドまたはテトラヒドロオキサジン）、これは、未置換で あるか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４の アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルキル（ＯＨ 、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換 される）で、または窒素上においてはＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（ ＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ＮＲ５Ｒ ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝０）Ｒ７で任意に置換される ）で任意に置換され得る； Ｒ３は：Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−８のアルコキシ；Ｃ１−８ のアルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまた はＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−８のアルコキシ；Ｒ４で任意に置換 されるＣ１−４のアルキルであり；あるいは、Ｒ１およびＲ３が炭素原子同士で つながって５から７員環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ３の炭素原子は未置 換であるか、またはＲ４で任意に置換され得る； Ｒ４は：ＯＨ；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアル コキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ１−４のアルキル；Ｃ１−４ のアルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（ ＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；各々が未置 換であるか、またはＯＥ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアル コキシ、Ｃ１−４のハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８または ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るフェニルまたはＲ１０であり、ここで、 ｍは０−２、そしてｎは０−２である；ＧがＳＯ２、そしてＲ３が４位に位置し て、かつＨまたはハロゲンであるときは、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨで任意に 置換されるＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカル ボニル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、フェノキシ、ピリジル、テトラヒドロ フリル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケニルではなく、また、Ｒ１およ びＲ２がつながって、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎより任意に選択される原子を含有した、飽 和または不飽和の５、６または７員環を形成せず、ここで、該環が飽和している ときは、該窒素はＨまたはＣ１−６のアルキルで任意に置換され、あるいは該環 の炭素はＣ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシまたはＯＨで任意に置換さ れる；そして、Ｒ３が５位に位置して、かつＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−３の アルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨまたはＣ１−４のアルキル ではあり得ない；そして、Ｇが５位に位置して、かつＣ（＝Ｏ）であり、そして Ｒ３がＨであるときは、Ｒ１およびＲ２は共にＣＨ３ではあり得ない；Ｒ５およ びＲ６は、同一であるか、または異なって、そして：Ｈ；Ｃ１−４のアルキル； ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される Ｃ２−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４４のア ルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ２−４のアルコキシ；未置 換か、またはＯＨ、ＨＲ５Ｒ６またはＣ１−４のアルコキシで任意に置換される Ｃ３−７のアルケニル；未置換か、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４のア ルコキシで任意に置換されるＣ３−７のアルキニル；Ｃ１−２アルキル−Ｃ３− ５シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；または、Ｒ５およびＲ６はつながっ て、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮより選択される５または６原子の環を形成し得（例えば 、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１ジオキ シド、モルホリン、ピペラジンまたはチアゾリジン１，１−ジオキシド）、これ は、未置換であるか、あるいは、炭素上においてはＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、 Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアル キル（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換さ れる）で、または窒素上においてはＣ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ （＝Ｏ）ｍＲ８、Ｃ１−６のアルキル、またはＣ２−６のアルキル（ＯＨ、ハロ ゲン、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換される）で、または 硫黄上においては（＝Ｏ）ｍで任意に置換され得、ここで、ｍは０−２である； Ｒ７は：Ｃ１−８のアルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコ キシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されるＣ１−８のアルキル；Ｃ１−４の アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲンまたはＣ１−４のアルコキシで任意に 置換されるＣ２−４のアルコキシ；ＮＲ５Ｒ６であり；または、フェニルまたは Ｒ１０であり、その各々は未置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３の アルキル、Ｃ１−３のハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）ｍ Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得、ここで、ｎは０または１、そ してｍは０−２である；Ｒ８は：Ｃ１−４のアルキルであり：ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６ 、ハロゲン、Ｃ１−４のアルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されるＣ ２−４のアルキルである； Ｒ９は：Ｃ１−４のアルキル；Ｃ１−４のアルコキシ；アミノ；Ｃ１−３のアル キルアミノであり；またはジ−Ｃ１−３のアルキルアミノである； Ｒ１０は：Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳで構成される５または６個の原子の単環 系（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリ アゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、 チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラ ジン）であり；そして Ｇは：Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２である。
27. ２７．前記炭酸脱水酵素阻害剤が、以下からなる群より選択される、請求項２６ に記載の方法： （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ）エチル−４−エチルアミノ− ２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１− ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキ シ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア ジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３ ，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ）プロピル−２Ｈ−チ ェノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシ ドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロ ピル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン− ６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４− ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［２−メトキシエトキシ）エチル］−２Ｈ− チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキ シドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［２−メトキシエト キシ）エチル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ） −３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［３−（２−メトキシ）エトキシ ］プロピル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンア ミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２− ［３−（メトキシエトキシ）プロピル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［ ３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイ ドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メ トキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホ ンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ− ２−（２−メトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１１−ジオキシドハイドロクロライ ド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チエノ ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハ イドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（４− メトキシ）ブチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スル ホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキ シ）ブチル−４−プロピルアミノ−２−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジ ン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−２− （４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］− １，２−チアジン−６−スルホンアミド１．１−ジオキシドハイドロクロライド ；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル ）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１， １−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−２−（４−ヒ ドロキシフェニル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ） −４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２ Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジ オキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ− ２−（３−ヒドロキシフェニルメチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２ −チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニルメチル ）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１， １−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒ ドロ−２−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チ アジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライド；（Ｒ）− ４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（６−ヒドロキシヘキシル）−２Ｈ −チエノ〔３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオ キシドハイドロクロライド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシ プロピル）−４−（２−メチルプロピル）アミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］ −１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライ ドヘミヒドレート；および（−）−トランス−５，６−ジヒドロ−６−（３−メ トキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピ ラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド。
28. ２８．前記炭酸脱水酵素阻害剤が、以下からなる群より選択される、請求項２７ に記載の組成物：（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メ トキシ）プロピル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スル ホンアミド１，１−ジオキシドハイドロクロライドおよび（Ｒ）−３，４−ジヒ ドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２ −ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドハイドロク ロライド；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシ ）ブチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミ ド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシ）ブチ ル−４−プロピルアミノ−２−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６− スルホンアミド１，１−ジオキシド；（−）−トランス−５，６−ジヒドロ−６ −（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ−［２，３− ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド。
29. ２９．前記β遮断剤が、以下のラセミ体および鏡像体より選択される、請求項２ ４に記載の方法：ベタキソロール、チモロール、メトプロロール、ベフノロール 、ファリントロール、レボブノロール、カルテオロール、メピンドロール、ピン ドロール、ビソプロロール、ボピンドロール、アテノロール、アロチノロール、 アセブトロール、ナドロール、セリプロロール、メチプラノロール、ベバントロ ール、ＩＣＩ１１８，５５１、パマトロール、ペンブトロール、トリプロロール 、チプレノロール、プラクトロール、プロシノロール、エキサプロロール、シク ロプロロール、カラゾロール、タゾロール、チエノキソロール、オクスプレノロ ール、プロプラノロール、ＩＰＳ３３９、ラベタロール、ジレバロール、エスモ ロール、ブプラノロール、ブノロール、イソキサプロロール、ジアセトロールお よびヒドロキシレボブノロール、ならびに薬学的に許容し得るそれらの塩。
30. ３０．前記β遮断剤が以下からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法 ：ベタキソロール、チモロール、カルテオロール、レボブノロールおよびヒドロ キシレボブノロール、ならびに薬学的に許容し得るそれらの塩。
31. ３１．前記β遮断剤が以下の式で表されるチアジアゾールである、請求項２４に 記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）および、任意で、活性な異性体およ び薬理学的に許容し得るそれらの塩であって、ここで、Ｒ′′は以下からなる群 より選択される：水素、ハロゲン、Ｃ１−５のアルキル、Ｃ２−５のモノアルケ ニル、Ｃ２−５のアルコキシ、Ｃ３−６のシクロアルキル、フェニル、フェニル アルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、モルホリノ、フリル、チエニルおよびピリル 。
32. ３２．Ｒ′′が以下からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法：塩素 、エチル、アリル、シクロプロピル、エトキシ、フェニル、フェニル−クロロメ チルおよび２−（シクロプロピルメトキシ）エチル。