JP2002506461A - 網膜及び視神経の健康の最適化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 炭酸脱水酵素阻害剤と低張キサンタンガムとを含む組成物の目への局所適用による、網膜及び視神経頭血液速度を高める方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 網膜及び視神経の健康の最適化方法 発明の背景 緑内障は、眼内圧力が高すぎるために正常な目の機能が得られない、目の変性 疾患である。その結果、損傷が視神経頭に生じ、結果的に視覚機能の不可逆的損 失を生じることがある。緑内障は、治療されない場合、場合によっては失明に至 ることがある。目の高血圧、すなわち視神経頭の損傷又は特徴的な緑内障的視野 欠陥を伴なわない高い眼内圧力の状態は、現在では眼科医の大部分が、緑内障の 始まりの最も初期の段階を表わすにすぎないと考えている。正常圧緑内障は、高 い眼内圧力が存在しない状態である。 さらに、緑内障はおそらくは血管痙攣の脈管成分を有するかもしれないという ことが、証拠によって示唆されている。新しい科学技術によって、目の裏側をさ らによく見ることができ、循環、代謝、及び血液学的角度から緑内障を評価する ことができ、従ってこの疾患の原因をよりよく判定することができる。 見ることができるには、光が角膜及び水晶体を通って入り、 網膜を通って目の裏側に浸透し、神経節細胞及び二極細胞を通り、ついでシナプ ス小胞、内部繊維、核、外部繊維、閉鎖堤（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｂａｒｓ）、眼 瞼を通って外側叢層まで降下し、最後に光受容体に達する。これらは、視感光線 （ｖｉｓｕａｌ ｌｉｇｈｔ ｂｅａｍ）の瞬間フィルム処理と考えることがで きる。光線が光受容体ディスクにおいて処理された後、これは眼瞼、楕円体、筋 様部、ミュラー細胞、外部繊維、核、内部繊維、シナプス小胞、その他の叢層、 内部核層、二極細胞、内部叢層を通って戻り、最後に神経節細胞に達し、ここで これは処理されて軸索信号になる。これが神経節細胞に達した後、この信号は視 神経繊維を通って大脳まで運ばれ、ここでこれは視覚大脳葉によって評価及び合 成され、視覚映像が形成される。網膜、視神経頭、及び視神経繊維によって運ば れた連続信号は、視覚映像を作り出すため、及び組織に栄養を与え、従って軸索 流を保証する適切な血流を作り出すのに最も重大な側面であると考えられている 。緑内障は、連続信号流を生じる視神経軸索の漸進的損失と見られており、従っ てその結果は、長い時間の間に失明に至る視野損傷である。 最近では、局所的に効果的な炭酸脱水酵素阻害剤は、緑内障 及び目の高血圧の治療における臨床使用に有効なものになっている。（Ｓ，Ｓ） −（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［ ２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩（ド ルゾールアミドＨＣｌ；ＭＫ５０７）は、ＴＲＵＳＯＰＴ^TMにおける活性成分で あり、ＴＲＵＳＯＰＴ^TMは、目の高血圧、開放角緑内障、疑似剥脱性（ｐｓｅｕ ｄｏ−ｅｘｆｏｌｉａｔｉｖｅ）緑内障における高い眼内圧力の治療に処方され ているものである。 ２％は、２０ｍｇのドルゾールアミド（２２．３ｍｇのドルゾールアミドＨＣｌ ）を含んでいる。単一治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として用いられた時、こ の用量は、冒されている各々の目の結 発明の概要 本発明は、それを必要としている患者において、キサンタンガムの低張溶液と 局所炭酸脱水酵素阻害剤とを含む組成物の局所適用による、網膜及び視神経頭血 液速度を高める方法を目的とする。 本発明はまた、キサンタンガムの低張溶液と局所炭酸脱水酵素阻害剤とを含む 組成物の局所適用による、視神経及び網膜の健康を最大限にするための方法をも 目的とする。 本発明はまた、キサンタンガムの低張溶液と局所炭酸脱水酵素阻害剤とを含む 組成物の局所適用による、正常圧緑内障の治療方法をも目的とする。 特に本発明は、局所炭酸脱水酵素阻害剤（ＴＣＡＩ）、例えば米国特許第４， ７９７，４１３号、第４，３８６，０９８号、第４，４１６，８９０号、第４， ４２６，３８８号、第５，３７８，７０３号、第５，２４０，９２３号、及び第 ５，１５３，１９２号等に記載されているものを含む組成物の局所適用による、 網膜及び視神経頭血液速度を高める方法に関する。特に好ましい局所炭酸脱水酵 素阻害剤は、次の構造式（Ｉ）： の種類の化合物、個々のジアステレオマー、個々の鏡像体、又はこれらの混合物 、又は眼科学的に許容しうるこれらの塩であ り、ここにおいて、 Ａは、炭素又は窒素であり、好ましくは炭素であり； Ｚは、−ＮＨＲ又は−ＯＲであり、好ましくは−ＮＨＲであり； Ｒは、直鎖あるいは枝分かれ鎖のＣ_{1 〜6}アルキル、好ましくはＣ_{2 〜4}アルキル 、例えばエチル、プロピル、又はイソブチルであり； Ｒ¹は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_{1 〜3}アルキル、好ましくはメチル、エチル、又はｎ−プロピル、又 は （ｃ）Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、好ましくは３−メトキシプロピ ル、又はエトキシメチルであり、 Ｘは、−Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、好ましくは−Ｓ（Ｏ）₂−であ る。 Ｚ及びＲ¹が結合している炭素原子は、キラルであってもよい。絶対配置、例 えば（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）に従って名付けられている時、最初の文字は、Ｚ が結合している炭素原子のキラリティーを表わし、二番目の文字は、Ａが炭素で ある時のＡ のキラリティーを表わす。従ってこの発明の炭酸脱水酵素阻害剤は、ジアステレ オマー混合物又は単一鏡像体として、あるいはラセミ混合物として用いられても よい。より好ましい炭酸脱水酵素阻害剤は、米国特許第４，７９７，４１３号、 第４，３８６，０９８号、第４，４１６，８９０号、第４，４２６，３８８号、 第５，３７８，７０３号、第５，２４０，９２３号、及び第５，１５３，１９２ 号等に記載されているドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、アセタゾ として承認されたドルゾールアミドは、臨床使用用として局所的に効果的な第一 のＣＡＩである。 より詳しくは本発明は、組成物の局所適用による、網膜及び視神経頭血液速度 を高める方法であって、局所炭酸脱水酵素阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−（−）５，６ −ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオ ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、又は眼科学的に許容しうる これらの塩、又は２Ｈ−チエノ−［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スル ホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプ ロピル）−１，１− 二酸化物、又は眼科学的に許容しうるこれらの塩である方法に関する。本発明の その他の側面は、出願全体を見れば明らかになるであろう。発明の詳細な説明 本発明は、キサンタンガムの低張溶液と局所炭酸脱水酵素阻害剤とを含む組成 物の局所適用による、網膜及び視神経頭血液速度を高める方法を目的とする。本 発明はまた、キサンタンガムの低張溶液と局所炭酸脱水酵素阻害剤とを含む組成 物の局所適用による、正常圧緑内障の治療方法をも目的とする。 本発明は、ＣＡＩが、網膜と視神経頭血液流速度との両方を高めることによっ て、視力を保持しうるか又は視力に利するという発見に基づいている。血液流速 度の増加は、この流速度の増加の理由と予測されていた網膜血管幅における変化 を伴なわずに得られた。 行なわれた。これは、炭酸脱水酵素阻害剤として、及び米国特許第４，７９７， ４１３号に記載されているような眼内圧力の低下のために用いうる既知の化合物 である。 本発明の組成物において、キサンタンガムの濃度は、約０．１〜 ２％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．４〜０．７％（ｗ／ｗ）である。特に好ましく はモンサント・パフォーマンス・マテリアルズ（Ｍｏｎｓａｎｔｏ Ｐｅｒｆｏ ｒｍａｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）社のＫＥＬＴＲＯＬ^TMＴキサンタンガムで ある。 キサンタンガムは、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ属の細菌、特にＸａｎｔｈｏｍｏ ｎａｓ ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓでの炭水化物の好気発酵から得られる高分子量多 糖類ガムである。各キサンタンガム反復単位は、５つの糖残基、すなわち２つの グルコース、２つのマンノース、及び１つのグルクロン酸を含んでいる。このポ リマーバックボーンは、１位及び４位において連結された４つのβ−Ｄ−グルコ ース単位から成る。交互無水グルコース単位上の三糖類側鎖は、キサンタンガム とセルロースとを区別している。各側鎖は、２つのマンノース単位間にグルクロ ン酸残基を含んでいる。末端マンノース単位の大部分において、ピルピン酸部分 がある。 キサンタンガム溶液は疑似塑性である。換言すれば、剪断応力が増した時、粘 度は漸進的に減少する。剪断が減少した時、総粘度はほぼ即時に回復される。こ の挙動は、水素結合とポリマのもつれにより複合分子凝集物を形成する高分子量 分子から 結果として生じる。同様にもつれた剛性分子のこの高度定序ネットワークは、低 剪断率で見られる高い粘度を説明している。剪断の希薄化（ｔｈｉｎｎｉｎｇ） は、このネットワークの離解、及び剪断力の方向における個々のポリマー分子の 整合の結果生じる。しかしながら剪断が停止した時、凝集体は急速に再形成され る。その螺旋立体配座の結果として、キサンタンガムの粘度は、転移温度以下の 温度変化及びイオン強度及びｐＨの差に対して、比較的不感受性である。従って キサンタンガム溶液は、液体−ゲル相転移特性を有せず、従ってキサンタンガム は、現場でのゲル化溶液の配合物における使用に適していない。 本発明の結果は、濃度には無関係の高度の疑似塑性が、キサンタンガムの低張 性配合物の通常でない目への浸透特性に寄与する上で重要であるように見えるこ とを示唆している。 キサンタンガムは、例えば米国ミズーリ州６３１６７セントルイスのモンサン ト社（Ｍｏｎｓａｎｔｏ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１６ ７，ＵＳＡ）の一部門であるモンサント・パフォーマンス・マテリアルズから商 標ＫＥＬＴＲＯＬ^TMという商品として入手しうる。 この組成物の患者の目の結膜嚢への投与に続いて、液体−ゲ ル相転移はない。局所的炭酸脱水酵素阻害剤の目のバイオアベイラビリティー（ 生体利用性）における有利な向上は、キサンタンガムの低張溶液の特性の独特の 組合わせを通じて得られる。 本発明に使用する局所炭酸脱水酵素阻害剤には、米国特許第４，７９７，４１ ３号、第４，３８６，０９８号、第４，４１６，８９０号、第４，４２６，３８ ８号、第５，３７８，７０３号、第５，２４０，９２３号、及び第５，１５３， １９２号等に記載された化合物が含まれる。好ましい局所炭酸脱水酵素阻害剤は 、次の構造式（Ｉ）： の種類の化合物、個々のジアステレオマー、個々の鏡像体、又はこれらの混合物 、又は眼科学的に許容しうるこれらの塩であり、ここにおいて、 Ａは、炭素又は窒素であり、好ましくは炭素であり； Ｚは、−ＮＨＲ又は−ＯＲであり、好ましくは−ＮＨＲであり； Ｒは、直鎖あるいは枝分かれ鎖のＣ_{1 〜6}アルキル、好ましく はＣ_{2 〜4}アルキル、例えばエチル、プロピル、又はイソブチルであり； Ｒ¹は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_{1 〜3}アルキル、好ましくはメチル、エチル、又はｎ−プロピル、又 は （ｃ）Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、好ましくは３−メトキシプロピ ル、又はエトキシメチルであり、 Ｘは、−Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、好ましくは−Ｓ（Ｏ）₂−であ る。 Ｚ及びＲ¹が結合している炭素原子は、キラルであってもよい。絶対配置、例 えば（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）に従って名付けられている時、最初の文字は、Ｚ が結合している炭素原子のキラリティーを表わし、二番目の文字は、Ａが炭素で ある時のＡのキラリティーを表わす。従ってこの発明の炭酸脱水酵素阻害剤は、 ジアステレオマー混合物又は単一鏡像体として、あるいはラセミ混合物として用 いられてもよい。 本発明に用いるのに好ましい局所炭酸脱水酵素阻害剤は、前 記式（Ｉ）の化合物であり、ここにおいて、Ａは炭素であり、Ｒが−ＣＨ₂ＣＨ₃ であり、Ｒ¹が−ＣＨ₃であるか；あるいはＲが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ¹が −ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃であるか；あるいはＲが−ＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ¹が −ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であるか；あるいはＲが−ＣＨ₂ＣＨ₂（ＣＨ₃）₂であり、Ｒ¹ が水素であるか；あるいはＲが−ＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃ であり、局所炭酸脱水酵素阻害剤の炭素４及び６はどちらも、Ｓ絶対立体化学的 配置を有する。 より好ましい炭酸脱水酵素阻害剤は、米国特許第４，７９７，４１３号、第４ ，３８６，０９８号、第４，４１６，８９０号、第４，４２６，３８８号、第５ ，３７８，７０３号、第５，２４０，９２３号、及び第５，１５３，１９２号等 に記載されているドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、アセタゾ として承認されたドルゾールアミドは、臨床使用用として局所的に有効な第一の ＣＡＩである。 最も好ましい局所炭酸脱水酵素阻害剤は、（Ｓ，Ｓ）−（−） −５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３− ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、又は眼科学的に許 容しうるこれらの塩、及び２Ｈ−チエノ−［３，２−ｅ］−１，２−チアジン− ６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メ トキシプロピル）−１，１−ジオキシド、又は眼科学的に許容しうるこれらの塩 である。 特に好ましい局所炭酸脱水酵素阻害剤は、特にその塩酸塩としてのドルゾール アミドである。 本発明におけるＴＣＡＩ濃度は、約０．０５〜５％（ｗ／ｗ）であり、通常は 約０．５〜３％（ｗ／ｗ）であり、各々の冒されている目に対して一日１回又は ２回投与される。 この発明の新規方法は、一日あたり約０．０２５〜５ｍｇ、好ましくは一日あ たり約０．２５〜３ｍｇの局所炭酸脱水酵素阻害剤の各目への局所的な目への投 与を含んでいる。 単位投薬量として、局所炭酸脱水酵素阻害剤０．０２５〜２．５ｍｇ、好まし くは０．２５〜１．５ｍｇを各々の目に適用する。 従来の眼病用溶液は、通常、張度調節剤、例えば塩化カリウム、塩化ナトリウ ム、マンニトール、デキストロース、及びグリセリンを用いて、等張溶液として 調製される。等張溶液は、約−０．５４℃の氷点降下を有するものである。張度 はまた、溶液の浸透圧モル濃度によって測定されてもよい。等張溶液は、１キロ グラムあたり約２９０ミリオスモル（ｍｉｌｌｉｏｓｍｏｌｅｓ）（ｍＯｓ／ｋ ｇ）の浸透圧モル濃度を有する。 本発明の眼病用組成物が低張溶液であり、氷点降下が約−０．２８℃〜−０． ４℃、好ましくは約−０．３１℃〜−０．３７℃であることが、本発明の眼病用 組成物の特徴である。 あるいはまた本発明の眼病用溶液の低張度は、約１５０〜２１５ｍＯｓ／ｋｇ 、好ましくは１７０〜２００ｍＯｓ／ｋｇである。 本発明のさらにもう１つの側面によれば、キサンタンガムの低張溶液、治療的 有効量の局所炭酸脱水酵素阻害剤、及び治療的有効量のβ−アドレナリン作用性 受容体遮断剤を含む組成物の局所適用によって、網膜及び視神経頭血液速度を高 める新規方法が提供されている。適切なβ−アドレナリン作用性受容体 遮断剤には、ベタキソロール、ブフェトロール、カルテオロール、レボブノロー ル、メティプラノロール、及びティモロール、あるいは眼科学的に許容しうるこ れらの塩が含まれる。特に好ましいβ−アドレナリン作用性受容体遮断剤は、テ ィモロールマレエートである。 このような組成物は好ましくは、局所炭酸脱水酵素阻害剤約０．０５〜５％（ ｗ／ｗ）、通常約０．５〜３％（ｗ／ｗ）と、β−アドレナリン作用性受容体遮 断剤約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）と を含んでいる。これは、各々の冒されている目に対して一日１回か２回投与され るものである。 従ってこの発明のもう１つの新規方法は、局所炭酸脱水酵素阻害剤一日あたり 約０．０２５〜５ｍｇ、好ましくは一日あたり約０．２５〜３ｍｇと、各々の目 に対するβ−アドレナリン作用性受容体遮断剤一日あたり約０．００５〜１ｍｇ 、好ましくは約０．０５〜０．５ｍｇの局所的な目への投与を含んでいる。 単位投薬量として、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤 ０．００５〜０．５ｍｇ、好ましくはβ−アドレナリン作用性受容体遮断剤０． ０５〜０．２５ｍｇを各々の目に適用する。 この組成物のｐＨは、約５．０〜約７．５、好ましくは約５．５〜約７．０で ある。 本発明の配合物の投与に適した対象には、霊長類、ヒト、及びその他の動物、 特にヒト、及び飼い慣らされた動物、例えばネコ及びイヌが含まれる。 製薬調製物は、非毒性補助物質、例えば使用中に有害でない抗菌成分、例えば チメローザル、塩化ベンズアルコニウム、メチル、及びプロピルパラベン、臭化 ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、又はフェニルエタノール；緩衝成 分、例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナト リウム、又はグルコネート緩衝液；及びその他の通常の成分、例えばソルビタン モノラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパ ルミチレート、エチレンジアミンテトラ酢酸等を含んでいてもよい。 眼病用組成物の下記実施例は、例証として示されている。 実施例１ 活性化合物、塩化ナトリウム、及び塩化ベンズアルコニウムを、注入のために 水に溶解した。この組成物のｐＨを、０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によ って、ｐＨ５．６まで調節し、組成物重量が最終重量の７５部（実施例１Ａ）又 は最終重量の６５部（実施例１Ｂ）に等しくなるまで注入用水を添加した。この 組成物を濾過によって滅菌し、この溶液を滅菌窒素と共に流した。ついで２％キ サンタンガムの清澄化蒸気滅菌濃縮物を、薬品溶液に添加し、得られた溶液を攪 拌によって均質化した。この溶液を、無菌的に滅菌ガラスビンに再分し、シール した。実施例２ 活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム、及びソルビトー ルを、注入用水に溶解する。この組成物のｐＨを、塩酸を添加してｐＨ５．０に 調節し、組成物重量が最終重量の７５部に等しくなるまで注入用水を添加する。 この組成物を、滅菌窒素と共に流しながら、濾過によって滅菌する。ついで２％ キサンタンガムの清澄化蒸気滅菌濃縮物を、薬品溶液に添加し、得られた溶液を 攪拌によって均質化する。この溶液を、無菌的に滅菌ガラスビンに再分し、シー ルする。実施例３ 活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム、及びマンニトー ルを、注入用水に溶解する。この組成物のｐＨを、水酸化ナトリウムを添加して ｐＨ５．６に調節し、組成物重量が最終重量の７５部に等しくなるまで注入用水 を添加する。この組成物を、滅菌窒素と共に流しながら、濾過によって滅菌する 。ついで２％キサンタンガムの清澄化蒸気滅菌濃縮物を、薬品溶液に添加し、得 られた溶液を攪拌によって均質化する。この溶液を、無菌的に滅菌ガラスビンに 再分し、シールする。実施例４ 活性化合物、塩化ナトリウム、及び塩化ベンズアルコニウムを、注入用水に溶 解した。この組成物のｐＨを、塩化ナトリウムを添加してｐＨ５．８に調節し、 組成物重量が最終重量の６５部に等しくなるまで注入用水を添加した。この組成 物を、滅菌窒素で流しながら、濾過によって滅菌した。ついで２％キサンタンガ ムの清澄化蒸気滅菌濃縮物を、薬品溶液に添加し、得られた溶液を攪拌によって 均質化した。この溶液を、無菌的に滅菌ガラスビンに再分し、シールした。実施例５ 活性化合物、塩化ナトリウム、及び塩化ベンズアルコニウムを、注入用水に溶 解した。この組成物のｐＨを、水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．０に調節し 、組成物重量が最終重量の６５部に等しくなるまで注入用水を添加した。この組 成物を、滅菌窒素で流しながら、濾過によって滅菌した。ついで２％キサンタン ガムの清澄化蒸気滅菌濃縮物を、薬品溶液に添加し、得られた溶液を攪拌によっ て均質化した。この溶液を、無菌的に滅菌ガラスビンに再分し、シールした。実施例６ 活性化合物、塩化ナトリウム、及び塩化ベンズアルコニウムを、注入用水に溶 解した。この組成物のｐＨを、水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５に調節し 、組成物重量が最終重量の６５部に等しくなるまで注入用水を添加した。この組 成物を、滅菌窒素で流しながら、濾過によって滅菌した。ついで２％キサンタン ガムの清澄化蒸気滅菌濃縮物を、薬品溶液に添加し、得られた溶液を攪拌によっ て均質化した。この溶液を、無菌的に滅菌ガラスビンに再分し、シールした。実施例７ 活性化合物、塩化ナトリウム、及び塩化ベンズアルコニウムを、注入用水に溶 解する。この組成物のｐＨを、水酸化ナトリウムを添加してｐＨ５．６に調節し 、組成物重量が最終重量の７５部に等しくなるまで注入用水を添加する。この組 成物を、滅菌窒素で流しながら、濾過によって滅菌する。ついで２％キサンタン ガムの清澄化蒸気滅菌濃縮物を、薬品溶液に添加し、得られた溶液を攪拌によっ て均質化する。この溶液を、滅菌的に滅菌ガラスビンに再分し、シールする。結果 低張キサンタンガム配合物における２％ドルゾールアミド 後１、２、４、及び８時間の時点で、様々な液体及び着色されたウサギの目の組 織中において、ＨＰＬＣによって測定した。低張キサンタンガム配合物における ２％ドルゾールアミドの滴下の結果、例えば、２％ドルゾールアミドよりも、２ 時間の時点で水性体液及び虹彩毛様体においてほぼ２．８倍も高いドルゾールア ミドの濃度を生じた。同様に、網膜、脈絡膜、及び強膜の濃度は、２時間の時点 でほぼ２．２倍も高かった。さらには赤血球及び血漿におけるドルゾールアミド の濃度は、低張キサンタン るいは２％ドルゾールアミドのどちらかの投与後は、とても似通っていた。この ことは、目の前部分及び後部分へのドルゾールアミドの浸透が、低張キサンタン ガム配合物中のドルゾールアミドの滴下によって強化され、これは血液中の薬品 濃度とは無関係であることを示唆している。 網膜及び視神経頭血液流速度を高めるための、この化合物の特許 滴が、健康な対象における網膜及び視神経頭血液流速度に対して有意な効果を与 えるかどうかを決定するための研究のテーマであった。 この研究では、二重マスク臨床試験において両眼にプラセボ を無作為に割り当てた。眼内圧力又は走査レーザービデオフルオレシン血管造影 法を、ベースラインにおいて、及び使用の 加速された動静脈通過時間、並びに視神経頭速度の増加を示した。さらには眼内 圧力の予測された低下が見られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 Ｃ０７Ｄ 279/02 Ｃ０７Ｄ 279/02 285/10 285/10 495/04 １０１ 495/04 １０１ 513/04 ３７１ 513/04 ３７１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．キサンタンガム０．１〜２％（ｗ／ｗ）の低張溶液と、局所炭酸脱水酵素阻 害剤０．５〜５％（ｗ／ｗ）とを含む組成物の有効量を目に適用することを含む 、視神経及び網膜の健康を最大限にするための方法。 ２．該組成物が局所的に適用される、請求項１に記載の方法。 ３．炭酸脱水酵素阻害剤が、構造式（Ｉ）： の化合物、個々のジアステレオマー、個々の鏡像体、又はこれらの混合物、又は 眼科学的に許容しうるこれらの塩であり、ここにおいて、 Ａは、炭素又は窒素であり、好ましくは炭素であり； Ｚは、−ＮＨＲ又は−ＯＲであり、好ましくは−ＮＨＲであり； Ｒは、直鎖あるいは枝分かれ鎖のＣ_{1 〜6}アルキル、好ましくはＣ_{2 〜4}アルキル 、例えばエチル、プロピル、又はイソブチル であり； Ｒ¹は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_{1 〜3}アルキル、好ましくはメチル、エチル、又はｎ−プロピル、又 は （ｃ）Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、好ましくは３−メトキシプロピ ル、又はエトキシメチルであり、かつ Ｘは、−Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、好ましくは−Ｓ（Ｏ）₂−であ る、 請求項２に記載の方法。 ４．Ａが炭素であり、Ｒが−ＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ¹が−ＣＨ₃であるか；あるい はＲが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃であるか；あ るいはＲが−ＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であるか；あるいはＲ が−ＣＨ₂ＣＨ₂（ＣＨ₃）₂であり、Ｒ¹が水素であるか；あるいはＲが−ＣＨ₂Ｃ Ｈ₃であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり、局所炭酸脱水酵素阻害剤の炭素 ４及び６はどちらも、Ｓ絶対立体化学的配置を有する、請求項３に記載の方法。 ５．炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾールアミド、ブリンゾール アミド、アセタゾールアミド、メタゾールアミド等から成る群から選ばれる、請 求項３に記載の方法。 ６．炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾールアミドである、請求項５に記載の方法。 ７．ドルゾールアミドが、（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチル アミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンア ミド−７，７−ジオキシド塩酸塩である、請求項６に記載の方法。 ８．炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が、約０．５〜約２．０％（ｗ／ｗ）であり、キ サンタンガムの濃度が０．４〜０．７％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の方 法。 ９．該組成物は、低張溶液が−０．２８℃〜−０．４℃の氷点降下を有し、この 溶液の低張度が、１５０〜２１５ｍＯｓ／ｋｇであるものである、請求項１に記 載の方法。 ９．該組成物は、低張溶液が−０．２８℃〜−０．４℃の氷点降下を有し、この 溶液の低張度が、１５０〜２１５ｍＯｓ／ｋｇであるものである、請求項７に記 載の方法。 １０．さらにβ−アドレナリン作用性受容体遮断剤又は眼科学的に許容しうるこ れらの塩約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）を含む、 請求項１に記載の方法。 １１．β−アドレナリン作用性受容体遮断剤の濃度は、約０．１〜０．５％（ｗ ／ｗ）である、請求項１０に記載の方法。 １２．β−アドレナリン作用性受容体が、チモロールマレエートである、請求項 １０に記載の方法。 １３．さらにβ−アドレナリン作用性受容体遮断剤又は眼科学的に許容しうるこ れらの塩約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）を含む、請求項９に記載の方法。 １４．β−アドレナリン作用性受容体遮断剤の濃度が、約０．１〜０．５％（ｗ ／ｗ）である、請求項１３に記載の方法。 １５．β−アドレナリン作用性受容体が、チモロールマレエートである、請求項 １４に記載の方法。 １６．キサンタンガム０．１〜２％（ｗ／ｗ）の低張溶液と、局所炭酸脱水酵素 阻害剤０．５〜５％（ｗ／ｗ）とを含む組成物の有効量を目に局所的に適用する ことを含む、網膜血液流速度を高めるための方法。 １７．炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、アセタ ゾールアミド、メタゾールアミド等から成る群から選ばれる、請求項１６に記載 の方法。 １８．ドルゾールアミドが、（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチ ルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホン アミド−７，７−ジオキシド塩酸塩である、請求項１７に記載の方法。 １９．炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が、約０．５〜約２．０％（ｗ／ｗ）であり、 キサンタンガムの濃度が０．４〜０．７％（ｗ／ｗ）である、請求項１６に記載 の方法。 ２０．該組成物は、低張溶液が−０．２８℃〜−０．４℃の氷点降下を有し、こ の溶液の低張度が、１５０〜２１５ｍＯｓ／ｋｇであるものである、請求項１６ に記載の方法。 ２１．該組成物は、低張溶液が−０．２８℃〜−０．４℃の氷点降下を有し、こ の溶液の低張度が、１５０〜２１５ｍＯｓ／ｋｇであるものである、請求項２０ に記載の方法。 ２２．さらにβ−アドレナリン作用性受容体遮断剤又は眼科学的に許容しうるこ れらの塩約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）を含む、請求項１６に記載の方法。 ２３．β−アドレナリン作用性受容体遮断剤の濃度は、約０．１〜０．５％（ｗ ／ｗ）である、請求項２２に記載の方法。 ２４．β−アドレナリン作用性受容体が、チモロールマレエー トである、請求項２３に記載の方法。 ２５．さらにβ−アドレナリン作用性受容体遮断剤又は眼科学的に許容しうるこ れらの塩約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）を含む、請求項１８に記載の方法。 ２６．β−アドレナリン作用性受容体遮断剤の濃度が、約０．１〜０．５％（ｗ ／ｗ）である、請求項２５に記載の方法。 ２７．β−アドレナリン作用性受容体が、チモロールマレエートである、請求項 ２６に記載の方法。 ２８．キサンタンガム０．１〜２％（ｗ／ｗ）の低張溶液と、局所炭酸脱水酵素 阻害剤０．５〜５％（ｗ／ｗ）とを含む組成物の有効量を目に局所的に適用する ことを含む、視神経頭血液速度を高めるための方法。 ２９．炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、アセタ ゾールアミド、メタゾールアミド等から成る群から選ばれる、請求項２８に記載 の方法。 ３０．ドルゾールアミドが、（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチ ルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホン アミド−７，７−ジオキシド塩酸塩である、請求項２８に記載の方法。 ３１．炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が、約０．５〜２．０％（ｗ／ｗ）であり、キ サンタンガムの濃度が０．４〜０．７％（ｗ／ｗ）である、請求項２８に記載の 方法。 ３２．該組成物は、低張溶液が−０．２８℃〜−０．４℃の氷点降下を有し、こ の溶液の低張度が、１５０〜２１５ｍＯｓ／ｋｇであるものである、請求項２８ に記載の方法。 ３３．該組成物は、低張溶液が−０．２８℃〜−０．４℃の氷点降下を有し、こ の溶液の低張度が、１５０〜２１５ｍＯｓ／ｋｇであるものである、請求項３２ に記載の方法。 ３４．さらにβ−アドレナリン作用性受容体遮断剤又は眼科学的に許容しうるこ れらの塩約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）を含む、請求項２８に記載の方法。 ３５．β−アドレナリン作用性受容体遮断剤の濃度は、約０．１〜０．５％（ｗ ／ｗ）である、請求項３４に記載の方法。 ３６．β−アドレナリン作用性受容体が、チモロールマレエートである、請求項 ３５に記載の方法。 ３７．さらにβ−アドレナリン作用性受容体遮断剤又は眼科学的に許容しうるこ れらの塩約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）を含む、請求項３０に記載の方法。 ３８．β−アドレナリン作用性受容体遮断剤の濃度が、約０．１〜０．５％（ｗ ／ｗ）である、請求項３７に記載の方法。 ３９．β−アドレナリン作用性受容体が、チモロールマレエートである、請求項 ３８に記載の方法。 ４０．キサンタンガムの低張溶液と局所炭酸脱水酵素阻害剤とを含む組成物の局 所適用による、正常圧緑内障の治療方法。