DK167874B1 - Heteroaromatisk sulfonamid, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents

Heteroaromatisk sulfonamid, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK167874B1
DK167874B1 DK572085A DK572085A DK167874B1 DK 167874 B1 DK167874 B1 DK 167874B1 DK 572085 A DK572085 A DK 572085A DK 572085 A DK572085 A DK 572085A DK 167874 B1 DK167874 B1 DK 167874B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
sulfonamide
dihydro
thiopyran
solution
mol
Prior art date
Application number
DK572085A
Other languages
English (en)
Other versions
DK572085D0 (da
DK572085A (da
Inventor
John J Baldwin
Gerald S Ponticello
Marcia E Christy
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK572085D0 publication Critical patent/DK572085D0/da
Publication of DK572085A publication Critical patent/DK572085A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167874B1 publication Critical patent/DK167874B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

i DK 167874 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aromatiske sulfonamider, der er nyttige ved behandlingen af forhøjet intraokulært tryk. Opfindelsen angår mere specielt heteroaromatiske sulfonamider med den i krav 1 an- 12 3 4 5 givne almene formel I, hvori R , R , R , R , X og Y er som defineret i krav 1, såvel som de farmaceutisk og ophthalmologisk acceptable salte deraf. Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt farmaceutiske præparater til sy-10 stemisk og ophthalmisk anvendelse under brug af en hidtil ukendt forbindelse ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel for behandlingen af forhøjet intraokulært tryk, specielt når det følges af pathologisk beskadigelse, såsom i den sygdom, der er kendt som glaucom.
15
Glaucom er en øjensygdom, der er forbundet med forhøjet intraokulært tryk, for højt tryk til normal funktion, og den kan resultere i irreversibelt tab af synsfunktionen.
Hvis den forbliver ubehandlet, kan glaucom eventuelt føre 20 til blindhed. Okular hypertension, dvs. tilstanden med forhøjet intraokulært tryk uden beskadigelse af det optiske nervehoved eller karakteristiske glaucomasynsfelts-defekter, menes nu af mange ophthalmologer at være den tidligste glaucomfase.
25
Mange af de lægemidler, der tidligere blev anvendt til behandling af glaucom, har vist sig ikke at være helt tilfredsstillende. Der er faktisk kun sket få fremskridt i behandlingen af glaucom, siden pilocarpin og physostig-30 min blev indført. Først for nylig har lægerne bemærket, at mange Ø-adrenerge blokeringsmidler er effektive til at reducere det intraokulære tryk. Skønt mange af disse midler er effektive til at reducere det intraokulære tryk, har de også andre egenskaber, fx membranstabiliserende 35 aktivitet, som ikke er acceptable for kronisk anvendelse i øjet. (S)-l-tert-Butylamino-3-[(4-morpholin-l,2,5-thia-diazol-3-yl)oxy]-2-propanol, et Æ-adrenergt blokerings- DK 167874 B1 2 middel, viste sig at reducere det intraokulære tryk og at være fri for mange af de uønskede bivirkninger, der er forbundet med pilocarpin, og har foruden fordele frem for mange andre Ø-adrenerge blokeringsmidler, fx ved ikke at 5 have lokalanæstetiske egenskaber, ved at have en langvarende virkning og udvise minimal tolerance. Med minimal tolerance menes, at virkningen af lægemidlet ikke mindskes efter længere tids anvendelse, som det er tilfældet for nogle lægemidler. Det vil sige, at patienternes til-10 stand ikke bliver tolerant for lægemidlet, eller tolerancen er i det mindste minimal.
Skønt pilocarpin, physostigmin og de Æ-blokerende midler, der er nævnt i det foregående, reducerer intraokulært 15 tryk, manifesterer ingen af disse lægemidler sin virkning ved at inhibere enzymet carboanhydrase og dermed hæmme bidraget til kammervæskedannelse ved carboanhydrasevejen.
Midler, der kaldes carboanhydraseinhibitorer, blokerer 20 eller hæmmer denne indstrømningsvej ved at inhibere enzymet carboanhydrase. Selv om sådanne carboanhydraseinhibi-torer nu anvendes til at behandle intraokulært tryk oralt, intravenøst eller ad anden systemisk vej, har de derved den udtalte ulempe at inhibere carboanhydrase i 25 hele legemet. En sådan grov afbrydelse af et basisk enzymsystem retfærdiggøres kun under akut angreb med alarmerende forhøjet intraokulært tryk, eller når intet andet middel er effektivt. Trods det ønskværdige i at rette carboanhydraseinhibitoren udelukkende mod det ønskede 30 ophthalmiske målvæv, findes der ingen topisk effektive carboanhydraseinhibitorer, der er velegnede og godkendt til klinisk anvendelse.
Topisk effektive carboanhydraseinhibitorer er foreslået i 35 U.S.-patentskrifterne nr. 4 386 098, 4 416 890 og 4 426 388, men de deri angivne forbindelser er 5-(og 6-)hydroxy-2-benzothiazolsulfonamider og acylestere DK 167874 B1 3 deraf, der adskiller sig væsentligt fra forbindelserne ifølge opfindelsen.
For at være et effektivt og acceptabelt middel må en oph-5 thalmisk carboanhydraseinhibitor ikke blot penetrere det ophthalmiske væv for at nå de aktive steder inde i øjet, men det må også være fri for de bivirkninger, der omfatter irritation, allergisk reaktion og lignende, som ville tage imod administrering i lang tid.
10
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen har den i krav 1 angivne formel I, hvori X er -S-, -SO- eller -S02- Y er -S- eller -ΟΙ 2 3 4 15 R , R , R og R uafhængigt er valgt blandt 1) hydrogen, 2) OR^, hvori R^ er 20 a) hydrogen b) alkyl med 1 til 5 carbonatomer, eventuelt substitueret med -OH, eller 25 R6 /
-N
\ 7 R , 6 7 hvori R° og R' uafhængigt er hydrogen eller alkyl __ med 1 til 3 carbonatomer eller knyttet sammen under 30 dannelse af en heterocyclisk gruppe med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, nemlig piperidino, morpholino eller piperazino, c) alkanoyl med 1 til 5 carbonatomer, eventuelt 35 β 7 8 substitueret med -OH, -NR R , -NH-COR eller DK 167874 Bl 4 -COR8, hvori R8 er -OH, -NR6R7 eller alkoxy med 6 7 1 til 5 carbonatomer, hvor R og R' har den i det foregående angivne betydning, 9 9 5 d) -CO-R , hvori R er pyridyl, imidazolyl, pyra- zinyl, thiazolyl, thienyl eller oxazolyl, 6 7 6 7 3) -NR R , hvor R og R har den i det foregående angivne betydning, 10 4) -NHR·^, hvori R^ er 7 7 a) -S02NR°R, hvor R og R har den i det foregående angivne betydning, 15 11 11 b) -S02R , hvori R er alkyl med 1 til 5 carbon atomer eller c 7 6 7 c) -CONR R , hvor R og R har den i det foregående 20 angivne betydning, 5) alkyl med 1 til 5 carbonatomer, eventuelt substitueret med 5 5 25 a) -OR , hvor R har den i det foregående angivne betydning b) -CN, 6 7 6 7 30 c) -NR R hvor R og R har den i det' foregående angivne betydning eller 8 8 d) -COR , hvor R har den i det foregående angivne betydning 35 11 11 6) -SO2R / hvor R har den i det foregående angivne betydning, DK 167874 B1 5 fi 7 fi 7 7) -SO2NR R hvor R og R har den i det foregående angivne betydning, eller 8) -halogen, såsom chlor, brom og fluor, 5 12 3 4 eller hvori R og R eller R og R sammen betegner 1) = 0 eller 12 12 10 2) = NOR , hvori R er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer, eller farmaceutisk eller ophthalmologisk acceptable salte deraf.
15 Det foretrækkes, at Y er -S-. Det foretrækkes også, at X
2 3 4 er -S- eller -S00-, R er hydrogen, R og R er hydrogen z 1 eller alkyl med 1 til 5 carbonatomer, og at R er -OH, fi 7 fi 7 -C^OH eller -NR°R/, hvori R° og r' har den i det foregående anførte betydning.
20 Særligt foretrukne forbindelser med formlen I er: 5.6- dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7, 7-dioxid 25 5.6- dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon-amid 5.6- dihydro-4H-4-(N-ethylamino)thieno[2,3-b]thiopyran-2- 30 sulfonamid-7,7-dioxid 5.6- dihydro-4H-4-aminothieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon-amid-7,7-dioxid 1 5, 6-dihydro-4-hydroxy-5,5-dimethyl-4H-thieno[2,3-b]thio- pyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid eller DK 167874 B1 6 5.6- dihydro-4H-4-hydroxymethylthieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
1 2 3 4 1 2
Substitution ved R , R , R eller R , så at R og R er 3 4 5 forskellige, og/eller R og R er forskellige, giver forbindelser med asymmetriske carbonatomer. Den foreliggende opfindelse omfatter alle de enantiomere og diastereomere samt blandinger deraf.
10 Den heri anvendte nomenklatur er således, at følgende navne anvendes for de formler, der er angivet umiddelbart ovenfor:
OH
-r? « f Tlu FF? E02NH2 o o i 5.6- dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon-amid-7,7-dioxid.
20
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved det i krav 8 angivne og omfatter indføring af sulfonamidgrup-pen, eventuelt efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgrupper fra labile substituenter eller oxidation afhæn-25 af det ønskede slutprodukt. Fremstilling af mellem produkter og slutprodukter kan omfatte følgende trin: 1 2
Behandling af den heteroaromatiske forbindelse med en organometalforbindelse, såsom n-butyllithium, lithiumphe- 30 nyl, natriumphthilid eller lignende i et æterisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran (THF), diethylether og 1,2-dimethoxyethan, specielt THF, ved cirka -100 til -25 °C, specielt cirka -78 °C, i et tidsrum på cirka 10 til 60 minutter, specielt cirka 30 minutter.
35 2
Behandling med gasformig svovldioxid, foretrukkent ved passage deraf over overfladen af den omrørte blanding, DK 167874 B1 7 ved cirka -100 til -25 °C, foretrukkent cirka -78 °C, i cirka 20 til 100 minutter, foretrukkent cirka 40 minutter, om ønsket efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet, 5 3. Behandling med en kilde for positiv halogen, såsom N-chlorsuccinimid (NCS), N-bromsuccinimid (NBS) eller lignende, i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom et chloreret carbonhydrid, fx chloroform, methylenchlorid og X0 ethylendichlorid, et aromatisk opløsningsmiddel, fx benzen eller toluen, eller acetonitril, eller vandig natri-umcarbonat ved cirka 0 til 40 °C, foretrukkent cirka 25 °C i 1 til 6 timer, om ønsket efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet, og 15 4. Behandling af det heteroaromatiske sulfonylhalogenid, foretrukkent et chlorid, med ammoniak eller et ammoniakforstadie, fx ved tilsætning af en opløsning af sulfonyl-halogenidet i et med vand blandbart opløsningsmiddel, så-
20 som acetone, til vandig ammoniak ved cirka 0 til 30 °C
efterfulgt af ekstraktion af sulfonamidet med et organisk opløsningsmiddel.
En alternativ procedure til indføring af sulfonamidgrup-25 pen omfatter følgende trin: 1) Behandling af den heteroaromatiske forbindelse i et chloreret carbonhydrid, såsom chloroform, methylenchlorid eller 1,2-dichlorethan, ved cirka -20 til 0 °C med eddi- 30 kesyreanhydrid efterfulgt af dråbevis tilsætning af koncentreret svovlsyre og henstand ved 0 til 20 °C til fremstilling af den heteroaromatiske sulfonsyre, 1
Behandling af sulfonsyren i et chloreret carbonhydrid, 35 ved -10 til 10 °C med et chloreringsmiddel, såsom phos- phorpentachlorid, til fremstilling af det heteroaromatiske sulfonylchlorid, og DK 167874 B1 8 3) Behandling af opløsningen af sulfonylchloridet i et inert opløsningsmiddel, foretrukkent et med vand blandbart opløsningsmiddel med koncentreret vandig ammoniumhydroxid ved cirka -35 til -20 °C.
5
Efter dannelse af sulfonamidgruppen kan beskyttelsesgrupper, hvis sådanne forefindes, fjernes. Disse beskyttelsesgrupper er almindeligvis labile ethere, såsom 2-meth-oxyethoxymethanolether og dihydroxypyranylether af en al-10 kohol, eller ketaler, specielt en ethylenketal af en oxo-gruppe, og fjernes let ved behandling med syre i et delvist vandigt medium, såsom en fortyndet mineralsyre, fx svovlsyre eller saltsyre, ved cirka 15 til 100 °C i cirka 5 til 60 minutter.
15
Desuden kan hydroxylgruppen oxideres til oxogrupper med Jones reagens (CrO^/f^SO^) eller mangandioxid i chloroform. Oxogrupper kan reduceres med et kompleks metalhy-drid, såsom natriumborhydrid. Thiogrupper kan oxideres 20 til sulfoxid med natriummethaperiodat og til sulfon med
Oxone (kaliumperoxymonosulfat, 2KHS0g. KHSO^. ) eller m-chlorperbenzoesyre eller lignende.
Andre metoder til at modificere andre funktionelle grup-25 per er beskrevet i de enkelte eksempler, som følger.
De hidtil ukendte farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan tilpasses til oral administrering, såsom tabletter, kapsler eller lignende, til nasal administrering, 30 specielt i form af en spray, til injektion,' i form af en steril injicerbar væske, eller til topisk okulær administrering i form af opløsninger, salver eller faste i vand opløselige polymere indsatse. 1
De omhandlede præparater er især beregnet til topisk okulær administrering til behandlingen af glaucom og andre stadier af forhøjet intraokulært tryk og indeholder cirka DK 167874 B1 9 0,1 til 15 vægtprocent medikament, specielt cirka 0,5 til 2 vægtprocent medikament, idet resten er bærere og andre excipienter, der er velkendte i teknikken.
5 Medikamentet i de hidtil ukendte topiske okulære præparater er en af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen. Det kan eventuelt kombineres med et 0-adrenergt blokeringsmiddel, såsom timololmaleat, eller et parasym-patomimetisk middel, såsom pilocarpin. I sådanne kombina-10 tioner er de to aktive midler til stede i cirka lige store mængder.
De omhandlede midler og præparater anvendes til behandling af forhøjet intraokulært tryk ved administrering af 15 en hidtil ukendt forbindelse ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk præparat deraf. Af særlig interesse er behandlingen ved topisk okulær administrering af cirka 0,1 til 25 mg, og specielt 0,2 til 10 mg af en sådan forbindelse pr. dag, enten i form af en enkelt dosis eller med 20 2 til 4 doser pr. dag.
Den farmaceutisk effektive virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen fremgår af en artikel af Baldwin et al. i J. Med. Chem. (1989) 32, 2510-2513.
25
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 30 5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Trin A: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-(2-methoxy- 35 ethoxymethoxy) thieno [ 2,3-b] thiopyran 10 DK 167874 Bl
Til en opløsning af 5,0 g (0,029 mol) 5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-ol, 5,6 g (0,043 mol) diiso-propyletnylamin i 60 ml CH^Cl^ under N2 blev der dråbevis sat 5,46 g (0,044 mol) 2-methoxyethoxymethylenchlo-5 rid. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over blev opløsningen vasket to gange med kold 0,5N HCl, med mættet NaHCO^-opløsning, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev kromatograferet på silicagel, og produktet blev elueret med 10%'s ethylacetat/hexan 10 (vol./vol.) til opnåelse af 5,65 g (75%) af det ønskede produkt.
Trin Bi Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4(2-methoxy- ethoxymethoxy)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon-amid 15 Til en flammetørret kolbe under N2 blev der sat 5,2 g (0,02 mol) af produktet fra trin A og 75 ml THF. Opløsningen blev afkølet til -78°C, og en opløsning af 1,6 M n-butyllithium i hexan (14 ml, 0,22 mol) blev tilsat dråbevis. Efter tilsætningen blev suspensionen 20 omrørt yderligere i 0,5 time ved -78°C, og derpå blev gasformig S02 passeret over overfladen i 40 minutter.
Efter yderligere 5 minutters forløb ved -78°C blev 400 ml ether tilsat og suspensionen omrørt ved stuetemperatur i 1 time og derpå koncentreret til tørhed. Resten 25 blev behandlet med 200 ml kold CH2C12 og 2,8 g (0,021 mol) N-chlorsuccinimid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev koncentreret til tørhed. Resten blev opløst i 500 ml acetone, og opløsningen blev sat til 40 ml 30 koncentreret vandig NH^. Acetonen blev fjernet på en roterende inddamper, resten blev behandlet med 50 ml vand, og blandingen blev ekstraheret to gange med ethylacetat.
Den organiske ekstrakt blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev kromatograferet på sili-35 cagel, og produktet blev elueret med 30 vol.%'s ethylacetat/hexan. Resten blev udkrystalliseret fra acetonitril DK 167874 B1 ] ] til opnåelse af 4,1 g produkt (60%) , snip. 118-120°C.
Trin Ci Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-(2-methoxy- ethoxymethoxy)thienoj2,3-b]thiopyran-2-sulfon-amid-7,7-dioxid 5 Til en opløsning af 3,5 g (0,01 mol) af produktet fra trin B i 250 ml CHCl^ blev der dråbevis sat en opløsning af 4,6 g (0,021 mol) 3-chlorperbenzoesyre i 250 ml CHCl^. Efter 24 timers forløb blev suspensionen koncentreret til tørhed, og resten blev tørpakket med nr. 5 aktivitetskvalitet alu-10 miniumoxid og kromatograferet på nr. 2 aktivitetskvalitet aluminiumoxid under eluering med 5 vol.l's CH^OH/CHCl^ til opnåelse af 4,35 g af produktet (100%) .
Trin D: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxy- thieno[2,3—b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-di-15 oxid
Til en opløsning af 3,5 g (0,009 mol) af produktet fra trin C i 50 ml CH^OH blev der dråbevis sat en blanding af 50 ml H2S04 og 50 ml H20. Efter tilsætning blev reaktionsblandingen udhældt i 400 ml H20 og ekstraheret seks 20 gange med ethylacetat. Det vandige lag blev gjort basisk med NaHCOj og ekstraheret tre gange med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev tørpakket på silicagel og kroma-tograferet på silicagel under eluering med 10 vol.%'s 25 CH^OH/CHCl^· Det eluerede materiale blev udkrystalliseret fra CH^CN-ether til opnåelse af 1 g produkt (63%) , smp. 167-168°C.
EKSEMPEL· 2 5ζ6-άι^γάΓθ24Η-4-οχο^Μβηο_[2ζ3-^2^ΜθΌγρ§η-22 sulfonamid 30 Trin A; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-oxo-thieno-[2,3-b]thiopyran-ethylenketal 32 DK 167874 B1
En opløsning af 4,5 g (0,026 mol) 5,6-dihydro-4H-4-oxo-thieno[2,3-b]thiopyran, 75 ml benzen, 0,25 g p-toluen-sulfonsyre og 7,5 ml ethylenglycol blev opvarmet under tilbagesvaling under en Dean-Stark-fælde. Efter 18 ti-5 mers forløb blev opløsningen udhældt i mættet Na^COo-op-løsning, der blev adskilt og den vandige fase ekstraheret to gange med CI^C^. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret, koncentreret til tørhed og resten destilleret til opnåelse af ketalen (65%) , kPrt c 128-- 0,5 mm 10 130°C.
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-oxo-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
Under anvendelse af samme procedure som beskrevet i eksempel 1, trin B, fremstilledes titelforbindelsen ud fra 15 26,2 g (0,12 mol) produkt fra trin A i det foreliggende eksempel 2 med undtagelse af, at den rå ketal efter ammoniakbehandlingen blev hydrolyseret med 3 N HCl og acetone ved opvarmning på et dampbad i 0,5 time. Efter afdampning af acetonen blev den vandige fase ekstraheret 20 tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev kromatograferet på silicagel og elueret med 40 til 50% ethylacetat/hexan til opnåelse af 1,45 g (5%) produkt fra CH^CN, smp. 222-223°C.
25 EKSEMPEL 3 6^ 7-dihydro-5H-7-oxo thieno^3_,2-b2 thiopyran-2-sulfonamid
Trin A; Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-7-oxothieno[3,2-b]-thiopyran-ethylenketal
En opløsning af 5,0 g (0,029 mol) 6,7-dihydro-5H-7-oxo-30 thieno[3,2-b]thiopyran, 75 ml benzen, 7,5 ml ethylenglycol og 0,3 g p-toluensulfonsyre blev opvarmet under tilbagesvaling med en Dean-Stark-fælde til fjernelse af E^O.
DK 167874 B1 ] 3
Efter 4 dages forløb blev opløsningen afkølet og vasket med Na2C0^ og adskilt. Den vandige fase blev yderligere ekstraheret to gange med CH^C^, og de kombinerede organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret ^ til tørhed. Resten blev kromatograferet på aktivitet 2 aluminiumoxid under eluering med 10 Vol.% ethylacetat/ hexan til opnåelse af 3,95 g produkt (63%).
Trin B: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-7-oxothieno- [3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid 10 Under anvendelse af den i eksempel 2, trin B, anvendte procedure startende ud fra produktet fra trin A ifølge det foreliggende eksempel fremstilles det ønskede produkt i et udbytte på 31%, smp. 213-214°C.
EKSEMPEL· 4 15 6^ 7pdihvdro-5H-7-hydroxYthieno J^3Z 2-b ]_thiopyranp 2-sulfon amid
Til en opløsning af 3,3 g (0,013 mol) 6,7-dihydro-5H-7-oxothieno[3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid fra eksempel 3 i 120 ml absolut ethanol blev der sat 0,6 g (0,616 mol) 20 NaBH^, og blandingen blev opvarmet i 0,5 time under omrøring ved 60-70°C. Blandingen blev derpå udhældt i E^O og ekstraheret fire gange med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 3,26 g (98%) produkt, smp. 157-158°C (CH^CN).
25 EKSEMPEL 5 5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3—b]thiopyran-2-sulfonamid
Under anvendelse af i al væsentligt samme procedure som beskrevet i eksempel 4, men ved at starte med den 4-oxo-30 analoge fra eksempel 2 fremstilledes det ønskede produkt ] 4 DK 167874 Bl i 95% udbytte med snip. 168-170°C (CH^CN) .
EKSEMPEL 6 S^fj-dihydro-^H-^-oxo-thienoJ^^S-b^thiopyran-^-sulfonamid-7_, 7-dioxid 5 Til en opløsning af 0,6 g (0,00213 mol) 5,6-dihydro-4H- 4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid i 20 ml acetone blev der sat 1 ml Jones reagens, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter. Efter udhældning i vand blev den vandige fase fraskilt og 10 ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev vasket med mættet NaHCO^-opløsning, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev udkrystalliseret fra CH^CN til opnåelse af 0,4 g af produktet (67%), smp. 242-243°C.
15 EKSEMPEL 7 6 iZI^ikγ^ί2z25IZIhγ^ϊ2xYί:!2i§22IZzZIblthiopyran-2-sulfon- 25[l:i:£k:iz2xiίl
Til en opløsning af 1,0 g (0,0047 mol) natriummetaper-iodat i 30 ml H^O blev der dråbevis ved stuetemperatur 20 sat en opløsning af 1,0 g (0,004 mol) 6,7-dihydro-5H-7-hydroxythieno[3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid i 75 ml CH^OH. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen koncentreret til tørhed, og resten blev tørpakket på silicagel, anbragt på en søjle af silicagel, 25 og produktet blev elueret med 10 vol.%'s CH^OH/CKCl^ til opnåelse af 0,95 g (89%) produkt, smp. 190-200°C (CH^OH-isopropylalkohol).
Analyse for C7H9N04S3:
Beregnet: N 5,24 - C 31,44 - H 3,39 30 Fundet : C 5,64 - C 31,59 - H 3,41.
DK 167874 Bl 3 5' EKSEMPEL 8
Ii^I^iiiY^E°IliSziziiZ^E25Y£i3i§S2i2i3-blthiopYran-2-sulfon- §i?iålZl25i§
Under anvendelse af proceduren i alt væsentligt som be-5 skrevet i eksempel 7, men startende med 5,6-dihydro-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sul£onamid fremstilledes det tilsvarende 7-oxid i 53%'s udbytte, smp. 155-175°C.
Analyse for C^H^NC^S^:
Beregnet: C 5,24 - C 31,44 - H 3,39 10 Fundet : C 5,08 - C 31,63 - H 3,28.
EKSEMPEL 9 6i7YdihydroY5HY7Yhydroxythieno_[3i2Yb]_thiopYranY2YSulfon- -dioxid
En opløsning af 2,65 g (0,01 mol) 6,7-dihydro-5H-7-hy-15 droxythieno[3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid, 27 ml eddikesyre og 2,7 ml (0,24 mol) 30%'s blev opvarmet ved 100°C i 1 time. Efter afkøling til stuetemperatur blev opløsningen tørpakket på silicagel, anbragt på en søjle af silicagel og produktet elueret med 7,5 vol.%'s CH^OH/
20 CHCl^ til opnåelse af 1,4 g (49%) produkt, smp. 163-165°C
(ch3oh-chci3).
EKSEMPEL 10 ^iZl^iilY^EOl^SlZLOSOztiiieno^SigYblthiogYranYgYSulfonamid- ^^Ydioxid 25 Til en opløsning af 2,0 g (0,008 mol) 5,6-dihydro-7-hy-droxythieno[3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid i 100 ml CH3OH blev der ved stuetemperatur dråbevis sat en opløsning af 4,0 g (0,02 mol) 3-chlorperbenzoesyre i 100 ml CHCI3.
Efter omrøring natten over blev blandingen koncentreret DK 167874 B1 ] 6 til tørhed. Resten blev behandlet med 75 ml acetone, og 6 ml Jones reagens blev tilsat under omrøring. Efter 15 minutters forløb blev der sat vand til blandingen, og den blev ekstraheret fire gange med ethylacetat. De organi-5 ske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev tørpakket i aktivitet 5 aluminiumoxid, anbragt på en søjle med aktivitet 2 aluminiumoxid og elueret med 20 til 70 vol.%'s CH^OH/CHCl^ til opnåelse af 0,9 g (41%) produkt, smp. 265-263°C (CH3OH-CH3CN).
10 EKSEMPEL 11 5' å I§ij2Y^£2lå5l§ll2Z§£2^thienoI 2^3-bl thiogyran-2-sulf on-amid—7 ,_7—dioxid
Trin A: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran-5-ol 15 Til en opløsning af 4,35 g (0,028 mol) 6H-thieno[2,3-b]-thiopyran i 90 ml THF under N3 blev der ved stuetemperatur under omrøring sat en opløsning af 60 ml (60 mmol) 1 M BH3 i THF. Efter IS timers forløb blev der dråbevis tilsat 4,35 ml vand, derpå 11 ml 3 ri NaOH og 3,2 ml (0,028 20 mol) 30%'s Efter to timers forløb blev blandingen udhældt i Η30 og ekstraheret tre gange med ethylacetat.
De organiske ekstrakter blev vasket med mættet NaCl, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af en blanding af 5,6-dihydro-4H-4(og 5)-hydroxythieno[2,3-b]-25 thiopyran. Resten blev behandlet med 150 ml CHC13, 26 g Mn03, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Den mørke suspension blev derpå filtreret gennem en filterhjælp, og filtratet blev koncentreret til tørhed. Resten blev kromatograferet på silicagel under eluering 30 med 15 vole's ethylacetat/hexan til opnåelse af 1,0 g 5,6-dihydro-4H-4-oxothieno[2,3-b]thiopyran og derpå 1,5 g af det ønskede produkt (31%).
DK 167874 B1 ] 7
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-5-(2-methoxy- ethoxymethoxy)thieno[2,3—b]thiopyran
Til en opløsning af 4,0 g (0,023 mol) 5-hydroxyforbindel-se fra trin A, 55 ml CH^C^ o g 4,6 g (0,036 mol/ diiso-5 propylethylamin blev der under N2 dråbevis sat 4,3 g (0,034 mol) 2-methoxyethoxymethylchlorid. Efter tre dages forløb blev reaktionsblandingen udhældt i 200 ml CH2CI2 og vasket to gange med kold 1 N HC1. Den vandige fase blev vasket tilbage med CE^C^. De organiske eks-10 trakter blev vasket med mættet NaHCO-^-opløsning, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 5,85 g (97,5%) produkt.
Trin C: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-5-(2-methoxyeth- oxymethoxy)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid 15 Til en opløsning af 5,85 g (0,023 mol) af produktet fra trin B i 100 ml THF under N2 blev der sat 17 ml (0,027 mol) 1,6 M N-butyllithium i hexan ved -78°C. Efter omrøring i 0,5 time blev gasformig S02 passeret over overfladen i 45 minutter ved -78°C, og derpå blev der tilsat 800 ml ether, 20 og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur.
Suspensionen blev koncentreret til tørhed, resten behandlet med 100 ml mættet NaHCO^-opløsning, afkølet i et isbad under omrøring og behandlet med 3,3 g (0,025 mol) N-chlorsuccinimid. Efter omrøring ved stuetemperatur i 15 25 minutter blev opløsningen ekstraheret to gange med ethyl-acetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev opløst i 50 ml acetone og sat til 50 ml koncentreret vandig NH^· Acetonen blev afdampet og det vandige lag ekstraheret to 30 gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 8,0 g (100%) råt produkt.
Trin D; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-5-hydroxythieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 35 Til en opløsning af 8,0 g (0,0225 mol) af produktet fra ] 8 DK 167874 Bl trin C i 150 ml CH^OH blev der under omrøring ved stuetemperatur sat en opløsning af 18 g (0.,029 mol) OXONE^ i 150 ml vand. Efter 2 dages forløb blev suspensionen filtreret og det faste stof vasket med CH30H. CH^OH blev 5 afdampet fra filtratet og det vandige lag ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 8,6 g råt produkt. Resten blev tørpakket på silicagel, kromatograferet på silicagel og elueret med 5 vol.%'s 10 CH^OH/CKCl^ til opnåelse af 2,8 g rå 2-methoxyethoxymet-ylether af produktet og 1,0 g råt produkt. Etheren (2,8 g) blev opløst i 50 ml CH-jOH og behandlet med en afkølet opløsning af 50 ml og 50 ml vand. Efter omrøring i 0,5 time ved stuetemperatur blev opløsningen udhældt i vand 15 og ekstraheret fem gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev vasket med mættet NaHCC>3-opløsning, mættet NaCl-opløsning, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed . I alt 3,0 g råt produkt blev opnået. Dette materiale blev behandlet med 10 g Mn02, 5 g ΟΧΟΝϊί^ og 100 ml acetone, 20 og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Efter 18 timers forløb blev blandingen filtreret gennem en filterhjælp, og skiven blev vasket med acetone og filtratet koncentreret til tørhed. Resten blev tørpakket på silicagel og kromatograferet på silicagel ved eluering med 25 5 vol.l's CH^OH/CHCl^ til opnåelse af 0,75 g (12%) pro dukt, smp. 172-17 6°C (CH30H/CHC13).
EKSEMPEL 12 5i§-dihYdro-4H-4-aminothieno_[2_,3-b]_thiogyran-22Sulfonamid
Under N2 blev en blanding af 5,0 g (0,02 mol) 5,6-dihydro-30 4H-4-oxothieno[2,3-b]thiopyran fra eksempel 2, 15,4 g (0,2 mol) ammoniumacetat, 150 ml CH3OH og 1,6 g (0,025 mol)
NaCNBH3 omrørt ved stuetemperatur. Efter 18 timers forløb blev 30 ml eddikesyre tilsat, og blandingen blev omrørt natten over, hvorefter yderligere 1,5 g (0,025 mol) DK 167874 B1 ] 9
NaCNBH^ blev tilsat. Efter 18 timers forløb blev 12 N HC1 tilsat, og den resulterende blanding blev indstillet til pH 8,9 med fast og den vandige fase blev eks traheret fire gange med ethylacetat. De organiske eks-5 trakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev tørpakket og kromatograferet på sili-cagel og produktet elueret med 20 vol.t's CH-^OH/CHCl^ til opnåelse af 1,8 g produkt. Det faste stof blev overført i HCl-saltet med HCl-ethanol, og produktet blev kry-10 stalliseret fra CHgCN til opnåelse af 2,0 g (40%) som HCl-saltet af produktet, smp. 254-256°C. Den fri base smeltede ved 155-156°C.
EKSEMPEL 13 5^ 6-dihydro-4H-4-methoxy thieno_[ thiopyran-2-sulfon- 15 amid
Til en opløsning af 38,5 g (o,15 mol) 5,6-dihydro-4H-4-oxothieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid i 1,75 liter absolut ethanol blev der sat 6 g (0,16 mol) NaBH^, og blandingen blev opvarmet på et dampbad i 1 time. Efter afkø-20 ling blev ethanolen fjernet i vakuum, og det resulterende vandige lag blev syrnet med 3 N HCl. Den vandige fase blev ekstraheret fire gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev udkrystalliseret fra CH^OH/CH^CN.
25 Efter henstand i tre dage indikerede TLC, at der var dan-het to produkter i den methanoliske opløsning, som viste sig at være sur. Opløsningen blev koncentreret til tørhed, og resten blev behandlet med mættet NaHCO^-opløs-ning og ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organi-30 ske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev tørpakket og kromatograferet på sili-cagel under eluering med 30 vol.l’s ethylacetat/hexan til opnåelse af 4,7 g (12%) produkt, smp. 138-142°C (CH^CN).
DK 167874 81 20
Analyse beregnet for C8H11H03^3:
Beregnet: N 5,28 - C 36,20 - H 4,18
Fundet : N 5,56 - C 36,30 - H 3,93.
EKSEMPEL 14 5 S^^dihYdro-^H-^-methoxythienoX^S-bXthiopYran-g-sulfgn-§ια1^-7,7-άΐοχΐα
Til en opløsning af 6,3 g (0,023 mol) af produktet fra eksempel 13 i 100 ml CH^OH blev der sat en opløsning af 17,5 g (0,029 mol) OXON^ i 100 ml vand. Efter tre da-10 ges forløb blev suspensionen filtreret, det faste stof blev vasket med CHgOH, og CH^OH i filtratet blev fjernet i vakuum. Det vandige lag blev ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev vasket med mættet NaCl, tørret, filtreret og koncentreret til 15 tørhed. Resten blev tørpakket og kromatograferet på si-licagel ved eluering med 40-60 vol.%'s ethylacetat/hexan til opnåelse af 4,1 g (60%) produkt, smp. 145-147°C (ch3oh/chci3).
EKSEMPEL 15 20 G^-dihydro-SH-G-hYdroxYthieno^B^g-bithiogYran-^-sulfon--dioxid
Trin A: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-b]- thiopyran-6-ol
Under blev en opløsning af 7,2 g (0,0468 mol) 5H-thi-25 eno[3,2-b]thiopyran (I. Degani et al., Ann. Chim. (Rome),
58, 263 (1968)) i 140 ml tør, peroxidfri THF omrørt ved stuetemperatur, mens 95 ml 1 M boran i THF blev tilsat hurtigt dråbevis. Omrøring blev fortsat i 20 timer. Opløsningen blev derpå afkølet til 15-20°C, og successive 30 dråbevise tilsætninger af 7,2 ml vand, 18 ml vandig 3 N
NaOE og 5,3 ml 30%'s Η3θ2 blev foretaget. Efter 3 timers 2] DK 167874 B1 forløb ved stuetemperatur blev blandingen udhældt i ca.
1 liter vand og ekstraheret med tre gange 250 ml ethyl-acetat. Den vaskede og tørrede ekstrakt blev koncentreret i vakuum til opnåelse af 7,85 g af en blanding af den 5 ønskede forbindelse og 6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-b]thio-pyran-7-ol.
Dette materiale blev kombineret med 4,6 g af en sammenlignelig blanding fra et tidligere eksempel med 0,027 mol, opløst i 300 ml CECI3 og behandlet med 63 g aktive-10 ret MnC^· Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer og derpå filtreret gennem en filterhjælp. Afdampning af filtratet under reduceret tryk efterlod 10,35 g af en råblanding af produkt og 6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-b]thiopyran-7-on som en mørkebrun olie. Dette 15 materiale blev kromatograferet på 500 g silicagel, idet der blev elueret med 85:15 hexan/ethylacetat efter volumen. Kromatografiske fraktioner indeholdende den mere polære komponent blev samlet og koncentreret til opnåelse af 3,6 g (28%) produkt som en mørkegul olie, der blev ka-20 rakteriseret ved nmr.
Trin B: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-6-(2-methoxyeth- oxymethoxy)thieno[3,2-b]thiopyran
Under N2 blev en opløsning af 3,6 g (0,02 mol) produkt fra trin A og 5 ml diisopropylethylamin i 50 ml CE^C^ 25 omrørt, mens en opløsning af 3,2 ml 2-methoxyethoxymethyl-chlorid i 7 ml CH2Cl2 blev tilsat dråbevis. Omrøring blev fortsat ved stuetemperatur i 40 timer. Opløsningen blev derpå vasket med kold 1 N HCl, koldt vand, kold, mættet NaHCX^-opløsning og koldt vand. Den tørrede (Na2S0^) 30 ekstrakt blev koncentreret i vakuum til 5,0 g brun olie, der blev renset ved kromatografi på 250 g silicagel. Elu-ering.med 85:15 hexan/ethylacetat efter volumen gav 3,0 g (57%) produkt som en olie, der blev karakteriseret ved nmr.
Trin C: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-6-(2-methoxyeth- oxymethoxy)-7H-thieno[3,2-b]thiopyran-2-sulfon- amid 22
DK16/8/4BI
Produktet fra trin B (9,2 q, 35 mmol) blev sulfamovleret ved 5 der procedure, der er beskrevet i eksempel 1, trin B.
Det rå produkt (2,75 g) blev opnået i et udbytte på 88% som en brun olie, der blev renset ved kromatografi på 150 g silicagel. Eluering med 50:50 ethylacetat/hexan efter volumen gav 2,08 g (67%) produkt som en bleggul 10 olie, der blev karakteriseret ved nmr.
Trin D: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-6-hydroxythieno- [3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid
En opløsning af 1,7 g (0,005 mol) af produktt fra trin C i 35 ml CH^OH blev omrørt ved stuetemperatur, mens en op-15 løsning af 3,85 g (0,00625 mol) OXON^^ i 30 ml vand blev tilsat dråbevis. Den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Bundfaldet blev filtreret og vasket med CH^OH. Filtratet blev koncentreret i vakuum og den resterende blanding ekstraheret med ethyl-20 acetat. Inddampning af den tørrede (vandfri Na2SO^) ekstrakt efterlod 1,35 g af et glasagtigt produkt, der blev opløst i 25 ml CH^OE. Denne opløsning blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af 25 ml koncentreret i^SO^ og 25 ml vand ved 20°C. Efter endnu 20 minutter ved omgi-25 velsernes temperatur blev blandingen udhældt i 200 ml vand og ekstraheret med 4 gange 60 ml ethylacetat. Den vandige fase blev neutraliseret med fast NaHCO^ og ekstraheret igen med 3 gange 50 ml ethylacetat. De kombinerede ethylacetatekstrakter blev tørret (vandfri 1^250^), 30 filtreret og inddampet i vakuum. Det resterende 1,4 g rå produkt blev kromatograferet på 120 g silicagel. Eluering med 30:20 ethylacetat/hexan efter volumen gav produktet som et farveløst glasagtigt materiale, der størknede efter triturering med 10 vol.%ls CH^OH/CHCl^· Om-35 krystallisation af det samlede faste stof fra CE^OH gav 0,64 g (46%) produkt, smp. 186-188°C.
23 DK 167874 B1
Analyse for C^H^NO^S^:
Beregnet: C 29,67 - H 3,20 - N 4,94
Fundet : C 29,82 - H 3,30 - N 4,79.
EKSEMPEL 16 5 5,6^7,3-tetrahYdrothieno_[ 3,_2-b] thiepin-8-hydroxy-2-sul- fonamia-^^-dioxid
Trin A: Fremstilling af 8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro- thieno[3,2-b]thiepin
En opløsning af 0,83 g (0,022 mol) natriumborhydrid i 55 10 ml absolut ethanol blev i løbet af 30 minutter sat til en omrørt opløsning af 3,65 g (0,020 mol) 5,6,7,8-tetrahydro-thieno[3,2-b]thiepin-8-on i 115 ml absolut ethanol under nitrogen ved omgivelsernes temperatur. Efter tilsætningen blev blandingen opvarmet ved 70°C i 1,5 timer og derpå 15 koncentreret under reduceret tryk. 150 ml vand blev sat til resten, og blandingen blev ekstraheret med 3 gange 150 ml ethylacetat. Efter tørring over natriumsulfat blev opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk til opnåelse af 3,63 g (97%) fast produkt.
20 En analytisk prøve smeltede ved 97-98°C efter omkrystallisation fra hexan.
Trin B: Fremstilling af 8-(2-methoxyethoxymethoxy)- 5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]thiepin
Til en opløsning af 16,6 g (0,089 mol) 3-hydroxy-5,6,7,8-25 tetrahydrothieno[3,2-b]thiepin og 18,1 g (0,14 mol) di-isopropylethylamin i 185 ml methylenchlorid blev der sat 17,5 g (0,14 mol) β-methoxyethoxymethylchlorid i løbet af 10 minutter under nitrogen ved omgivelsernes temperatur. Opløsningen blev omrørt i 117 timer og derpå vasket med 30 2 gange 100 ml kold 0,5 N HCl, mættet natriumbicarbonat- opløsning, 2 gange med vand og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og resten blev kromatograferet på 2,5 kg silicagel under 24 L/Ιγ 10/0/4 B l eluering med 20 vol.%'s ethylacetat/hexan til opnåelse af 19,97 g (82%) olieagtigt produkt.
Trin C: Fremstilling af 8-(2-methoxyethoxymethoxy)- 5,6,7,3-tetrahydrothieno[3,2-b]thiepin-2-sul-5 fonamid
En opløsning af 19,95 g (0,073 mol) 8-(2-methoxyethoxy-methoxy)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]thiepin i 70 ml tør tetrahydrofuran blev afkølet til -20°C under nitrogen, og 51,3 ml (0,082 m) 1,6 M n-butyllithium i hexan 10 blev tilsat i løbet af 30 minutter, idet temperaturen blev holdt ved -15 til -10°C. Efter omrøring ved -20°C i 1 time blev svovldioxid passeret over overfladen af reaktionsblandingen i 1 time, idet temperaturen blev holdt ved -10 til 0°C. Blandingen blev koncentreret un-15 der reduceret tryk under 50°C, og resten blev opløst i 210 ml methylenchlorid, afkølet til 0°C og omrørt, mens 10,95 g (0,082 m) N-chlorsuccinimid blev tilsat i løbet af 20 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 2 timer blev blandingen filtreret og filtratet 20 koncentreret under reduceret tryk under 50°C. Den olie-agtige rest blev opløst i 210 ml acetone, opløsningen blev afkølet til 0°C, og 105 ml koncentreret ammoniumhydroxid blev tilsat i løbet af 10 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter blev op-25 løsningsmidlet afdampet under reduceret tryk. Resten blev opløst i 480 ml 0,5 M kaliumhydroxid, vasket med 2 gange 250 ml methylenchlorid, syrnet med 6 N HC1 og ekstraheret med 3 gange 400 ml ethylacetat. Efter vask med vand og tørring over natriumsulfat blev opløsningsmidlet 30 afdampet under reduceret tryk til opnåelse af 18,07 g (70%) tanfarvet fast produkt.
En analytisk prøve blev fremstillet ved omkrystallisation fra nitromethan, smp. 128-129°C.
25 DK 167874 B1
Trin D: 8-(2-methoxyethoxymethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro- thieno[3,2-b]thiepin-2-sulfonamid-4,4-dioxid
En opløsning af 28,9 g (0,047 mol) OXONER i 200 ml vand blev sat til en omrørt suspension af 14,0 g (0,040 mol) 5 8-(2-methoxyethoxymethoxy)-5,6,7,8-tetrahydrothieno- [3,2-b]thiepin-2-sulfonamid i 250 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 41 timer. Methanol blev afdampet under reduceret tryk, og den vandige suspension blev ekstraheret med 3 gange 250 10 ml ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev vasket to gange med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 16,62 g (teoretisk 15,42 g) solvateret olieagtigt produkt, som blev anvendt i det næste trin uden yderligere rensning.
15 Trin Ξ: 5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]thiepin-8-hy- droxy-2-sulfonamid-4,4-dioxid
En opløsning af 200 ml koncentreret svovlsyre i 200 ml vand blev sat til en omrørt opløsning af 15,42 g (0,040 mol) 8- (2-methoxyethoxymethoxy)-5,6,7,8-tetrahydrothieno-20 [3,2-b]-2-sulfonamid-4,4-dioxid i 200 ml methanol i lø bet af 20 minutter ved omgivelsernes temperatur. Efter omrøring i yderligere 20 minutter blev cirka 50 til 100 ml methanol afdampet under reduceret tryk under 55°C.
1000 ml vand blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret 25 med tre gange 700 ml ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand, mættet natriumbicarbonat-opløsning, to gange med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 9,63 g (81%) produkt.
30 En analytisk prøve blev fremstillet ved kromatografi på silicagel under eluering med 10 vol.%'s methanol/chlo-roform. Produktet smeltede ved 201-202°C efter omkrystallisation fra nitromethan.
DK 167874 B1 26 EKSEMPEL 17 5i6i7i_8-tetrahYdrothieno_[3i2-b]_thiepin-8-oxo-2-sulfon-amid-4^4-dioxid
Under anvendelse af proceduren i alt væsentligt som be-5 skrevet i eksempel 6, men ved som udgangsmateriale at anvende 5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]-8-hydroxy-2-sulfonamid- 4 , 4-dioxid fra eksempel 16, opnåedes titelforbindelsen, smp. 165-166°C.
EKSEMPEL 18 10 4x5i6i7-tetrahydro-4-oxo-thieno_[2i3-b]^thiepin-2-sulfon-amid28i8-dioxid_02_4i5i6i7-tetrahydro-4-hydroxYthieno-I2i.3;b]_thiepin-2-sulfonamid-8_,8“dioxid
Trin A: Fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo- thieno[2,3-b]thiepin 15 En blanding af 5,00 g (0,025 mol) 4-(2-thienylthio)smørsyre, 5 g SUPER-CE]^ og 8 g phosphorpentoxid i 80 ml toluen blev kraftigt omrørt under nitrogen under opvarmning ved 100°C. Efter 2 timers forløb blev der tilsat yderligere 8 g phosphorpentoxid, og blandingen blev opvarmet 20 i endnu 3 timer. Efter filtrering af den varme blanding blev det faste stof vasket med tre gange 80 ml varm toluen, og det kombinerede filtrat og vaskevæske blev koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 2,52 g (55%) produkt.
25 En analytisk prøve fremstillet ved omkrystallisation fra hexan smeltede ved 53-54°C.
Trin B: Fremstilling af 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno- [2,3-b]thiepin-2-sulfonamid 39,82 g (0,39 mol) eddikesyreanhydrid blev sat til en op-30 løsning af 24,65 g (0,13 mol) 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-b]thiepin i 250 ml ethylacetat, og blandingen DK 167874 B1 27 blev afkølet i et isbad, mens en opløsning af 13,73 g (0,14 m) koncentreret svovlsyre i 66 ml ethylacetat blev tilsat i løbet af 20 minutter. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 2 timer, derpå afkølet i 5 et isbad, mens en opløsning af 13,74 g (0,14 mol) kaliumacetat i 81 ml 95%'s ethanol blev tilsat i løbet af 20 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 1 time blev det faste stof samlet og tørret til opnåelse af 34,13 g (87%) kalium-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-b]-10 thiepin-4-oxo-2-sulfonat.
En del af dette produkt (10,00 g, 0,033 mol) blev suspenderet i 175 ml acetonitril, 0,5 g 18-crown-6 (1,4,7,10, 13,16-hexaoxacyclooctadecan) blev tilsat efterfulgt af 10,41 g (0,050 mol) phosphorpentachlorid, og blandingen 15 blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 17 timer.
Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, resten blev ekstraheret med 300 ml methylenchlorid, filtreret og filtratet inddampet under reduceret tryk. Den olieagtige rest blev opløst i 110 ml acetone, afkølet i 20 et isbad og omrørt, mens 55 ml koncentreret ammoniumhydroxid blev tilsat i løbet af 15 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 1 time blev blandingen koncentreret under reduceret tryk. Resten blev behandlet med 300 ml 0,5 M kaliumhydroxid, vasket med to 25 gange 100 ml methylenchlorid, syrnet med 6 N saltsyre og ekstraheret med tre gange 350 ml ethylacetat. Efter vask med vand og tørring over natriumsulfat blev opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk til opnåelse af 5,04 g (58%) råt produkt, som blev renset ved kromatografi på 30 silicagel under eluering med 10 vol.%'s methanol/chloro-form.
En analytisk prøve blev fremstillet ved omkrystallisation fra nitrornethan, smp. 185-186°C.
DK 167874 B1 28
Trin C: Fremstilling af 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno- [2,3-b]thiepin-2-sulfonamid-8,8-dioxid
En opløsning af 13,6 g (0,022 mol) OXON^ i 95 ml vand blev sat til en omrørt suspension af 5,10 g (0,019 mol) 5 4-ΟΧΟ-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-b]thiepin-2-sulfon- amid i 120 ml methanol i løbet af 20 minutter, og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur. Efter 92 timers forløb blev yderligere 3,4 g OXON^ opløst i 25 ml vand tilsat i løbet af 10 minutter, og omrøringen 10 blev fortsat i endnu 43 timer. Methanol blev afdampet under reduceret tryk, og den vandige suspension blev ekstraheret med tre gange 200 ml ethylacetat. EFter vask to gange med vand og tørring over natriumsulfat blev opløsningsmidlet koncentreret under reduceret tryk, og den fa-15 ste rest blev udkrystalliseret fra nitromethan til opnåelse af 4,79 g (85%) produkt med et smeltepunkt på 197,5-198,5°C.
En analytisk prøve blev fremstillet ved omkrystallisation fra nitromethan, smp. 198,5-199,5°C.
20 Trin D: Fremstilling af 4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[2,3-b]thiepin-2-sulfonamid-8,8-dioxid 0,38 g (0,010 mol) natriumborhydrid i 25 ml ethanol blev i løbet af 30 minutter sat til en omrørt suspension af 2,50 g (0,0085 mol) 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-b]-25 thiepin-2-sulfonamid-8,8-dioxid i 60 ml ethanol under nitrogen. Blandingen blev omrørt ved 70°C i_2 timer, hvorpå yderligere 0,15 g (0,004 mol) natriumborhydrid opløst i 10 ml ethanol blev tilsat i løbet af 10 minutter. Efter omrøring ved 70°C i endnu 2 timer og derpå ved omgi-30 velsernes temperatur i 15 timer blev 50 ml vand tilsat. Blandingen blev syrnet ved dråbevis tilsætning af 5 ml 6 N saltsyre, og ethanolen blev afdampet under reduceret tryk. Den vandige suspension blev ekstraheret med ethylacetat (100 ml og 2 x 75 ml), de kombinerede ekstrakter 35 blev vasket med mættet natriumbicarbonatopløsning, to DK 167874 B1 29 gange med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 2,37 g (94%) produkt. Yderligere rensning blev foretaget ved kromatografi på silicagel under eluering med 10 vol.%'s methanol/ 5 chloroform.
En analytisk prøve blev fremstillet ved omkrystallisation fra nitromethan, smp. 193-194°C.
EKSEMPEL· 19 _(R/-_og__(S/-5i6-dih:ydro24H24-hydroxythienoX2i3-b]^thio-10 EYi^CY^-sulfonamid-Z^Z^dioxid
Trin A: Fremstilling af (S,R) og (R,R)-5,6-dihydro-4- [2-methoxy-2-phenylacetoxy3 thieno[2,3-b]thio-pyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 320 mg (2,62 mmol) dimethylaminopyridin, 4,95 g (17,5 15 mmol) 5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid og 4,36 g (26,3 mmol) (R)-a-meth-oxyphenyleddikesyre blev opløst i 100 ml THF, hvorpå 5,4 g (26,3 mmol) dicyclohexylcarbodiimid blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over.
20 Dicyclohexylurinstof blev fjernet ved filtrering og vasket med THF. Filtratet og vaskevæsken blev kombineret, opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og resten blev kromatograferet på en silicagel 60 søjle ved eluering med 60:40 ethylacetat/hexaner efter volumen til opnåel-25 se af 1,69 g (S,R)-diastereomer og 1,43 g (R,R)-diaste- reomer, idet den (S,R)-diastereomere kom først ud af søjlen. De øvrige fraktioner indeholdende begge diastereomere blev kombineret (2,0 g) og genkromatograferet på en silicagel 60 søjle som i det foregående, hvilket gav 30 670 mg (S,R)- og 970 mg (R,R)-diastereomer. Smeltepunk tet for den (S,R)-diastereomere efter krystallisation fra THF/hexaner var 160-161°C og for den (R,R)-diastereomere 173-174°C.
DK 167874 B1 30 [α]^ for (S,R)-diastereomer: -331° (c=l, THF) [a]^ for (R,R)-diastereomer: +6,4° (c=l, THF)
Trin B; Fremstilling af (R)-5,6-dihydro-4H-4-hydroxy-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 5 6,0 g (13,9 mmol) (R,R)-diastereomer blev opløst i 290 ml 0,2 N IsiaOH i 1 time. pH for opløsningen blev indstillet til 7,0 med 3 N HCl og ekstraheret med tre gange 300 ml ethylacetat. Ekstrakterne blev kombineret og opløsningsmidlet fjernet i vakuum. Det rå produkt blev kry-10 stalliseret fra 15 ml varm CH^CH, hvilket gav 3,1 g (79%) produkt, smp. 170-171°C.
Analyse for CyH^NO^S^:
Beregnet: C 29,68 - H 3,20 - N 4,95
Fundet : C 29,87 - H 3,24 - N 5,00 15 [a]^° : -16,0° (c=l, CH3OH).
Trin C: Fremstilling af (S)-5 , 6-dihydro-4H-4-hydroxy- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Den (S)-isomere blev fremstillet på analog måde ud fra den (S,R)-diastereomere, smp. 170-171°C.
20 Analyse for C7HgN05S3:
Beregnet: C 29,68 - H 3,20 - N 4,95
Fundet : C 29,60 - H 3,07 - N 4,86 [a]^° : +16,0° (c=l, CH3OH).
EKSEMPEL 20 3] DK 167874 B1 2-sulfonamid
Trin A; Fremstilling af 4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen 5 En opløsning af 20 g (0,13 mol) 4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-benzo[b]thiophen i 300 ml absolut ethanol blev omrørt med 5,4 g (0,14 mol) NaBH^ ved omgivelsernes temperatur i 20 timer. Derpå blev 200 ml vand tilsat, og ethanolen blev fjernet under reduceret tryk. Den resulterende blanding 10 blev ekstraheret med ether. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket tilbage med vand, tørret (I^^SO^) , filtreret og inddampet under reduceret tryk. Det resulterende farveløse faste stof blev tritureret med hexan, hvilket gav 19,03 g (95%) produkt, smp. 58-60°C.
15 Trin B: Fremstilling af 4-tetrahydropyranyloxy-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[b]thiophen
En blanding af 19,0 g (0,123 mol) produkt fra trin A, 15,53 g (0,185 mol) dihydropyran, 2,56 g (0,010 mol) py-ridinium-4-toluensulfonat og 700 ml blev omrørt 20 ved omgivelsernes temperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen blev vasket to gange med halvmættet NaCl-opløsning, tørret (Na2SO^), filtreret og inddampet. Den resterende farveløse olie blev destilleret (112°C, 0,05 mmHg), hvilket gav en kvantitativ mængde produkt.
25 Trin C: Fremstilling af 4-tetrahydropyranyloxy-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-sulfonamid
Til en opløsning af 11,17 g (0,047 mol) produkt fra trin B i 50 ml sigte-tørret THF ved -60°C blev der sat 33 ml (0,053 mol) af en 1,6 M opløsning af n-butyllithium i 30 hexaner. Efter 1,5 timers forløb blev SO2 passeret over overfladen i 40 minutter. Efter yderligere 50 minutters forløb blev ether tilsat og kølebadet fjernet. Efter 30 minutters forløb blev de resulterende faste stoffer sam- DK 167874 B1 32 let ved filtrering. Filtratet blev opbevaret i fryseren natten over, hvilket resulterede i mere af de faste stoffer. Det kombinerede udbytte af mellemprodukt-sulfona-tet var 5,57 g (0,018 mol). Sulfinatet blev suspenderet 5 i 35 ml CE^C^, og 2,68 g (0,020 mol) N-chlorsuccinimid blev tilsat ved 0°C. Efter 2 timers forløb blev succin-imid-biproduktet fjernet ved filtrering. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav 4,79 g (0,014 mol) af sulfonylchloridet, hvis eksistens blev be-10 kræftet ved nmr. Dette materiale blev opløst i 26 ml acetone, og 13 ml koncentreret NH4OH blev tilsat ved 0°C.
Efter 15 minutters forløb blev isbadet fjernet, og efter yderligere 30 minutters forløb blev opløsningsmidlerne fjernet under reduceret tryk. Efter 2 timers forløb un-15 der højvakuum var udbyttet af produktet 5,96 g (40%).
Trin D; Fremstilling af 4-hydroxy-4,5/6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen-2-sulfonamid
Til en opløsning af omhyggeligt tørret produkt fra trin C (5,9 g, 0,98 mol) i 140 ml absolut ethanol (opvarmning 20 nødvendig for at fremme opløselighed) blev der sat 467 mg (0,0018 mol) pyridinium-4-toluensulfonat (PPTS). Efter omrøring under N2 ved 55°C i 3 timer blev der ikke iagttaget nogen reaktion ifølge TLC. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk. Derpå blev 125 ml absolut 25 ethanol tilsat, og PPTS blev sat til, indtil der var nået et pH på 3. Efter 4 timers forløb under N2 ved 55°C blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk. Resten blev kromatograferet på silicagel, først med 85:15 CHC^: CHgOH efter volumen og dernæst med 90:10 CHCl^.CHgOH ef-30 ter volumen mættet med NHg. Produktet blev omkrystalliseret fra vand efter affarvning med kul, hvilket gav 700 mg (17%) produkt, smp. 102-103°C.
DK 167874 B1 33 EKSEMPEL 21 i^i§iZltetrahYdrobenzo|b]_thioghen-2-sulfonamia
Trin A: Fremstilling af 5-oxo~4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b]thiophenethylenketal 5 En blanding af 5-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen (25,3 g, 0,166 mol), 2,5 g (0,013 mol) p-toluensulfon-syre-monohydrat, 50 ml ethylenglycol og 400 ml toluen blev omrørt ved tilbagesvaling under en Dean-Stark-fælde i 3 timer. Toluenlaget blev skilt fra den afkølede blan-10 ding. Ethylenglycollaget blev fortyndet med vand og ekstraheret med tre gange 100 ml toluen. De kombinerede toluenfaser blev vasket med mættet Na2C03-opløsning, vand og mættet NaCl-opløsning. Toluen blev i vakuum strippet fra den tørrede (vandfri Na2SO^) og filtrerede ekstrakt, 15 hvilket efterlod 32,2 g brun olie. Kortvejsdestillation gav 24,9 g (76%) produkt i form af en farveløs olie, kp. 87-91°C/0,l mm, der blev karakteriseret ved nmr.
Trih B: Fremstilling af 5-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b]thiophen-2-sulfonamidethylenketal 20 Under nitrogen blev en opløsning af produktet fra trin A (24,9 g, 0,127 mol) i 130 ml tør, peroxidfri THF omrørt og afkølet til -70°C. 87,5 ml 1,6 M n-butyllithiumopløs- ning i hexan blev tilsat dråbevis i løbet af 45 minutter.
Den resulterende røde opløsning blev omrørt ved -70°C i 25 30 minutter, og derpå blev SC>2 passeret over overfladen i 40 minutter. Efter omrøring af den tykke suspension ved omgivelsernes temperatur i endnu 30 minutter blev den fortyndet med 200 ml ether. Det faste lithiumsulfinat-derivat blev samlet, vasket med ether og tørret i vakuum 30 ved stuetemperatur. Dette faste stof (34,3 g) blev suspenderet i 325 ml tør CHjC^ og afkølet til 5 til 10°C.
En opløsning af 17,7 g (0,133 mol) N-chlorsuccinimid i 300 ml CH2Cl2 blev tilsat dråbevis i løbet af 30 minutter.
DK 167874 Bl 34
Omrøring blev fortsat i 1,25 timer koldt og derpå i 3 timer ved stuetemperatur. Det gelatinøse bundfald blev fjernet ved filtrering gennem filterhjælp, og opløsningsmiddel blev strippet fra filtratet i vakuum. Det resterende 5 brune olieagtige sulfonylchlorid (30,4 g) blev opløst i 300 ml acetone og afkølet i et isbad. 100 ml koncentreret NH^OK blev hurtigt tilsat dråbevis. Efter flere timers forløb ved omgivelsernes temperatur blev blandingen koncentreret i vakuum og resten fordelt mellem vand og 10 ethylacetat. Den vaskede og tørrede ethylacetatekstrakt blev koncentreret i vakuum til et totalvolumen på ca. 100 ml, på hvilket tidspunkt resten var tyk med fast stof.
Det faste stof blev samlet, vasket med kold ethylacetat og tørret til opnåelse af 12,6 g (36%) produkt, smp. 178-180°C. 15 En analytisk prøve havde efter omkrystallisation fra ethylacetat et smeltepunkt på 180-181°C.
Trin C: Fremstilling af 5-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b]thiophen-2-sulfonamid
En opløsning af 11,0 g (0,04 mol) produkt fra trin B og 20 1/0 g (0,005 mol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 250 ml acetone blev omrørt ved stuetemperatur natten over og derpå ved tilbagesvaling i 4 timer. Acetone blev afstrip-pet i vakuum og resten fordelt mellem ethylacetat og mættet NaHCO^-opløsning. Den vaskede og tørrede ethylacetat-25 ekstrakt blev koncentreret i vakuum, og det resterende olieagtige faste stof blev tritureret med kold ethylacetat. Det faste stof blev samlet til udvinding af 5,14 g udgangsmateriale, smp. 170-176°C. Filtratet blev inddampet i vakuum, og det resterende rå, olieagtige produkt (4,7 g) 30 blev kromatograferet på 500 g silicagel. Eluering med 90:10:1 CHCl^:CH^OH:B^O efter volumen gav et bleggult krystallinsk fast stof, der blev omkrystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 1,65 g produkt, smp. 148-150°C.
EKSEMPEL 22 DK 167874 B1 35 sulfonamid
Til en suspension af 1,0 g (0,0043 mol) 5-oxo-4,5,6,7-te-trahydrobenzo[b]thiophen-2-sulfonamid i 30 ml ethanol blev 5 der sat 160 mg (0,004 mol) natriumborhydrid. Det suspenderede faste stof opløstes på 10 minutter ved en let ekso-term reaktion. Omrøring blev fortsat natten over ved stuetemperatur. Efter fortynding med 15 ml vand blev ethanolen afstrippet i vakuum. Den resterende vandige 10 opløsning blev afkølet i et isbad og syrnet med 6 N HC1. Bundfaldet blev samlet, vasket med vand og tørret til opnåelse af 0,7 g (70%) produkt som et off-white krystallinsk fast stof, smp. 176-179°C.
EKSEMPEL 23 15 5Λ62άϊ^γάΓθ-4-3θ§^§Ηίάο-4Η-1Μθηο].2χ32^2ΐΜοργ:!:ηη-2-3ΐι1- fonamid-7x7-dioxid
Til en afkølet opløsning af 32 ml 96,6%'s I^SO^ blev der dråbevis under omrøring sat en opløsning af 8,8 g (0,031 mol) 5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-20 sulfonamid-7,7-dioxid i 110 ml CH^CN. Efter tilsætningen blev blandingen omrørt ved stuetemperatur natten over, derpå udhældt på 600 g is og omrørt i 1 time. Suspensionen blev filtreret, og det faste stof blev tørret til opnåelse af 4,8 g råt produkt. Filtratet blev ekstrahe-25 ret tre gange med ethylacetat. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med mættet NaHCOg-opløsning, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 1,2 g råt produkt (59%) . En analytisk prøve blev fremstillet ved udkrystallisation fra CH^OH, smp.
30 263-265°C.
DK 167874 B1 36 EKSEMPEL 24 5,6-dihydro-4-aminothieno[2 r3-b]^hiqpyran-2-sulfonamid-7i7-dioxidhYdrochlorid
En blanding af 2,0 g (0,0062 mol) 5,6-tLihydro-4-acetami-5 do-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid fra eksempel 23 i 20 ml CH^OH og 20 ml 12 N HC1 blev opvarmet under tilbagesvaling. Efter 6 timers forløb blev opløsningen koncentreret til tørhed og resten behandlet med absolut ethanol. Blandingen blev koncentreret til tørhed 10 og denne procedure gentaget fire gange. Den endelige ethano1-reaktionsblanding blev omrørt, fik lov at henstå i fryseren natten over og blev filtreret til opnåelse af 1,55 g (79%) produkt, smp. 251-253°C.
EKSEMPEL 25 15 5i6-dihYdro-4-^N2ethylamino2thieno>[2i3-b]_thiopyran;2-
Under N2 blev en suspension af 4,4 g (0,14 mol) 5,6-di-hydro-4-acetamido-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonami d i 80 ml THF opvarmet under tilbagesvaling, mens en opløs-20 ning af boran/dimethylsulfid-kompleks (BH3.(CH^)2S) (4 ml 10 M) blev tilsat dråbevis under omrøring. Efter yderligere 30 minutters forløb ved tilbagesvaling blev suspensionen koncentreret til tørhed og resten behandlet omhyggeligt med 28 ml 6 N HC1. Efter fuldendt tilsætning 25 blev opløsningen koncentreret til tørhed og resten skyllet tør fire gange med absolut ethanol. Resten blev behandlet med NaHCOg til pH 8,5, og suspensionen blev ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed.
30 Resten blev tørpakket på silicagel og kromatograferet på silicagel under eluering med 10 vol.%'s CH3OH/CHCI3 mættet med NH-j til opnåelse af 3,0 g produkt (71%), smp.
161-163°C ( (C2H5)20-CH30H).
DK 167874 B1 37 EKSEMPEL 26 5i6-dihYdro-4-formaniid-4H-thieno_[2i3-b]_thiopYran-2-sul- fonamid-7i7-dioxid_og_6H-thienoI2i32blthioDYran22-sul- fonamid-y^T-dioxid 5 Under N2 blev 50 ml 95%'s H2SO^ dråbevis under omrøring sat til en afkølet suspension af 10 g (0,035 mol) 5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno(2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid- 7,7-dioxid, 20 g (0,31 mol) KCN i 180 ml CF3COOH. Efter tilsætningen blev blandingen opvarmet ved 6 0°C nat-10 ten over, og derpå blev CF^COOK fjernet under reduceret tryk. Resten blev forsigtigt udhældt i mættet Na2C03-opløsning, pH blev indstillet til 9,0 og opløsningen ekstraheret fem gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev vasket med mættet NaCl, tørret, filtreret 15 og koncentreret til tørhed. Resten blev tørpakket på si-licagel og kromatograferet på silicagel under eluering med 10%'s CH3OH/CHCl2 til opnåelse af 3,7 g 6H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, smp. 214,5-216,5°C (40%) og derpå 4,1 g 5,6-dihydro-4-formamid-4H-20 thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (38%).
En analytisk prøve af sidstnævnte blev fremstillet ved udkrystallisation fra CH3OH/CH3CN, smp. 210-212°C.
EKSEMPEL 27 5r£-dihYdro-4H-thieno j^S^bithiopyran^YSulfonamid^.f l~
Til en opløsning af 5,0 g (17,8 mmol) 5,6-dihydro-4H-4-oxo-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (fra eksempel 6) i 59 ml ethanol blev der sat en opløsning af 3,0 g (42,7 mmol) hydroxylamin-hydrochlorid i 15 ml 2:1 30 vand/ethanol efter volumen. 5,8 g (42,7 mmol) natriumacetat, 3 H20 i 15 ml 2:1 vand/ethanol efter volumen blev tilsat, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derpå omrørt ved stuetemperatur natten over.
DK 167874 B1 38
Reaktionsblandingen blev koncentreret til tørhed, vand blev tilsat, og 5,3 g (100%) fast produkt blev samlet og tørret. Den analytiske prøve blev fremstillet ved omkrystallisation fra acetonitril, smp. 232-234°C.
5 EKSEMPEL 28 /.33b2thioOyran-2-sulfonamid-7_, 7- §i25i^lll2§ihoxim
Til en opløsning af 1,0 g (3,6 mmol) 5,6-dihydro-4H-4-oxothieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (fra 10 eksempel 6) i 12 ml ethanol blev der sat en opløsning af 0,7 g (8,6 mmol) methoxyamin-hydrochlorid i 3 ml 2:1 vand/ethanol efter volumen. 1,2 g (8,6 mmol) natriumacetat. 3Η2<0 i 3 ml 2:1 vand/ethanol efter volumen blev tilsat, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 1 time og derpå omrørt ved stuetemperatur natten over.
Reaktionsblandingen blev koncentreret til tørhed, vand tilsat og 1,1 g (100%) fast produkt samlet og tørret.
En analytisk prøve blev fremstillet ved omkrystallisation fra acetonitril, smp. 137-189°C.
20 EKSEMPEL 29 ^^-dihyd^iSH-^o^fura^j^^-b^thiogyran-2-sulfonamid
Trin A: Etnyl-3-(3-furylthio)propionat
En opløsning af 2,00 g (0,014 mol) 3-bromfUran i 5 ml ether blev i løbet af 15 minutter sat til en omrørt op-25 løsning af 1,6 M n-butyllithium i hexan (10 ml, 0,016 mol) ved -70°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt i yderligere 10 minutter, og derpå blev 0,51 g (0,016 mol) svovl tilsat portionsvis i løbet af 5 minutter. Blandingen blev omrørt ved -70°C i 30 minutter, fik 30 derpå lov at opvarme til -15°C, hvorpå en opløsning af 2,53 g (0,014 m) ethyl-3-brompropionat i 10 ml ether blev DK 167874 B1 39 tilsat i løbet af 15 minutter, mens temperatur blev holdt under 0°C. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time og derpå i 0,5 time ved omgivelsernes temperatur. 50 ml vand blev tilsat efterfulgt af 50 ml ether, lagene blev 5 adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med 2 x 75 ml ^ ether. De kombinerede etherlag blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af 2,51 g råt produkt.
Produktet blev renset ved kromatografi på silicagel, 10 eluering med methylenchlorid til opnåelse af 0,57 g (20%) rent produkt.
Trin B; Fremstilling af 3-(3-furylthio)propionsyre
En blanding af 0,52 g (0,0026 mol) ethy1-3-(3-furylthio)-propionat og 0,29 g (0,0052 mol) kaliumhydroxid i 25 ml 15 ethanol og 1,0 ml vand blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 4 timer. Blandingen blev koncentreret i vakuum under 40°C, 20 ml vand blev sat til resten, og opløsningen blev ekstraheret med 20 ml methylenchlorid. Det vandige lag blev syrnet med 3 N HC1, ekstraheret med 3 gange 25 20 ml methylenchlorid, og de kombinerede ekstrakter blev vasket to gange med vand. Efter tørring over natriumsulfat blev opløsningsmidlet inddampet i vakuum til opnåelse af 0,15 g (33%) olieagtigt produkt.
Trin C; Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-furano[3,2-b3-25 thiopyran-7-on
En blanding af 4,3 g (0,025 mol) 3-(3-furylthio)propionsyre, 5 g SUPER CEIj=^ og 8 g ?2°5 1 80 ml toluen blev omrørt mekanisk under N2 ved 100°C. Efter to timers forløb blev yderligere 8 g P20^ 0<? blandingen blev 30 opvarmet i 3 timer ved 100°C. Blandingen blev filtreret, og det faste stof blev vasket tre gange med varm toluen, og filtratet blev koncentreret til tørhed til opnåelse af produktet.
40 DK 167874 B1
Trin D: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-furano[3,2-bj- thiopyran-7-on-2-sulfonamid
Under anvendelse af proceduren i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 1, trin B, men ved som udgangsmateri-5 ale at anvende den i det foreliggende eksempel, trin C, fremstillede furanforbindelse,fremstilledes titelforbindelsen.
EKSEMPEL 30 6,7-dihydro-5H-7-hydroxyfurano[3,2-b]thiopyran-2-sulfon- amid ^ 10 Proceduren anvendt til fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid (eksempel 4) anvendes til fremstilling af dette produkt.
EKSEMPEL 31 §i§I§ilJY^E2l2SlZl^Y^E22iIli£§D2l3i2“b]_thiogyran32-sulfon-15 aroi^ii^-dioxid
Proceduren anvendt til fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (eksempel 18, trin C) anvendes til fremstilling af produktet .
20 Under anvendelse af procedurer i alt væsentligt som beskrevet i de i det følgende angivne eksempler, men ud fra en N-alkylpyrrol med 1 til 3 carbonatomer i alkylgruppen eller en N-benzylpyrrol-analog med thiophen-udgangsmate-rialerne anvendt i de nævnte eksempler fremstilles til-25 svarende pyrrolo[3,2-b]thiopyraner som følger:
Eksempel 29, trin C og D: δ,7-dihydro-5H-l-methyl-7-oxo- pyrrolo[3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid 4] DK 167874 B1
Eksempel 29, trin C og D: l-benzyl-6,7-dihydro-5H-7-oxo- (forts.) pyrrolo[3,2-b]thiopyran-2-sul- fonamid
Eksempel 30: 6,7-dihydro-5H-7-hydroxy-l- 5 methylpyrrolo[3,2-b]thiopyran- 2-sulfonamid 6.7- dihydro-5H-7-hydroxy-pyr-rolo[3,2-b]thiopyran-2-sulfon-amid 10 Eksempel 31: 6,7-dihydro-5H-l-methyl-7-oxo- pyrrolo[3,2-b]thiopyran-2-sul-fonamid-4,4-dioxid 1- benzyl-6,7-dihydro-5H-7-oxo-pyrrolo[3,2-b]thiopyran-2-sul- 15 fonamid-4,4-dioxid 6.7- dihydro-5H-7-hydroxy-l-methylpyrrolo[3,2-b]thiopyran- 2- sulfonamid-4,4-dioxid og 6.7- dihydro-5H-7-hydroxy-pyr- 20 rolo[3,2-b]thiopyran-2-sulfon- amid-4,4-dioxid EKSEMPEL· 32
SiSzdihydro-iH-i^hydroxythienoP^S-b^thiopyran-^-sulfon- 25 Trin Å: Fremstilling af 3-(2-thienylthio)propionsyre 180 g (2,81 mol) n-butyllithium i hexan (1,6 M opløsning) blev sat til en opløsning af 200 ml (2,5 mol) thiophen i 1500 ml ether under mens temperaturen blev holdt ved DK 167874 B1 42 25-30°C. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og derpå opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer, afkølet til -60°C og tilsat 80,15 g (2,5 mol) svovl. Blandingen blev omrørt ved -50 til -70°C i 45 minutter, fik 5 lov at opvarme til -10°C og blev derpå afkølet til -20°C og 500 ml H20 tilsat langsomt. Lagene blev adskilt og det vandige lag sat til en opløsning af 332,5 g (2,5 mol) 3-brompropionsyre i 250 ml H20, som blev neutraliseret ved tilsætning af 172,8 g (1,15 mol) K2C02 før tilsætningen 10 af thiophenthiolen. Det organiske lag blev vasket med 500 ml H20 og 100 ml H20, og de vandige vaskevæsker blev sat til opløsningen af 3-brompropionsyre (let exotherm). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og derpå opvarmet på dampbad i 1 time. Efter af-15 køling til stuetemperatur blev blandingen ekstraheret med 2 gange 250 ml ether, afkølet i et isbad og syrnet til pH 1,0 med 6 N HC1. Den syrnede, vandige blanding blev ekstraheret med 500 ml ether og derpå med 2 gange 375 ml ether. Etherekstrakterne blev kombineret, vasket med to 20 gange 250 ml vand og tørret over Na2SO^. Afdampning af opløsningsmidlet gav 410,2 g råt produkt, som blev destilleret i vakuum. Den fraktion, der kogte ved 154-164°C ved 0,9 mmHg, blev samlet, hvilket gav 346,8 g (73,7%) produkt.
25 Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-oxothieno[2,3-b]- thiopyran
En blanding af 65 g (0,346 mol) 3-(2-thienylthio)propion-syre, 65 g SUPER CEI^, 1 liter toluen og 100 g (0,7 mol) P20^ blev opvarmet på et dampbad med mekanisk omrøring 30 under N2 i en plastkolbe. Efter tre timers forløb blev 100 g (0,7 mol) Ρ20^ tilsat, og blandingen blev opvarmet i 2 timer. Den tykke purpurfarvede suspension blev derpå filtreret gennem en plade af SUPER CEI^ og vasket med 1 liter varm toluen. De organiske ekstrakter blev vasket 35 med 5%'s NaOH, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 37,7 g (69%) produkt.
DK 167874 B1 43
Trin C: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-oxothieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonsyre
Til en omrørt opløsning af 85,1 g (0,50 mol) 5,6-dihydro- 4-oxothieno[2,3-b]thiopyran i 800 ml methylenchlorid ved 5 -10°C blev der på én gang sat 143,8 ml (1,5 mol) eddike- syreanhydrid efterfulgt af 30,7 ml (0,55 mol) koncentreret svovlsyre dråbevis i løbet af 10 minutter. Blandingen blev omrørt ved 10-15°C i en halv time og filtreret.
Det olivengrønne, hygroskopiske faste stof blev vasket 10 med ether og straks tørret i vakuum. Vægten af den opnåede sulfonsyre var 120,9 g (96,6% råt produkt).
Trin D; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-oxothieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonylchlorid
En suspension af 120,9 g (0,483 mol) 5,6-dihydro-4-oxo-15 thieno[2,3-b)thiopyran-2-sulfonsyre i 800 ml methylenchlorid blev omrørt ved 0°C, mens 140,8 g (0,676 mol) phosphorpentachlorid blev tilsat på én gang. Kølebadet blev fjernet og blandingen omrørt i 1,5 timer, mens temperaturen steg til stuetemperatur. Den resulterende mørk 20 kastaniefarvede opløsning blev sat til 400 ml is og vand. Methylenchloridlaget blev fraskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med 3 gange 50 ml methylenchlorid. De kombinerede methylenchloridopløsninger blev vasket med mættet NaCl-opløsning og filtreret gennem aktivt carbon.
25 Det ravfarvede filtrat blev tørret over vandfri Na2SO^, filtreret og koncentreret i vakuum ved stuetemperatur. Sulfonylchloridet blev opnået som et blegt grågrønt fast stof (129 g, udbytte næsten kvantitativt).
Trin E: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-oxothieno- 30 (2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid 129 g (0,48 mol) råt 5,6-dihydro-4H-4-oxothieno[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonylchlorid blev opløst i 400 ml acetone under opvarmning og sat til koncentreret NH^OH ved -30°C under hurtig omrøring i løbet af 20 minutter. Blandingen DK 167874 B1 44 blev omrørt ved 0°C i yderligere et kvarter og koncentreret i vakuum ved stuetemperatur til fjernelse af acetonen. Den gule suspension, der blev tilbage, blev filtreret, og det faste stof blev vasket med koldt vand. Derpå 5 blev det tørret i dampkabinettet natten over. 99 g sulfonamid udviste flere mindre urenheder ved TLC. Udbyttet var 80% materiale, der smeltede ved 208-213°C. Omkrystallisation fra CH3OH/CH3CN gav materiale med smp. 216-218°C (66%'s udvinding).
10 Moderluden fra ovennævnte materialer blev kombineret, og opløsningen deraf blev kromatograferet på silicagel ved eluering med ethylacetat/hexaner. Fraktionerne indeholdende hovedkomponenten blev kombineret og gav 33,2 g 4-chlor-6H-thieno[2,3-b]thiophen-2-sulfonamid, smp. 158-15 160°C.
Trin F: Fremstilling af 5,6-dihydro-4K-4-hydroxythieno- [2,3—b]thiopyran-2-sulfonamid
Til en blanding af 50 g (0,2 mol) 5,6-dihydro-4H-4-oxo-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid i 2 liter absolut 20 ethanol blev der under omrøring sat 10 g (0,26 mol) NaBH^, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling. Efter 20 minutters forløb blev suspensionen afkølet og pH indstillet til 8,5. Ethanolen blev fjernet i vakuum og det faste stof fjernet ved filtrering, vasket med ^0 og tør-25 ret til opnåelse af 51 g produkt. Det vandige lag blev ekstraheret to gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 14 g produkt. De kombinerede faste stoffer (65 g) blev krystalliseret fra CH^OH/CH^CN til 30 opnåelse af 47,9 g (95%) produkt, smp. 166-167°C.
Trin .G: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Til en suspension af 50 g (0,199mol) 5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid i 650 ml CH^OH
DK 167874 B1 45 blev der dråbevis sat en opløsning af 184 g (0,3 mol) OXONlP^ i 1 liter vand. Efter en let exotherm (25 til 45°C) blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, og derpå blev CH^OH fjernet i vakuum. Det 5 vandige lag blev ekstraheret seks gange med ethylacetat.
De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev tritureret med ether og filtreret til opnåelse af 47,3 g (84%) produkt, smp.
169-171°C.
10 EKSEMPEL 33
Ir§I^iil2§£2liSzåltil5)§tilYi§S)iS2i£i)-i§2°I2i3-b]_thi02yran-2-
Til en opløsning af 2,3 g (0,0074 mol) 5,6-dihydro-4H-4-formamidothieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid i 15 60 ml THF opvarmet under tilbagesvaling blev der dråbevis fra en sprøjte sat 2,3 ml (0,023 mol) 10 M borandimethyl-sulfid. Efter opvarmning ved forsigtig tilbagesvaling i 2 timer under opsamling af det destillerede dimethylsul-fid blev suspensionen behandlet med 20 ml 6 N HC1 og op-20 varmet ved tilbagesvaling i yderligere 1 time. Suspensionen blev derpå koncentreret til tørhed, skyllet fire gange med ethanol, udkrystalliseret fra CH^OH efter filtrering af opløsningen gennem en skive filterhjælp og affarvende carbon til opnåelse af 1,8 g (75%) produkt, smp.
25 275-276°C (dek.).
EKSEMPEL 34 5£63dihydro24H-4-^N,K-d^ethylamino) thienoJ2_, 3yb] thio-pyran-2-sulfonamid-7^7-dioxid-hYdrochlorid
En opløsning af 5 g (0,016 mol) 5,6-dihydro-4H-4-amino-30 thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-hydro-chlorid, 40 ml 88%'s myresyre, 25 ml 37%'s formalin og 16 ml vand blev opvarmet ved 100°C. Efter 15 timers for- DK 167874 B1 46 løb blev opløsningen koncentreret til tørhed og skyllet fire gange med ethanol. Resten blev behandlet med en mættet NaHCO^-opløsning og ekstraheret fire gange med ethylacetat. Det organiske lag blev tørret, filtreret 5 og koncentreret til tørhed. Resten blev tørpakket på 600 ml silicagel og kromatograferet på silicagel under elue-ring med 5 til 10%'s CHgOH/CHClg til opnåelse af 1,8 g rå amin. En analytisk prøve blev fremstillet ud fra ethanolisk HCl og udkrystalliseret fra CH3OH til opnåel-10 se af 1,8 g (33%) produkt, smp. 252-254°C (dek.).
EKSEMPEL 35 5,6-dihydro-4H-4-chlorthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon-amid-7i7-dioxid
Til en opløsning af 8,0 g (0,028 mol) 5,6-dihydro-4H-4-15 hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid i 300 ml CH^CN og 14,8 g (0,056 mol) triphenylphosphin blev der sat 12 ml (0,12 mol) CC1^. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur blev 7,5 g (0,028 mol) triphenylphosphin og 5 ml CCl^ tilsat, og blandingen blev opvar-20 met ved 50°C. Efter 2 timers forløb blev 400 ml silicagel tilsat. Blandingen blev koncentreret til tørhed, og resten blev anbragt på en søjle af silicagel. Produktet blev elueret med 2,5%’s CH^OH/CHCl3 til opnåelse af 4,6 g (55%) af titelforbindeisen, smp. 167-169°C.
25 EKSEMPEL 36
Trin A: Fremstilling af 2,2-dimethyl-3-(2-thienylthio)- propansyre 30 En opløsning af 30,79 g (0,366 m) thiophen i 220 ml ether blev omrørt i en nitrogenatmosfære, mens 2,57 ml (0,41 m) DK 167874 B1 47 I, 6 M n-butyllithium i hexan blev tilsat i løbet af 35 minutter, idet temperaturen blev holdt ved 25 til 30°C. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 1 time, derpå kogt under tilbagesvaling i 2 timer. Efter 5 afkøling til -70°C blev der i løbet af 5 minutter tilsat II, 73 g (0,366 mol) svovl. Blandingen blev omrørt ved -60 til -70°C i 45 minutter, fik lov at opvarme til -20°C i løbet af 30 minutter, og 75 ml vand blev tilsat dråbevis. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev sat 10 til en opløsning af 50,00 g (0,366 mol) 3-chlorpivalin-syre i 25,29 g (0,183 mol) kaliumcarbonat opløst i 70 ml vand. Etherlaget blev vasket med 75 ml vand og 25 ml vand, og vaskevandet blev sat til pivalinsyreopløsnin-gen og omrørt ved omgivelsernes temperatur under nitro-15 gen i cirka 17 timer. Blandingen blev opvarmet på et dampbad i 1 time, afkølet og vasket med 2 gange 75 ml ether. Den vandige opløsning blev syrnet med 6 N saltsyre og ekstraheret med tre gange 100 ml ether. Efter vask med vand og tørring over natriumsulfat blev opløs-20 ningsmidlet afdampet i vakuum. Resten blev destilleret til opnåelse af 59,13 g (75%) produkt, der kogte ved 145 til 151°C/0,5 mmHg.
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4B- thieno[2,3-b]thiopyran-4-on 25 En blanding af 53,65 g (0,25 mol) 2,2-dimethyl-3-(2-thien-ylthio)propionsyre, 54 g diatoméjord og 87 g phosphor-pentoxid i 870 ml toluen blev kraftigt omrørt og opvarmet ved 100°C. Efter 2 timers forløb blev yderligere 87 g phosphorpentoxid tilsat, og blandingen blev opvar-30 met i endnu 3 timer. Efter filtrering af den varme blanding blev det faste stof vasket med tre gange 500 ml varm toluen, og kombinationen af filtrat og vaskevæsker blev koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 33,17 g (67%) råt produkt. Dette materiale blev kombineret med 35 2,89 g råt produkt fra en tidligere omsætning og destil leret til opnåelse af 25,07 g (46%) rent produkt, der DK 167874 B1 48 koger ved 96 til 100°C/0,4 mmHg.
Trin C: Fremstilling af 5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-2-sulfonamid 30,63 g (0,30 mal) eddikesyreanhydrid blev sat til en op-5 løsning af 19,84 g (0,10 m) 5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-on i 160 ml methylenchlorid under omrøring ved -8°C. Under fortsat isbadsafkøling blev 10,8 g (0,11 mol) koncentreret svovlsyre tilsat dråbevis i løbet af 10 minutter, mens temperaturen blev 10 holdt under 10°C. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 1,5 timer, hvorpå en opløsning af 10,8 g (0,11 mol) kaliumacetat i 65 ml 95%'s ethanol blev tilsat i løbet af 10 minutter under lejlighedsvis afkøling for at holde temperaturen ved 20 til 25°C. Efter omrøring ved 15 omgivelsernes temperatur i 1 time blev det faste stof samlet og tørret. Produktet blev omrørt med en blanding af 25,0 g (0,12 mol), phosphorpantachlorid og 1,3 g "18-crown-6" i 565 ml acetonitril ved omgivelsernes temperatur i 23,5 timer. Opløsningsmidlet blev koncentreret 20 i vakuum, resten blev ekstraheret med 500 ml methylen-chlorid, filtreret, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk. Den olieagtige rest blev opløst i 350 ml acetone, afkølet i et isbad og omrørt, mens 175 ml koncentreret ammoniumhydroxid blev tilsat i løbet af 15 25 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 1 time blev blandingen koncentreret under reduceret tryk. Resten blev opløst i 800 ml 0,5 M kaliumhydroxid, vasket med to gange 400 ml methylenchlorid, syrnet med 6 N saltsyre og ekstraheret med 3 gange 500 ml ethylacetat. Ef-30 ter vask med vand og tørring over natriumsulfat blev opløsningsmidlet afdampet i vakuum til opnåelse af 24,60 g (89%) råt produkt, som blev renset ved kromatografi på silicagel under eluering med 10%'s methanol/chloroform.
En analytisk prøve smeltede ved 189-190,5°C efter omkry-35 stallisation fra nitromethan.
EKSEMPEL 37 DK 167874 B1 49 5,6-dihYdro-4-hYdroxY~5,53dimethyl-4H-thieno [2j.3-bXthio-sulfonamid
En blanding af 12,8 g (0,046 mol) 5,6-dihydro-5,5-diraethyl-5 4H—thieno [2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid og 2,27 g (0,060 mol) natriumborhydrid i 460 ml ethanol blev omrørt under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling til omgivelsernes temperatur blev blandingen syrnet ved hurtig tilsætning af 65 ml 1 N saltsyre, derpå gjort basis med mættet na-10 triumbicarbonatopløsning og koncentreret i vakuum til fjernelse af ethanol. Den vandige suspension blev fordelt mellem 300 ml ethylacetat og 200 ml vand, det vandige lag blev fraskilt og ekstraheret med to gange 300 ml ethylacetat, de kombinerede ethylacetatlag blev vasket 15 med mættet natriumbicarbonatopløsning, to gange med vand og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev af-dampet under reduceret tryk til opnåelse af 11,71 g (91%) produkt. En analytisk prøve smeltede ved 158-159°C efter omkrystallisation fra nitromethan.
20 EKSEMPEL 38
SiS-dihYdro-^-hydroxy-S^S-dimethYl-iH-thienoX^^S-b^thio-sulfonamid-7i7-dioxid
En opløsning af 2,71 g (0,0044 mol). OXON^ i 15 ml vand blev sat til en opløsning af 0,90 g (0,0032 mol) 5,6-dihydro-4-25 hydroxy-5,5-dimethyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon- amid i 15 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 2,5 timer. Blandingen blev filtreret, det faste stof blev vasket med methanol, og kombinationen af filtrat og vaskevæsker blev koncentreret i 30 vakuum under 65°C til fjernelse af methanol. Den vandige suspension blev ekstraheret med tre gange 50 ml ethylacetat, de kombinerede ekstrakter blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk DK 167874 B1 50 til opnåelse af 0,91 g (91%) råt produkt, som blev renset ved kromatografi på silicagel under eluering med 10%'s methanol/chloroform.
En analytisk prøve smeltede ved 172 - 173,5°C efter om-5 krystallisation fra vand.
EKSEMPEL 39
SiSzdihydro^D^S-dimethyl-lH-thiengX^S-bXthiopyran^^-on- ilgulfonamid^^T-dioxid
En opløsning af Jones reagens blev fremstillet ved at op-10 løse 26,72 g chromtrioxid i 23 ml koncentreret svovlsyre og fortyndet med vand til et volumen på 100 ml. Til en opløsning af 3,00 g (0,0096 m) 5,6-dihydro-4-hydroxy-5,5-dimethyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid i 85 ml acetone blev der sat 4,5 ml af opløsningen 15 af Jones reagens i løbet af 5 minutter ved omgivelsernes temperatur. Efter omrøring i yderligere 10 minutter blev blandingen udhældt i 300 ml vand, og de kombinerede ekstrakter blev vasket med vand, mættet natriumbicarbonatopløsning og endnu to gange med vand. Efter tørring over 20 natriumsulfat blev opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk til opnåelse af 2,89 g (97%) produkt. En analytisk prøve smeltede ved 190-191,5°C efter omkrystallisation fra nitromethan.
EKSEMPEL 40 25 6H-thieno [2,3-b2thiopyran-^sulfonamid-7^7-dioxid
En blanding af 0,90 g (0,0031 m) 5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 3 ml koncentreret svovlsyre og 20 ml trifluoreddikesyre blev omrørt og opvarmet ved 50°C i 20,5 timer. Efter fjernelse 30 af trifluroeddikesyre under reduceret tryk blev resten opløst i 25 ml ethylacetat, og opløsningen blev vasket 5] DK 167874 B1 med vand, to gange med mættet natriumbicarbonatopløsning, endnu to gange med vand og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev koncentreret i vakuum til opnåelse af 0,74 g (90%) råprodukt. Produktet blev renset ved omkry-5 stallisation fra nitromethan efter behandling med affarvende carbon. En analytisk prøve smeltede ved 214,5-216°C (se eksempel 26).
EKSEMPEL 41 ^r§Z^iiiYdro-42_(N-tert-butoxYcarbonylglYCYloxY)_-4H-thieno-10 _[23-b]_thiopy ran-2-sulfonamid-7,_ 7—dioxid 3,68 g (0,021 mol) i handelen tilgængelig N-tert-butoxy-carbonyl-glycin og 5,6 g (0,02 mol) 5,6-dihydro-4H-4-hy-droxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid blev opløst i 100 ml tør tetrahydrofuran. 0,24 g (0,002 mol) 15 af acetyleringskatalysatoren 4-dimethylaminopyridin blev tilsat, og blandingen blev afkølet til 0°C (under nitrogen) . Der til blev der dråbevis i løbet af 20 minutter sat en opløsning af 4,2 g (0,021 mol) dicyclohexylcarbo-diimid i 20 ml tetrahydrofuran. Omrøring blev fortsat i 20 1 time i et isbad og derpå ved stuetemperatur natten over.
Det faste stof, som dannedes (4,75 g) blev fjernet, og filtratet blev koncentreret til 11,5 g gummi. Denne blev tritureret med hexan og tørret til opnåelse af 10,23 g off-white pulverformigt fast stof. Dette blev kromatogra-25 feret over 550 g silicagel 60 under anvendelse af CHClj/MeOH 85/15 til opnåelse af 5,03 g (57%) produkt, smp. 95-110°C.
Under anvendelse af proceduren i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 41, men ved som udgangsmateriale at anvende N-tert-butoxycarbonyl-4-aminosmørsyre blev der 30 fremstillet 5,6-dihydro-4-(N-tert-butoxycarbonyl-4-amino-butyryloxy)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, smp. 60-70°C (bliver blød).
DK 167874 Bl EKSEMPEL 42 52 5Λ6-άϊ£γάΓθ-4-2ΐγογ1οχγ-4Η-£ΜβηοΙ2Λ3-]3ΐ;{;1ιίοργΓ3η-2-3τα1- fonamid-Z^-dioxid-hYdrochlorid 4,4 g (0,01 mol) af tert-butoxycarbonylglycyloxy-forbin-5 delsen fra eksempel 41 blev omrørt med 150 ml ethylacetat, hvilket resulterede i en let uklar opløsning- Denne blev klaret ved filtrering til opnåelse af 40 mg uopløseligt materiale. Til at begynde med blev et ækvivalent (2,08 ml) 4,82 N HCl/ethylacetat tilsat. Dette gav intet bund-10 fald efter 2 timers forløb, så en ekstra mængde på 20,8 ml blav tilsat, og omrøringen blev fortsat natten over.
Der udfældede et hvidt fast stof på siden af kolben.
Dette blev samlet og vasket med ether til opnåelse af 2,87 g materiale. Hele mængden blev udkrystalliseret 15 ved opløsning deraf i 60 ml methanol og tilsætning af 80 ml ether, hvilket resulterede i udfældning af 2,07 g (55%) af hydrochloridet af produktet, smp. 238-240°C.
Under anvendelse af proceduren i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 42, men ved at starte med N-tert-but-20 oxycarbonyl-4-aminobutyryloxy-forbindelsen fra eksempel 41 opnåedes 5,6-dihydro-4-(4-amino-butyryloxy)-4H-thie-no[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-hydrochlorid, smp. 204-206°C.
EKSEMPEL 43 25 63dihydro^4-^N-n-propy laming )_-4H-thieno^l^S-b ]^thio-PY£§2zil§^il2S§?)i^zZiZz^i25i^lhYdrochlorid Til en afkølet suspension af 4,4 g (0,016 mol) 5,6-di-hydro-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid- 7,7-dioxid i 60 ml propionitril blev der ved 0 til 4°C 30 dråbevis sat 16 ml 96,6%'s ^SO^. Efter tilsætningen blev opløsningen omrørt natten over ved stuetemperatur. Opløsningen blev derpå udhældt i 500 g is og omrørt ved DK 167874 B1 53 stuetemperatur. Efter 2 timers forløb blev suspensionen ekstraheret fire gange med ethylacetat, og det organiske lag blev vasket med mættet NaHCC>3, indtil det var basisk.
Den resulterende organiske ekstrakt blev tørret, filtre-5 ret og koncentreret til tørhed. Resten blev behandlet med 50 ml THF, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling, mens en opløsning af boran/dimethylsulfid-kompleks (BH^-(CH^)2S) (3,5 ml 10 M-opløsning) blev tilsat dråbevis under omrøring, og det destillerede dimethylsul-10 fid og noget THF blev samlet ved destillation i et apparat med kort vej. Efter yderligere 30 minutters forløb ved tilbagesvaling blev suspensionen koncentreret til tørhed, og resten blev omhyggeligt behandlet med 24 ml 6 N HC1. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling 15 i 10 minutter og derpå koncentreret til tørhed. Resten blev behandlet med vandig WaHCO^, indtil den var basisk (pH 8,5) og blev ekstraheret fem gange med ethylacetat.
De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev kromatograferet på sili-20 cagel og elueret med 10%'s CH^OH-CHCl^ mættet med NH3.
Produktet blev udkrystalliseret som ECl-saltet fra etha-nolisk HC1 til opnåelse af 1,1 g (19%) produkt, smp.
272-274°C.
EKSEMPEL 44 25 5i6-dihydro-4H-thienoX2i32bJ-thiggyran-2-sulfonamid-7i7-dioxid
En opløsning af 3,05 g (0,011 mol) 6H-thieno[2,3-b]thio-pyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid i 130 ml absolut ethanol og 20 ml methanol blev hydrogeneret på et Parr-apparat ved 30 40 psi med 250 mg 5%’s palladium-på-carbon-katalysator ved omgivelsernes temperatur. Efter 15 minutters forløb blev 350 mg 10%'s palladium-på-carbon-katalysator tilsat efterfulgt af en identisk tilsætning efter 30 minutters forløb. Efter 16 timers forløb blev katalysatoren fra-35 filtreret og filtratet koncentreret i vakuum. Resten DK 167874 B1 54 blev opløst i 100 ml absolut ethanol og 50 ml methanol og hydrogeneret ved 50 psi med 500 mg 10%'s palladium-på-carbon-katalysator i 16 timer. Katalysatoren blev frafiltreret og filtratet inddampet under reduceret tryk.
5 Den faste rest blev kromatograferet på silicagel under eluering med 10%'s methanol/chloroform til opnåelse af 2,33 g (76%) produkt.
En analytisk prøve smeltede ved 199,5 til 200,5°C efter behandling med affarvende carbon og udkrystallisering fra 10 nitrornethan.
EKSEMPEL 45 ^i§I^iiiY^i2zi5lål^Y§£25Yii)§tiiYitiii§S2l2i3“b]_thio2yran-2-
Trin A; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-[2-(l,3-dithia-15 nyliden)]thieno[2,3-b]thiopyran
Til en afkølet opløsning (0 til 4°C) af 19,2 g (0,1 mol) 2-trimethylsilyl-l,3-dithian i 100 ml tør THF blev der dråbevis under nitrogen sat en opløsning af 1,6 M n-butyl-lithium i hexan (62,5 ml, 0,1 mol). Efter tilsætningen 20 blev suspensionen omrørt i 15 minutter ved 0°C, og derpå blev en opløsning af 17 g (0,1 mol) 5,6-dihydro-4H-4-oxo-thieno[2,3-b]thiopyran i 50 ml THF tilsat dråbevis. Efter 15 minutters forløb ved 0°C blev blandingen omrørt i 1 time ved stuetemperatur, og en mættet opløsning af NaCl 25 blev tilsat. Blandingen blev ekstraheret tre gange med ethylacetat, og de organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev triture-ret med ligroin/ether, afkølet og filtreret til opnåelse af 14,65 g (54%) produkt.
30 Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran-4-carboxylsyre
Til en opløsning af 14,5 g (0,053 mol) produkt fra trin A
DK 167874 B1 55 i 250 ml 2,5 N HCl/EtOH blev der iboblet tør, gasformig HCl, mens opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling. Efter udrensning i en halv time blev opløsningen opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og derpå ved 50°C nat-5 ten over. Blandingen blev koncentreret til tørhed, re-4 sten behandlet med 25 g (0,45 mol) KOH i 150 ml 95%'s
EtOH, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 5 timer. Blandingen blev derpå koncentreret til tørhed, vadn blev tilsat, og der blev ekstrahe-10 ret tre gange med ethylacetat, og den organiske ekstrakt blev bortkastet. Det vandige lag blev indstillet til pH 1 med 12 N HCl og ekstraheret tre gange med ethylacetat.
Den kombinerede ekstrakt blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 7,65 g (72%) produkt.
15 Trin C: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxymethyl- thieno[2,3-b]thiopyran
Til en suspension af 6,8 g (0,18 mol) lithiumaluminium-hydrid 100 ml THF blev der dråbevis under N2 sat en opløsning af produkt fra trin B (16,8 g, 0,084 mol) i 150 20 ml THF. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur blev blandingen afkølet i et isbad, og en mættet opløsning af Na^O^ (200 ml) blev omhyggeligt tilsat dråbevis under omrøring. Suspensionen blev derpå filtreret gennem filterhjælp, og kagen vasket med THF og derpå CHCl-j. De 25 organiske opløsningsmidler blev afdampet fra filtratet, og mættet NaHCOø blev sat til det vandige lag. Det resulterende vandige lag blev ekstraheret tre gange med CHC^. De kombinerede organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 13 g 30 (83%) produkt.
Trin D: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-(2-methoxyeth- oxymethoxy)methylthieno[2,3-b]thiopyran
Til en opløsning af 13 g (0,07 mol) produkt fra trin C, 13 g (0,1 mol) diisopropylethylamin i 200 ml CH2C12 un-35 der N2 blev der dråbevis sat 12,4 g (0,1 mol) 2-methoxy- 56 DK 167874 ΒΊ , i ] ethoxymethylchlorid i 30 ml CB^Cl·^ Efter omrøring ved stuetemperatur natten over blev opløsningen vasket med kold 1 N HC1 (to gange), mættet NaHCOg-opløsning, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev kroma-5 tograferet på silicagel og produktet elueret med 20%'s ethylacetat/hexaner til opnåelse af 14,2 g (67%) produkt.
Trin E: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-(2-methoxy- ethoxymethoxy) methyl thieno [ 2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid 10 Til en flammetørret kolbe under N2 blev der sat 9,0 g (0,033 mol) produkt fra trin D i 150 ml tør THF. Opløsningen blev afkølet til -10 til -20°C, og 30 ml (0,048 mol) af en opløsning af 1,6 M n-butyllithium i hexan blev tilsat dråbevis. Efter tilsætningen blev suspensionen 15 omrørt yderligere 0,5 time ved -10 til -20°C, og derpå blev gasformig S02 passeret over overfladen i 0,75 time.
Efter yderligere 5 minutters forløb ved -10 til -20°C blev 700 ml ether tilsat, og suspensionen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og derpå koncentreret til 20 tørhed. Resten blev behandlet med 400 ml kold CE^C^ og 4,4 g (0,33 mol) N-chlorsuccinimid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev filtreret gennem filterhjælp og filtratet koncentreret til tørhed. Resten blev opløst i 50 ml acetone 25 og sat til 50 ml koncentreret vandig NH^· Acetonen blev fjernet under reduceret tryk og det vandige lag ekstraheret tre gange med ethylacetat. De kombinerede organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev kromatograferet på silicagel 30 og produktet elueret med 30%'s ethylacetat/hexaner til opnåelse af 7,1 g (61%) produkt.
Trin F; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-35 sulfonamid-7,7-dioxid
Til en opløsning af 7,1 g (0,02 mol) produkt fra trin E
DK 167874 B1 57 i 65 ml CHgOH omrørt ved stuetemperatur blev der dråbevis sat en opløsning af 18,4 g (0,03 mol) OXONER i 100 ml vand. Suspensionen blev omrørt natten over og derpå filtreret. Filterkagen blev vasket godt med CH^OH, og 5 det resulterende filtrat blev koncentreret til fjernelse af CH3OH. Det vandige lag blev ekstraheret tre gange med ethylacetat. De kombinerede organiske lag blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 8,2 g (100%) produkt.
10 Trin G; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxymeth-ylthieno[2,3—b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-di-oxid
En opløsning af 7,7 g (0,02 mol) produkt fra trin F i 100 ml C^OH blev dråbevis sat til en afkølet opløsning 15 af 100 ml H^SO^ og 100 ml vand. Efter tilsætningen blev blandingen omrørt yderligere 0,5 time ved 0 til 4°C og derpå udhældt i vand. Det vandige lag blev ekstraheret fem gange med ethylacetat. De organiske lag blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev tør-20 pakket på silicagel og anbragt på en søjle af silicagel. Produktet blev elueret med ethylacetat/hexan/CH^OH (20: 10:1) til opnåelse af 2,45 g (41%) produkt, smp. 132-134°C.
EKSEMPEL 46 2 5 llIi§5iS2S§£^2SYii§5}iS2lz5i6-dihydro-4H-thienoJ[2i3-b]_- thiopyran-2-sulfonamid-7x7-dioxid
Til en opløsning af 2,0 g (0,0061 mol) 4-amino~5,6-dihy-dro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid i 20 ml vand blev der portionsvis sat 3,0 g (0,037 mol) 30 kaliumcyanat. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derpå syrnet til pH 2,0 og ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Re- DK 167874 B1 58 sten blev kromatograferet på silicagel og produktet elu-eret med 20%'s CH3OH/CHCI2 mættet med NH^-gas til opnåelse af 1,3 g råprodukt. Udkrystallisering fra CH^OH/ CHCl^ gav 0,95 g (48%) produkt, smp. 242-244°C.
5 EKSEMPEL 47 ili^iii^isttlYlaming^-SiS^dihydro-^H-thienoXg^S-bXthio-EYESSl^sulfonamid-V^ 7-dioxid
Trin A: Fremstilling af 4-(N-ethyl-N-acetylamino)-5,6- dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-10 7,7-dioxid
Til en blanding af 1,2 g (0,0035 mol) 4-(N-ethylamino)- 5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid i 30 ml THF og 1,1 ml (0,79 g, 0,0078 mol) tri-ethylamin under N2 blev der dråbevis ved stuetemperatur 15 sat en opløsning af 0,26 ml (0,28 g, 0,0036 mol) acethyl-chlorid i 15 ml THF. Efter 2 timers forløb blev blandingen udhældt i en mættet opløsning af NaHCO^ og ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse 20 af 1,0 g (83%) produkt.
Trin B: Fremstilling af 4-(N-H-diethylamino)-5,6-dihy- dro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Til en suspension af 1,8 g (0,005 mol) produkt fra trin 25 A i 40 ml THF opvarmet under tilbagesvaling under N2 blev der dråbevis sat 1,5 ml (0,015 mol) ΙΌ M borandi-methylsulfid under kontinuerlig fjernelse af dimethyl-sulfid ved hjælp af et destillationsapparat med kort vej. Efter 1 times forløb blev blandingen koncentreret til 30 tørhed og resten behandlet forsigtigt med 12 ml 6 N HCl. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 0,5 time blev blandingen koncentreret til tørhed. Resten blev behandlet med NaHCO^ og suspensionen ekstraheret fire gange DK 167874 B1 59 med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev kro-matograferet på silicagel og produktet elueret med 5%1 s CH^OH/CHCl^ mættet med NH^-gas. Produktet blev udkrystal-5 liseret som hydrochloridet fra ethanol til opnåelse af 1,1 g (56%) produkt, smp. 236-238°C.
EKSEMPEL 48 S^-dihYdro-S-brom-^-hydroxY-^H-thieno^iS-blthiogYran- 2zsulfgnamid-7i7-dioxid 10 Trin Å: Fremstilling af 5,6-dihydro-5-brom-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-4-on-2-sulfonamid
En opløsning af 3,50 g (0,014 mol) 5,6-dihydro-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-4-on-2-sulfonamid i 70 ml tør tetrahydro-furan blev omrørt ved omgivelsernes temperatur, mens en 15 opløsning af 6,08 g (0,019 mol) pyridiniumbromid-perbromid i 35 ml tør tetrahydrofuran og 10 ml acetonitril blev tilsat i løbet af 15 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 1 time blev reaktionsblandingen sat til 100 ml vand og koncentreret i vakuum til fjer-20 nelse af tetrahydofuran og acetonitril. Den vandige blanding blev ekstraheret med tre gange 100 ml ethylacetat, de kombinerede ekstrakter blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret til tørhed i vakuum.
Resten blev delvist renset ved kromatografi på silica-25 gel under eluering med 50%'s ethylacetat/hexan til opnåelse af 3,68 g (80%) materiale, som blev anvendt i næste trin uden yderligere rensning.
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-5-brom-4-hydroxy- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid 30 En suspension af 2,58 g (0,0079 mol) 5,6-dihydro-5-brom-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-2-sulfonamid i 100 ml methanol blev afkølet til -10°C og omrørt kraftigt, mens en opløsning af 0,45 g (0,012.mol) natriumborhydrid i 10 ml DK 167874 B1 60 vand blev tilsat i løbet af 25 minutter, mens temperaturen blev holdt ved -10 til -5°C. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 2 timer, derpå syrnet med 6 N saltsyre og koncentreret i vakuum under 40°C. Re-5 sten blev fordelt mellem 100 ml ethylacetat og 100 ml vand, det vandige lag blev fraskilt og igen ekstraheret med to gange 75 ml ethylacetat- De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand, tørretover natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af 2,42 g (93%) rå-10 produkt. Delvis rensning blev foretaget ved kromatografi på silicagel, eluering med 5%'s methanol/chloroform til opnåelse af 1,71 g produkt, som blev anvendt i det følgende trin uden yderligere rensning.
Trin C; Fremstilling af 5,6-dihydro-5-brom-4-hydroxy-15 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-di- oxid
En suspension af 0,59 g (0,0018 mol) 5,6-dihydro-5-brom-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid i 10 ml methanol blev omrørt, mens en opløsning af 1,54 g (0,0025 20 mol) "OXONE" i 10 ml vand blev tilsat i løbet af 10 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 2,5 timer blev yderligere 0,75 g (0,0012 mol) "OXONE" opløst i 5 ml vand tilsat, og blandingen blev omrørt i endnu 16 timer. Blandingen blev filtreret og filtratet koncentre-25 ret i vakuum under 60°C til fjernelse af methanol. Den resulterende uklare vandige opløsning blev ekstraheret med tre gange 50 ml ethylacetat, de kombinerede ekstrakter blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af 0,62 g materiale, som 30 stadig indeholdt udgangsmateriale, hvilket blev vist ved TLC. Dette materiale blev genopløst i 15 ml methanol og behandlet med en opløsning af 1,50 g (0,0024 mol) "OXONE" i 10 ml vand. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 68 timer, hvorpå yderligere 1,54 g (0,0025 35 mol) "OXONE" opløst i 10 ml vand blev tilsat, og omrøring blev fortsat i endnu 93 timer. Blandingen blev filtre- 61 . DK 167874 ΒΊ ret, det faste stof blev vasket med methanol,og kombinationen af filtrat og vaskevsske blev koncentreret i vakuum under 60°C til fjernelse af methanol. Den resulterende vandige opløsning blev ekstraheret med tre gange 35 5 ml ethylacetat, de kombinerede ekstrakter blev vasket to gange med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum. Resten blev udkrystalliseret fra nitromethan til opnåelse af 0,36 g (55%) produkt, smp. 217,5-219°C.
EKSEMPEL 49 10 i-acetoxy-S^G-dihydro-^H-thieno^g^B-b^thiopyran-^^sulfon-amid^T^-dioxid 2,00 g (0,0071 m) 5,6-dihydro-4-hydroxy-4H~thieno[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 0,92 g (0,015 mol) iseddikesyre og 0,085 g (0,0007 mol) 4-dimethylaminopyridin 15 blev opløst i 30 ml tør tetrahydrofuran, og opløsningen blev afkølet til 0°C under nitrogen og omrørt, mens en opløsning af 1,61 g (0,0078 mol) dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml tør tetrahydrofuran blev tilsat i løbet af 10 minutter. Efter omrøring ved 0°C i 1 time og ved omgi-20 velsernes temperatur i 2 timer blev yderligere 0,46 g (0,0077 mol) iseddikesyre tilsat og omrøring fortsat ved omgivelsernes temperatur i endnu 1 time. Blandingen blev filtreret og det faste stof vasket med tetrahydrofuran. Kombinationen af filtrat og vaskevæsker blev 25 inddampet i vakuum til opnåelse af et kvantitativt udbytte (2,31 g) af råprodukt. Dette materiale blev kombineret med 1,14 g identisk produkt fra et tidligere forsøg og kromatograferet på silicagel under eluering med 10%'s methanol/chloroform til dannelse af 2,57 g 30 (75%) produkt. Udkrystallisering fra nitromethan gav en analytisk prøve, smp. 187,5-188,5°C.
EKSEMPEL· 50 DK 167874 B1 62
Sz^idihYdrg-l^g-hYgroxYethoxY^thienoJ^S-blthiopYran-^- 2,0 g (0,008 mol) 5,6-dihydro-4-hydroxythieno[2,3-b]thio-5 pyran-2-sulfonamid blev opløst i 20 ml ethylenglycol, behandlet med 10 dråber koncentreret saltsyre og omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Blandingen blev udhældt i 100 ml vand og ekstraheret gentagne gange med ethylacetat. Inddampning af den vaskede og tørrede ethylacetatekstrakt 10 efterlod det rå produkt som et olieagtigt fast stof. Tri-turering med 10%'s ethanol i ether efterfulgt af omkrystallisation af det opnåede faste stof (1,35 g) fra ethylacetat gav 885 mg (37%) produkt, smp. 110-113°C.
EKSEMPEL· 51 15 ^e-dihydro^^l^-hYdroxyethoxyXthienol^S^blthigpyran-g-SUlfonamid^^JldioXid
Til en omrørt suspension af 1,0 g (0,0034 mol) 5,6-di-hydro-4-(2-hydroxyethoxy)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sul-fonamid i 20 ml CH^OH blev der dråbevis sat en opløsning 20 af 3,15 g (0,005 mol) "OXONE" i 20 ml vand. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur natten over og derpå filtreret, idet filterkagen blev vasket omhyggeligt med CH^OH. Methanol blev strippet fra filtratet i vakuum, og resten blev ekstraheret gentagne gange med 25 ethylacetat. Inddampning af den tørrede ekstrakt efterlod det rå produkt som en gul gummi, der blev renset ved søjlekromatografi på 75 g silicagel (230 til 400 mesh). Produktet blev elueret med 90:10:1 CHCl^iCH^OHii^O. Inddampning af eluatet efterlod en farveløs glas (0,8 g), 30 der blev tritureret med ether, samlet, tørret i vakuum og omkrystalliseret fra vand. Udbyttet af hvidt krystallinsk pulver, smp. 159-164°C, var 430 mg (39%) .
EKSEMPEL 52 DK 167874 B1 63 5i.6zåihYdro-4i5-dihYdroxY-4H-thienoX2i3-b]_thiogYran;2-
En opløsning af 1,15 g (0,0043 mol) 6H-thieno[2,3-b]thio-5 pyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid i 20 ml tetrahydrofuran blev sat til en omrørt opløsning af 2,23 g (0,0069 mol) ba-riumchlorat-monohydrat i 20 ml vand under en nitrogenatmosfære. 0,66 g (0,0026 mol) osmiumtetroxid blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved 45°C i 22 timer. 0,16 g 10 (0,0043 mol) natriumborhydrid blev tilsat portionsvis, og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Efter filtrering gennem "Super-Cel" blev filtratet koncentreret under reduceret tryk ved 30°C til fjernelse af tetrahydrofuran, den vandige suspension blev 15 syrnet med 6 N saltsyre (1,0 ml) og ekstraheret med tre gange 75 ml ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev vasket to gange med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af 0,81 g (63%'s udbytte) af råprodukt, som blev renset ved kromatografi på 20 silicagel under eluering med 15%'s methanol/chloroform.
Omkrystallisation fra nitromethan gav en analytisk prøve, der smeltede ved 182,5-185°C.
EKSEMPEL 53 5i.6z^iiiYdro“4-j[ ^-^ethylamino^ethoxy^thieng^^S-bithio-25 2Yi§Sz2z§2il2S2ii)i^zZi.Zz^i25Ei^
Trin A; Fremstilling af 5,6-dihydro-4-[2-(acetamido)-ethoxy]thieno[2,3-bj thiopyran-2-sulfonamid
Til en blanding af 3,65 g (0,0145 mol) 5,6-dihydro-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid, 7 ml N-ace-30 tylaminoethanol og 28 ml acetonitril blev der sat 15 dråber koncentreret HCl. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 40 dage med en anden tilsætning af 15 dråber koncentreret HCl på den syvende dag. Opløsningsmiddel DK 167874 B1 64 blev afstrippet under reduceret tryk, og resten blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Inddampning af den vaskede og tørrede ethylacetatekstrakt efterlod en blanding af produktet og uomsat udgangsmateriale, der blev skilt 5 ved søjlekromatografi påsilicagel. Det mere polære produkt blev elueret med 98:2 ethylacetat:methanol efter volumen. Afdampning af elueringsmidlet efterlod 2,2 g (45%) off-white fast stof. En prøve omkrystalliseret fra acetonitril smeltede ved 163-164°C.
10 Analyse beregnet for C-QH-^g^O^S^:
Beregnet: C 39,27 - H 4,79 - N 8,33
Fundet : C 39,28 - H 4,83 - N 8,39.
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4-[2-(acetamido)- ethoxy]thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-15 dioxid
En opløsning af 2,2 g (0,0065 mol) 5,6-dihydro-4-[2-(acetamido) ethoxy] thieno [2, 3-b] thiopyran-2-sulfonamid i 60 ml methanol blev omrørt ved stuetemperatur, mens 5,9 g (0,0096 mol) "OXONE" i 50 ml vand blev tilsat dråbevis.
20 Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Bundfaldet blev filtreret og vasket med methanol. Filtratet blev koncentreret i vakuum, og den resterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat. Inddampning af den tørrede (vandfri Na2S04) ekstrakt efterlod 2,15 25 g (90%) hvidt fast produkt, smp. 177-181°C. En prøve omkrystalliseret fra methanol smeltede ved 183-185°C.
Analyse for C11H16N2°6S3!
Beregnet: C 35,86 - H 4,38 - N 7,60
Fundet : C 35,83 - H 4,48 - N 7,64.
30 Trin C: Fremstilling af 5,6-dihydro-4-[2-(ethylamino)- ethoxy]thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid DK 167874 B1 65
Under nitrogen blev en suspension af 2,0 g (0,0054 mol) 5,6-dihydro-4-[2-(acetamido)ethoxy]thieno[2,3-b]thiopy-ran-2-sulfonamid-7,7-dioxid i 50 ml THF opvarmet netop til tilbagesvaling. 1,6 ml 10 M-opløsning af boranmeth-5 ylsulfid blev indført dråbevis, mens methylsulfid blev destilleret. Opvarmning blev fortsat i 30 minutter med langsom destillation af THF. Blandingen blev derpå inddampet til tørhed i vakuum. Resten blev behandlet forsigtigt med 25 ml 6 N HC1. Den resulterende opløsning 10 blev opvarmet ved tilbagesvaling i 1 time og derpå inddamplet til tørhed i vakuum. Det resterende olieagtige produkt blev kromatograferet på en søjle af silicagel, idet produktet blev elueret med 80:20:2 chloroformmethanol: kone. KH^OH efter volumen. Afdampning af eluerings-15 midlet efterlod produktet som en farveløs glas, der blev tørret ved 46°C under højvakuum i 20 timer, hvorved der opnåedes 1,2 g (63%). Produktet blev overført i hydro-genoxalatsaltet ved behandling af en opløsning i 12 ml absolut ethanol med en opløsning af oxalsyre (1 ækv.) i 20 25 ml ether, udbytte 1,2 g, smp. 219-221°C (dek.).
Analyse for ciiH]_gN205S3 + C2H2°4:
Beregnet: C 35,12 - H 4,54 - N 6,30
Fundet : C 35,12 - H 4,61 - N 6,22.
Under anvendelse af procedurerne i alt væsentligt som 25 beskrevet i de foregående eksempler og andre procedurer, der er velkendte i teknikken, fremstilledes de i følgende tabel angivne forbindelser.
66 DK 167874 B1 i‘^Xk ^ ^so2nh2 X Y R1 R2 R3 R4 5 S S -O- -C2H5 -C2H5
SO S -NHS02CH3 HH H
S S -CH2CONH2 HH H
SO S -CH2CH2NH2 HH H
S02 S -CH2CH2OH HH H
10 S S -OH H -N(C2H5)2 H
S02 S -OH HH H
S02 S -OH HH H
S02 O H CH2OH Η H
S02 OH OH Η H
15 S S H CH2OH Η H
S02 S -CH2CH2OH HH H
S S OH H N(CH3)2 H
O
S02 S 0fi(CH2)2NH2 HH H
20 ^
S02 S OCCH2CH2OH HH H
O
S°2 S Ji-Q HH H
S02 S S°2CH3 HH H
25 S S S02NH2 HH H
S02 S “ϊ{3> HH H
so2 s ch2oh oh ch3 ch3
30 S02 S Cl H
so2 S nhch3 H OH H
S02 S NH2 HH OH
Følgende eksempler på ophthalmiske formuleringer forkla-33 rer opfindelsen nærmere.
EKSEMPEL· 54 DK 167874 B1 67 5.6- dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]- thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 1 mg 15 mg
Monobasisk natriumphosphat 2H20 9,38 mg 6,10 mg 5 Dibasisk natriumphosphat 12H20 28,48 mg 16,80 mg
Benzalkoniumchlorid 0,10 mg 0,10 mg
Vand til injektion q.s. ad. 1,0 ml 1,0 ml
Den hidtil ukendte forbindelse, phosphatpuffersalte og benzalkoniumchlorid blev sat til og opløst i vand. pH 10 for præparatet blev indstillet på 6,8, og der blev fortyndet til det ønskede volumen. Præparatet blev gjort sterilt ved ioniserende stråling.
EKSEMPEL· 55 5.6- dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]- 15 thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 1 mg
Hydroxypropylcellulose q.s. 12 mg
Opthalmiske indsatse blev fremstillet ud fra kompressionsstøbte film, som blev fremstillet på en Carver Press ved at underkaste den pulverformige blanding af ovennævnte be-2° standdele en kompressionskraft på 12.000 Ibs. (5.443 kg) målertryk ved 149°C i 1 til 4 minutter. Filmen blev afkølet under tryk ved cirkulation af koldt vand i pladen. Opthalmiske indsatse blev derpå udskåret individuelt fra filmen med et stangformet stempel. Hver indsats blev anbragt i 25 en beholder, som derpå blev anbragt i et fugtkammer (88% R.H. ved 30°C) i to til fire dage. Efter fjernelse fra DK 167874 Bl 68 fugtkammeret blev beholderne lukket og derpå forsynet med kappe. Beholderne indeholdende den hydratiserede indsats autoklaveres derpå ved 121°C i en halv time.

Claims (8)

1. Heteroaromatisk sulfonamid med formlen: 5 K3 !xf 1 hvori 10 X er -S-, -SO- eller -SO2-, Y er -S- eller -0-, 12 3 4
15 R , R , R og R uafhængigt er valgt blandt 1. hydrogen, 2) 0R^, hvori R^ er 20 a) hydrogen b) alkyl med 1 til 5 carbonatomer, eventuelt substitueret med -OH, eller 25 / -N V, 30 hvori R^ og R^ uafhængigt er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer eller knyttet sammen under dannelse af en piperidino-, morpholino- eller piperazinogruppe med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, 35 DK 167874 B1 70 c) alkanoyl med 1 til 5 carbonatomer, eventuelt fi 7 o substitueret med -OH, -NR R f eller -COR , hvori o 6 7 R er -OH, -NR R eller alkoxy med 1 til 5 car- 6 7 bonatomer, hvor R og R har den i det foregåen-5 de angivne betydning, 9 9 d) -CO-R , hvori R er pyridyl, imidazolyl, pyra- zinyl, thiazolyl, thienyl eller oxazolyl, eller 6 7 6 7 -NR R , hvor R og R har den i det foregående 10 angivne betydning, 6 7 6 7 3) -NR R , hvor R og R har den i det foregående angivne betydning, 15 4) -NHR^, hvori R^ er 6 7 6 7 a) -S02NRdR, hvor R og R har den i det foregående angivne betydning, 20 b) -SO2R11, hvori R^ er alkyl med 1 til 5 carbon atomer eller 6 7 6 7 c) -CONR°R, hvor R og R har den i det foregående angivne betydning, 25 5. alkyl med 1 til 5 carbonatomer, eventuelt substitueret med 5 5 a) -OR , hvor R har den i det foregående angivne 30 betydning b) -CN, c) -NR^R^ hvor R^ og R^ har den i det foregående 35 angivne betydning eller 71 DK 167874 B1 8 8 d) -COR , hvor R har den i det foregående angivne betydning 11 11 6) -SO2R / hvor R har den i det foregående angivne be- 5 tydning, 6 7 6 7 7) -SO2NR R hvor R og R har den i det foregående angivne betydning, eller 10 8) -halogen, 12 3 4 eller hvori R og R eller R og R sammen betegner 1) = 0 eller 15 2) = NOR12, hvori R12 er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer, eller farmaceutisk eller ophthalmologisk acceptable salte 20 deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y er S, og X er -S- eller -S02-.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, 2 3 4 at R er hydrogen, R og R er hydrogen eller alkyl med 1 til 5 carbonatomer, og R1 er -OH, -CHo0H eller -NR^R^, 6 7 ^ hvori R og R har den i krav 1 angivne betegning.
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er 5.6- dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon-amid-7,7-dioxid 35 5.6- dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid DK 167874 B1 72 5.6- dihydro-4H-4- (N-ethylamino) thieno [ 2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 5.6- dihydro-4H-4-aminothieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon- 5 amid-7,7-dioxid 5.6- dihydro-4H-4-hydroxy-5,5-dimethylthieno[2,3-b]thiopy-ran-2-sulfonamid-7,7-dioxid eller 10 5,6-dihydro-4H-4-hydroxymethylthieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er 5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno[2,3-b]thiopy- 15 ran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
6. Ophthalmisk præparat til behandling af forhøjet intra-okulært tryk, kendetegnet ved, at det omfatter et ophthalmologisk acceptabel bærer og en til nedsættelse 20 af det intraokulære tryk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 som aktiv bestanddel.
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forbindelsen er som defineret i krav 2, 3, 4 eller 5. 25
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: 30 so2ci 12 3 4 hvori R , R , R , R , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, behandles med ammoniak, om ønsket, hvis X er 35 DK 167874 B1 73 -S-, efterfulgt af oxidation til SO eller -S02, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes og en fremstillet forbindelse I om ønsket overføres i et farmaceutisk og ophthalmologisk acceptabelt salt deraf. 5 10 15 20 25 30 35
DK572085A 1984-12-12 1985-12-11 Heteroaromatisk sulfonamid, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse DK167874B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68068484A 1984-12-12 1984-12-12
US68068484 1984-12-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK572085D0 DK572085D0 (da) 1985-12-11
DK572085A DK572085A (da) 1986-06-18
DK167874B1 true DK167874B1 (da) 1993-12-27

Family

ID=24732085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK572085A DK167874B1 (da) 1984-12-12 1985-12-11 Heteroaromatisk sulfonamid, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0189690B1 (da)
JP (1) JPS61158978A (da)
AT (1) ATE41002T1 (da)
CA (1) CA1286294C (da)
DE (1) DE3568431D1 (da)
DK (1) DK167874B1 (da)
ES (1) ES8704498A1 (da)
IE (1) IE59139B1 (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863922A (en) * 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
US4894390A (en) * 1987-08-03 1990-01-16 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
EP0309028A3 (en) * 1987-09-16 1990-06-27 Merck & Co. Inc. Substituted thieno(2,3-b)furan-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4876271A (en) * 1988-12-20 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[3,2-b]thiophene-2-sulfonamides as topically active carbonic anhydrase inhibitors
US5045561A (en) * 1990-04-12 1991-09-03 Merck & Co., Inc. Substituted furan sulfonamides as antiglaucoma agents
CA2080403A1 (en) * 1991-10-15 1993-04-16 John J. Baldwin Tricyclic thienothiopyrans
WO1993016701A2 (en) * 1992-02-21 1993-09-02 Alcon Laboratories, Inc. Topical antiglaucoma compositions comprising carbonic anhydrase inhibitors and beta-blockers
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
TWI290470B (en) * 1999-12-01 2007-12-01 Sankyo Co The composition for treating glaucoma
GB0000625D0 (en) 2000-01-13 2000-03-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP2152718A2 (en) * 2007-05-07 2010-02-17 Cipla Limited Process for preparing dorzolamide

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386098A (en) * 1981-11-03 1983-05-31 Merck & Co., Inc. 6-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4477466A (en) * 1983-05-23 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Acyloxy derivatives of [phenylsulfonyl(or sulfinyl)]thiophenesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
IL72070A (en) * 1983-06-20 1988-11-30 Merck & Co Inc 2-sulfamoylbenzo(b)-thiophene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4486444A (en) * 1983-06-20 1984-12-04 Merck & Co., Inc. (Hydroxybenzoyl)thiophenesulfonamide and acyl derivatives thereof for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4544667A (en) * 1984-02-09 1985-10-01 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
DE3576498D1 (de) * 1984-03-14 1990-04-19 Merck & Co Inc 2-sulfamoyl-1h-indole-derivate zur behandlung von hohem intraocularem druck.

Also Published As

Publication number Publication date
DK572085D0 (da) 1985-12-11
IE59139B1 (en) 1994-01-12
DE3568431D1 (en) 1989-04-06
JPH0533709B2 (da) 1993-05-20
EP0189690B1 (en) 1989-03-01
IE853143L (en) 1986-06-12
ES8704498A1 (es) 1987-04-01
ATE41002T1 (de) 1989-03-15
JPS61158978A (ja) 1986-07-18
EP0189690A1 (en) 1986-08-06
DK572085A (da) 1986-06-18
CA1286294C (en) 1991-07-16
ES549833A0 (es) 1987-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167874B1 (da) Heteroaromatisk sulfonamid, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
DK167684B1 (da) Substitueret aromatisk sulfonamid og farmaceutisk praeparat til behandling af glaucom indeholdende en saadan forbindelse
US4677115A (en) Antiglaucoma thieno-thiopyran and thieno-thiepin sulfonamide derivatives, compositions, and method of use thereof
US4797413A (en) Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use
Janssen et al. Synthesis, oxidation, and electronic spectra of four dithienothiophenes
Svenstrup et al. The organic chemistry of 1, 3-dithiole-2-thione-4, 5-dithiolate (DMIT)
CA2080223C (en) Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
CA2832202A1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
CZ410791A3 (en) Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
NO152091B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener
HUT58698A (en) Process for producing sulfanyl-urea-derivatives and pharmaceutical compositions with citostatic compositions containing them5
FI80032B (fi) Foer behandling av oegats inre tryck an- vaendbara 2-sulfamoylbenzo/b/tiofenderivat.
US4731368A (en) Thienopyridine sulfonamides and their ophthalmological formulation
NO180680B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte, aromatiske sulfonamider
US5091409A (en) 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides
EP0228237B1 (en) Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
US4820848A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
EP0307084B1 (en) Substituted thieno(2,3-b)thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4824968A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
JPH04330078A (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類
US5276025A (en) Heterobicyclic sulfonamides
EP0271273A2 (en) Thieno-and furopyridine sulfonamides
DK167064B1 (da) Thienooe2,3-baafuran-2-sulfonamid og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
CZ20031752A3 (cs) Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu
US5045561A (en) Substituted furan sulfonamides as antiglaucoma agents

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK