CZ289224B6

CZ289224B6 - Farmaceutický prostředek pro zvýąení průtoku krve v optickém nervu a sítnici pro povrchovou aplikaci

Info

Publication number: CZ289224B6
Application number: CZ19973694A
Authority: CZ
Inventors: William Eric Sponsel; Alon Harris
Original assignee: Advanced Research & Technology Institute
Priority date: 1995-05-22
Filing date: 1996-05-17
Publication date: 2001-12-12
Also published as: AU5754096A; EE9700361A; KR19990021853A; WO1996037203A1; CN1199336A; BG63148B1; TR199701406T1; NO318600B1; MX9709063A; NO975330L; EP0833632A1; UA48178C2; HUP9802553A2; CZ369497A3; CA2218549C; US5789435A; HUP9802553A3; NO975330D0; SK153597A3; CN1186019C

Abstract

Pou it inhibitoru karbonatdehydrat zy pro p° pravu farmaceutick ho prost°edku zp sobuj c ho zv² en rychlosti retin ln ho pr toku krve a pr toku krve hlavou optick ho nervu, a t m maxim ln ozdrav n optick ho nervu a s tnice, pro povrchovou aplikaci do oka.\

Description

(54) Název vynálezu:

Farmaceutický prostředek pro zvýšení průtoku krve v optickém nervu a sítnici pro povrchovou aplikaci (57) Anotace:

Použití inhibitoru karbonatdehydratázy pro přípravu farmaceutického prostředku způsobujícího zvýšení rychlosti retinálního průtoku krve a průtoku krve hlavou optického nervu, a tím maximální ozdravění optického nervu a sítnice, pro povrchovou aplikaci do oka.

CD

TT CM

CM O)

CO

CM

N U

Farmaceutický prostředek pro zvýšení průtoku krve v optickém nervu a sítnici pro povrchovou aplikaci

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití inhibitoru karbonátdehydratázy pro přípravu farmaceutického prostředku, způsobujícího zvýšení rychlosti retinálního průtoku krve a průtoku krve hlavou optického nervu, a tím maximální ozdravění nervu a sítnice oka.

Dosavadní stav techniky

Během větší části tohoto století byl glaukom definován jako onemocnění oka vedoucí ke slepotě způsobené zvýšením tlaku uvnitř oka. Toto tlakové poškození vnitroočních tkání vede ke ztrátě vizuálního pole. Vědci předpokládají, že pokud byl vnitrooční tlak (intraocular pessure - IOP) snížen na hodnotu pod 21 mm rtuťové stupnice (2800 Pa), pak je rozvoj nemoci zastaven nebo zpomalen. Ale existuje mnoho případů, kdy glaukom vzniká i při IOP pod 21 mm Hg (2800 Pa), a proto hodnota IOP není hlavní faktor vzniku této nemoci. Současné důkazy ukazují, že glaukom má také vaskulámí složku, pravděpodobně vasospastickou. Nové vědecké technologie nám umožňují lépe sledovat oční pozadí a vznik glaukomu z hledisek oběhových, metabolických a hematologických, a tak umožňují lépe stanovit příčiny nemoci.

Aby bylo možné vidět, světlo vstupuje skrz rohovku a čočky, prochází sítnicí očního pozadí, míjí ganglionické buňky a bipolámí buňky, pak pokračuje do vnějšího plexifommích vrstev skrz synaptický váček, vnitřní vlákno, jádro, vnější vlákna, koncové tyčinky, cilium a nakonec do fotoreceptorů, o kterých se předpokládá, že zpracovávají paprsek viditelného světla. Po zpracování světelného paprsku ve fotoreceptorových destičkách prochází zpět ciliem, elipsoidem, myoidem, Muellerovými buňkami, jádrem, vnitřním vláknem, synaptickým váčkem, další plexiformní vrstvou, vnitřní jadernou vrstvou, bipolámími buňkami, vnitřní plexiformní vrstvou a nakonec dosahuje ganglionické buňky, které jej zpracují do axonového signálu. Po dosažení ganglionických buněk je signál transportován vlákny optického nervu do mozku, kde je zpracován a vizuálním lalokem mozkovým převeden do formy obrazu. Předpokládá se, že nepřerušený signál nesený sítnicí, hlavou optického nervu a vlákny optického nervu je nejdůležitějším aspektem vytvoření obrazu a odpovídající průtok krve, který vyživuje tkáň zajišťuje tok axony. Zdá se, že glaukom je progresivní ztrátou axonů optického nervu, která vede k přerušení toku signálu, a tak k poškození vizuálního pole, které po delší době vede až k slepotě.

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití inhibitoru karbonátdehydratázy pro přípravu farmaceutického prostředku pro maximální ozdravění optického nervu a sítnice.

Bylo zjištěno, že léky ze skupiny inhibitorů karbonátdehydratázy (carbonic anhydrase inhibitorCAI) při vnitroočním podávání způsobují znatelné zvýšení rychlosti retinálního průtoku krve a průtoku krve hlavou optického nervu. CAI zahrnují takové léky jako je dorzolamin, acetazolamid, metazolamid a další sloučeniny, které jsou popsány v US patentech č. 4 797 413, 4 386 098, 4 416 890 a 4 426 388 a podobně. Dorzolamid, hydrochlorid S,S-5,6-dihydro-4ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu a jeho trans enantiomer byly v poslední době schváleny FDA pro použití při léčení oční hypertenze spojené s glaukomem. CAI projevují svou aktivitu tak, že inhibují enzym karbonátdehydratázu, a zabrání jejímu příspěvku k tvorbě vodných tělesných tekutin, která souvisí s biochemickou cestou karbonátdehydratázy. CAI blokují nebo brání této přítokové cestě tak, že inhibují

-1 CZ 289224 B6 karbonátdehydratázu. Dorzolamid, který byl v poslední době schválen pod obchodní značkou

TRUSOPT je první povrchově účinný CAI pro klinické použití.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález je směrován na způsob zvýšení rychlosti retinálního průtoku krve a rychlosti průtoku krve hlavou optického nervu povrchovou aplikací CAI do oka.

Předkládaný vynález je založen na objevu, že CAI chrání nebo zlepšují zrak tím, že zvyšují 10 retinální průtok krve a průtok krve hlavou očního nervu. Bylo zjištěno, že výsledky byly získány bez jakékoliv změny šířky retinální cévy, která by mohla být důvodem pro zvýšení rychlosti průtoku.

Výzkum byl prováděn použitím Trusoptu, konkrétního inhibitoru karbonátdehydratázy. Jedná se 15 o známou sloučeninu použitelnou jako inhibitor karbonátdehydratázy a pro snížení vnitroočního tlaku, jak je popsáno v US patentu č. 4 797 413.

Použitý inhibitor karbonátdehydratázy je s výhodou podáván ve formě oftalmologického farmaceutického prostředku upraveného pro povrchové podávání do oka, jako jsou roztoky, masti 20 nebo jako pevná vložka. Prostředky obsahující tuto sloučeninu obsahují 0,01 % hmotnostního až % hmotnostních a zejména 0,5 % hmotnostního až 2 % hmotnostní účinné složky. Vyšší dávkování, jako je, například, 10 % hmotnostních, nebo i nižší dávkování, lze také použít za předpokladu, že dávka je účinná pro zvýšení rychlosti průtoku krve. Do lidského oka se aplikuje v jediné dávce 0,001 mg až 5,0 mg, s výhodou 0,005 mg až 2,0 mg a zejména 0,005 mg až 25 1,0 mg sloučeniny.

Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu je běžně smíchán s nejedovatým farmaceutickým organickým nosičem nebo s nejedovatým farmaceutickým anorganickým nosičem. Typické farmaceuticky přijatelné nosiče jsou, například, voda, směsi vody a s vodou 30 nemísitelných rozpouštědel jako jsou nižší alkanoly nebo aralkanoly, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, želé na bázi petroleje, ethylcelulóza, ethyloleát, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, izopropylmyristát a další běžně používané přijatelné nosiče. Farmaceutický prostředek také obsahuje další nejedovaté složky, jako jsou emulgátory, stabilizační činidla, zvlhčující činidla, zahušťovadla a podobně, jako jsou, například, polyethylenglykoly 200, 300, 35 400 a 600, karbovosky 1000, 1500, 4000, 6000 a 10 000, antibakteriální složky, jako jsou kvartémí amoniové sloučeniny, fenylrtuťnaté soli, o kterých je známo, že mají sterilizační vlastnosti a které při použití nejsou škodlivé, thimerosal, methyl a propylparaben, benzylalkohol, fenylethanol, pufrovací složky, jako je tetraboritan sodný, octany sodné, glukonátové pufiy a další běžné složky, jako je monolaurát sorbitanu, triethanolamin, oleát, polyoxyethylen40 sorbitanmonopalmitát, dioktylsulfosukcinát sodný, monothioglycerol, thiosorbitol, ethylendiamintetraoctová kyselina, a podobně. Navíc se používají vhodná oftalmologická vehikula jako nosiče pro předkládaný účel, včetně běžných fosfátových pufřů, vehikula z izotonické kyseliny borité, vehikula z izotonického chloridu sodného, vehikula z izotonického boritanu sodného a podobně. Farmaceutické prostředky také mohou být ve formě pevné vložky. Například lze jako 45 nosič použít ve vodě rozpustný polymer jako nosič aktivní složky. Polymer použitý pro výrobu vložky může být jakýkoliv nejedovatý ve vodě rozpustný polymer, například, deriváty celulózy, jako je methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, celulóza alkylovaná na hydroxylech, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, akryláty, jako jsou soli kyseliny polyakrylové, ethylakryláty, polyakrylamidy, přírodní produkty, jako je želatina, 50 algináty, pektiny, tragakant, karaya, chondrus, agar, akácie, deriváty škrobu, jako je acetát škrobu, hydroxymethylethery škrobu, hydroxypropyl škrob, stejně jako další syntetické deriváty, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylmethylether, polyethylenoxid, neutralizovaný karbopol a xanthanová pryskyřice a směsi uvedených polymerů.

-2CZ 289224 B6

S výhodou je pevná vložka připravována z derivátů celulózy, jako je methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza, nebo z jiných syntetických materiálů, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyethylenoxid nebo polyvinylmethylether. Hydroxypropylcelulóza, jeden z preferovaných polymerů pro výrobu vložek, je dostupná v několika polymemích formách, které jsou všechny vhodné pro přípravu těchto vložek. Konkrétně jsou tedy použitelné produkty prodávané pod názvem KLUCEL , jako je Klucel HF, HWF, MF, GF, JF, LF a EF, které jsou určeny pro potravinářské nebo farmaceutické použití. Molekulová hmotnost těchto polymerů použitelných pro účely popsané v předkládaném vynálezu je přinejmenším 30 000 až 1 000 000 nebo více. Podobně lze použít ethylenoxiový polymer, který má molekulovou hmotnost do 5 000 000 nebo větší a, s výhodou, 100 000 až 5 000 000. Dále lze použít například POLYOX™, polymer dodávaný firmou Union Carbide Co., který má molekulovou hmotnost 50 000 až 5 000 000 nebo více a, s výhodou, 3 000 000 až 4 000 000. Další konkrétní polymery, které lze použít jsou polyvinylpyrrolidin, který má molekulovou hmotnost 10 000 až 1 000 000 nebo více, s výhodou do 350 000 a zejména 20 000 až 60 000, polyvinylalkohol, který má molekulovou hmotnost 30 000 až 1 000 000 nebo více, konkrétněji 400 000 a zejména 100 000 až 200 000, hydroxypropylmethylcelulóza, která má molekulovou hmotnost 10 000 až 1 000 000 nebo více, konkrétněji do 200 000 a zejména 80 000 až 125 000, methylcelulóza, která má molekulovou hmotnost 10 000 až 1 000 000 nebo více, s výhodou do 200 000 a zejména 50 až 100 000, a CARBOPOL™ (karboxyvinylový polymer) od firmy B. F. Goodrich a Co. označený jako stupně 934,940 a 941.

Je jasné, že pro účely předkládaného vynálezu není typ a molekulová hmotnost použitého polymeru důležitá. Lze použít jakékoliv ve vodě rozpustné polymery, které mají takovou střední molekulovou hmotnost, která umožňuje rozpouštění polymeru a tím i aktivní složky v žádaném časovém intervalu. Vložky proto lze připravit tak, aby umožňovaly udržení účinku v oku po jakoukoliv žádanou dobu. Vložky jsou ve formě čtverce, obdélníku, oválu, kruhu, polokruhu, jedné čtvrtiny tvaru měsíce, a podobně. Preferovány jsou vložky ve formě tyčinky, toroidu, oválu nebo jedné čtvrtiny tvaru měsíce. Vložku lze snadno připravit například rozpuštěním aktivní složky a polymeru ve vhodném rozpouštědle a odpařením roztoku na tenký film polymeru, který pak lze dělit pro přípravu vložek vhodné velikosti. Alternativně lze vložku připravit zahřátím polymeru a aktivní složky a výslednou směs vytvarovat do podoby tenkého filmu. S výhodou jsou vložky připravovány tvarováním nebo protlačováním, jak je dobře známo zdané problematiky. Vytvarované nebo protlačené produkty lze pak dále dělit, aby se získaly vložky vhodné velikosti pro podávání do oka. Vložka může mít jakoukoliv velikost, která se hodí do oka. Například litím nebo vytlačováním vytvarované filmy, které mají tloušťku 0,25 mm až 15,0 mm, lze rozdělit tak, aby byly získány vložky. Obdélníkové segmenty litého nebo vytlačovaného filmu mají tloušťku 0,5 mm až 1,5 mm a lze je nařezat tak, aby se získaly tvary jako jsou obdélníkové destičky rozměru 4 mm x 5 mm až 20 mm nebo ovály srovnatelné velikosti. Podobně protlačované tyčinky, které mají průměr 0,5 mm až 1,5 mm, lze nařezat na vhodné díly, aby se získalo žádané množství polymeru. Například bylo zjištěno, že tyčinky o průměru 1,0 mm až 1,5 mm a délce 20 mm jsou uspokojivé. Vložky lze také přímo tvarovat vstřikováním. Je preferováno, aby oftalmické vložky obsahující aktivní složku podle předkládaného vynálezu byly tvarovány tak, aby byly hladké a neměly žádné ostré hrany nebo rohy, které by mohly poškodit oko. Protože pojem hladké a ostré hrany nebo rohy jsou subjektivní termíny, jsou v této přihlášce tyto termíny použity pro označení skutečnosti, že použitím vložky nedojde k přílišnému poškození oka.

Oční medicinální vložky mohou také obsahovat plastifikátory, pufrovací činidla a stabilizační prostředky. Plastifikátory vhodné pro takové použití musí ovšem být také úplně rozpustné v lakrimálních tekutinách oka. Jako příklady vhodných plastifikátorů lze uvést vodu, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerin, trimethylolpropan, di a tripropylenglykol, hydroxypropylsachrózu a podobně. Typicky jsou takové plastifikátory přítomny v oftalmologické vložce v množství 1 % hmotnostní až 30 % hmotnostních. Zejména preferovaný plastifikátor je voda, která je přítomna v množstvích 5 % hmotnostních až 40 % hmotnostních. V současné praxi je

-3CZ 289224 B6 obsah vody 10% hmotnostních až 20 % hmotnostních preferován, protože může být snadno dosažen a přispívá k žádané měkkosti a ohebnosti vložky.

Pokud je pevný medicinální produkt plastifikován vodou, produkt by měl přijít do kontaktu se vzduchem, který má relativní vlhkost přinejmenším 40 %, dokud produkt nezíská přinejmenším 5 % hmotnostních vody a nestane se měkčím a ohebnějším. V preferovaném provedení je relativní vlhkost vzduchu 60% až 99% a kontakt pokračuje dokud voda není v produktu přítomna v množstvích 10 % hmotnostních až 20 % hmotnostních.

Vhodné ve vodě rozpustné stabilizační prostředky, které lze použít do vložek jsou hydrogensíran sodný, thiosíran sodný, askorbát, benzalkoniumchlorid, chlorbutanol, thimerosal, octan fenylrtuťnatý, tetraboritan, fenylrtuťnatý, parabeny, benzylalkohol a fenylethanol. Tyto prostředky jsou přítomny v množstvích 0,001% hmotnostního až 5% hmotnostních pevné vložky a, s výhodou, 0,1 % hmotnostního až 2 % hmotnostní.

Vhodná ve vodě rozpustná pufrovací činidla jsou alkalické soli nebo soli kovů alkalických zemin, uhličitanů, fosforečnanů, hydrogenuhličitanů, citrátů, tetraboritanů a podobně, jako je fosforečnan sodný, citrát sodný, tetraboritan sodný, octan sodný, hydrogenuhličitan sodný a uhličitan sodný. Tato činidla jsou přítomna v množstvích postačujících k získání pH systému mezi 5,5 až 8,0 a konkrétněji 7 až 8, obvykle do 2 % hmotnostních polymeru. Vložka obsahuje 1 mg až 100 mg ve vodě rozpustného polymeru, konkrétněji 5 mg až 50 mg a zejména 5 mg až 20 mg. Aktivní složka je přítomna v množství 0,1 % hmotnostního až 25 % hmotnostních vložky.

Příklady provedení vynálezu

Patentově nárokované použití sloučeniny pro přípravu farmaceutického prostředku pro zvýšení rychlosti retinálního průtoku krve a průtoku krve hlavou optického nervu bylo předmětem studia. Bylo zjišťováno, zda kapky Trusopt ve srovnání s kapkami s placebem mají znatelný účinek na rychlost retinálního průtoku krve a průtoku krve hlavou optického nervu u zdravých subjektů.

Klinické testy

Klinické testy byly prováděny ve studii kdy byly normální zdravé subjekty náhodně označeny tak, že dostávaly buď placebo nebo 2,0% roztok (hmotnostní) kapek Trusopt do obou očí při dvojitě utajené klinické zkoušce. Vnitrooční tlak a skanovací laserová videofluorescinová angiografie byly vyhodnoceny před podáním a 120 minut po podání. Subjekty léčené Trusoptem vykazovaly urychlení doby arteriovenózního průchodu stejně jako zvýšení rychlosti v hlavě optického nervu. Navíc bylo zjištěno očekávané snížení vnitroočního tlaku.

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků pro léčení očního glaukomu.

-4CZ 289224 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití inhibitoru karbonátdehydratázy pro přípravu farmaceutického prostředku pro zvýšení průtoku krve v optickém nervu a sítnici pro povrchovou aplikaci do oka.
2. Použití inhibitoru karbonátdehydratázy vybraného ze skupiny obsahující dorzolamid, acetazolamid a metazolamid pro přípravu farmaceutického prostředku pro zvýšení průtoku krve | v optickém nervu a sítnici pro povrchovou aplikaci do oka.
3. Použití inhibitoru karbonátdehydratázy kterým je dorzolamid pro přípravu farmaceutického prostředku pro zvýšení průtoku krve v optickém nervu a sítnici pro povrchovou aplikaci do oka.
4. Použití inhibitoru karbonátdehydratázy ve formě 0,01 až 5 % hmotn. roztoku ve farmaceuticky přijatelném nosiči pro přípravu farmaceutického prostředku pro zvýšení průtoku krve v optickém nervu a sítnici pro povrchovou aplikaci do oka.
5. Použití inhibitoru karbonátdehydratázy ve formě 0,5 až 2 % hmotn. roztoku ve farmaceuticky přijatelném nosiči pro přípravu farmaceutického prostředku pro zvýšení průtoku krve v optickém nervu a sítnici pro povrchovou aplikaci do oka.