JPS61158978A - 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高眼圧の治療に用いられる新規な芳香族スル
ホノアミド類に関する。更に詳しくは、本発明は、構造
式： 〔上記式中、α及びβで示される二個の炭素原子と一緒
に、Ａは基： （上記式中、Ｒ１、′、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ及びｎは後
に定義されている） を示す〕 で示される化合物、並びに薬学上かつ眼科上許容される
その塩に関する。本発明は更に、高眼圧の治療において
、特に緑内障として知られる病気の如き病的疾患に伴う
場合において、活性成分として本発明の新規な化合物を
用いた医薬組成物及び全身的かつ眼科的使用のためのそ
の用途に関する。

緑内障は、正常に機能するには高すぎて、視機能の不可
逆的損失を生じるおそれがある高眼圧に伴う眼疾患であ
る。未治療のときは、緑内障は最終的に失明に至る可能
性がある。

眼高圧（ｏｃｕｌａｒ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　）
、即ち視神経乳頭（ｏｐｔｉｃ　ｎｅｒｖｅ　ｈｅａｄ
　）　　の傷害又は独特な緑内障視野欠損のない高眼圧
状態は、現在、多数の眼科医において、初期の緑内障を
表わすものと考えられ工いる。

緑内障の治療に従来使用されていた多くの薬物は、完全
に満足できるものではなかった。

勿論、ピロカルピノ及びフィゾスチグミンが導入されて
以来、ごくわずかではあるが緑内障の治療に進歩が見ら
れた。最近になり、やっと、臨床医は、多くのβ−アド
レナリン作働遮断剤が眼圧の低下に有効であるごとに着
目したのである。これらの薬剤の多くは眼圧の低下に有
効であるが、同時に、それらは長期間の眼への使用には
適さない他の特性、例えば膜安定作用を有している。β
−アドレナリン作働遮断剤である（　Ｓ　）　−１−ｔ
ｅｒｔ　−ブチルアミノ−３−［（４−モルホリノ−１
゜２．５−チアジアゾール−３−イル９オキシ〕−２−
プロパツールは、眼圧を低下させ、かつピロカルピノで
生じる多くの不都合な副作用がなく、更には、他の多く
のβ−アドレナリン作働遮断剤より優れた利点、例えば
局所麻酔作用がなく、長時間の活性を有し、かつ最小耐
性を示すことが見出された。

前記のピロカルピン、フィゾスチグミン及びβ−遮断剤
は眼圧を低下させるが、これらの薬物はいずれも、炭酸
脱水酵素を阻害し、それによって炭酸脱水酵素経路によ
る眼房水形成への寄与を妨げることにより、その作用を
発現するものではない。

炭酸脱水酵素阻害剤たる薬剤は、酵素、即ち炭酸脱水酵
素を阻害することにより、この充満経路を遮断し、阻害
する。このような炭酸脱水酵素阻害剤は現在、経口、経
静脈又は他の全身的経路による眼圧治療に使用されてい
るが、このためそれらは、全身にわたる炭酸脱水酵素を
阻害するという明らかな欠点を有している。かかる基礎
的酵素系の全体的な阻害は、危険なまでに上昇した眼圧
の急性期、即ち他の薬剤の効果がない場合にのみ妥当す
る。炭酸脱水酵素阻害剤は望まれる眼標的組織にのみ集
中するという特性を有するにもかかわらず、局所的に有
効な炭酸脱水酵素阻害剤は臨床的には用いられない。

しかしながら、局所的に有効な炭水脱水酵素阻害剤は、
米国特許第４．３８６．０９８号；第４．４１６．８９
０号；及び第４．４２６．３８８号に報告されている。

これに報告された化合物は、５（及び６）−ヒドロキシ
−２−ベノゾチアゾールスルホノアミド及びそのアシル
エステル類である。

有効でかつ許容される局所的薬剤であるためには、眼病
用炭酸脱水酵素阻害剤は、眼組織に浸透して眼内活性部
位に到達しなければならず、しかも炎症：アレルギー反
応等のように長期間の投与を妨げるこれらの副作用を欠
いている必要がある。

本発明の新規化合物は、構造式： 〔上記式中、α及びβで示される二個の炭素原子と一緒
に、Ａは基： （上記式中、 Ｘは−Ｓ−１−ＳＯ−１−８Ｏ４−又は−ＣＨ，−であ
り　　； Ｙは−５−１−〇−又は−ＮＲ３−（Ｒ３は水素、Ｃ１
−１のアルキル又はペンシル）であり；ｎはＩまたは２
であり； Ｒ１，Ｒ２、３、Ｒ４はそれぞれ独立して、 ｌ）水素、 ２）　　ＯＲ’、ここで８５は ａ）水素 ｂ）非置換の、あるいは−ＯＨ又は 立して水素又はＣ４−３のアルキルであるか、あるいは
互いに結合して、それ らが結合する窒素原子と一緒に、ピペ リジノ、モルホリノ又はピペラジノの 如きヘテロ環を形成する）で置゛換されたＣ１−３のア
ルキル、 Ｃ）非置換の、あるいは−〇Ｈ，−ＮＲ５Ｒ７、−ＮＨ
−ＣＯＲ’　　又は−ＣＯＲ”　（Ｒ’は一０Ｈ１。

−ＮＲ’　Ｒ’　又はＣ，−Ｓのフルコキシ）で置換さ
れたＣ１−６のアルカノイル、 ｄ）　　−Ｃｏ−Ｒ’　　（Ｒ’は、−ＮＲ’　Ｒ’、
又はピリジル、イミダゾリル、ピラジニル、 チアゾリル、チェニルもしくはオキサ シリルのような５もしくは６員芳香族 へテロ環） ３）　　−ＮＲ６Ｒｔ ４）　　−ＮＨＲ”　、ここでＲＩＧはａ）　　−８ｏ
、　ＮＲ’　Ｒ７、 ｂ）　　−ｓｏ□ＲＩＩ　（ａ　ＩＩはＣ１−５のフル
キノリ、又は ｃ　）　　−ＣＯＮＲ’　Ｒ’である、５〕　非置換の
、あるいは ａ）　　−０Ｒ５、 ｂ）　　−ＣＮ。

ｃ）　　−ＮＲ５Ｒ７　、又は ｄ）　　−ＣＯＲ’ で置換されたＣ１−６のアルキル ６）　　−８ｏ、　Ｒ”　。

７）　　−８ｏ、ＮＲ５Ｒ７　、又は ８）塩素、臭素もしくはフッ素のようなハロゲノ から選択され； 一緒にされたＲ１及びＲ３、又はＲ２及びＲ４は二重結
合を表わしニ 一緒にされたＲ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４は １）＝０、又は ２）　　＝　ＮＯＲ”　　（Ｒ”は水素又はＣ１−１の
アルキル）を表わし；並びに −（Ｃ）Ｉ、）−のうちの−個の−ＣＨ，−基は、−Ｃ
ＯＲ’、−ＣＨ２Ｒ’又は−ＣＨＩ　ＣＯＲ’で置換さ
れていてもよい） を示す〕 を有する。

該化合物は、Ｙが−８−であることが望ましい。また、
Ｘが−Ｓ−又は−８か−、ｎが１、Ｒ２が水素、Ｒ３及
びＲ６が水素もしくはｃ　、−３ｔＤ　７　／Ｌ　キル
、及びＲ１が−ＯＨ，−ＣＨ！ＯＨ又は−ＮＲ’Ｒ７で
あることが好ましい。

特に好ましい式Ｉの化合物は、下記のとおりである： ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシド； ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔２，
３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド； ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシチエノ〔３，
２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド： ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（Ｎ−ブチルアミノ）チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド；５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（
Ｎ−イソブチルアミノ）チエノ〔２，３−ｂ）チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；６、７
−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ
〕チオピラン−２−スルホンアミド−４，４−ジオキシ
ド： ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（Ｎ−エチルアミノ）チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド；５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ア
ミノチェノ〔２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド； ５．６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド；５．６−ジヒドロ−４
Ｈ−４−ヒドロキシメチルチエノ〔２，３−ｂ］チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ５．６−ジヒドロ−４−イソブチルアミノ−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７
，７−ジオキシド；または５．６−ジヒドロ−４−ｎ−
ブチルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の置換基において、例えばＲ
１及びＲ２が異なり、及び／又はＲ３及びＲ４が異なる
場合は、不整炭素を有する化合物を生じる。本発明では
、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー及びその
混合物を包含している。

本明細書で用いられる命名法は、下記名称がそれらのす
ぐ上の化学構造について用いられている如きである： Ｈ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシド ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキソチエノ〔３，２−
ｂ：］］チオピランー２−スルホノアミ ド発明の新規な方法は、最終工程にあっては、スルホン
ホンアミド基の導入からなるが、次いで、不安定な置換
基の保護基を除去し、所望の最終生成物に応じて酸化又
は還元してもよい。スルホノアミド基の導入は下記工程
を含む： １、　　ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ナト
リウムナフチリド等の有機金属による、テトロヒドロフ
ラノ（ＴＨＦ　）、ジエチルエーテル、１．２−ジメト
キシエタン等、特にＴＨＦのようなエーテル様溶媒中で
の、約−１００〜−２５℃、特に約−７８℃で約１０〜
６０分間、特に約３０分間におけるヘテロ芳香族化合物
の処理； ２、　亜硫酸ガスによって、好ましくはそれを攪拌混合
物の表面上に通ずる、約−１００〜−２５℃、好ましく
は約−７８℃で、約２０〜１００分間、好ましくは約４
０分間の；次いで、所望であれば、溶媒を留去する処理
； ３、　　Ｎ−クロロスクシノイミド（ＮＣ８）、Ｎ−プ
ロモスクシノイミド（ＮＢＳ）等の陽性ハロゲン源によ
る、例えばクロロホルム、塩化メチレノ、塩化エチレン
等のような塩素化炭化水素の如き不活性有機溶媒；例え
ばベノゼノ、トルエン等のような芳香族溶媒；又はアセ
トニトリル等もしくは水性重炭酸ナトリウム中における
、約０〜４０℃、好ましくは約２５℃で約１〜６時間の
；次いで、所望であれば、溶媒を留去する処理；並びに
、 ４、　例えば、アセトノ等の水混和性溶媒中におけるス
ルホニルハライド溶液を、約θ〜３０℃の水性アンモニ
アに加え、次いでスルホンアミドを有機溶媒で抽出する
如き、アンモニア又はアンモニア前駆体によるヘテロ芳
香族−スルホニルハライド、好ましくはクロリドの処理 スルホンアミド基を導入する別の方法は、下記工程を含
む： １）クロロホルム、塩化メチレン又は１．２−ジクロロ
エタン等の塩素化炭化水素中、約−２０〜０℃で、無水
酢酸で処理し、次いで濃硫酸を滴下し、０〜２０℃で処
理してヘテロ芳香族スルホン酸を生成せしめる、ヘテロ
芳香族化合物の処理： ２）塩素化炭化水素中、−１０〜＋１０℃で、五塩化リ
ン等の塩素化剤によりヘテロ芳香族スルホニルクロリド
を生成せしめる、スルホノ酸の処理：並びに、 ３）不活性溶媒、好ましくは水混和性溶媒中、約−３５
〜−２０℃での水性濃水酸化アンモニウムによるスルホ
ニルクロリド溶液の処理 スルホジアミド基の形成に続いて、保護基があれば除去
する。これらの保護基は、一般に、アルコールについて
は２−メトキシエトキシメチルエーテルもしくはジヒド
ロピラニルエーテルのような不安定なエーテル、オキソ
基についてはケタール、特にエチレンケタールであるが
、硫酸もしくは塩酸の如き希鉱酸のような部分的水性媒
体中の酸による約、１５〜１００℃での約５〜６０分間
の処理によって容易に除去される。

更に、ヒドロキシ基は、クロロホルム中、ジョーンズ試
薬（Ｃｒ　Ｏｓ　／　ｎ、ｓｏ、　）又は二酸化マンガ
ンにより、オキソ基に酸化してもよい。

オキソ基は、水素化ホウ素ナトリウムのような複合水素
化金属により還元してもよい。チオ基は、メタ過ヨウ素
酸ナトリウムによってスルホキシドに、オキツノ’　（
０ｘｏｎｅＲ）（過酸化−硫酸カリウム、２　ＰＧ（Ｓ
Ｏｓ・ＫＨＳＯ３・Ｋ、Ｓｏ、　）又はｍ−クロロ過安
息香醗等によってスルホンに酸化してもよい。

他の官能基を修正する他の方法は、下記価々の例に記載
されている。

本発明の新規な医薬処方剤は、錠剤、カプセル等のよう
な経口投与；経鼻投与、特にスプレー形式の投与：無菌
注射液形態の注射：又は溶液、軟膏も°しくは固体の水
溶性高分子挿入剤（５ｏｌｉｄ　ｗａｔｅｒ　５ｏｌｕ
ｂｅ　ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｉｎｓｅｒｔｓ　）の形態の
局所的点眼投与用として用いられる。

本発明は、緑内障及びそれ以外の段階の高眼圧の治療の
ための局所的点眼投与用に用いられ、約０．１〜１５重
量％の薬物、特に約０．５〜２重量％の薬物を含み、残
余が従来周知の担体及び他の賦形剤からなる処方剤に特
に関するものである。

新規な局所的点眼処方剤中の薬剤は、本発明の新規化合
物の一種単独からなるか、あるいはマレイン酸チモロー
ルのよりなβ−アドレナリン作働遮断剤又はピロカルピ
ノのような副交感神経様作動剤と混合されている。この
ような混合系では、二種の活成剤がほぼ等量に存在して
いる。

本発明の新規な治療方法は、本発明の新規化合物又はそ
の医薬処方剤の投与による高眼圧治療からなる。第一に
重要なのは、−日について１回量又は２〜４回量で、−
日にかかる化合物を約０．１〜２５キ、特に０．２〜１
０キ局所的に点眼投与する治療である。

実施例１ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔２，
３−ｂ）チオピラン−２−スルホンア■程Ａ：５．６−
ジヒドロ−４Ｈ−４−（２−メトキシエトキシメトキシ
）チェノ ＣＨ，αｔ　（６０ｍｌ　）中の５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−チェノ（２，３−ｂ〕チオピラン−４−オール（６
，Ｏｆ、０．０２９　ｍｏｌ　）及びジイソプロピルエ
チルアミン（５，６１，０，０４３ｍａｔ　）の溶液に
、Ｎ、下、２−メトキシエトキシメチルクロリド（５，
４６５１’、０．０４４ｍｏｔ）を滴下した。室温で一
夜攪拌後、溶液を冷０．５　Ｎ　Ｈα（２回）、飽和Ｎ
ａＨＣＯｓ　１Ｂ液で洗い、乾燥し、濾過し、濃縮乾燥
させた。

残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、生成物
を１０％酢酸エチル／ヘキサノ（ｖ　／　ｖ　）で希釈
し、所望の生成物５．６５　ｒ（７５％）を得た。

工程Ｂ：５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（２−メトキシ
エトキシメトキシ）チエノ 〔２，３−ｂ］チオピラン−２−スル フレーム乾燥させた（　ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ　）フ
ラスコに、Ｎ、下、工程Ａの生成物（５，２ｆ。

０、０２　ｍｏｔ）及びＴＨＦ　（７５ｍ）を加えた。

溶液を一７８℃に冷却し、ヘキサノ（１４ｍｌ。

０、２２　ｍｏＬ　）中の１．６　Ｍ　ｎ−ブチルリチ
ウム溶液を滴下した。添加後、懸濁液を一７８℃で更に
０．５時間攪拌し、次いでＳＯ７ガスを４０分間表面上
に通した。更に一７８℃で５分間経過した後、エーテル
（４００ｄ）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌し、し
かる後濃縮乾燥させた。残渣を冷ＣＨ，α！（２００ｍ
Ａ）及びＮ−クロロスクシンイミド（２，８ｔ、Ｑ、　
Ｑ　２１　ｍｏｔ）で処理し、混合物を室温で２時間攪
拌した。混合物を濾過し、ｒ液を濃縮乾燥させた。残渣
をアセトン（２５ｍ）に溶解し、溶液を＃ＮＨ，水溶液
（４０ｍ）に加えた。アセトンをロータリーエバポレー
ターで除去し、残渣をＨｔＯ（５０ｄ）で処理し、混合
物を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機抽出液を乾燥
し、濾過し、濃縮乾燥させた。

残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、生成物
を３０チ酢酸エチル／ヘキサノ（ｖ　／　ｖ　）で溶出
させた。残渣をアセトニトリルから結晶化せしめて、ｍ
、ｐ、１１８〜１２０℃の生成物４．１　ｆ　（６０％
）を得た。

工程Ｃ：　５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（２−メトキ
シエトキシメトキシ）チエノ 〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル ホンアミド−７，７−ジオキシドの梨 ）告 ＣＨα３　（２５０ｍ）中の工程Ｂの生成物（３，５ｆ
、０．０１　ｍｏｔ）の溶液に、ＣＨα。

（２５０ｍｌ　）中の３−クロロ過安息香酸（４，６ｔ
、０．０２１　ｍｏｔ）　＠液を滴下した。

２４時間後、懸濁液を濃縮乾燥し、残渣を５号活性アル
ミナに吸着乾燥させ（ｄｒｙ　ｐａｃｋｅｄ）。

２号活性アルミナによるクロマトグラフィーに付し、５
％ＣＨ３ＯＨ／　ＣＨα３　（ｖ／ｖ）で容出させて、
生成物４．３５９（１００％）を得た。

工程Ｄ　：　５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン −２−スルホンアミド−７，７−ジオ キシドの製造 Ｃ１３０Ｈ（５０ｄ　）中の工程Ｃの生成物（３，５ｔ
、　　０．００９　ｍａｔ　）の溶液に、Ｈ２ＳＯ。

（５０ｍＡ）及びＨ，０（５０ｄ）の混合物を滴下した
。添加後、反応混合物をＨ，ｏ（４００ｒｎｔ）中に注
ぎ、酢酸エチル（６回）で抽出した。水層をＮａＨＣＯ
３で塩基性化し、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機
抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をシリカ
ゲルに吸着乾燥させ、シリカゲル・クロマトグラフィー
に付し、１０　％　ＣＨ３ＯＨ／　ＣＨα、（ｖ／ｖ　
）で溶出させた。溶出物質をＣＨ３ＣＮ−エーテルから
結晶化し、ｍ、ｐ、１６７〜１６８℃の生成物１Ｆ（６
３チ）を得た。

実施例２ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ：］］チオピランー２−スルホノアミニ程Ａ５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔２，３−ｂｌチオ
ピラノ・エ チレンケタールの製造 ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラノ（４，５ｆ、０．０２６ｍｏｌ　）、ベ
ンゼン（７５ｄ）、ｐ−トルエンスルホノ酸（０，２５
９）及びエチレングリコール（７，５＃＋７りの溶液を
ディーン・スターク・トラップ（Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ
　ｔｒａｐ　）下で加熱還流した。１８時間後、溶液を
飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液中に注ぎ、分離せしめて、水相を
ＣＨｔα。

（２回）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃
縮乾燥し、残渣を蒸留して、ｂ、ｐ、　　　１２８〜１
３０℃のケタール（６５０，５鋼 チ）を得た。

工程Ｂ　：　５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエ
ノ〔２，３−ｂ）チオピラン−２ −スルホンアミドの製造 実施例１の工程Ｂに記載されたものと実質的に同様の操
作を用いて、本実施例２の工程Ａの生成物２６．２　ｔ
　（０，１２ｒｎｏＬ　）から標題化合物を製造したが
、但し、アンモニア処理後の粗ケタールを蒸気浴上で０
．５時間加熱することにより３ＮＨα及びアセトノ中で
加水分解した。アセトノ留去後、水相を酢酸エチル（３
回）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濃縮乾燥した。

残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、４０−
５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出せしめて、ＣＨ３０
Ｎからｍ、　ｐ。

２２２〜２２３℃の生成物１．４５ｆ（５％〕を得る。

実施例３ ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキソチエノ〔３，２−
ｂ、１チオピラン−２−スルホンアミド 工程Ａ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキソチエノ〔
３，２−ｂ〕チオピラノ・工 ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキソチエノ〔３，２−
ｂ〕チオピラノ（５，Ｏｆ、０．０２９ｍｏｂ　）、ベ
ンゼン（７５ｄ）、エチレングリコール（７，５ｍ　）
及びｐ−）ルエノスルホν。

酸（０，３Ｆ）の溶液を、Ｈ！Ｏ除去用のデイーン・ス
ターク・トラップを付して加熱還流した。４日後、溶液
を冷却し、飽和Ｎａ、ＣＯ３で洗い、分離させた。水相
を更にＣＨ，Ｃ２（２回）で抽出し、合わせた有機抽出
液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を活性２号
アルミナによるクロマトグラフィーに付し、１０チ酢酸
エチル／ヘキサノ（ｖ　／　ｖ　）で溶出せしめて、生
成物３．９５　ｆ　（６３％　）を得た。

■程Ｂ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキソチエノ〔
３，２−ｂ］チオピラン−２ −スルホンアミドの製造 実施例２の工程Ｂに記載された操作にて、本実施例工程
Ａの生成物から出発して、収率３１チでｍ、　ｐ、　２
１３−２１４　　℃の所望の生成物を得た。

実施例４ ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシチエノ〔３，
２−ｂ、］］チオピラノー２−スルホンア無水エタノー
ル　１２０ｍ）中の実施例３の６．７−ジヒドロ−５Ｈ
−７−オキソチエノ〔３，２−ｂ）チオピラン−２−ス
ルホンアミド（３，３Ｆ、０．０１３　ｍｏｔ）の溶液
にＮａＢＨ４（０，６９１０，６１６ｍｏｔ）を加え、
混合物を６０−７０℃で攪拌しながら０．５時間加熱し
た。混合物を次いでＨ，Ｏ中に注ぎ、酢酸エチル（４回
）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、ｒ過し、濃縮乾燥
させて、ｍ、ｐ、１５７−１５８℃（ＣＨ，ＣＮ　）の
生成物３．２６　ｒ　（９８チ）を得た。

実施例５ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔２，
３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド例４に記載さ
れたものと実質的に同様の操作により、実施例２の４−
オキソ類縁体から出発して、収率９５％でｍ、　ｐ。１
６８−１７０℃（ＣＨ，ＣＮ　）の所望の生成物を得た
。

実施例６ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド アセトン（２０ｍ）中の５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−
ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ）チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド（０，６ｒ、０．００
２１３　ｍｏｌ　）の溶液にジョーノズ試薬（ｌｒｎｔ
）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。Ｈ，Ｏ中
に注いだ後、水相を分離し、酢酸エチル（３回）で抽出
した。有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、乾燥
し、濃縮乾燥させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化せし
め、ｍ、ｐ、２４２−２４３℃の生成物０、４５’　（
６７チ）を得た。

実施例７ ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシチェノ（３，
２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−４−オキシ
ド Ｈｔ　ｏ　（３ｏ　ｍｔ　）中のメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム（１，Ｏｒ、０．００４７　ｍｏｔ）の溶液に、室
温で、ＣＨ３０Ｈ（７５ｍ　）中の６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−７−ヒドロキシチェノ（３，ｚ−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド（１，０９％０、００４　ｍｏＬ
　）の溶液を滴下した。室温で一夜攪拌した後、反応混
合物を濃縮乾燥し、残渣をシリカゲルに吸着乾燥させ、
シリカゲルのカラム上にのせ、生成物を１０　％　ＣＨ
，α。

（ｖ　／　ｖ　）で溶出せしめて、生成物０．９５９（
８９％）：ｍ、ｐ、１９０−２００℃（ＣＨ３０Ｈ−イ
ソプロビルアルコール）　ヲ得り。

計算値（Ｃ−ｒＨｅＮＯ４ｓｓ　）　’Ｎ、　　５，１
！４：　Ｃ，３１，４４；　Ｈ，３，３９実測値二Ｎ、
５．６４；　Ｃ，３１，５９；　Ｈ２Ｓ、４１実施例８ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔２，
３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７−オキシ
ド 実施例７に記載されたものと実質的に同様の操作により
、５．６−ジヒドロ−４−ヒドロキシチェノ１１３−ｂ
）チオピラン−２−スルホンアミドから出発して、収率
５３チでｍ、ｐ、１５５−１７５℃の相当する７−オキ
シドを得る。

計算値（Ｃ７Ｈ１ＩＮＯ４Ｓｓ　）　’Ｎ、　　５．２
４：　Ｃ，３１，４４；　Ｈ，３，３９実測値：　Ｎ、
　　５．０８：　Ｃ，３１，６３：　Ｈ，３，２８実施
例９ ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシチエノ〔３，
２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアロ、７−ジヒドロ
−５Ｈ−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミドＣ２，６５９，０，０１ｍｏｔ
）、酢酸（２７−）及び３０％馬Ｏｔ　（２，７ｗ。

０、２４　ｍａｔ　）の溶液を１００℃で１時間加熱し
た。室温まで冷却した後、溶液をシリカゲルに吸着乾燥
させ、シリカゲルのカラムにのせ、生成物を７．５　％
　ＣＨ３０Ｈ／　ＣＨＣｌ、３　　（ｖ／ｖ　）で溶出
せしめて、生成物１．４Ｆ（４９％）；ｍ、ｐ、１６３
−１６５℃（ＣＨ３０Ｈ−ＣＨＣｌ３）　　を得た。

実施例１０ ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキソチエノ〔３，２−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミＣＩ（３０Ｈ（１０
０ｄ　）中の５．６−ジヒドロ−７−ヒドロキシチエノ
［３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド（２，
Ｏｆ、Ｏ１００８ｍｏｔ）の溶り、Ｖｃ１室温で、ＣＨ
α５（１００ｄ）中の３−クロロ過安息香酸（４，Ｏｒ
、０．０２ｍｏｔ）の溶液を滴下した。−夜攪拌した後
、混合物を濃縮乾燥させた。残渣をアセトン（７５ｍ）
で処理し、ジョーノズ試薬（６ゴ）を攪拌しながら加え
た。１５分後、Ｈ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチル（４
回）で抽出した。

有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を
活性５号アルミナに吸着乾燥させ、活性２号アルミナの
カラムにのせ、２０−７０％　ＣＨｌＯＨ／　ＣＨＣ／
！ａ　（ｖ／ｖ　）　　で溶出させて、生成物０．９Ｓ
’（４１チ）　；ｍ、ｐ、２６５−２６８’Ｃ（ＣＨｌ
ＯＨ−ＣＨ，ＣＮ　）を得た。

実施例１１ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−５−ヒドロキシチエノ〔２，
３−ｂ）チオピラン−２−スルホノア工程Ａ：５．６−
ジヒドロ−４Ｈ−チェノ〔Ｚ３−ｂ〕チオピラン−５−
オールの ＴＨＦ’　（９０ｄ）中の６Ｈ−チェノ〔λ３−ｂ）チ
オピラノ（４，３５ｙ、０．０２８　ｍａｔ）の溶液に
、Ｎ、下、室温でＴＨＦ（６０−１６０ｍｍｏｔ）　　
中のＩ　Ｍ　ＢＨ３＠液を攪拌しながら加えた。１８時
間後、Ｈ＊　Ｏ（４，３５ｒｎｔ）、次いで３ＮＮａＯ
Ｈ（１１ｍ１）及び３０％Ｈ１０゜（３，２ｍｌ、　　
０．０２８　　ｍａｔ　　）を滴下した。

２時間後、混合物をＨｓＯ中に注ぎ、酢酸エタル（３回
で抽出した。有機抽出液を飽和Ｎａαで洗い、乾燥し、
濾過し、濃縮乾燥させて、５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４
（及び５）−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ　）チオピ
ランの混合物を得た。残渣をＣＨα、（１５０ｍ）及び
Ｍｎ０ｔ（２６？　）で処理し、混合物を室温で一夜攪
拌した。黒ずんだ懸濁液は次いでフィルターに通して濾
過し、ｒ液を懸濁乾燥させた。残渣をシリカゲル・クロ
マトグラフィーに付し、１５％酢酸エチル／ヘキサン（
ｖ／ｖ）で溶出させ、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オ
キソチエノ〔２，３−ｂ）チオピラノ１．Ｏｆ。

続いて所望の生成物１．５　ｔ　（３１％）を得た。

工程Ｂ　：　５．６−ジヒドロ−４Ｈ−５−（２−メト
キシエトキシメトキシ）チェノ 工程Ａの５−ヒドロキシ化合物（４，Ｏｆ、０、０２３
　ｍｏｌ　）、ＣＨ，αｔ（５５ｍ）及びジイソプロピ
ルエチルアミノ（４，６？、０．０３６ｍｏｌ　）の溶
液に、Ｎｚ下、２−メトキシエトキシメチルクロリドＣ
４，３ｆ、０．０３４　ｍａｔ）を滴下した。３日後、
反応液をＣＨ，α。

（２００ゴ）中に注ぎ、冷ＩＮＨα（２回）で洗った。

水相をＣＨ，α、で再び洗った。有機抽出液を飽和Ｎａ
ＨＣＯａ　　溶液で洗い、乾燥し、濾過し、濃縮乾燥さ
せ、生成物５．８５　ｒ（９７，５チ）を得た。

工程Ｃ：５．６−ジヒドロ−４Ｈ−５−（２−メトキシ
エトキシメトキシ）チエノ 〔２，３−ｂ）チオピラン−２−スル ホンアミドの製造 ＴＨＦ（１００ｄ）中の工程Ｂからの生成物（５，８５
Ｆ、０．０２３　ｍｏｔ）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃
でヘキサジ中の１．６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（１７
ａｔ、　　０．０２７　ｍｏｔ）を加えた。０．５時間
攪拌した後、ＳＯ，ガスを一７８℃で４５分間表面上に
通し、次いでエーテル（８００ｄ）を加え、混合物を室
温で１時間攪拌した。懸濁液を濃縮乾燥させ、残渣を飽
和ＮａＨＣＯ３溶液（１００Ｗｔ）で処理し、水浴中で
攪拌しながら冷却し、Ｎ−クロロスクシノイミド（３，
３Ｆ、０．０２５　ｍｏｔ）で処理した。室温で１５分
間攪拌した後、Ｇ液を酢酸エチル（２回）で抽出した。

有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をア
セトノ（５０ゴ）に溶解し、濃ＮＨ３水溶液（５〇−）
に加えた。アセトノを留去し、水相を酢酸エチル（２回
）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥
して、粗生成物８、０　ｆ　（１００％〕を得た。

工程Ｄ　：　５．６−ジヒドロ−４Ｈ−５−ヒドロキシ
チエノ〔１３−ｂ〕チオピラン −２−スルホンアミド−７，７−ジオ キシドの製造 ＣＨ３０Ｈ（１５０ｍ　）中の工程Ｃからの生成物（８
，Ｏｆ　、　０．０２２５　ｒｎｏＬ　）の溶液に、室
温でＨ＊Ｏ（１５０ｍ）中のオキツノＲ（１８１，０，
０２９ｍｏｌ　）溶液を攪拌しながら加えた。２日後、
懸濁液を濾過し、固形分をＣＨ３０Ｈで洗った。ＣＨ３
０ＨをＰ液から留去し、水相を酢酸エチル（３回）で抽
出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して、
粗生成物８，６ｔを得た。残渣をシリカゲルに吸着乾燥
させ、シリカゲル・クロマトグラフィーに付し、５％Ｃ
Ｈ３０Ｈ／　ＣＨα３（ｖ／ｖ）　　で溶出して、生成
物の粗２−メトキシエトキシメチルエーテル体２．８１
及び粗生成物を得た。

エーテル体（２，８Ｆ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍ　）に宕
解し、Ｈ，Ｓｏ、（５０ｄ）及び水（５０ｍｌ）の冷却
溶液で処理した。室温で０．５時間攪拌した後、溶液を
Ｈ１Ｏ中に注ぎ、酢酸エチル（５回）で抽出した。有機
抽出液を飽和Ｎａ）ｌｃＯ３溶液、飽和Ｎａα醇液で洗
い、乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。粗生成物を総量
で３、Ｏｆ得た。この物質を次いでＭｎＯ，（１０ｆ）
、オキツノ”　（５，Ｏｆ　）及びアセトン（１００ｄ
）で処理し、混合物を室温で一夜攪拌した。

１８時間後、混合物をフィルターに通して濾過し、パッ
ド（Ｐａｄ　）をアセトノで洗い、ｒ液を濃縮乾燥させ
た。残渣をシリカゲルに吸着乾燥させ、シリカゲル・ク
ロマトグラフィーに付し、５　％　ＣＨ３ＯＨ／　ＣＨ
αｓ（ｖ／ｖ）　　で溶出させて、生成物０．７５　ｆ
　（１２％）：ｍ、ｐ、１７２−１７６℃（ＣＨ３０ｆ
（／ＣＤα、）を得た。

実施例１２ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−アミノチェノ〔実施例２
の５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔２，３
−ｂｌチオピラノ（５，Ｏｆ、０、０２　ｍｏｌ　）、
酢酸アンモニウム（１５，４ｆ、０、２　ｍａｔ　）、
ＣＨ２ＯＨ（１５０ｍ　）及びＮａＣＮＢＨ３（１，６
ｆ、０．０２５　ｍｏｌ　）の混合物を、Ｎ、下、室温
で攪拌した。１８時間後、酢酸（３０ｄ）を加え、混合
物を一夜攪拌し、しかる後更にＮａＣＮＢＨ３（１，５
ｆ、０．０２５ｍｏｔ）を加えた。１８時間後、１２Ｎ
　ＨＯを加え、得られた混合物を固体ＮａＩＣ０３でｐ
ｉｔ　８．９に調整し、水相を酢酸エチル（４回）で抽
出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。

残渣を吸着乾燥し、シリカゲル・クロマトグラフィーに
付し、生成物を２０％ＣＨ３ＯＨ／　ＣＨα３　（ｖ／
ｖ）で溶出させ、生成物１．８１を得た。固体物をＨＯ
−エタノールでＨＯ塩に変え、生成物をＣＨ、ＣＮから
結晶化し、生成物のＨＯ塩；ｍ、ｐ、２５４−２５６℃
を２．　Ｏｒ　（４０チ）を得た。遊離塩基はｎＬｐ。

１５５−１５６℃である。

実施例１３ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−メトキシチェノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド 無水エタノール（１，７５ｔ）中の５．６−ジヒドロ−
４Ｈ−４−オキソチェノ〔λ３−ｂ〕チオピラノー２−
スルホンアミド（３８，５Ｆ、０、１５　ｍａｔ　）の
溶液にＮａＢＨ４（６？、０．１６ｍｏｔ）を加え、混
合物を蒸気浴で１時間加熱した。冷却後、エタノールを
減圧除去し、得られた水相を３ＮＨαで酸性化した。水
相を酢酸エチル（４回）で抽出した。有機抽出液を乾燥
し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をＣＨ３０Ｈ−ＣＨ
８ＣＮから結晶化させた。３日間放置した後、ＴＬＣに
よって、２つの生成物が酸性のメタノール性溶液中に形
成されていることが判明した。溶液を濃縮乾燥し、残渣
を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、酢酸エチル（３回）
で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し
た。残渣を吸着乾燥し、シリカゲルバクロマドグラフィ
ーに付し、３０％酢酸エチル／ヘキサン（ｖ　／　ｖ　
）で溶出せしめ、生成物４゜７Ｆ（１２％）：ｍ、ｐ、
１３８−１４２℃（ＣＨ３ＣＮ　）を得た。

計算値ＣＣ３ＨＩＩＨＯ３Ｓ３　　）　’Ｎ、　　５２
８：　Ｃ，３６，２０；　Ｈ，４，１８実測値：べ　５
．５６；　Ｃ，３６，３０：　Ｈ１３，９３実施例１４ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−メトキシチエノ〔２３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド ＣＨ３０Ｈ（１００ｒｒｔ）中の実施例１３の生成物（
６，３Ｐ、０．０２３　ｍｏｔ）の溶液に、Ｈ２０（１
００ゴ）中のオキツノＲ（１７，５ｒ、０、０２９　ｍ
ａｔンの溶液を加えた。

３日後、懸濁液を濾過し、固体物をＣＨ２ＯＨで洗い、
ＰＨ中のＣＨ３０Ｈを減圧除去した。水相を酢酸エチル
（３回〕で抽出した。有機抽出液を飽和Ｎａαで洗い、
乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を吸着乾燥し、
シリカゲル・りＯマドグラフィーに付し、４０−６０チ
酢酸エチル／ヘキサノ（ｖ　／　ｖ　）で溶出せしめて
、生成物４．１グ（６０％）　；　ｍ、　ｐ、　１４５
−１４７℃（Ｃ）１３０Ｈ−ＣＨＣＪ３）を得た。

実施例１５ ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−６−ヒドロキシチエノ〔３，
２−ｂ〕チオピラン−２−スルホノア工程Ａ：６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−チェノ〔３゜２−ｂ〕チオピラン−６
−オールの 製造 乾燥無過酸化物のＴＨＦ　（１４０ｍ１）中の５Ｈ−チ
ェノ（３，２−ｂ〕チオピラノ（７，２２，０，０４６
８ｍｏｔ）　［アイ・デイガー二ら、アナ、キム、（ロ
ーマ）、第５８巻、第２６３頁、１９６８年（Ｌ　Ｄｅ
ｇａｎｉ　、　　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｎｎ。

Ｃｈｉｍ、　　（Ｒｏｍｅ）、５８．２６３　（１９６
８））　］の溶液を、Ｎ、下で、ＴＨＦ中の１Ｍボラン
９５ゴを急速に滴下しながら、室温にて攪拌した。

攪拌を２０時間続けた。溶液を次いで１５〜２０℃に冷
却し、水（７，２ｍ）、３　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（１８
ゴ）及び３０％ＨＩＯ，（５，３ｍ）を連続滴下した。

室温で３時間後、混合物を水（約１ｔ）中に注ぎ、酢酸
エチル（３×２５０ｄ）で抽出した。洗浄・乾燥された
抽出液を減圧濃縮して、所望の化合物及び６．７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−チェノ（３，２−ｂ）チオピラシー７−オ
ールの混合物７．８５ｆを得た。

この物質を、先の０−０２７　ｍｏｔでの操作から得た
同様の混合物４．６１と合わせ、ＣＨα３（３００ｍ）
に溶解し、活性Ｍｎ０ｔ　　（６３１）で処理した。得
られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでフィルタ
ーに通して濾過した。減圧下、ｒ液を留去すると、暗褐
色油状物の生成物及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ
〔３，２−ｂ〕チオピラン−７−オノの粗混合物１０．
３５Ｆが残留した。この物質をシリカゲル（ｓｏｏ？）
のクロマトグラフィーに付し、８５ヘキサノ／１５酢酸
エチル（ｖ／ｖ）で溶出させた。より６高い極性成分を
含有するクロマトグラフィー画分をプールし、濃縮して
、ＮＭＲで特徴づけられるような暗褐色油状物の生成物
３．６　Ｆ　（２８％　）を得た。

工程Ｂ　：　６．７−ジヒドロ−５Ｈ−６−（２−メト
キシエトキシメトキシ）チェノ （ａ、ｚ−１チオピラノの製造 Ｎ、下、ＣＨｔ（ｌｅ　（５０ｍｌ　）中の工程Ａにお
ける生成物（３，６ｆ、　　０．０２　ｍａｔ　）及び
ジイソプロピルエチルアミン（５ｉ）の溶液を、ＣＨ２
αｔ　（７ｔｒｔ　）中の２−メトキシエト牛ジメチル
クロリド（３，２ｍ　）溶液を滴下しながら攪拌した。

攪拌を室温で４０分間続けた。溶液を次いで冷ＩＮＨα
、冷水、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び冷水で洗った。乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた抽出液を減圧濃縮して得た褐
色油状物５．Ｏｌをシリカゲル（２５ｏｆ）のクロマト
グラフィーにより精製した。８５ヘキサノ／１５酢酸エ
チル（ｖ　／　ｖ　）で溶出させ、ＮＭＲで特徴づけら
れる油状物の生成物３．０　Ｐ　（５７チ）を得た。

■程Ｃ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６−（２−メトキシ
エトキシメトキシ）−７Ｈ −チエノ［３，２−ｂ〕チオピラン− ２−スルホンアミドの製造 工程ＢＫおける生成物（９，２？　；　　　ｒｒｍｏｔ
）を、実施例１の工程ＢＶｃ記載された操作によってス
ルファモイル化した。粗生成物 （２，７５Ｆ）を収率８８チで褐色油状物として得、こ
れをシリカゲル（１５０Ｆ）のクロマトグラフィーにて
精製した。５ｏ酢酸エチル１５０ヘキサノ（ｖ　／　ｖ
　）で溶出させ、ＮＭＲで特徴づけられる淡黄色油状物
の生成物２．０８　？　（６７％）を得た。

工程Ｄ：６．７−ジヒドロ−５Ｈ−６−ヒドロキシチエ
ノ〔３，２−ｂ、：ｌチオピラン−２−スルホンアミド
−４，４−ジオ ＣＨ３０Ｈ（３５コ）中の工程Ｃにおける生成物（１，
７？、０．００５　ｍｏｔ）の溶液を、水（３０ゴ）中
のオキソンＲ（３，８ｓ　ｙ、０、００６２５　ｍｏｔ
）の溶液を滴下しながら、室温にて攪拌した。得られた
懸濁液を室温で一夜攪拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３
０Ｈで洗った。Ｐ液を減圧濃縮し、残留混合物を酢酸エ
チルで抽出した。乾燥（無水Ｎａ２５Ｏ４）させた抽出
液を留去するとガラス状物１．８５Ｆが残留し、これを
ＣＨ３０Ｈ（２５ｒｎｔ）に溶解した。

この溶液を＃ＨｔＳＱｔ（２５ｒｎｔ）及びＨＩＯ（２
５＃＋７りの攪拌溶液に２０℃で滴下した。

環境温度で更に２０分経過した後、混合物をＨｅＯ（２
００ｍ）中に注ぎ、酢酸エチル（４Ｘ６０ｒｎｔ）で抽
出した。水相を固体ＮａＨＣＯｓで中和し、酢酸エチル
（３Ｘ５０ｒｎｔ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽
出液を乾燥（無水Ｎａ５Ｓ（ｋ）Ｌ、濾過し、減圧留去
した。残留した粗生成物１．４２をシリカゲル（１２０
ｔ）のクロマトグラフィーに付した。８０酢酸エチル／
２０ヘキサノ（ｖ／マ）で溶出させて無色ガラス状物の
生成物を得、１０チＣＨ３０Ｈ／ＣＨＣ４（ｖ／ｖ　）
で摩砕して固化させた。

集めた固体物をＣへ〇Ｈから再結晶させ、生成物０．６
４ＰＣ４６％）；ｍ、ｐ、１８６−１８８℃を得た。

計算値（Ｃ？Ｈ１ｌＮＯ５Ｓ３　）　：Ｃ１２９，６７
：　Ｈ，３，１！０；　Ｎ、　　４．９４実測値：　Ｃ
，２９Ｊ３２；　Ｈ，３３０；　Ｎ、　４．７９実施例
１６ ５、６．７．８−テトラヒドロチェノ〔λ２−ｂ〕チェ
ピノ−６−ヒドロキシ−２−スルホンアミド−４，４−
ジオキシド 工程Ａ：８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロチエノ〔３，２−ｂ〕チェピノ の製゛ 無水エタノール（５５ｄ）中の水素化ホウ素ナトリウム
（０，８３ｆ、０．０２２　ｍｏＬ　）の溶液を、Ｎ２
下、環境温度にて、無水エタノール（１１５−）中の５
．６．７．８−テトラヒドロチェノ〔λ２−ｂ〕チェピ
ノー８−オノ（３，６５Ｆ、０．０２０　ｍｏｔ）の攪
拌溶液に、３０分間かけて加えた。添加後、混合物を７
０℃で１．５時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。水
（１５０ｍＡ）を壜渣に加え、混合物を酢酸エチル（ａ
ｘ＋５０ｙ）で抽出した。

硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、重量３
．６３２（９７％）の固体生成物を得た。

分析試料は、ヘキサンからの再結晶後において、９７−
９８℃で融解した。

工程Ｂ：８−（２−メトキシエトキシメトキシ）　−５
，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ］チェ
ピンの製造 塩化メチレジ（１８５ｍ）中の８−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロチェノ〔３，２−ｂ〕チェピノ
（１６，６Ｆ、０．０８９ｍ）及びジイソプロピルエチ
ルアミノ（１８，１？、０、１４　ｍｏｔ）の溶液に、
Ｎｔ下、環境温度にて、１０分間かけてβ−メトキシエ
トキシメチルクロリド（１７，５ｆ、　０．１４　ｍｏ
ｔ）を加えた。溶液を１１７時間攪拌し、次いで冷０、
５　Ｎ　Ｈα（２ｘ１００ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム
溶液及び２回の水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた
。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（２，ｓ　Ｋｇ
）のクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル（ｖ
　／　ｖ　）で溶出させ、油状生成物１９．９７　Ｐ　
Ｃ８２％）を得た。

工程Ｃ：８−（２−メトキシエトキシメトキシ）　−５
，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ］チェ
ピノ−２−スル ホンアミドの製造 乾燥テトラヒドロフラノ（７０ｍ）中の８−（２−メト
キシエトキシメトキシ）　−５，６゜７．８−テトラヒ
ドロチエノ〔３，２−ｂ）チェピノ（１９，９ｓ？、０
．０７３　ｍｏｔ）の溶液をＮｔ下−２０℃に冷却し、
ヘキサノ中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（５１，３ｍ
、０．０８２ｍｏｔ）を３０分間かけて加え、温度−１
５−−１０℃に維持した。−２０℃で１時間攪拌した後
、亜硫酸ガスを温度−１０〜θ℃に維持しながら１時間
にわたり反応混合物の表面に通した。混合物を５０℃以
下で減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（２１０−）に溶
解シ、０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシノイミド（１０
，９ｓｙ、０．０８２　ｍｏｔ）を２０分間かけて加え
ながら攪拌した。環境温度にて２時間攪拌した後、混合
物をｆ過し、Ｐ液を５０℃以下で減圧濃縮した。油状残
渣をアセトノ（２１０Ｉｎｔ）に溶解し、溶液を０℃に
冷却し、清水酸化アンモニウム（１０５ｍ）を１０分間
かけて加えた。環境温度にて３０分間攪拌した後、溶媒
を減圧留去した。残渣を０．５Ｍ水酸化カリウム（４８
０−）に溶解し、塩化メチレノ（２Ｘ２５０ｍ）で洗い
、６ＮＨαで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ４００ｍりで
抽出した。水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、黄褐色固体生成物１８、０７９　（７０
％）を得た。

分析試料をニトロメタンから再結晶させることにより得
た：ｍ、ｐ、１２８−１２９℃工程Ｄ：８−（２−メト
キ工程上キシメトキシ）　−５，６，７，８−テトラヒ
ドロチエノ〔３，２−ｂ　）チェピン−２−スルホンア
ミド−４，４−ジオキシドの製 造 水（２００ｍ）中のオキツノ　（２８，９ｆ、１０、０
４７　ｍｏｔ）溶液を、メタノール（２５０−〕中の８
−（２−メトキシエトキシメトキシ）　−５，６，７，
８−テトラヒドロチェノ〔３，２−ｂ）チェピノ−２−
スルホンアミド（１４，０？、　　０．０４０　ｍｏｔ
）の攪拌懸濁液［加工、混合物を環境温度下で４１時間
攪拌した。メタノールを減圧留去し、水性懸濁液を酢酸
エチル（３Ｘ２５０ｄ）で抽出した。合わせた抽出液を
２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し、溶
媒和した油状生成物１６．６２ｔ（理論値１５．４２　
Ｆ　）を得、これを更に精製することなく次の工程で用
いた。

工程Ｅ　：　５．６．７．８−テトラヒドロチェノ〔３
゜２−ｂ〕チェピン−８−ヒドロキシ −２−スルホンアミド−４，４−ジオ キシドの製造 水（２００ｍｇ）中の濃硫酸液（２００ｄ）を、環境温
度下、２０分間かけて、メタノール（２００ｍ）中の８
−（２−メトキシエトキシメトキシ）　−５，６，７，
８−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ］−２−スルホン
アミド−４゜４−ジオキシド（１５，４２ｆ、０．０４
０　ｍａｔ）の攪拌溶液に加えた。更ＶＣ２０分間攪拌
した後、メタノール約５０〜１００−を５５℃以下で減
圧留去した。水（１０００ｍ）を加え、混合物を酢酸エ
チル（３Ｘ７００ｍ）で抽出した。合わせた抽出液を水
、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び２回の水で洗い、硫酸
ナトリラムで乾燥させ、減圧濃縮して、生成物９．６３
９　（８１チ）を得た。

分析試料を、１０％メタノール−クロロホルム（ｖ　／
　ｖ　）で溶出せしめるシリカゲル・クロマトグラフィ
ーにより得た。生成物は、ニトロメタンから再結晶させ
ると、ｎＬｐ。

２０１−２０２℃であった。

実施例１７ ５、６，７．８−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕チ
ェピノ−８−オキソ−２−スルホンアミド−４，４−ジ
オキシド 実施例６に記載されたものと実質的に同様の操作により
、出発物質として実施例１６の５、６．７．８−テトラ
ヒドロチエノ〔３，２−ｂ］−８−ヒドロキシ−２−ス
ルホンアミド−４，４−ジオキシドを用いて、ｍ、ｐ、
１６５−１６６℃の標題化合物を得た。

実施例１８ ４、５．６．７−テトラヒドロ−４−オキソチェノ〔２
，３−ｂ〕チェピノ−２−スルホンアミド−８，８−ジ
オキシド及び４．５．６．７−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシチエノ〔Ｉ２．３−ｂ］チェピノ−２−スルホン
アミド−８，８−ジオキと△−−−−−−−−−−−−
−−−−−一工程Ａ　：　４．５．６．７−テトラヒド
ロ−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ）チェピンの製 造 トルエン（８０ｄ）中の４−（２−チェニルチオ）酪酸
（５，００Ｆ、０．０２５ｍｏｔ）、ス＋←七し　（５
ＵＰＥＲ−ＣＥＬ　　）　（５ｆ　）及び五酸化リン（
８ｆ）の混合物をＮ、下１００℃に加熱しながら激しく
攪拌した。２時間後、更に五酸化リン（８り）を加え、
混合物を更に３時間加熱した。熱混合物をｒ過しだ後、
固体物を熱トルエン（３Ｘ８０ｍｇ）で洗い、合わせた
Ｐ液及び洗液を減圧濃縮し、生成物２、５２９　（５５
％）を得た。

ヘキサノからの再結晶により得られた分析試料はｍ、ｐ
、５３−５４℃であった。

工程Ｂ：４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｂ）チェピノ−２−スルホンアミドの製
造 無水酢酸（３９，８２ｆ、０．３９　ｍｏｔ）を、酢酸
エチル（２５０ｄ）中の４−オキソ−４゜５、６．７−
テトラヒドロチェノ〔ス３−ｂ〕チェピノ（２４，６５
ｆ、０．１３　ｍｏｌ、　）の溶液に加えた。混合物を
水浴中で冷却しながら、酢酸エチル（６６ｍ）中の濃硫
ｒ！ｓ（１３，７３Ｆ、０、１４　ｍｏｌ　）溶液を２
０分間かけて加えた。

混合物を環境温度で２時間攪拌し、次いで水浴中で冷却
しながら、９５％エタノール（８１ｍ）中の酢酸カリウ
ム（１３，７４ｆ、０．１４ｍｏｔ）溶液を２０分間か
けて加えた。環境温度で１時間攪拌した後、固体物を集
め、乾燥し、４．５．６．７−テトラヒドロチェノＣ２
，３−ｂ）チェピン−４−オキソ−２−スルホノ酸カリ
ウム３４．１３　ｆ　（８７チ）を得た。

この生成物の一部分（１０，ＯＯｆ、０．０３３ｍｏｔ
）をアセトニトリル（１７５ｍ）に懸濁させ、１８−ク
ラウン−６−（１，４，７，１０゜１３、１６．−へキ
サオキサシクロオクタデカノ）（０゜５Ｆ）、続いて五
塩化リン（１０，４１？。

０、０５０　ｍａｔ　）を加え、混合物を環境温度下で
１７時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を塩化メチ
レノ（３００ｍＡ）で抽出し、ｒ過し、ｒ液を減圧留去
した。油状残渣をアセトノ（１ｔｏ−）に溶解し、水浴
で冷却し、攪拌しながら、濃水酸化アンモニウム（５５
−）を１５分間かけて加えた。環境温度下で１時間攪拌
した後、混合物を減圧濃縮した。

残渣を０．５Ｍ水酸化カリウム（３００Ｉｆｔ）で処理
し、塩化メチレン（ｚｘｔｏＯｄ）で洗い、６Ｎ塩酸で
酸性化し、酢酸エチ／Ｌ、　（３Ｘ３５０ｄ）で抽出し
た。水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去して粗生成物５．０４　ｔ　（５８％）を得、これ
をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、１０チメタ
ノールークロロホルム（ｖ／　ｖ　）で溶出させた。

分析試料をニトロメタンからの再結晶により得た：　　
ｍ、ｐ、１８５−１８６℃工程Ｃ：４−オキソ−４，５
，６，７−チトラヒドロチエノ［２，３−ｂ）チェピノ
−２ −スルホンアミド−８，８−ジオキシ ドの製造 水（９５ｒｎｔ）中のオキツノＲ（１３，６２，０、０
２２ｍａｔ、　）溶液をメタノール（１２０＊）中の４
−オキソ−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ［Ｉ２
，３−ｂ）チェピン−２−スルホンアミド（５，１Ｏｆ
、０．０１９　ｍａｔ　）の攪拌懸濁液に２０分間かけ
て加え、混合物を環境温度下で攪拌した。９２時間後、
水（２５ｍ）に溶解されたオキツノ　を更に３．４２．
１０分間かけて加え、攪拌を更に４３時間続けた。

メタノールを減圧留去し、水性懸濁液を酢酸エチル（３
Ｘ２００ｍ）で抽出した。水で２回洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、固体残渣をニトロ
メタンから結晶化し、ｍ、ｐ、１９７．５−１９８．５
℃の生成物４．７９　Ｆ　（８５％）を得た。

分析試料をニトロメタンからの再結晶により得た：　ｍ
、ｐ、１９８．５−１９９．５℃工程Ｄり４−ヒドロキ
シー４．５．６．７−チトラヒドロチエノ［２，３−ｂ
〕チェピノ −２−スルホンアミド−８，８−ジオ キシドの製造 エタノール（２５ｒｎｔ）中の水素化ホウ素ナトリウム
（０，３８ｆ、０．０１０　ｍｏｔ）溶液を、Ｎ、下、
エタノール（６０ｍ１）中の４−オキソ−４，５，６，
７−チトラヒドロチエノ［２，３−ｂ）チェピノ−２−
スルホンアミド−８，８−１ジオキシド（２，５Ｏｆ、
　０．００８５ｍｏｔ）の攪拌懸濁液［３０分間かけて
加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌し、次いでエタノ
−／Ｌ（１０ｍ）に溶解された水素化ホウ素ナトリウム
を更に０．１５　ｔ　（０，００４ｍｏｔ）、１０分間
かけて加えた。７０℃で更に２時間、しかる後環境温度
で１５時間攪拌した後、水（５０ｄ）を加えた。混合物
を、６Ｎ塩酸（５ｒｎｔ　）を更に滴下することにより
酸性化し、エタノールを減圧留去した。水性懸濁液を酢
酸エチル（１０〇−及び２ｘ７ｓ−）で抽出し、合わせ
た抽出液を飽和重炭酸ナトリウム及び２回の水で洗い、
硫酸ナトリウムズ乾燥し、減圧留去して、生成物２．３
７ｆ（９４％）を得た。更にシリカゲル・クロマトグラ
フィーに付し、１０％メタノール−クロロホルム（ｖ　
／　ｖ　）で溶出させることＫより精製した。

分析試料をニトロメタンからの再結晶により得た；ｍ、
ｐ、１９３−１９４℃ 実施例１９ （Ｒ）−及び（Ｓ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒ
ドロキシチェノ（２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド エ程Ａ二（Ｓ、Ｒ）及び（Ｒ，Ｒ）−５，６−ジヒドロ
−４−〔２−メトキシ−２ −フェニルアセトキシ〕チェノ〔ス ３−ｂ〕チオピラノー２−スルホン アミド−７，７−ジオキシド ジメチルアミノピリジン（３２０■、 Ｚ　６２　ｍｍｏｔ）、　５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４
−ヒドロキシチェノ（２，３−ｂ）チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシド（４，９５Ｐ、１７
．５　ｍｍｏＬ　）　　及び（Ｒ）−α−メトキシフェ
ニル酢酸（４，３６ｒ、２６．３ｍｍｏＬ）　　をＴＨ
Ｆ（１００ｄ）Ｋ溶解し、次いでジシクロへキシルカル
ボジイミド（５，４１，２６，３ｍｍｏＬ　）　　を加
え、混合物を室温で一夜攪拌した。ジシクロヘキシル尿
素をＰ去し、ＴＨＥ’で洗った。Ｐ液及び洗液を合わせ
、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル６０のカラムに
てクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（
６０／　４０　ｖ　／　ｖ　）で溶出させて、（Ｓ、Ｒ
）−ジアステレオマー１．６９Ｆ及び（Ｒ，Ｒ）−ジア
ステレオマー１．４３Ｆを得たが、Ｃ８，Ｒ）−ジアス
テレオマーが最初にカラムから流出した。両ジアステレ
オマー含有の他の画分を合わせ（２，０２）、上記のよ
うにシリカゲル６ｏのカラムにて再びクロマトグラフィ
ーに付して、（Ｓ。

Ｒ）−ジアステレオマー６７０η及び（Ｒ。

Ｒ）−ジアステレオマー９７０１１１？を得た。

（Ｓ、Ｒ）−ジアステレオマーの融点は、ＴＨＦ−へキ
サンからの結晶化後において１６０−１６１℃であり、
（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーのそれは１７３−１７４
℃であったＬ （Ｓ、Ｒ）−ジアステレオマーの〔α〕２０°　　。

−３３１　　（ｃ＝ｌ、ＴＨＦ） （Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの〔α〕２０°　。

Ｄ　　　′ ＋６．４　　　（ｃ＝１．ＴＨＦ　） 工程Ｂ：（Ｒン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロ
キシチエノ〔２，３−ｂ）チ オピラシー２−スルホンアミド− （Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマー（６，Ｏｆ、１３、９　
ｍｍｏｔ）　　を０．２　Ｎ　ＮａＯＨ（２９０ｍｌ　
）中で１時間攪拌した。溶液のｐｉｆを３ＮＨαで７．
０に調整し、酢酸エチル（３Ｘ３００ｍ）で抽出した。

抽出液を合わせ、溶媒を減圧除去した。粗生成物を熱Ｃ
Ｈ３ＣＮ　１５　＃＋７！から再結晶させ、ｍ、ｐ、１
７０−１７１℃の生成物３．１ｙ（７９％）を得た。

計算値（Ｃ？Ｈ９ＮＯ５Ｓ３　）　’ Ｃ，２９，６８；　Ｈ，３，１！Ｏ；　Ｎ１４．９５実
測値：　Ｃ，２９，８７：　Ｈ，３，２４；　Ｎ、　　
５．００２０　。

〔α］　　−−１６，Ｏ（ｃ＝１　、　ＣＨａＯＨ）工
程Ｃ：（Ｓ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキ
シチエノ〔２，３−ｂ）チ オピラン−２−スルホンアミド−７゜ ７−ジオキシドの製造 （Ｓ）−異性体を（Ｓ、Ｒ）−ジアステレオマーから同
様の方法にて得た； ｍ、ｐ、１７０−１７１Ｃ 計算値（ＣｙＨｏＮＯｓＳ３）　’ Ｃ，２９，６８：　Ｈ，３，２０；　Ｎ、　　４．９５
実測値：　Ｃ，２９，６０；　Ｈ，３，０７：　Ｎ、　
　４．８６［ａ］２０＝、　＋　１６．０　（ｃ＝１　
、　ＣＨｓＯＨ）実施例２０ ４−ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドロベノゾ
〔ｂ〕チオフェノ−２−スルホンアミド工程Ａ：４−ヒ
ドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ〔゛ｂ
〕チオフェンの製 造 無水エタノール３００−中の４．５．６．７−テトラヒ
ドロ−４−オキソベノゾ〔ｂ〕チオフェノ２０　ｆ　（
０，１３ｍｏｔ）の溶液を、環境温度下で２０時間Ｎａ
ＢＨ４５，４？　（０，１４ｍｏｌ　）と攪拌した。次
いで、Ｈｔ０２００ｍを加えエタノールを減圧除去した
。得られた混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機
抽出液を）１１０で再び洗い、乾燥（ＮａｔＳＱｔ）Ｌ
、濾過し、減圧留去した。得られた無色固体物をヘキサ
ンで摩砕し、ｍ、ｐ、５８−６０℃の生成物１９．０３
　ｆ　（９５％）を得た。

工程Ｂ：４−テトラヒドロピラニルオキシ−４、５，６
，７−チトラヒドロベノゾ〔ｂ〕チオフェノの製造 工程Ａの生成物１９、Ｏｆ　（０，１２３ｍｏｌ）、ジ
ヒドロピラン１５．５３　ｔ　（０，１８５ｍｏｔ）、
４−トルエンスルホノ酸ピリジニウ゛ム２．５６ｔ　（
０，０１０ｍｏｔ）及びＣＨ２α、７００−の混合物を
環境温度下で５時間攪拌した。反応混合物を５０％飽和
Ｎａα溶液で２回洗い、乾燥（Ｎａｔ　８０４　）　　
Ｌ、濾過し、留去した。残留した無色油状物を蒸留（１
１２℃、０．０５ｍｎ　Ｈｇ　）　Ｌ、定量の生成物を
得た。

工程Ｃ：４−テトラヒドロピラニルオキシ−４、５，６
，７−チトラヒドロベノゾ〔ｂ〕チオフェノ−２−スル
ホンアミドの 製造 篩乾燥した（　５ｉｅｖｅ−ｄｒｉｅｄ　）　Ｔ　ＨＦ
　５０　ａｔ中の工程Ｂにおける生成物１１．１７　ｆ
（０，０４７ｍｏｔ）の溶液を、−６０℃でヘキサン中
の１．６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム溶液３３ｍ１　（０
，０５３ｍｏｔ）を加えた。１．５時間後、ＳＯｔを表
面上に４０分間通した。更に５０分後、エーテルを加え
、冷却浴を取除いた。

３０分後、得られた固体物をＰ取した。Ｆ液を冷凍室で
一夜保存し、更に固化させた。合わせたスルホネート中
間体の収量は５．５７ｆ（０，０１８ｍｏｌ　）であっ
た。スルホネートをＣＨｔＣ４３５−に懸濁し、Ｎ−’
７−ロロスクシノイミド２．６８　ｆ　（０，０２０ｍ
ｏｔ）を０℃で加えた。２時間後、スクシンイミド副生
成物をｒ去した。Ｐ液を減圧濃縮し、スルホニルクロリ
下４．７９　ｔ　（０，０１４ｍｏｔ）を得たが、七の
存在はＮＭＲＫより確認された。この物質をアセトノ２
６＃Ｉ７！に溶解し、＠ＮＨＩＯＨ１３−を０℃で加え
た。１５分後、水浴を取除き、更に３０分後、溶媒を減
圧除去した。高真空下で２時間経過後、生成物の収量は
５．９６ｆ（４０チ）であった。

工程Ｄ＝４−ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒド
ロベノゾ［ｂｌｌチオフェノ−２ 無水エタノール１４０ゴ中の工程ＣＶｃおける完全乾燥
生成物（５，９？、０．９８　ｍｏｔ）の溶液（溶解を
促進させるためには加温が必要）に、４−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム（Ｐ　Ｐ　Ｔ　Ｓ　）　４６７　’
９　（０，ＯＯ１８ｍｏｔ）を加えた。Ｎ、下、５５℃
で３時間攪拌した後、反応をＴＬＣで検出しなかった。

溶媒を減圧除去シた。次いで、無水エタノール１２５ｄ
を加え、ＰＰＴＳをｐＨ３に達するまで加えた。

Ｎ、下、５５℃で４時間経過後、溶媒を減圧除去した。

残渣を、まず８５　：　１５　ＣＨα３：ＣＨ３０ＨＣ
Ｖ／Ｖ）により、続いテＮＨ３で飽和された９　０　：
　１．　ＯＣＨＣｌ３　：　ＣＨ３０Ｈ（ｖ　／　ｖ　
）によシシリカゲル・クロマトグラフィーに付した。生
成物を炭（ｃｈａｒｃｏａｌ　）　　で脱色した後、Ｈ
，Ｏから再結晶し、ｍ、ｐ、１０２−１０３℃の生成物
７００〜（１７チ）を得た。

実施例２１ ５−オキソ−４，５，６，７−チトラヒドロベノゾ〔ｂ
〕チオフェノ−２−スルホンアミド工程Ａ：５−オキソ
−４，５，６，７−チトラヒドロベノ７’Ｉｂ）チオフ
ェノ・エチレ ンケタールの製′ ５−オキソ−４，５，６，７−チトラヒドロベノゾ〔ｂ
〕チオフェン（２５，３ｔ、０．１６６ｍｏｔ）、ｐ−
トルエンスルホノ酸−水和物（２，５Ｆ、０．０１３　
ｍｏｔ）、エチレングリコール（５０ｍ）及びトルエン
（４００ｄ）の混合物を、ディーン＝スターク・トラッ
プ下で３時間還流攪拌した。トルエン層を冷混合物から
分離した。エチレングリ、コール層を水で希釈し、トル
エン（３Ｘ１００ｍＡ）で抽出した。合わせたトルエン
相を飽和Ｎａ、　Ｃｏｘ　　溶液、水及び飽和Ｎａｃｌ
溶液で洗った。トルエンを減圧除去し、乾燥（無水Ｎａ
ｌ８０４　）・ｒ過された抽出液から褐色油状物３２．
２　Ｆが残留した。短絡蒸留により、ｂ、ｐ、８７−９
１　℃１０．１間の無色油状生成物２４．９５’（７６
％〕を得たが、これはＮＭＲにより特徴づけられた。

工程Ｂ：５−オキソ−４，５，６，７−チトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェノ−２−ス ルホンアミド・エチレンケタールの 製造 Ｎｔ下、乾燥された無過酸化物のＴＨＦ（１３０ｍ）中
の工程Ａにおける生成物（２４，９Ｆ、　　０．１２７
　ｍｏｔ）の溶液を攪拌し、−７０℃に冷却した。ｎ−
ブチルリチウム（１，６Ｍへキサノ溶液８７．５ゴ）を
４５分間かけて滴下した。得られた赤色溶液を一７０℃
で３０分間攪拌し、次いでＳＯ６を表面上に４０分間通
した。濃懸濁液を環境温度下で更に３０分間攪拌した後
、それをエーテル（２００ｍ）で希釈した。固体のスル
ホン酸リチウム誘導体を集め、エーテルで洗い、室温で
減圧乾燥させた。この固体物（３４，３Ｐ）を乾燥ＣＩ
（ｓｃ４（３２５ｍ）に懸濁し、５〜ＩＱＣＩＣ冷却し
た。ＣＨｔ　Ｃ４（３００ｒｄ　）中のＮ−クロロスク
シンイミド（１７，７ｔ、０、１３３　ｍｏｔ）の溶液
を３０分間滴下した。

攪拌を、冷却しながら１．２５時間、続いて室温で３時
間続けた。ゼラチン状懸濁物をフィルターに通してＰ去
し、溶媒をＰ液から減圧除去した。残留した褐色油状ス
ルホニルクロＩＪ　ト（３０，４Ｆ　）を７セトノ（３
００＊）ＶＣ溶解し、水浴中で冷却した。＠　ＮＨＩ　
ＯＨ（１００ゴ〕を急速に滴下した。環境温度下で数時
間経過した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を水及び酢酸
エチル間に分配した。洗浄・乾燥した酢酸エチル抽出液
を総容量的１００−にまで減圧濃縮したが、残渣には多
量の固体物があった。固体物を集め、冷酢酸エチルで洗
い、乾燥して、ｍ、ｐ、１７８−１８０℃の生成物１２
．６Ｆ（３６％）を得た。酢酸エチルからの再結晶によ
る分析試料はｍ、ｐ、１８０−１８１℃であ゛つた。

工程Ｃ：５−オキソ−４，５，６，７−チトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−ス ルホンアミドの製造 アセトノ（２５０ｍ）中の工程Ｂにおける生成物（１１
，Ｏｆ、　　０．０４　ｍｏｔ）及びｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物（１，Ｏｒ、０．００５　ｍｏｔ）の溶
液を室温で一夜、続いて還流させながら４時間攪拌した
。アセトンを減圧除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和Ｎ
ａＨＣＯ３ｍ液間で分配した。洗浄・乾燥させた酢酸エ
チル抽出液を減圧濃縮し、残留した油状固体物を冷酢酸
エチルで摩砕した。固体物を集め、ｍ、ｐ、１７０−１
７６℃の出発物質５．１４　ｆを回収した。ｉｌ’ｉを
減圧留去し、残留した粗油状生成物４．７１をシリカゲ
ル（５ｏｏｒ）のクロマトグラフィーに付した。９０　
ＣＨα３　：１０　ＣＨ３０Ｈ：　Ｉ　Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ
／ｖ　）　　で溶出せしめると淡黄色結晶性固体物が得
られ、これを酢酸エチルから再結晶させて、ｍ、ｐ、１
４８−１５０℃の生成物１．６５　ｒを得た。

実施例２２ ５−ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドロベノゾ
〔ｂ〕チオフェノ−２−スルホンアミドエタノール中の
５−オキソ−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ［ｂ
）チオフェノ−２−スルホンアミド（１，Ｏｒ、０．０
０４３　ｍｏｌ　）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム
（１６０■、０、００４　ｒｎｏｌ　）を加えた。懸濁
された固体物は、わずかに発熱反応をおこしながら１ｏ
分以内に溶解した。攪拌を室温で一夜続けた。

水（１５ｄ）で希釈した後、エタノールを減圧除去した
。残留した水溶液を水浴中で冷却し、６ＮＨαで酸性化
した。沈殿物を集め、水洗し、乾燥し、灰白色結晶性固
体でｍ、　ｐ。

１７６−１７９℃の生成物０．７　ｔ　（７０チ）を得
た。

実施例２３ ５．４−ジヒドロ−４−７セトアミドー４Ｈ−チエノ〔
２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシド ９６．６チＨ！ＳＱ、（３２ｍ）の冷溶液に、ＣＨａＣ
Ｎ（１１０ｄ）中の５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒド
ロキシチェノ（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシド（８，８ｔ、　　０．０３
１　ｍｏｔ）の溶液を攪拌しながら滴下した。添加後、
混合物を室温で一夜攪拌し、次いで氷（６００Ｆ）上に
注ぎ、１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体物を乾燥
させて、粗生成物４．８？を得た。Ｐ液を酢酸エチル（
３回）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で洗い、乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させ、粗生
成物１．２ｆ（５９％）を得た。分析試料はＣＨ３０Ｈ
からの再結晶により得られた；　ｍ、　ｐ、　２６３−
２６５℃ 実施例２４ ５．６−ジヒドロ−４−アミノチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラシ子２−スルホンアミド−７，７ＣＨ３０Ｈ（２
０ｍ）中の実施例２３における５、６−ジヒドロ−４−
７セトアミドー４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドＣ２，Ｏｆ
。

０、００６２　ｍｏｌ　）及び１２ＮＨα（２０ａｔ）
の混合物を加熱還流した。６時間後、溶液を濃縮乾燥し
、残渣を無水エタノールで処理した。混合物を濃縮乾燥
し、この操作を４回繰返した。最後のエタノール処理物
を攪拌し、冷凍室内で一夜放置し、濾過して、ｍ、ｐ。

２５１−２５３℃の生成物１．５５ｆ（７９％）を得た
。

実施例２５ ５．６−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチルアミノ）チエノ〔
２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシド Ｎ２下、ＴＨＦ　（８０ｍ）中の実施例２３における５
、６−ジヒドロ−４−アセトアミド−４Ｈ−チェノ〔ス
３−ｂ〕チオピラノー２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシドの懸濁液を加熱還流し、その際、ボラン・ジメ
チルスルフィド錯体（ＢＨ３・（ＣＨｓ　）ｅｓ　）　
　’７）溶液（１０Ｍ、４−）を攪拌しながら滴下した
。

更に３０分間還流した後、懸濁液を濃縮乾燥し、残渣を
慎重に６ＮＨα（２８ｒｎｔ）で処理した。添加終了後
、溶液を濃縮乾燥し、無水エタノ−ルで４回洗浄乾燥し
た（ｆ　Ｉｕｓｈｅｄｄｒｙ）。残渣をＮａＨＣＯ３で
処理してｐＨｓ、　５とし、懸濁液を酢酸エチル（３回
）で抽出した。

有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を
シリカゲルに吸着乾燥させ、シリカゲル・クロマトグラ
フィーに付し、ＮＨ３で飽和された１　０　％　ＣＢ５
０Ｈ−ＣＨＣ４（ｖ　／　ｖ　）で溶出せしめて、生成
物３．０　？　；　ｍ、ｐ、ｌ　６１−１６３℃（（Ｃ
４塊）、Ｏ−Ｃ几ＯＨ）　　を得た。

実施例２６ ５．６−ジヒドロ−４−ホルムアミド−４Ｈ−チエノ〔
１３−ｂ：ｌチオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシド及び６Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド Ｎ、下、９５チ均ＳＯ４（５０ｍ）を、ＣＦ、Ｃｏ、　
Ｈ（１８０ゴ）中の５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒド
ロキシチエノ〔２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシド（１０２，０，０３５ｍｏ
ｌ　）、ＫＣＮ（２０？、０．３１　ｒｎａＡ　）の冷
懸濁液に攪拌しながら滴下した。添加後、混合物を６０
℃で一夜加熱し、次いでＣＦ３Ｃｏ、　Ｈを減圧除去し
た。残渣を慎重に飽和Ｎａ、　ＣＯ３溶液に注ぎ、ｐＯ
を９．０に調整し、溶液を酢酸エチル（５回）で抽出し
た。有機抽出液を飽和Ｎａα　で洗い、乾燥し、濾過し
、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルに吸着乾燥し、シリ
カゲル・クロマトグラフィーに付し、１０１　Ｃ）（、
０Ｈ−ＣＨＣ４テ溶出せしめて、ｍ、ｐ、２１４．５−
２１６．５℃の６Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド３．７２（
４０％）、及び、続いて５，６−ジヒドロ−４−ホルム
アミド−４Ｈ−チェノ〔ス３−ｂ〕チオピラノー２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシド４．１　？　（３８
チ）を得た。後者の分析試料はＣＨ３０Ｈ−Ｃ）（３Ｃ
Ｎからの結晶化により得られた；ｍ、ｐ、２１０−２１
２℃ 実施例２７ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジェタノール（５
９ｄ）中の（実施例６における）５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−４−オキソチェノＣ２，３−ｂ）チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド（５，Ｏｆ、　　
１７．８ｍｍｏｔ）　　の溶液忙、２：１（Ｖ／ｖ）水
−エタノール（１５ｍ）中の塩酸ヒドロキシルアミノ（
３，Ｏｆ、４２．７　ｍｍｏｔ）　　溶液に加えた。−
２：１（Ｖ／Ｖ）水−エタノール（１５ＷＩｔ）中の酢
酸ナトリウム・３均０（５，８Ｆ、４２、７　ｍｍｏｔ
）　　を加え、溶液を１時間加熱還流し、次いで室温に
て一夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、水を加え、
固体生成物（５，３ｆ、１００％）を集め、乾燥した。

分析試料はアセトニトリルからの再結晶により得た；ｍ
、ｐ、２３２−２３４℃ 実施例２８ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔Ｉ２，３−ｂ、１チ
オピラン−２−スルホンアミド−７，７−シオキシドー
４−メトキシム エタノール（１２ｄ）中の（実施例６における）５．６
−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドＣ
１，Ｏｆ、３，６ｍｍｏｔ　）　　の溶液を、２　：４
　（ｖ　：　ｖ　）水−エタノール（３−）中の塩酸メ
トキシアミノ（０，７ｆ、８．６　ｍｍｏｔ）　　溶液
に加えた。２：１（ｖ：ｖ）水−エタノール（３−）中
の硫酸す°トリウム・３Ｈ，Ｏ（１，２ｆ　、　　８．
６　ｒｎｍｏｌ）を加え、溶液を１時間加熱還流し、次
いで室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、水
を加え、固体生成物（１，１ｆ、１００％）を集め、乾
燥した。分析試料は、アセトニトリルからの再結晶によ
り得た；ｍ、ｐ、１８７−１１８９　℃ 実施例２９ ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキソフラノ［３，２−
ｂ　］］チオピラノー２−スルホシアミ ド程Ａ：３−（３−フリルチオ）プロピオン酸エチル エーチル（５ｍ）中の３−ブロモフラノ（２，００？、
０．０１４　ｍｏｔ）　＠液を、−７０℃で窒素雰囲気
下、ヘキサノ（１０ｄ、０゜０１６　ｍｏｔ）中の１．
６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウムの攪拌溶液に１５分間かけ
て加えた。混合物を更に１０分間攪拌し、次いで硫黄 （０，５１４，０，０１６ｍｏｔ）を５分間かけて少し
ずつ加えた。混合物を一７０℃で３０分間攪拌し、次い
で一１５℃に加温し、ＯＣ以下の温度に維持しながら、
エーテル（１０ｒｒｔ）中の３−プロモプロピオノ酸エ
チル（２，５３１，０，０１４ｍｏｌ　）溶液を１５分
間かけて加えた。混合物を０℃で１時間、続いて環境温
度で０．５時間攪拌した。水（５０ｍ）、続いてエーテ
ル（５０ｍ）を加え、層を分離し、水層をエーテル（２
Ｘ７５ｄ）で抽出した。

合わせたエーテル層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧濃縮し、粗生成物２．５１Ｆを得た。

生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、塩化
メチレノで溶出させ、純粋な生成物０．５７　ｆ　（２
０％）を得た。

工ａＢ：３−（３−フリルチオ）プロピオン酸の製造 エタノール（２５ｄ）及び水（１，０ｍ）中の３−（３
−フリルチオ）プロピオン酸エチル（０，５２Ｆ、０．
００２６ｍｏｔ）及び水酸化カリウム（０，２９ｔ、０
．００５２　ｍａｔ　）の混合物を環境温度下で４時間
攪拌した。混合物を４０℃以下で減圧濃縮し、水（２０
ｇ）を残渣に加え、溶液を塩化メチレン（２０ｍ）で抽
出した。水層を３ＮＨαで酸性化し、塩化メチレン（３
Ｘ２５ｄ）で抽出し、合わせた抽出液を２回水洗した。

硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、油状
生成物０、１５　ｆ　（３３チ〕を得た。

工程Ｃ：６．７−ジヒドロ−５Ｈ−フラノ〔３゜２−ｂ
〕チオピラン−７−オンの製 造 トルエン（８０ｄ）中の３−（３−フリルチオ）プロピ
オン酸（４，３Ｆ、０．０２５　ｍｏｔ入ＲＲ スーパー・セル　（ＳＵＰＥＲＣＥＬ　）　（５ｆ　）
及び馬０ｓ（８２）の混合物をＮ、下１００℃で機械的
に攪拌した。２時間後、更にｐ、ｏ。

（８ｔ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。

混合物をｆ過し、固体物を熱トルエン（３回）で洗い、
Ｐ液を濃縮乾燥し、生成物を得た。

工程Ｄ　：　６．７−ジヒドロ−５Ｈ−フラノ〔３゜２
−ｂ〕チオピラン−７−イノ−２ −スルホンアミドの製造 実施例１の工程Ｂで記載したものと実質的に同様の操作
にて、本実施例２９の工程Ｃで得たフラノ化合物を出発
物質として用い、標題化合物を得た。

実施例３０ ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシフラノ［３，
２−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，
３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミドの製造に用い
た操作（実施例４）を、本生成物の製造に用いた。

実施例３１ ５．６−ジヒドロ−７Ｈ−７−ヒドロキシフラノ［３，
２−ｂ］チオピラン−２−スルホノア５．６−ジヒドロ
−４Ｈ−４−ヒドロキシチェノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの製造に
用いた操作（実施例１８、工程Ｃ）を、生成物の製造に
用いた。

下記実施例に記載されたものと実質的に同様の操作を用
い、引用された実施例で用いたチオフェノ出発物質た邊
Ｎ−（Ｃ，−３アルキル）ピロール又はＮ−ベノジルピ
ロール類縁体から出発して、下記の相当するピロ一ル［
３，２−ｂ〕チオビラシ類を製造した。

実施例２９ 工程Ｃ及びＤ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−メチル−
７−オキソピロロ［３，２− ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ ド；１−ヘノジル−６，フーシヒドロ ー５Ｈ−７−オキソピロロ［３，２− ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ ド 実施例３０６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシ−
１−メチルピロロし３．２ −ｂ〕チオピラン−２−スルホン アミド；６，７−ジヒドロ−５１− ７−ヒドロキシピロロ［３，２−ｂ、］］チオピランー
２−スルホンアミ ド施例３１６．７−ジヒドロ−５Ｈ−１−メチル−７−
オキソピロロ［３，２−ｂ］ チオピラン−２−スルホンアミド −４，４−ジオキシド； ｌ−ベンジル−６，７−ジヒドロ− ５Ｈ−７−オキソピロロ［３，２− ｂ〕チオピラン−２−スルホンア ミド−４，４−ジオキシド： ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒド ロキシ−１−メチルピロロ〔３，２ −ｂ）チオピラン−２−スルホン アミド−４，４−ジオキシド；及び ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒド ロキシピロロ［３，２−ｂ〕チオピ ラン−２−スルホンアミド−４，４ −ジオキシド 実施例３２ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホノア工程Ａ：３−（２
−チェニルチオ）プロピオヘキサン中のれ一ブチルリチ
ウム（１８゜２．２．８１　ｍｏＬ）　（１，６Ｍ溶液
）を、Ｎ２下温度を２５〜３０℃に維持しながら、エー
テル１５００ゴ中のチオフェノ（２００ｍ。

２、５　ｍｏｌ　）溶液に加えた。混合物を室温で１時
間攪拌し、次いで２時間加熱還流し、−６０℃に冷却し
、硫黄（８０，１５？、２．５ｍｏｌ　）を加えた。混
合物を−６０−−７０℃で４５分間攪拌しζしかる後−
１０℃まで加温し、次いで一２０℃に冷却し、Ｎ２０（
５００ｍ）を徐々に加えた。層を分離し、水層をＨ，０
２５０−中の３−プロモプロピオノ酸Ｃ３８２，５ｆ、
２．５　ｍｏｌ　）　溶液に加え、ＫｅＣＯ＋（１７２
，８ｆ、１．２５　ｍｏｔ）の添加により中和し、その
後にチオフェンチオールを加えた。有機層を水（５０〇
−及び１００ｄ）テ洗い、洗浄水を３−プロモプロビオ
ノ酸溶液に加えた（わずかに発熱）。反応混合物を室温
で１８時間攪拌し、次いで蒸気浴上で１時間加熱した。

室温まで冷却した後、混合物をエーテル（２ｘ２５０＋
／）で抽出し、水浴中で冷却し、６ＮＨαでｐＨ１，０
まで酸性化した。酸性の水性混合物をエーテル（５００
ｄ、しかる後２ｘ３７５ｄ）で抽出した。エーテル抽出
液を合わせ、鳩０（２Ｘ２５０ｍ）で洗い、Ｎａ、ＳＱ
Ｉ　　で乾燥した。響媒の留去により粗生成物４１０．
２９を得、これを減圧蒸留した。０．９叫Ｈｇ　　にお
いて１５４−１６４℃で沸騰する画分を集め、生成物３
４６．８　？（７３，７％）を得た。

工程Ｂ：５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチェノ（
２，３−ｂ）チオピラノの製 造 ３−（２−チェニルチオ）プロピオン酸（６５２，０，
３４６ｍｏｌ　）、２−ハーセＪＩ、Ｒ（６５ｆ）、ト
ルエノ（１ｔ）及びＰ、０５（１００ｆ、０．７ｍｏｔ
）の混合物を、樹脂フラスコ内でＮ、下機械的に攪拌し
ながら、蒸気浴上で加熱した。３時間後、Ｐｓｉｓ（１
００１，０，７ｍｏｔ）を加え、混合物を２時間加熱し
た。濃紫色懸濁液を次いでスーパーセル８のパッドに通
して濾過し、熱トルエン（１ｔ）で洗った。有機抽出液
を５％ＮａＯＨで洗い、乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、
生成物３７．７７（６９チ）を得た。

工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔
２，３−ｂ〕チオピラン−２ 塩化メチレジ（８００ｍ）中の５，６−ジヒドロ−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ］チオピラノ（８５，Ｉ　Ｐ
、０．５０　ｍｏｔ）の攪拌溶液に−１０℃で、無水酢
酸（１４３，８ｒｎｔ、　　１．５ｍｏｔ）を少しずつ
加え、次いで濃硫酸（３０，７ゴ、０．５５　ｍｏｔ）
を１０分間かけて滴下した。

黄緑色（ｏｌｉｖｅ　ｇｒｅｅｎ　）で吸湿性の固体物
をエーテルで洗い、直ちに減圧乾燥した。得られたスル
ホン酸の重量は１２０．９９　（粗生成物の９６，６チ
）であった。

工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔
２，３−ｂ〕チオピラン−２ −スルホニルクロリドの製造 塩化メチレジ（８００ｍ）中の５，６−ジヒドロ−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホノ
酸（１２０，９ｙ、０、４８３　ｍｏｔ）懸濁液をＯＣ
で攪拌し、五塩化リン（１４０，８Ｆ、０．６７６　ｍ
ｏｔ）を少しずつ加えた。冷却浴を取除き、温度を室温
まで上げて、混合物を１〜１．５時間攪拌した。

得られた暗栗色溶液を氷水４００ｄに加えた。

塩化メチレノ層を分離し、水層を塩化メチレノ（３×５
０ｍ７りで抽出した。合わせた塩化メチレノ溶液を飽和
Ｎａα溶液で洗い、活性炭に通して濾過した。こはく色
のｒ液を無水Ｎａ２５Ｑ４　　で乾燥１−１ｆ過し、室
温で減圧濃縮した。スルホニルクロリドを淡灰緑色固瘉
物（１２９１）として得た（はぼ定量的に得た）。

工程Ｅ：５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔
２，３−ｂ〕チオピラン−２ −スルホンアミドの製造 粗製の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔２
，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニルクロリド（１２
９Ｆ、０．４８　ｍｏｔ　）を加温しながらアセトノ（
４００ｍ）に溶解し、−３０℃の濃ＮＨ２ＯＨに加え、
２０分間急速に攪拌した。混合物を０℃で更に１７４　
　時間攪拌し、室温で減圧濃縮してアセトノを除去した
。残留した黄色懸濁液を濾過し、固体物を冷水で洗った
。次いで、それを蒸気室内で一夜乾燥させた。スルホノ
アミド（９９Ｆ）はＴＬＣによると数種のわずかな不純
物の存在を示した。収率は２０８−２１３℃で融解する
物質が８０％である。ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ１ＣＮからの再
結晶によりｍ、ｐ、２１６−２１８℃の物質を得た（回
収率６６％）。

上記物質の母液を合わせ、その溶質をシリカゲル・クロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−へ牛サンで溶出せ
しめた。主成分含有画分を合わせ、ｍ、ｐ、１５８−１
６０℃の４−クロロ−６Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド３３．２　ｒを得た。

工皿ヱ：５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン −２−スルホンアミドの製造 無水エタノール（２ｔ）中の５．６−ジヒドロ−４Ｈ−
４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド（５０１、０、２　ｍａｔ　）の混合物に、
攪拌しなからＮａＢＨ４（１０り、０．２６　ｍａｔ　
）を加え、混合物を加熱還流した。２０分後、懸濁液を
冷却し、ｐＨを８．５に調整した。エタノールを減圧除
去し、固体物をｒ去し、Ｈ，Ｏで洗い、乾燥して、生成
物５１ｙを得た。水層を酢酸エチル（２回）で抽出した
。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾楕し、生成物１
４２を得た。合わせた固体物Ｃ６５ｆ）をＣＨ３０Ｈ−
ＣＨ３ＣＮから結晶化し、生成物４７．９Ｆ（９５％）
を得た；ｒｎ、ｐ、１６６−１６７℃ 工程Ｇ：５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエ
ノ〔Ｚ３−ｂ〕チオピラン −２−スルホンアミド−７，７−ジオ キシドの製造 ＣＨ３０Ｈ（６５０７り中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
４−ヒドロキシチェノ〔ス３−ｂ〕チオピラノー２−ス
ルホンアミド（５ｏ２．０、１９９　ｍｏｔ）の懸濁液
に、ＨｔＯ（Ｉｔ）中のオキツノ　（１８４５１，０，
３ｍｏｌ　）　＠液を滴下した。わずかに発熱（２５〜
４５℃）した後、反応液を室温で３時間攪拌し、次いで
ＣＨ３ＯＨを減圧除去した。水層を酢酸エチル（６回）
で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥さ
せた。残渣をエーテルで摩砕し、濾過し、生成物４７．
３　ｒ　（８４チ）を得た；ｍ、ｐ、１６９−１７１℃ 実施例３３ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（Ｎ−メチルアミノ）チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド塩酸塩加熱還流させたＴＨＦ（６０
ｍ）中の５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ホルムアミドチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシドＣ２，３？、０．００７４ｍｏｔ）
のＧ液に、シリノジからボラン・ジメチルスルフィド（
２，３ｄ、ＩＯＭ、０．０２３ｍｏ１つを滴下した。留
出するジメチルスルフィドを回収しながら緩やかに２時
間加熱還流した後、懸濁液を６ＮＨα　（２０ｍ／）で
処理し、更に１時間加熱還流した。懸濁液を次いで濃縮
乾燥し、エタノール（４回）で洗い、フィルターのパッ
ド及び活性炭に通して溶液を濾過した後、（ＡＯＨから
結晶化し、生成物１、８　ｔ　（７５％）を得た：　ｍ
、ｐ、２７５−２７６℃（分解） 実施例３４ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）チエノ〔Ｉ２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシド塩酸塩 ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−アミノチエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド塩酸塩（５１，０，０１６ｍｏＬ　）、８８％ギ酸
（４０ゴ〕、３７チホルマリン（２５ｍ）及びＨｓＯ（
１６ゴ）の溶液を１００℃に加熱した。１５時間後、溶
液を濃縮乾燥し、エタノール（４回）で洗った。

残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、酢酸エチル（４
回）で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥さ
せた。残渣をシリカゲル（６００ｍ／）に吸着乾燥させ
、シリカゲル・クロマトグラフィーに付し、５〜１０％
ＣＨ３０Ｈ−ＣＨα３で溶出せしめて、粗アミン１．８
ｔを得た。分析試料をエタノール性Ｈαから得、Ｃ）ｔ
ｌＯＨから結晶化し、生成物１．８７（３３チ）を得た
：ｍ、ｐ、２５２−２５４℃（分解） 実施例３５ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−クロロチェノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミドＣＨ，ＣＮ（３０
０ｒｒＬｔ、ｉ中の５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒド
ロキシチエノ〔２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシド（８，Ｏ？、　　０．０２
８　ｍｏｌ　）及びトリフェニルホスフィノ（１４，８
Ｆ、０．０５６　ｍｏｌ）の溶液にワ、（１２ゴ、０．
１２　ｍｏｔ）を加えた。室温で一夜攪拌した後、トリ
フェニルホスフィン（７，５ｆ、０．０２８　ｍｏｔ）
及びＣα４（５ｍ１）を加え、混合物を５０℃に加熱し
た。

２時間後、シリカゲル（４００ｍ）を加えた。

混合物を濃縮乾燥し、残渣をシリカゲルカラムにのせた
。生成物を２．５％ＣＨ３０Ｈ−ＣＨα３で溶出せしめ
て、標題化合物４．６ｙ（５５％）を得た；ｍ、ｐ、１
６７−１６９℃ 実施例３６ ５．６−ジヒドロ−５．５−ジメチル−４Ｈ−チエノ〔
２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−２＝スルホンアミ
ド 工程Ａ　：　２，２−ジメチル−３−（２−チエニエー
テル（２２０ｍ）中のチオフェン （３０，７９Ｐ、０．３６６　ｍｏｌ　）溶液を窒素雰
囲気下で攪拌しながら、ヘキサン中の１，６Ｍｎ−ブチ
ルリチウム（２，５７ｍ、０．４１　ｍｏｔ）を温度２
５−３０℃に維持して３５分間にわたり加えた。混合物
を環境温度下で１時間攪拌し、次いで２時間還流した。

−７０℃に冷却した後、硫黄（１１，７３Ｆ、０．３６
６　ｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物を−６０〜
−７０℃で４５分間攪拌し、３０分間かけて一２０℃に
まで加温し、水（７５ｍ）を滴下した。層を分離し、水
層を、水（７０ｒｎｔ）に溶解された炭酸カリウム（２
５，２９Ｐ、０、１８３　ｍｏｔ）中のβ−クロロピバ
リン酸（５０，００？、０．３６６　ｍｏｌ　）溶液に
加えた。

エーテル層を水７５−及び２５ｍ１で洗い、洗液をピバ
リン酸溶液に加え、Ｎ、下環境温度で約１７時間攪拌し
た。混合物を蒸気浴上で１時間加熱し、冷却し、エーテ
ル（２Ｘ７５ｄ）で洗った。水溶液を６Ｎ塩酸で酸性化
し、エーテル（３Ｘ１００ｍ）で抽出した。水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残
置を蒸留して、沸点１４５−１５１℃７０．５闇Ｈｇ　
　の生成物５９．１３　Ｐ（７５％）を得た。

■程Ｂ　：　５．６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４
Ｈ−チエノ〔Ｉ２，３−ｂＥチオピラ二二Ｌしエニュ！
Ｌ−一一一一一一 トルエン（８７０ゴ）中の２．２−ジメチル−３−（２
−チェニルチオ）プロピオノ酸（５３，６ｓｒ、０．２
５　ｍｏｔ）、ケイソウ±（５４Ｆ）及び五酸化リン（
８７ｒ）の混合物を激しく攪拌し、１００℃に加熱した
。２時間後、更に五酸化リノ（８７ｆ）を加え、混合物
を更に３時間加熱した。熱混合物を濾過した後、固体物
を熱トルエン（３ｘ５００７りで洗い、合わせたＰ液及
び洗液を減圧濃縮して、粗生成物３３．１７７　（６７
％）を得た。この物質を先の反応における粗生成物２．
８９ｆと合わせ、蒸留して、沸点９６−１００℃／　０
．４　ｍ　Ｈｇ　　の純粋な生成物２５．０７２（４６
％）を得た。

工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−５．５−ジメチル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ ン−４−イノ−２−スルホンアミド の製造 無水酢酸（３０，６３Ｆ、０．３０　ｍｏｌ　）を、−
８℃で攪拌しながら、塩化メチレノ（１６゜ゴ）中の５
，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４Ｈ−チエノ〔２
，３−ｂ〕チオピラン−４−オン（１９，８４ｆ、０．
１０ｍｏｔ）の溶液に加えた。水浴で冷却を続けながら
、濃硫酸（１０，８ｆ、０．１１　ｍｏｌ　）を温度１
０℃以下に維持して１０分間かけて滴下した。混合物を
環境温度下で１．５時間攪拌し、９５％エタノール（６
５ｄ）中の酢酸カリウム（１０，８２，０，１１ｍｏｔ
）溶液を温度２０〜２５℃に維持するため時々冷却しな
がら１０分間かけて加えた。環境温度下で１時間攪拌し
た後、固体物を集め、乾燥させた。生成物をアセトニト
リル（５６５１ｎ！、）中の五塩化リン（２５，０？、
Ｏ，ｌ　２　ｍｏｌ　）及び１８−クララノー６（１，
３９）の混合物と一緒に環境温度下で２３．５時間攪拌
した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレノ（ｓｏｏ
ｙ）で抽出し、濾過し、ｒ液を減圧留去した。油状残渣
をアセトノ（３５０ｙ）に溶解し、水浴中で冷却し、清
水酸化アンモニウム（１７５ｍ）を１５分間かけて加え
ながら攪拌した。環境温度下で１時間攪拌した後、混合
物を減圧濃縮した。残渣を０．５Ｍ水酸化カリウム（８
０〇−）に溶解し、塩化メチレン（２ｘ　４００　ａｔ
）で洗い、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ５０
０ｄ）で抽出した。水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去して粗生成物２４．６０　？　（８９％
）を得、これをシリカゲル・クロマトグラフィーに付し
、１０チメタノールークロロホルムで溶出させることに
より精製した。

分析試料は、ニトロメタノからの再゛結晶化後、１８９
−１９．０．５℃で融解した。

実施例３７ ５．６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）チオピラエタノール（４
６０ｍ）中の５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−２−
スルホンアミド（１２，８Ｆ、０．０４６　ｍｏｔ）及
び水素化ホウ素ナトリウム（２，２７ＳＦ、　　０．０
６０　ｍｏｔ）の混合物を１時間還流攪拌した。環境温
度まで冷却した後、混合物をＩＮ塩酸（６５ｍ）の急激
な添加により酸性化し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで
塩基性化し、減圧濃縮してエタノールを除去した。水性
懸濁液を酢酸エチル（３００ｄ）及び水（２００ｍ）間
で分配し、水層を分離し、酢酸エチル（２×３０　（１
−）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和重炭酸ナト
リウム溶液、２回の水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して、生成物１１．７１ｆ（９１％
）を得た。分析試料は、ニトロメタンからの再結晶化後
、１５８−１５９℃で融解した。

実施例３８ ５．６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド水（１’５ｍ）中のオキ
ノンＲ（２，７１？、０、００４４　ｍｏｔ）溶液を、
メタノール（１５−）中の５，６−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−５，５−ジメチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ
〕チオピラン−２−スルホンアミド（０，９０ｆ、０、
　ＯＯ３２ｍｏｔ）溶液に１ｏ分間かけて加え、混合物
を環境温度下で２．５時間攪拌した。混合物をｒ過し、
固体物をメタノールで洗い、合わせたＦ液及び洗液を６
５℃以下で減圧濃縮し、メタノールを除去した。水性懸
濁液を酢酸エチル（３×５０ｍ）で抽出し、合わせた抽
出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して
、粗生成物０．９１４（９１％）を得、これをシリカゲ
ル・クロマトグラフィーに付し、１０％メタノール−ク
ロロホルムで溶出せしめることにより精製した。

分析試料は、水からの再結晶後、１７２−１７３、５℃
で融解した。

実施例３９ ５．６−ジヒドロ−５．５−ジメチル−４Ｈ−チェノ〔
２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−２−スルホンアミ
ド−７，７−シオキシド シヨーノズ試薬の溶液を、濃硫ｒＲ２３−に三酸化クロ
ム２６．７２９を溶解し、水で容量１００ｍまで希釈す
ることにより調製した。

アセトノ（８５ｍ）中の５．６−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−５，５−ジメチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
（３，ＯＯｒ、０、００９６　ｍｏｔ）の溶液に、ジョ
ーノズ試薬溶液４゜５ゴを環境温度下５分間かけて加え
た。

更に１０分間攪拌した後、混合物を水（３００ｄ）Ｋ注
ぎ、合わせた抽出液を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及
び更に水で２回洗った。

硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、生成物
２．８９Ｆ（９７％）を得た。分析試料は、ニトロメタ
ンからの再結晶化後、１９０−１９１．５℃で融解した
。

実施例４０ ６Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシド ５．６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ〔２
，３−ｂ）チオピラノ、−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシド（０，９０？、０、００３１　ｍｏｌ　）
、濃硫酸（ａｎｄ！、）及びトリフルオロ酢酸（２０ｒ
ｎｌ）の混合物を５０℃で２０．５時間加熱攪拌した。

トリフルオロ酢酸を減圧除去した後、残渣を酢酸エチル
（２５ａｔ）Ｋ溶解し、溶液を水、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で２回、続いて水で更に２回洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、粗生成物０．７４　
ｒ　（９０％）を得た。生成物を活性炭で処理した後、
ニトロメタンから再結晶させて精製した。分析試料は２
１４．５−２１６℃で融解した（実施例２６参照）。

実施例４１ ５．６−ジヒドロ−４−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルグリシルオキシ）−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂｌチオピラン−２−スルホノア市販のＮ　−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルグリシン（３，６８Ｆ、０．０２
１　ｍｏｔ）及び５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロ
キシチエノ〔２，３−ｂ、：ｌチオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド（５，６Ｆ、０．０２　
ｍｏｂ）を乾燥テトラヒドロフラン１００ｒｎｔＫ＠解
した。アシル化触媒の４−ジメチルアミノピリ’；ン（
０，２４ｒ、０．００２　ｍｏｌ　）を加え、混合物を
０℃まで冷却した（Ｎ、下）。これにテトラヒドロフラ
ノ２０ｄ中のジシクロへキシルカルボジイミド４．２　
？　（０，０２１ｍｏｔ）の溶液を滴下した（５２０分
間）。攪拌を水浴中で１時間、次いで室温で一夜続けた
。形成された固体物（４，７５ｆ）を除去し、Ｐ液を濃
縮し、ゴム状物１１．５Ｆを得た。これをヘキサノで摩
砕し、乾燥して、灰白色粉末状固体物１０．２３　ｒを
得た。これを、ＣＨＣ４／ＭｅＯＨ：　８５　／　１５
を用いてシリカゲル５５０１によるクロマトグラフィー
に付し、ｍ、ｐ。

９５−１１０℃の生成物５．０３　ｔ　（５７％）を得
た。

実施例４１に記載されたものと実質的に同様の操作によ
り、出発物質のＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−アミノ酪酸を用いて、ｍ、ｐ、６０−７０℃（軟化
）の５．６−ジヒドロ−　４−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブ
トキシ力ルホニルー４−アミノブチリルオキ・シ）−４
Ｈ−チェノ（１３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシドを得た。

実施例４２ ５．６−ジヒドロ−４−グリシルオキシ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−２−スル実施例４１のｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ化合物（４，
４ｆ、０．０１　ｍｏｔ）を酢酸エチル１５０ｍ１とと
もに攪拌し、わずかに濁った溶液とした。これをｒ過に
より精澄化し、不溶性物質４０■を得た。初めに、４．
８２ＮＨＣ／／酢酸エチル１当量（２，０８Ｍりを加え
た。これは２時間後において沈殿を生じなかったので、
過剰量（２０，８ｍ　）を加え、攪拌を一夜続けた。白
色固体物がフラスコ側面に付着していた。これを集め、
エーテルで洗い、物質２．８７Ｆを得た。全量をメタノ
ール６０−に溶解し、エーテル８０ｍを加えることによ
り結晶化し、ｍ、ｐ、２３８−２４０℃の塩酸塩生成物
２．０７ｆ（５５％〕の沈殿物を得た。

実施例４２に記載されたものと実質的に同様の操作によ
り、実施例４１のＮ　−ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニ
ル−４−アミノブチリルオキシ化合物から出発して、ｍ
、ｐ、２０４−２０６℃の５．６−ジヒドロ−４−（４
−７ミノブチリルオキシ）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ
〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシ
ド塩酸塩を得た。

実施例４３ ５．６−ジヒドロ−４−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシドプロピオニトリル（６０ｄ
）中の５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チェ
ノ〔λ３−ｂ〕チオピラノー２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド（４，４Ｓ’、０．０１６　ｍｏｔ）の
冷懸濁液に、０〜４℃で９６，６％Ｈ，５Ｏ４（１６ｍ
）を滴下した。添加後、溶液を室温で一夜攪拌した。溶
液を次いで水（５００ｔ）に注ぎ、室温で攪拌した。２
時間後、懸濁液を酢酸エチル（４回）で抽出し、有機層
を飽和ＮａＨＣＯ１により塩基性化するまで洗った。

得られた有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。

残渣をＴＨＦ　（５０ｄ）で処理し、溶液を加熱還流し
ながら、ボラノージメチルスルフィド錯体（ＢＨ３−（
ＣＨ３）！５）ＩＩ液（１０Ｍ溶液３．５　ｄ　）を攪
拌下部下し、短絡蒸留装置により蒸留されたジメチルス
ルフィド及びＴＨＦを集めた。更に３０分間還流した後
、懸濁液を濃縮乾燥し、残渣を６　、Ｎ　Ｈα（２４−
）で慎重に処理した。混合物を１０分間加熱還流し、次
いで濃縮乾燥させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性
化（ｐＨｓ、５）するまで処理し、酢酸エチル（５回）
で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し
た。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、Ｎ
Ｈｌで飽和されたｌ　Ｏ％　ＣＨ３０Ｈ−ＣＨＣ４−’
？ｌ’溶出せしめた。生成物をエタノール性ＨαからＨ
α塩として結晶化し、ｍ、ｐ、２７２−２７４℃の生成
物１．　Ｉ　Ｐ　（１９チ）を得た。

実施例４４ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 無水エタノール（１３０ｍ）及びメタノール（２０ゴ）
中の６Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド（３，０５ｒ、０．０
１１　ｍｏｔ）の溶液を、パール（Ｐａｒｒ　）　　装
置により、環境温度下４０　ｐｓｉ　（Ｚ８Ｋｇ／ｉ）
で５チパラジウム炭素触媒（２５０η）を用いて水素添
加した。

１５分後、１０％パラジウム炭素触媒（３５０稈）を加
え、続いて３０分後に同様に加えた。

１６時間後、触媒をｒ去し、ｒ液を減圧濃縮した。残渣
を無水エタノール（１００Ｍｔ）及びメタノール（５０
ｓ／）に溶解し、５　Ｑ　ｐｓｉ（３，５Ｋｇ／ｆｆｌ
　）で１６時間１０チパラジウム炭素触媒（５００Ｗ９
）により水素添加した。

触媒をｒ去し、ｆ液を減圧留去した。固体残渣をシリカ
ゲル・クロマトグラフィーに付し１０％メタノール−ク
ロロホルムで溶出せしめ、生成物２．３３ｆＣ７６チ）
を得た。

分析試料は、活性炭での処理とニトロメタンからの結晶
化後において、１９９．５−２００、５℃で融解した。

実施例４５ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシメチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド エ程Ａ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−［２−（１，３
−ジチアニリデノ）〕チェノ 乾燥ＴＨＦ　（１００ｍ）中の２−トリメチルシリル−
１，３−ジチアン（１９，２ｔ、０．１ｍｏｔ）の冷ｉ
＠ｉｌｉ［（０〜４℃）に、Ｎ２下、ヘキサノ中の１．
６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム溶液（６Ｚ５ｍＡ、０．１
　ｍｏｔ）を滴下した。添加後、懸濁液を０℃で１５分
間攪拌し、次いでＴＨＦ　（５０ｍｇ　）中の５．６−
ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ］チオ
ピラノ（１７Ｆ、０．１ｍｏｔ）の溶液を滴下した。０
℃で１５分間経過した後、混合物を室温で１時間攪拌し
、飽和Ｎａα溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３回
）で抽出し、有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥さ
せた。残渣をリグロイン−エーテルで摩砕し、冷却し、
濾過して、生成物１４．６５　ｔ　（５４％）を得た。

■程Ｂ：５．６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ〔ス３−ｂ〕
チオピランー４−カルボッ 酸の製造 ２、５　Ｎ　Ｈα−ＥｔＯＨ（２５０ｍ）中の工程ＡＫ
おける生成物（１４，５ｆ、０．０５３　ｍｏｌ　）の
溶液に、＠液を加熱還流しながら、乾燥Ｈαガスを吹込
んだ。０．５時間通じた後、溶液を２時間加熱還流し、
しかる後５０℃で一夜加熱した。混合物を濃縮乾燥し、
残渣を９５％ＦＪｔｏＩ（（１５０ｍ１）中ＫＯＨ（２
５５’、０、４５　ｍｏｌ　）で処理し、混合物を攪拌
し彦がら５時間加熱還流した。混合物を次いで濃縮乾燥
し、庚０を加え、酢酸エチル（３回）で抽出し、有機抽
出液を廃棄した。水層を１２ＮＨαでｐｆｌ　１に調整
し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた抽出液を
乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して、生成物７．６５９　（
７２チ）を得た。

工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシメチ
ルチエノ〔２，３−ｂ）チオ ピラノの製造 Ｔ　ＨＦ　（］、　００　ｒｎｔ）中の水素化アルミニ
ウムリチウムＣ６，８ｆ、０．１８　ｒｎｏｔ　）の懸
濁液に、Ｎ２下、ＴＨＦ（１５０ゴ）中の工程Ｂにおけ
る生成物（１６，８ｆ、０．０８４　ｍｏｊ　）の溶液
を滴下した。室温で２時間攪拌した後、混合物を水浴中
で冷却し、飽和Ｎａｔ　ｓｏ、　（２００ゴ）溶液を攪
拌しながら慎重に滴下した。懸濁液を次いでフィルター
に通して沢過し、パッドをＴＨＦ、続いてＣＨα３で洗
った。有機溶媒をＰ液から留去し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ
３を水層に加えた。得られた水層をＣＨα３（３回）で
抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮
乾燥して、生成物１３ｆ（８３％）を得た。

工程Ｄ　：　５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（２−メト
キシエトキシメトキシ）メチル チェノＣ２，３−ｂ）チオピラノの製 造 ＣＨ，αｔ　（２００ｍｌ　）中の工程ＣＫおける生成
物（１３１，０，０７ｒｎｏＬ　）及びジイソプロピル
エチルアミン（１３Ｆ、０．１ｍｏｔ）の溶液に、Ｎ、
下、ＣＨｔ（Ａ　　Ｃ３０ｍｌ　）中の２−メトキシエ
トキシメチルクロリド（１２，４Ｆ、０、１　ｍａｔ　
）を滴下した。室温で一夜攪拌した後、溶液を冷ＩＮＨ
α　（２回）、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液で洗い、乾燥し、
濾過し、濃縮乾燥した。

残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、生成物
を２０％酢酸エチル／ヘキサノで溶出せしめ、生成物１
４．２　ｆ　（６７％）を得た。

工程Ｅ：　５．６−ジヒドロ−４）１−４−（２−メト
キシエトキシメトキシ）メチル チェノ〔λ３−ｂ〕チオピランー２ −スルホンアミドの製造 フレーム乾燥させたフラスコに、Ｎ２下、乾燥ＴＨＦ　
（１５０ｍ）中の工程りにおける生成物（９，Ｏｆ、０
．０３３　ｍｏｔ　）を加えた。

溶液を−１０〜−２０℃に冷却し、ヘキサノ中の１．６
　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム溶液（３０ｍ、０、０４８　
ｍａｔ　）を滴下した。添加後、懸濁液を−１０〜−２
０℃で更に０．５時間攪拌し、次いでＳＯｔガスを０．
７５時間表面上に通した。

−１０〜−２０℃で更に５分間経過した後、エーテル（
７００ｍ）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌し、次い
で濃縮乾燥させた。残渣を冷Ｃル（１４（４００ｍ）及
びＮ−クロロスクシノイミド（４，４Ｆ、０．３３　ｍ
ｏＡ　）で処理し、混合物を室温で一夜攪拌した。混合
物をフィルターに通して沢過し、Ｐ液を濃縮乾燥させた
。残渣をアセトν（５０ｄ）に溶解し、１ｉ１ＮＨａ水
溶液（５０ｍ）に加えた。アセトンを減圧除去し、水層
を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出液
を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲル・
クロマトグラフィーに付し、生成物を３０％酢酸エチル
−ヘキサンで溶出せしめ、生成物７．ＩＰ（６１チ）を
得た。

工程Ｆ　：　５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（２−メト
キシエトキシメトキシ）メチル チェノ（２，３−ｂ）チオピラン−２ −スルホンアミド−７，７−ジオキシ 室温で攪拌したＣ）（，０Ｈ（６５１１Ｌ１．）中の工
程Ｅにおける生成物（７，１？、　０．０２ｍｏｔ）の
溶液に、ＨｗＯ（１００ｍ）中のオキツノ８（１８，４
ｆ、０．０３　ｍｏＡ　）溶液を滴下した。

懸濁液を室温で一夜攪拌し、次いで濾過した。

フィルターパッドをＣＨ３０Ｈで充分に洗い、得られた
Ｐ液を濃縮し、Ｃ几ＯＨを除去した。

水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層
を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、生成物８．２　ｆ　（
１００チ）を得た。

工程Ｇ　：　５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ
メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオ ピラン−２−スルホンアミド−７，７ −ジオキシドの製造 Ｃ迅０Ｈ（１００ｄ）中の工程Ｆにおける生成物Ｃ７，
７？、０．０２　ｍｏｂ　）の溶液を、冷ルＳ０４溶液
（１０α−）及び成０（１００ｄ）に滴下した。添加後
、混合物を０〜４℃で更に０．５時間攪拌し、次いでＨ
，Ｃ度注いだ。水層を酢酸エチル（５回）で抽出した。

有機層を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をシリ
カゲルに吸着乾燥させ、シリカゲルカラム上にのせた。

生成物を酢酸エチル／ヘキサノ／ＣＩ（３０Ｈ（２０：
　１０　：　１　）で溶出せしめ、ｍ、ｐ、１３２−１
３４℃の生成物２．４５１（４１チ）を得た。

実施例４６ ４−〔（アミノカルボニル）アミノ、１−５．６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシド Ｈ１Ｏ（２００ｍｌ　）中の４−アミノ−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）チオピラシー２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシ１：（２，Ｏｆ、０．
００６１　ｍａｔ　）の溶液にシアン化カリウム（３，
Ｏｆ、０．０３７　ｍｏｔ）を徐々に加えた。混合物を
室温で一夜攪拌し、次いでｐＨ２，Ｏに酸性化し、酢酸
エチル（３回）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過
し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフ
ィーに付し、生成物をＮＨ３ガスで飽和された２０％Ｃ
Ｉ（３０Ｈ−ＣＨＣ４で溶出せしめ、粗生成物１．３２
を得た。ＣＨ３０Ｈ−ＣＢ偽からの結晶化により、ｍ、
ｐ、　２４２−２４４℃の生成物０、９５　Ｆ　（４８
チ〕を得た。

実施例４７ ４−（Ｎ、’Ｎ−ジエチルアミノ）−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−シオキシドエ程Ａ　：　４−（Ｎ−
エチル−Ｎ−７セチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−チ ェノ（２，３−ｂ、１チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド の製造 ＴＨＦ　（３０ｄ）中の４−（Ｎ−エチルアミノ）−５
，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ〔ス３−ｂ〕チオピラノ
ー２−２ルホノアミドー７．７−ジオキシド（１，２ｔ
、　　０．００３５　ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（
１，１ｍ、０．７９　ｒ、０、００７８　ｍｏｌ　）の
混合物に、Ｎ２下、室温で、ＴＨＦ　（１５ｍｇ）中の
塩化７セチル（０，２６ｍ、０２８１．０．００３６　
ｍｏｔ）溶液を滴下した。

工程Ｂ：４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チェノ〔ス ３−ｂ〕チオピラノー２−スルホン アミド−７，７−ジオキシドの製造 Ｎ２下で加熱還流したＴＨＦ　（４０ｍ）中の工程Ａに
おける生成物（１，８ｒ、０．００５ｍｏｔ）の懸濁液
に、ボラン・ジメチルスルフィド（ｔｏＭ、ｌ、５ｄ、
０．０１５　ｍａｔ　）を滴下し、短絡蒸留装置により
ジメチルスルフィドを連続的に除去した。１時間後、混
合物を濃縮乾燥し、残渣を６ＮＨα（１２ｄ）で慎重に
処理した。０．５時間加熱還流した後、混合物を濃縮乾
燥した。残渣をＮ　ａ　ＨＣＯ３で処理し、懸濁液を酢
酸エチル（４回）で抽出した。

有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。

残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、生成物
をＮＨ，ガスで飽和された５％ＣＨ３０Ｈ−ＣＨα３で
溶出させた。生成物をエタノールから塩酸塩として結晶
化し、ｍ、　ｐ、　２３６−２３８℃の生成物１．１　
？　（５６チ）を得た。

実施例４８ ５．６−ジヒドロ−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ）チオピラノ一工程Ａ：５．６−
ジヒドロ−５−ブロモ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン− ４−オン−２−スルホジアミドの製 造 乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍ／）中の５゜６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−、
イノ−２−スルホンアミド（３，５０ｆ、０．０１４　
ｍｏｔ）の溶液を環境温度下で攪拌しながら、乾燥テト
ラヒドロフラノ（３５ｍ）及びアセトニトリル（１０ゴ
）中のピリジニウムブロミドペルブロミド（ｐｙｒｉｄ
ｉｎｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ　ｐｅｒｂｒｏｍｉｄｅ　
）　（６，０８１，０，０１９ｍｏｔ）の６液を１５分
間かけて加えた。環境温度で１時間攪拌した後、反応混
合物を水（１００ｍ１）に加え、減圧濃縮し、テトラヒ
ドロフラノ及びアセトニトリルを除去した。水性混合物
を酢酸エチル（３Ｘ　１００−）で抽出し、合わせた抽
出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾燥
した。

残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、５０憾
酢酸エチル−ヘキサノで溶出せしめることにより部分的
に精製して、物質３．６８ｙ（８０％）を得、これを更
に精製せず次の反応に用いた。

工程Ｂ：５．６−ジヒドロ−５−ブロモ−４−ヒドロキ
シ−４Ｈ−チェノＣ２，３− ｂ〕チオピラシー２−スルホンアミ ドの製造 メタノール（１００ｍ）中の５，６−ジヒドロ−５−ブ
ロモ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−イ
ノ−２−スルホンアミド（２，５８ｔ、０．００７９ｍ
ｏｔ）の懸濁液を　　−−１０℃に冷却し、激しく攪拌
しながら、水（１ｏａｔ）中の水素化ホウ素ナトリウム
（０，４５Ｆ、０．０１２　ｒｎｏｔ）の溶液を温度−
１０〜−５℃に維持して２５分間かけて加えた。混合物
を環境温度で２時間攪拌し、次いで６Ｎ塩酸で酸性化し
、４０℃以下で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０
０ｄ）及び水（１００ｄ）間で分配し、水層を分離し、
再び酢酸エチル（２Ｘ７５ｄ）で抽出した。

合わせた抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮し、粗生成物２．４２９（９３％）を得た。部分
的な精製を、５チメタノールークロロホルムで溶出せし
めるシリカゲル・クロマトグラフィーにより行ない、生
成物１．７１ｙを得、これを更にｆｆｆｆすることなく
次の工程で用いた。

■程Ｃ：　５．６−ジヒドロ−５−ブロモ−４−ヒドロ
キシ−４Ｈ−チエノ〔２，３− ｂ〕チオピラン−２−スルホシアミ メタノール（１０＃＋７！、）中の５．６−ジヒドロ−
５−ブロモ−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド（０，５９ｒ、０
．００１８　ｍｏｔ）の懸濁液を攪拌しながら、水（１
０ｍ）中の′オキソン’（１，５４ｙ、０．００２５　
ｍｏｔ）の溶液を１０分間にわたり加えた。環境温度で
２，５時間攪拌し、水（５ｄ）に溶解させた更に０、７
５　ｆ　（０，００１２ｍｏｔ）の′オキソシ′を加え
、混合物を更に１６時間攪拌した。混合物を濾過し、ｒ
液を６０℃以下で減圧濃縮してメタノールを除去した。

得られた濁った水溶液を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ）で抽
出し、合わせた抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧留去して、物質０．６２　Ｆを得たが、これは
ＴＬＣによると明らかになるのであるが出発物質を含有
していた。この物質をメタノール（１５ｍ）に再溶解し
、水（１０ｆｎｔ）中の′オキソ：／’（１，５Ｏｆ、
０．００２４ｍａｌ　）の溶液で処理した。混合物を環
境温度で６８時間攪拌し、次いで水（１０ｍ）に溶解さ
れた更Ｋ　１．５４　ｔ　（０，００２５ｍｏｔ）　（
Ｄ′オキツノ′を加え、攪拌を更に９３時間続けた。混
合物を濾過し、固体物をメタノールで洗い、合わせたＰ
液及び洗液を６０℃以下で減圧濃縮し、メタノールを除
去した。得られた水溶液を酢酸エチルＣ３×３５ｍ１）
で抽出し、合わせた抽出液を２回水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をニトロメタンから結
晶化し、２１７．５−２１９℃で融解する生成物０．３
６　ｆ　（５５％〕を得た。

実施例４９ ４−アセトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２
，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−
ジオキシド ５．６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ〔２
，３−ｂ〕チオピラン−２−スルボンアミド−７，７−
ジオキシド（２，００ｆ、０、００７１　ｍｏｔ）、氷
酢酸（０，９２Ｐ、０、０１５　ｍｏｌ　）及び４−ジ
メチルアミノピリジン（０，Ｏ８５Ｓ’、０．０００７
　ｍｏｔ）を乾燥テトラヒドロフラノ（３０ｄ）Ｋ溶解
し、溶液をＮ、下０℃まで冷却し、攪拌しながら、乾燥
テトラヒドロフラノ（１０ｒｎ１．）中のジシクロヘキ
シルカルボジイミド（１，６１？、０、００７８　ｍｏ
ｌ　）の溶液を１０分間かけて加えた。０℃で１時間、
更に環境温度で２時間攪拌した後、更に０．４６９　（
０，００７７ｍａｔ）の氷酢酸を加え、攪拌を環境温度
で更に１時間続けた。混合物を濾過し、固体物をテトラ
ヒドロフラノで洗った。合わせたｒ液及び洗液を減圧留
去し、定量的収量（２，３ｔｒ）の粗生成物を得た。こ
の物質を先の操作で得た同一の生成物１．１４　ｆと合
わせ、シリカゲル・クロマトグラフィーに付し、１０％
メタノール−クロロホルムで溶出せしめて、生成物２、
５７　？　（７５％）を得た。ニトロメタンからの再結
晶により１８７．５−１８８．５　Ｃで融解する分析試
料を得た。

実施例５０ ５．６−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド ５．６−ジヒドロ−４−ヒドロキシチェノ〔２，３−ｂ
〕チオピラン−２−スルホンアミドＣ２，Ｏｆ、０．０
０８ｍｏｔ）をエチレングリコール（２０ｍ）に溶解し
、濃塩酸（１０滴〕で処理し、室温で２４時間攪拌した
。混合物を水（１００ｄ）Ｋ注ぎ、酢酸エチルで繰返し
抽出した。洗浄乾燥した酢酸エチル抽出液を留去すると
、油状固体物の粗生成物が残留した。エーテル中の１０
％エタノールで摩砕し、次いで得られた固体物（１，３
５Ｆ）を酢酸エチルから再結晶して、ｍ、ｐ、１１０−
１１３℃の生成物８８５’ＦＣ３７％）を得た。

実施例５１ ５．６−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）チ
エノ〔２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド ＣＨ３ｏＨ（２ｏ−）中の５，６−ジヒドロ−４−（２
−ヒドロキシエトキシ）チェノ（２，３−ｂ）チオピラ
ン−２−スルホンアミド（１，Ｏｆ、０．００３４　ｍ
ａｔ　）の攪拌溶液に、水（２０ｍ＋／）中のオキソン
Ｒ（３，１５Ｐ、０、００５　ｍｏｌ　）の溶液を滴下
した。混合物を環境温度で一夜攪拌し、次いで濾過し、
フィルターケーキをＣＨ３０Ｈで完全に洗った。メタノ
ールをｒ液から減圧除去し、残渣を酢酸エチルで繰返し
抽出した。乾燥させた抽出液を留去すると、黄色ゴム状
物の粗生成物が残留し、これをシリカゲル（７５２，２
３ｏ−４００メツシユ）のカラムクロマトグラフィーに
付して精製した。生成物を９０　ＣＨα３：１０Ｃ几Ｏ
Ｈ：１成０　で溶出させた。溶出液を留去させると無色
ガラス状物（０，８ｙ）が残留し、これをエーテルで摩
砕し、集め、減圧乾燥し、水から再結晶させた。ｍ、ｐ
、１５９−１６４℃の白色結晶性生成物の収量は４３０
η（３９％）であった。

実施例°５２ ５．６−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７
，７−シオキシド テトラヒドロフラノ（２０ｒｎｔ）中の６Ｈ−チエノ〔
２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシド（１，１５Ｆ、０、　ＯＯ４３ｍｏｔ）の
溶液を、窒素雰囲気下で水（２０ｍ）中の塩素酸バリウ
ム−水和物（２，２３ｆ、０．００６９　ｍａｔ　）の
攪拌溶液に加えた。四酸化オスミウム（０，６６ｒ、０
、００２６　ｍｏｔ）を加え、混合物を４５℃で２２時
間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０，１６？、０
．００４３　ｍｏｌ　）を少しずつ加え、混合物を環境
温度で１時間攪拌した。

１スーパーセル“に適して濾過した後、Ｐ液を３０℃で
減圧濃縮して、テトラヒドロフラノを除去し、水性懸濁
液を６Ｎ塩酸（１，０ｒｎｔ）で酸性化し、酢酸エチル
（３Ｘ７５ｍ）で抽出した。合わせた抽出液を２回水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物
０．８１５’（収率６３チ）を得、これをシリカゲル・
クロマトグラフィーに付し、１５チメタノールークロロ
ホルムで溶出せしめることにより精製した。ニトロメタ
ンからの再結晶により１８２．５−１８５℃で融解する
分析試料を得た。

実施例５３ ５．６−ジヒドロ−４−［２−（エチルアミノ）エトキ
シ〕チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−シオキシドエ程Ａ：５，６−ジヒドロ−
４−４２−（アセトアミド）エトキシ〕チェノ〔２，３ −ｂ）チオピラン−２−スルホンア ミドの製造 ５．６−ジヒドロ−４−ヒドロキシチエノ〔１３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド（３，６５ｆ、０．０
１４５ｍｏｔ）、Ｎ−アセチルアミノエタノール（７ｒ
ｎｔ）及びアセトニトリル（２８ｍ）の混合物に＠Ｈα
（１５滴）　　　　′を加えた。混合物を室温で４０日
間攪拌し、７日目に濃Ｈα（１５滴）の２回目の添加を
行なった。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル及び水
量で分配した。洗浄乾燥した酢酸エチル抽出液を留去す
ると、生成物及び未反応出発物質の混合物が残留し、こ
れをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより分離
した。より高い極性の生成物を９８酢酸エチル：２メタ
ノール（ｖ　／　ｖ　）で溶出させた。

溶出液を留去させると、灰白色固体物２．２ＰＣ４５％
）が残留した。アセトニトリルから再結晶させた試料は
１６３−１６４℃で融解した。

計算値（Ｃ＋＋　Ｈ＋ａＮｔ　Ｏ＜　Ｓ３）　’Ｃ，３
９，２７：　Ｈ，４，７９；　Ｎ、　　８３３実測値：
　Ｃ，３９，２８；　Ｈ，４，８３；　Ｎ、　８３９工
程Ｂ：５．６−ジヒドロ−４−［２−（アセトアミド）
エトキシ〕チェノ〔２，３ −ｂｌチオピラン−２−スルホンア ミド−７，７−ジオキシドの製造 メタノール（６０ｍ／）中の５．６−ジヒドロ−４−［
２−（アセトアミド）エトキシ〕チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド（２，２Ｆ、０．００
６５　ｍｏｌ　）の溶液を室温で攪拌しながら、水（５
０ｍ１．）中のオキツノ”（５，９Ｆ、０．００９６ｍ
ｏｔ）溶液を滴下した。混合物を室温−夜攪拌した。沈
殿物を濾過し、メタノールで洗った。Ｐ液を減圧濃縮し
、残留混合物を酢酸エチルで抽出した。

乾燥させた（無水Ｎａ２　ＳＱ、　）　　抽出液を留去
して、ｍ、ｐ、１７７−１８１℃の白色固体生成物２、
１５　ｆ　（９０％　）を得た。メタノールから再結晶
させた試料は１８３−１８５０で融解した。

計算値（ＣｕＨ＋。ＮｔＯｅＳ３）　：Ｃ，３５，８６
；　Ｈ１４３８；　Ｎ、　　７．６０実測値：　Ｃ，３
５，８３；　Ｈ，４，４８；　Ｎ、　７．６４工程Ｃ：
５，６−ジヒドロ−４４２−（エチルアミノ）エトキシ
〕チェノ〔２，３ −ｂ）チオピラン−２−スルホンア ミド−７，７−ジオキシドの製造 Ｎ、下、ＴＨＦ　（５０ゴ）中の５．６−ジヒドロ−４
−［２−（アセトアミド）エトキシ〕チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド（２，Ｏｆ、０、００５４　ｍｏｔ）の懸濁液をわ
ずかに還流するまで加熱した。ポラン・メチルスルフィ
ド（１０Ｍ溶液１．６　ｍ　）を滴下しながら、メチル
スルフィドを蒸留した。加熱を、ＴＨＦを徐々に蒸留し
ながら、３０分間続けた。次いで混合物を減圧留去して
乾燥させた。残渣を６ＮＨα　（２５ｍ）で慎重に処理
した。得られた溶液を１時間加熱還流し、次いで減圧留
去して乾燥させた。残留した油状生成物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーに付し、生成物を８０クロロ
ホルム：２０メタノール：　２　＠　ＮＨ４ＯＨ（ｖ　
／　ｖ　／　ｖ　）で溶出せしめた。溶出液の留去によ
り無色ガラス状の生成物を得、これを高真空下４６℃で
２０時間攪拌させた：１．２Ｓ’（６３％〕。生成物を
、エーテル（２５ｎＩｌ）中のシュウ酸（１当量）溶液
による無水エタノール（１２ｍ）中の溶液の処理によっ
て、シュウ酸水素塩に変えた：収量１．２１、ｍ、ｐ、
２１９−２２１℃（分解）計算値（Ｃ＋＋　）ｉＩｓＮ
ｔＯｓｓ３”　Ｃ２Ｈ！０４　）　’Ｃ，３５，１２：
　　Ｈ，４，５４；　　Ｎ、　　６３０実測値二Ｃ，３
５，１２；　Ｈ，４，６１：　Ｎ、　　６．２２前記実
施例で記載されたものと実質的に同様の操作及び従来周
知の他の操作を用いて、下記表記載の化合物を製造した
。

エ　：Ｃエ ズ エ ＝　エ　− 一へへ 、コ　ＡＡ ＝　　　　工 工　　工　　＝：！８：Ｉ：：ｌ：：！：エエ；　　工
　　：ｃｕ：ｅ＝。

＝ エ　　エ　　エ　　　エ　　　　：ｅエエエー＝　　　
工　　−ｏ　　　−＝ｍ　　ｐ−ｔ　　ｅ＋ｌ　　ｅ＋
ｌ　　　ｍ−ｍ−ｍ−ｍ１　　ｍ−＋−ｔ−ｍ実施例５
４ ５．６−ジヒドロ−４−イソブチルアミノ−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７
，７−ジオキシド塩酸塩の製造 工程Ａ二５，６−ジヒドロ−４−イソブチリルアミノ−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕 チオピラン−２−スルホンアミド− Ｎ、下、５−６−ジヒドロ−４−アミノ−４Ｈ−チェノ
〔ス３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシド塩酸塩（３，２Ｐ、０．０１　ｍｏｔ）、
トリエチルアミン（ス２１．０．０２２　ｍｏｌ　）お
よびＴＨＦ（１００ｍｌ）を混合し、混合物を室温にお
いて攪拌しながら、ＴＨＦ　（１０ｍ）中イソブチリル
クロライド（１，１２Ｓ’、０．０１０５　ｍｏｌ）の
溶液を滴下する。１８時間後に、上記混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３Ｖｃ注加し、懸濁液を酢酸エチル（３回）で抽
出した。有機抽出液を乾燥し、ｉｌ＋過し濃縮乾燥して
生成物３．２５’（９１チ）を得た。

工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−４−イソブチルアミノ−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ オピラン−２−スルホンアミド−７゜ ５．６−ジヒドロ−４−イソブチリルアミノ−４Ｈ−チ
ェノ〔ス３−ｂ〕チオピランー２−スルホンアミド−７
，７−ジオキシド（３，０２，０，００８５ｍｏｔ）を
、Ｅ、下、ＴＨＦ（８０ｍ）に添加し、混合物を短経路
の蒸留ヘッドを備えたフラスコ中に入れ、ボラノジメチ
ルスルフイド溶液（１０Ｍ溶Ｑ２．６ｍ。

０、０２０　ｍｏｔ）を滴下攪拌しながら加熱還流した
（短経路の蒸留ヘッドは揮発性ジメチルスルフィドを採
取するために利用した）。１．５時間後、反応混合物を
濃縮乾燥し、残渣を１２ＮＨαで処理したのち、混合物
を加熱還流した。０５時間後、懸濁液を蒸発乾燥し、残
渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、混合物を酢酸エチル（
３回）で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、さらに濃
縮乾燥した。残渣をシリカゲル（２３０−４００メツシ
ユ）クロマトグラフィーに付し、生成物をＮＨ３で飽和
した１０％ＣＨ３０Ｈ−ＣＨα３　で溶出させた。生成
物をエタノールからＨα塩として結晶化し、ｍ、ｐ。

２６２−２６４℃の生成物１．７ｆＣ５３％）を得た。

実施例５５ ５．６−ジヒドロ−４−ｎ−ブチルアミノ−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７
，７−ジオキシドの製造実施例５４の工程Ａにおいて使
用したイソブチリルクロライドに代え、等モル量のｎ−
ブチリルクロライドを使用した以外は、実施例５４に記
載されたものと実質的に同様の操作により、連続して以
下の化合物を得た。

５．６−ジヒドロ−４−ｎ−ブチリルアミノ−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド；および５．６−ジヒドロ−４−ｎ
−ブチルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド塩酸塩。ｍ、ｐ、２８５〜２８
７℃（ＣＨ３０Ｈ）。

下記例は、眼科用処方剤の説明のために与えられる。

５．６−ジヒドロ−４Ｈ− ４−ヒドロキシチェノ ［２，３−ｂ）チオピラノ −２−スルホンアミド− ７，７−ジオキシド　　　　　１〜　　１５η−塩基性
リン酸ナトリウ ム・２Ｈ，０９゜３８η　　６．１０η二塩基性リン酸
ナトリウ ム・１２　Ｈ，０２８，４８〜　　１６．８０η塩化ベ
ノザルコニウム　　０．１０■　　　０．１０■注射用
水適量　　　　　全量１．０　Ｆｎｌｌ、Ｏｄ新規化合
物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを水に加え
、溶解させる。組成物のｐＨを６．８に調整し、所定容
量にまで希釈する。組成物を電離放射線で滅菌する。

実施例５７ ６．７−ジヒドロ−５Ｈ− ７−ヒドロキシチェノ ［３，２−ｂ）チオピラノ −２−スルホンアミド− ７，７−ジオキシド　　　　　　　５〜ワセリノ適量　
　　　　　　全量　１２化合物及びワセリンを無菌的に
混和する。

実施例５８ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ− ４−ヒドロキシチェノ 〔ス３−ｂ〕チオピラン −２−スルホンアミド− ７，７−ジオキシド　　　　　　　１■ヒドロキシプロ
ピルセル　　　１２〜 ロース適量 眼科用挿入剤は圧縮成形フィルムから製造されるが、こ
のフィルムは、カーヴアープレス（Ｃａｒｖｅｒ　Ｐｒ
ｅｓｓ　、）　　により、上記成分の粉末混合物に約１
５０℃（３００下）で１〜４分間約５４４０　Ｋ９　（
ゲージ、１２０００　ｔｂ、　　）の圧縮力を加えるこ
とにより得られる。フィルムを、圧盤において冷水を循
環させて、圧力下冷却する。眼科用挿入剤を次いでロン
ド型パンチでフィルムからそれぞれ裁断する。

各挿入剤をバイアルに入れ、次いで温室（８８％Ｒ，Ｈ
，，３０℃）内に２〜４日間載置する。温室から出した
後、バイアルに密栓し、次いでキャップをつける。水和
物挿入剤が入ったバイアルを、・しかる後約１２１℃（
２５０下）で０．５時間オートクレーブで処理する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔上記式中、α及びβで示される二個の炭 素原子と一緒に、Ａは基： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （上記式中、 ｎは１又は２であり； Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−又は−ＣＨ＿２−
   であり； Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ＾３−（Ｒ＾３は水素、
   Ｃ＿１＿−＿３のアルキル又はベンジル）であり；Ｒ＾
   １、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ独立して、 １）水素、 ２）ＯＲ＾５、ここでＲ＾５は ａ）水素 ｂ）非置換の、あるいは−ＯＨ又は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾６及びＲ＾７
   はそれぞれ独 立して水素又はＣ＿１＿−＿５のアルキルであるか、あ
   るいは互いに結合して、それ らが結合する窒素原子と一緒にヘテロ 環を形成する）で置換されたＣ＿１＿−＿５のアルキル
   、 ｃ）非置換の、あるいは−ＯＨ、−ＮＲ＾６Ｒ＾７、−
   ＮＨ−ＣＯＲ＾８又は−ＣＯＲ＾８（Ｒ＾８は−ＯＨ、
   −ＮＲ＾６Ｒ＾７又はＣ＿１＿−＿５のアルコキシ）で
   置換されたＣ＿１＿−＿５のアルカノイル、ｄ）−ＣＯ
   −Ｒ＾Ｏ＾９（Ｒ＾９は５もしくは６員芳香族ヘテロ環
   又は−ＮＲ＾６Ｒ＾７）、 ３）−ＮＲ＾６Ｒ＾７ ４）−ＮＨＲ＾１＾０、ここでＲ＾１＾０はａ）−ＳＯ
   ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７、 ｂ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾１はＣ＿１＿−＿
   ５のアルキル）、又は ｃ）−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７である、 ５）非置換の、あるいは ａ）−ＯＲ＾５、 ｂ）−ＣＮ、 ｃ）−ＮＲ＾６Ｒ＾７、又は で置換されたＣ＿１＿−＿５のアルキル ６）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１、 ７）−ＳＯ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７、又は ８）−ハロゲン から選択され； 一緒にされたＲ＾１及びＲ＾３、又はＲ＾２及びＲ＾４
   は二重結合を表わし； 一緒にされたＲ＾１及びＲ＾２、又はＲ＾３及びＲ＾４
   は １）＝Ｏ、又は ２）＝ＮＯＲ＾１＾２（Ｒ＾１＾２は水素又はＣ＿１＿
   −＿３のアルキル）を表わし；並びに −（ＣＨ＿２）＿ｎ−のうちの一個の−ＣＨ＿２−基は
   、−ＣＯＲ＾８、−ＣＨ＿２Ｒ＾８又は−ＣＨ＿２ＣＯ
   Ｒ＾８で置換されてぃてもよい） を示す〕 で示される化合物。 ２、ＹはＳで、Ｘが−Ｓ−又は−ＳＯ＿２−である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、ｎが１で、Ｒ＾２が水素で、Ｒ＾３及びＲ＾４が水
   素又はＣ＿１＿−＿５のアルキルで、Ｒ＾１が−ＯＨ、
   −ＣＨ＿２ＯＨ又は−ＮＲ＾５Ｒ＾７である、特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔
   ２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
   −ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔２，
   ３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド； ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシチエノ〔３，
   ２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド； ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシチエノ〔３，
   ２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−４，４−ジ
   オキシド； ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（Ｎ−エチルアミノ）チ
   エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
   ７，７−ジオキシド；５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキ
   シ−５，５−ジメチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
   オピラン−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシメチルチエノ
   〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
   ７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−イソブチルアミノ−４Ｈ−チエ
   ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７
   ，７−ジオキシド；または５，６−ジヒドロ−４−ｎ−
   ブチルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
   −２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔
   ２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
   −ジオキシドである特許請求の範囲第４項記載の化合物
   。 ６、眼科上許容される担体、並びに、単一の活性成分と
   しての、又はβ−アドレナリン 作働遮断剤もしくは副交感神経様作働剤と 一緒にしての、眼圧降下有効量の特許請求 の範囲第１項記載の化合物を包含する、上 昇した眼圧の治療のための眼科用組成物。 ７、化合物が特許請求の範囲第２項で定義されたもので
   ある、特許請求の範囲第６項記 載の組成物。 ８、化合物が特許請求の範囲第３項で定義されたもので
   ある、特許請求の範囲第６項記 載の組成物。 ９、化合物が特許請求の範囲第４項で定義されたもので
   ある、特許請求の範囲第６項記 載の組成物。 １０、化合物が特許請求の範囲第５項で定義されたもの
   である、特許請求の範囲第６項記 載の組成物。 １１、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔上記式中、α及びβで示される二個の炭 素原子と一緒に、Ａは基： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （上記式中、 ｎは１又は２であり； Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−又は−ＣＨ＿２−
   であり； Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ＾３−（Ｒ＾３は水素、
   Ｃ＿１＿−＿３のアルキル又はベンジル）であり；Ｒ＾
   １、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ独立して、 １）水素、 ２）ＯＲ＾５、ここでＲ＾５は ａ）水素 ｂ）非置換の、あるいは−ＯＨ又は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾６及びＲ＾７
   はそれぞれ 独立して水素又はＣ１＿−＿５のアルキル であるか、あるいは互いに結合して、 それらが結合する窒素原子と一緒に ヘテロ環を形成する）で置換された Ｃ＿１＿−＿５のアルキル、 ｃ）非置換の、あるいは−ＯＨ−、 −ＮＲ＾６Ｒ＾７、−ＮＨ−ＣＯＲ＾８又は−ＣＯＲ＾
   ８（Ｒ＾８は−ＯＨ、−ＮＲ＾６Ｒ＾７又はＣ＿１＿−
   ＿５のアルコキシ）で置換されたＣ＿１＿−＿５のアル
   カノイル、 ｄ）−ＣＯ−Ｒ＾９（Ｒ＾９は５もしくは６員芳香族ヘ
   テロ環又は−ＮＲ＾６Ｒ＾７）、 ３）−ＮＲ＾６Ｒ＾７ ４）−ＮＨＲ＾１＾０、ここでＲ＾１＾０はａ）−ＳＯ
   ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７、 ｂ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾１はＣ＿１＿−＿
   ５のアルキル）、又は ｃ）−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７である、 ５）非置換の、あるいは ａ）−ＯＲ＾５、 ｂ）−ＣＮ、 ｃ）−ＮＲ＾６Ｒ＾７、又は ｄ）−ＣＯＲ＾８ で置換されたＣ＿１＿−＿５のアルキル ６）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１、 ７）−ＳＯ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７、又は ８）−ハロゲン から選択され； 一緒にされたＲ＾１及びＲ＾３、又はＲ＾２及びＲ＾４
   は二重結合を表わし； 一緒にこれたＲ＾１及びＲ＾２、又はＲ＾３及びＲ＾４
   は １）＝Ｏ、又は ２）＝ＮＯＲ＾１＾２（Ｒ＾１＾２は水素又はＣ＿１＿
   −＿３のアルキル）を表わし；並びに −（ＣＨ＿２）＿ｎ−のうちの一個の−ＣＨ＿２−基は
   、−ＣＯＲ＾８−、−ＣＨ＿２Ｒ＾８又は−ＣＨ＿２Ｃ
   ＯＲ＾８で置換されていてもよい） を示す〕 で示される化合物の製造方法であつて、 構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物をアンモニアで処理し、 次いで所望によりＸが−Ｓ−である場合に、−ＳＯ＿２
   に酸化し、更に必要により保護基を除去することを特徴
   とする製造方法。