NO318600B1 - Anvendelse av en karboanhydraseinhibitor for okning av blodstromshastigheten i retina og optisk nervehode for a bevare synet - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en karboanhydraseinhibitor for maksimering av helsen til den optiske nerven og retina.

I mesteparten av dette århundre ble glaukom definert som en blindhetsmedførende øyelidelse forårsaket av et økt trykk i øyet. Dette trykket skadet det indre øyevevet og førte til tap av synsfelt. Vitenskapen antok at dersom det intraokkulære trykket (IOP) ble senket til et nivå under 21 mm på kvikksølvskalaen, kunne progresjonen til lidelsen stanses eller forsinkes. Det er imidlertid mange tilfeller hvor glaukom opptrer med IOP under 21 mm/Hg og derfor er nivået av IOP ikke hovedfaktoren ved dannelse av denne lidelsen. Nylige undersøkelser foreslår at glaukom har en vaskulær komponent, eventuelt også en vasospastisk komponent. Nyere vitenskaplig teknologi gjør det mulig for oss å se mer av det bakre øyet og å evaluere glaukom fra en sirkulatorisk, metabolsk og hematologisk vinkel, og gjør oss derved bedre i stand til å bestemme årsaken til lidelsen.

For å veere istand til å se, vil lys som kommer inn gjennom kornea og linsen penetrere det bakre av øyet gjennom retina, passere ganglioncellene og bipolare celler, og går deretter ned til de synaptiske vesikler, det indre fiber, kjernen, de ytre fibre, terminalstengene, silium og når til slutt fotoreseptorene som kan anses som øyeblikksfilmbehandlingen av den visuelle lysstrålen. Etterat lysstrålen har blitt behandlet i fotoreseptorplatene, passerer den tilbake gjennom silium, ellipsoiden, myoid, Muellercellene, ytre fiber, nukleus, indre fiber, synaptiske vesikler, det andre pleksiformlaget, det indre kjemelaget, de bipolare cellene, det indre pleksiformlaget, og når til slutt ganglioncellene hvor den behandles til et aksonsignal. Etter å ha nådd ganglioncellene, transporteres signalet gjennom de optiske nervefibrene til hjernen hvor det vurderes og settes sammen av de visuelle hjemelappene og danner det visuelle bildet. Det er antatt at det uavbrutte signalet som føres av retina, det optiske nervehodet og de optiske nervefibrene er det viktigste aspektet for å danne det visuelle bildet og tilstrekkelig blodstrøm som nærer vev og derved sikrer axonstrøm. Glaukom anses som det progressive tapet av optiske nerveaxoner som fører til en avbrutt signalstrøm og resultatet er derved skade på synsfeltet som over lengere tidsperioder fører til blindhet.

Det er nå funnet at legemidler innen klassen karboanhydraseinhibitorer (CAI) når de administreres intraokulært, kan medføre en betydelig økning av blodhastigheten i retina og det optiske nervehodet. CAI innbefatter både legemidler så som dorzolamid, acetazolamid, metazolamid og andre forbindelser som er beskrevet i US-PS 4.797.413, 4,386.098,4.416.890 og 4.426.388 og lignende. Dorzolamid, S,S-5,6-dihydro-4- etylamino-6-metyl-4H-tieno-[2,3-b]tiopyran-2-sulfonaimid-7,7 dioxidhydroklorid og dets transenantiomer har nylig blitt godkjent av FDA for bruk ved behandling av okulærhypertensjon forbundet med glaukoma. CAI manifesterer sin aktivitet ved inhibering av enzymer, karbonisk anydrase, og hindrer deres bidrag til vanndig væskedannelse som dannes av den karboanhydrasebanen. CAI blokkerer eller vanskeliggjør denne innstrømningsbanen ved å inhibere karboanhydrase. Dorzolamid, som nylig har blitt godkjent under varemerket TRUSOPT®, er det første topisk effektive CAI for klinisk bruk.

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot anvendelse av en karboanhydraseinhibitor til fremstilling av et topisk, oftamologisk preparat for maksimalisering av helsen til den optiske nerve og retina ved økning av blodhastigheten i retina og optisk nervehode.

Foreliggende oppfinnelse er basert på den oppdagelsen at CAI kan bevare eller forbedre synet ved å øke både blodstrømshastigheten i retina og det optiske nervehodet. Det ble funnet at resultatene ble oppnådd uten noen endring av retinalkarbredden som kan ha vært den antatte årsak til økning av strømningshastigheten.

Undersøkelser ble gjort ved å anvende Trusopt, en spesiell karboanhydraseinhibitor. Det er en kjent forbindelse anvendelig som en karboanhydraseinhibitor og for reduksjon av intraokulært trykk som beskrevet i US-PS 4.797.413.

Det brukte CAI administreres fortrinnsvis i form av oftalmiske farmasøytiske blandinger anpasset for topisk administrasjon til øyet som løsninger, salver eller som en fast innsats. Formuleringer av denne forbindelsen kan inneholde fra 0.01 til 5% og spesielt 0.5 til 2% av medikamentet. Høyere doseringer som for eksempel over 10% eller lavere doseringer kan anvendes, forutsatt at dosen effektivt øker blodstrømshastigheten. For en enkeltdose, fra mellom 0.001 til 5.0 mg, fortrinnsvis 0.005 til 2.0 mg, og spesielt 0.005 til 1.0 mg av forbindelsen påføres det menneskelige øyet.

Det farmasøytiske preparatet som inneholder forbindelsen kan passende blandes sammen med en ikke-toksisk farmasøytisk organisk bærer, eller med en ikke-toksisk farmasøytisk uorganisk bærer. Typisk for farmasøytiske akseptable bærere er for eksempel vann, blandinger av vann og vannblandbare løsningsmidler så som lavere alakanoler eller aralkanoler, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, petroleumsbasert gelé, etylcellulose, etyloleat, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, isopropyl-myristat og andre vanlig anvendte akseptable bærere. Det farmasøytiske preparatet kan også inneholde ikke-toksiske ytterligere substanser så som emulgatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, fortykningsmidler og lignende som for eksempel polyetylenglykoler 200,300,400 og 600, karbovokser 1.000,1.500, 4.000, 6.000 og 10.000, bakterielle forbindelser så som kvartære ammoniumforbindelser, fenylkvikksølvsalter kjent å ha kaldsteriliserende egenskaper og som er uskadelige under bruk, timerosal, metyl og propylparaben, benzylalkohol, fenyletanol, buffringsmidler så som natriumborat, natriumacetater, glukonatbuffere og andre konvensjonelle bestanddeler så som sorbitan-monolaurat, trietanolamin, oleat, polyoksyetylensorbitan-monopalmitylat, dioktylnatrium-sulfosuksinat, monotioglycerol, tiosorbitol, etylendiamintetraeddiksyre og lignende. I tillegg kan passende oftalmiske bærere brukes som bærermedia av foreliggende hensikt, innbefattende konvensjonelle fosfatbufferbærersystemer, isotone borsyrebærere, isoton-natriumkloridbærere, isotonnatriumboratbærere og lignende. Det farmasøytiske preparatet kan også være i form av en fast innsats. For eksempel kan man bruke en fast vannløslig polymer som bærer for medikamentet. Polymeren som brukes for å forme innsatsen kan være enhver vannløslig, ikke-toksisk polymer, for eksempel cellulose-derivater så som metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, (hydroksylaverealkyl-cellulose), hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose; akrylater så som polyakrylsyresalter, etylakrylater, poly-aktylamider; naturprodukter så som gelatin, alginater, pektiner, tragakant, karaya, kondrus, agar, akasia; stivelsesderivater så som stivelsesacetat, hydroksymetylstivelses-etere, hydroksy-propylstivelse, såvel som andre syntetiske derivater så som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylmetyleter, polyetylenoksid, neutralisert karbopol og xantangummi, og blandinger av disse polymerene.

Fortrinnsvis er den faste innsatsen fremstilt fra cellulosederivater så som metylcellulose, hydroksylcellulose, hydroksypropylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose eller fra andre syntetiske materialer så som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyetylenoksid eller polyvinylmetyleter. Hydroksypropylcellulose, en av de foretrukne polymerene for fremstilling av innsatsen er tilgjengelig i flere polymere former, hvorav alle er passende for fremstilling av disse insatsene. Produktet som selges av Hercules, Inc. Wilmington, Delaware under navnet KLUCEL® så som KLUCEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF og EF som er ment for næringsmidler for farmasøytisk bruk er spesielt anvendelige. Molekylmassen til disse polymerene anvendelig for hensiktene beskrevet her kan være minst 30.000 til ca. 1.000.000 eller mer. Tilsvarende kan det anvendes en etylenoksid-polymer med en molekylmasse på opptil 5.000.000 eller større og fortrinnsvis 100.000 til 5.000.000. Videre kan for eksempel POLYOX<®>en polymer fra Union Carbide Co. anvendes med en molekylmasse på ca. 50.000 til 5.000.000 eller mer og fortrinnsvis 3.000.000 til 4.000.000. Andre spesifikke polymerer som er anvendelige er polyvinylpyrrolidon med en molekylmasse fra ca. 10.000 til ca. 1.000.000 eller mer, fortrinnsvis opptil ca. 350.000 og spesielt ca. 20.000 til 60.000; polyvinylalkohol med en molekylmasse fra ca. 30.000 til 1.000.000 eller mer, spesielt ca. 400.000 og spesielt fra ca. 100.000 til ca. 200.000; hydroksypropylmetylcellulose med en molekylmasse fra ca. 10.000 til 1.000.000 eller mer, spesielt opptil ca. 200.000 og spesielt ca. 80.000 til ca. 125.000; metylcellulose med en molekylmasse fra ca. 10.000 til ca. 1.000.000 eller mer, fortrinnsvis opptil ca. 200.000 og spesielt ca. 50 til 100.000; og CARBOPOD®

(karbok-syvinylpolymer) fra B.F. Goodrich og Co. angitt som typer 934.940 og 941.

For å oppnå hensikten med foreliggende oppfinnelse er det klart at typen og molekylmassen til polymeren ikke er kritisk. Det kan anvendes enhver vannløslig polymer med en midlere molekylmasse som vil tillate oppløsning av polymeren og derved medikamentet i enhver ønsket tidsperiode. Innsatsene kan derfor fremstilles til enhver retensjon og derved effektivitet i øyet for enhver ønsket periode. Innsatsen kan være i form av en kvadratisk, rektangulær, oval, sirkulær, smultring, halvsirkel, 1/4-måneform og lignende. Fortrinnsvis er innsatsene i form av en stang, smultring, oval eller 1/4-måne. Innsatsen kan lett fremstilles for eksempel ved å oppløse medikamentet og polymeren i et passende løsningsmiddel og løsningen fordampes for å danne en tynn film av polymeren, som deretter kan oppdeles for å fremstille innsatser med passende størrelse. Alternativt kan innsatsen fremstilles ved oppvarming av polymeren og medikamentet og den resulterende blandingen støpes for å danne en tynn film. Fortrinnsvis blir innsatsene fremstilt ved støping eller ekstruderingsprosedyrer som er vel kjent innen området. De støpte eller ekstruderte produktene kan deretter oppdeles for å fremstille innsatser med passende størrelse for administrering i øyet. Innsatsene kan ha enhver passende størrelse som lett passer inn i øyet. For eksempel kan det oppdeles støpe eller kompresjonsstøpte filmer med en tykkelse på ca. 0.25 mm til 15.00 mm som kan oppdeles for å fremstille passende innsatser. Rektangulære segmenter av støpt eller komprimert film med tykkelse på mellom ca. 0.5 og 1.5 mm kan skjæres for å fremstille former så som rektangulære plater med 4 x 5 - 20 mm eller ovaler med sammenlignbar størrelse. På samme måte kan ekstruderte stenger med en diameter på mellom 0.5 og 1.5 mm kuttes i passende seksjoner for å erholde den ønskede polymer-mengden. For eksempel er det funnet at stenger med en diameter på 1.0 til 1.5 mm og en lengde på ca. 20 mm er tilfredsstillende. Innsatsene kan også fremstilles direkte ved injeksjonsstøping. Det er foretrukket at de oftalmiske innsatsene, inneholdende medikamentet kan fremstilles slik at de er glatte og ikke har noen skarpe kanter eller hjørner som kan medføre skade på øyet. Siden begrepet glatte og skarpe kanter eller hjørner er subjektive begreper, brukes disse begrepene i foreliggende beskrivelse for å indikere at øyet ikke vil bli utsatt for større irritasjoner som et resultat av bruk av innsatsen.

De medisinske øyeinnsatsene kan også inneholde mykgjørere, buffringsmidler og konserveringsmidler. Mykgjørere som er passende av denne hensikt, må selvfølgelig også være fullstendig løslige i tårevæskene i øyet. Eksempler på passende mykgjørere som kan nevnes, er vann, polyetylenglykol, propylenglykol, glyserin, trimetylolpropan, di og tripropylenglykol, hydroksypropylsukrose og lignende. Typisk kan slike mykgjørere være tilstede i øyeinnsatsen i en mengde i området fra 1 til ca. 30 masse-%. En spesielt foretrukket mykgjører er vann som er tilstede i mengder på minst ca. 5% opptil ca. 40%. I vanlig praksis er det foretrukket med et vanninnhold på ca. 10% opp til 20%, siden dette lett kan oppnås og gir innsatsen den ønskede mykhet og bøyelighet.

Ved mykgjøring av faste medisinske produkter med vann, føres produktet i kontakt med luft med en relativt fuktighet på minst 40% inntil produktet tar opp minst ca. 5% vann og blir mykere og mer bøyelig. I en foretrukket utførelsesform er den relative fuktigheten til luften fra ca. 60% til ca. 99% og kontakten fortsetter inntil vannet er tilstede i produktet i mengder fra ca. 10% til ca. 20%.

Passende vannløslige konserveringsmidler som kan anvendes i innsatsene er natriumbisulfat, natriumtiosulfat, askorbat, benzalkoniumklorid, klorbutanol, timerosal, fenylkvikksølvacetat, fenylkvikksølvborat, parabener, benzylalkohol og fenyletanol. Disse midlene kan være tilstede i mengder fra 0.001 til 5 masse-% av den faste innsatsen, og fortrinnsvis 0.1 til 2%.

Passende vannløslige buffringsmidler er alkali, alkalijordkarbonater, fosfater, bikarbonater, sitrater, borater, og lignende, så som natriumfosfat, sitrat, borat, acetat, bikarbonat og karbonat. Disse midlene kan være tilstede i en tilstrekkelig mengde til å oppnå en pH i systemet på mellom 5.5 til 8.0 og spesielt 7-8; vanligvis opp til ca. 2 masse-% av polymeren. Innsatsen kan inneholde fra ca. 1 mg til 100 mg vannløslig polymer, mer spesielt fra 5 til 50 mg og spesielt fra 5 til 20 mg. Medikamentet er tilstede fra ca. 0.1 til ca. 25 masse-% av innsatsen.

Anvendelsen av forbindelsen for å øke blodstrømshastigheten i retina og det optiske nervehodet, har blitt undersøkt i en studie for å bestemme hvorvidt Trusopt reduseres sammenlignet med placeboreduksjoner hadde en betydelig effekt på blodstrømshastig-heten i retina og det optiske nervehodet hos friske personer.

I studien ble normale, friske personer tilfeldig utvalgt til å motta placebo eller 2.0% Trusoptdråper på begge øynene i et dobbeltmaskert klinisk forsøk. Intraokulært trykk og scanninglaservideo-fiuoresin-angiografi ble evaluert ved grunnlinjen og 120 minutter etter påføring. Personer behandlet med Trusopt utviste en akselerert arteriovenøs passeringstid, såvel som en økning i optisk nervehodehastighet. I tillegg ble den forventede reduksjonen av intraokulært trykk funnet.

Claims (5)

1. Anvendelse av en karbonanhydraseinhibitor til fremstilling av et topisk, oftalmologisk preparat for maksimalisering av helsen til den optiske nerve og retina ved økning av retinal blodstrømshastighet og optisk nervehodeblodhastighet.

2. Anvendelse i henhold til krav 1, der den karbonanhydraseinhibitoren er valgt fra gruppen bestående av dorzolamid, acetazolamid, metazolamid og lignende.

3. Anvendelse i henhold til krav 2, der den karbonanhydraseinhibitoren er dorzolamid.

4. Anvendelse i henhold til krav 1, der karboanhydraseinhibitoren er 0.01 til 5% løsning i en oftalmologisk akseptabel bærer.

5. Anvendelse i henhold til krav 9, der karboanhydraseinhibitoren er 0.5 til 2% løsning i en oftalmologisk akseptabel bærer.