NO180680B

NO180680B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte, aromatiske sulfonamider

Info

Publication number: NO180680B
Application number: NO911420A
Authority: NO
Inventors: John J Baldwin; Gerald S Ponticello; Charles N Habecker; Harold G Selnick
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1990-04-12
Filing date: 1991-04-11
Publication date: 1997-02-17
Also published as: DK0452151T3; NO180680C; CA2040312A1; ATE155468T1; KR910018386A; EP0452151B1; EP0452151A1; PT97359A; AU7434391A; ES2104663T3; FI98371C; KR0182610B1; NZ237783A; FI911747A0; FI911747A; AU645075B2; NO911420D0; NO911420L; FI98371B; GR3024818T3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye aromatiske sulfonamider som er anvendbare ved behandling av forhøyet intraokulart trykk. Nærmere bestemt angår foreliggende oppfinnelse analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:

deres isomerer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Z er NH(C1_6)<a>lkyl;

R er (C1.6)alkyl(C1.6)alkoxy(C1.6)alkoxy.

Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene kan anvendes for systemisk og oftalmisk bruk for behandling av forhøyet intraokulart trykk, spesielt ledsaget av patologisk skade slik som ved sykdommen kjent som glaukom.

Glaukom er en okular sykdom forbundet med forhøyet intraokulart trykk som er for høyt for normal funksjon og kan resultere i irreversibelt tap av synsfunksjon. Hvis den for-blir ubehandlet, kan glaukom eventuelt lede til blindhet. Okular hypertensjon, dvs. tilstand med forhøyet intraokulart trykk uten optisk nervehodeskade eller karakteristiske glau-komatøse synsfeltskader, er nå antatt av mange oftalmologer å representere den tidligste fase av glaukom.

Mange av de legemidler som tidligere ble anvendt for å behandle glaukom, var ikke fullstendig tilfredsstill-ende. Faktisk er få fremskritt blitt gjort når det gjelder behandling av glaukom siden pilocarpin og fysostigmin ble introdusert. Bare nylig har legene observert at mange J3-adrenerge, blokkerende midler er effektive til å redusere intraokulart trykk. Selv om mange av disse midler er effektive til å reduseré intraokulart trykk, har de også andre karakteristika, f.eks. membranstabiliserende aktivitet som ikke er akseptabel for kronisk okular bruk. (S)-l-tert.-butylamino-[(4-morfolino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-pro-panol, et fl-adrenergt, blokkerende middel, ble funnet å redusere intraokulart trykk og er fritt for mange uønskede bi-virkninger assosiert med pilocarpin og utviser i tillegg for-deler overfor mange andre B-adrenerge, blokkerende midler, eksempelvis er den fri for lokalanestetiske egenskaper, har lang aktivitetsvarighet og utviser minimal toleranse.

Selv om pilocarpin, fysostigmin og B-blokkerende midler nevnt ovenfor reduserer intraokulart trykk, utviser ingen av disse legemidler sin virkning ved aktivering av enzymet carbonsyreanhydrase og hindrer således bidraget til vannvæskedannelse fremkalt ved carbonsyreanhydrasebanen.

Midler angitt som carbonsyreanhydraseinhibitorer, blokkerer eller hindrer denne innstrømningsbane ved inhibering av enzymet carbonsyreanhydrase. Selv om slike carbonsyreanhydraseinhibitorer nå anvendes for å behandle intraokulart trykk ad orale, intravenøse eller andre systemiske veier, har de derved den tydelige ulempe at de inhiberer carbonsyreanhydrase i hele kroppen. En slik stor ødeleggelse av et basisk enzymsystem er rettferdiggjort bare under et akutt angrep av alarmerende forhøyet, intraokulart trykk når ikke noe annet middel er effektivt. Bortsett fra ønskeligheten av å rette carbonsyreanhydraseinhibitoren bare mot det ønskede, oftalmiske målvev, er ingen topisk effektive carbonsyreanhydraseinhibitorer tilgjengelige for klinisk bruk.

Imidlertid er topisk effektive carbonsyreanhydraseinhibitorer rapportert i US patentskrifter 4 386 098, 4 416 890 og 4 426 388. Forbindelsene rapportert der, er 5-(og 6)-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamider og acylestere derav.

Mer nylig beskriver US patentskrifter 4 677 115 og 4 797 413 topisk effektive carbonsyreanhydraseinhibitorer som er thienothiopyran-2-sulfonamider som avviker fra forbindelsene ifølge foreliggende søknad ved arten av substituenten på thiopyrangruppen tilstøtende svovelatomet.

To forbindelser (forbindelser 1 og 2) fra US patentskrift 4 797 413 er blitt sammenlignet mot to forbindelser (forbindelser 3 og 4) fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Det fremgår klart fra disse data at forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse utviser en fordelaktig grad av vannløselighet sammenlignet med de kjente forbindelser. Denne økning i vannløselighet er blitt erholdt uten noen reduksjon i styrken in vitro. Det er en betydelig fordel med et vann-løselig middel for behandling av blant annet glaukom, da slike forbindelser kan enklere formuleres som løsninger, salver, faste vannløselige innsetninger eller geler.

Nærvær av substituenter på dihydrothiopyranringen resulterer i forbindelser med asymmetriske carbonatomer. Foreliggende oppfinnelse tar i betraktning alle enantiomerene og diastereomerene og blandingene derav.

De oftalmologisk akseptable salter som

kommer i betraktning innen foreliggende oppfinnelse, innbefatter de oftalmologisk akseptable syreaddisjonssalter. Syrer som er anvendbare for fremstilling av disse syreaddisjonssalter, innbefatter bl.a. uorganiske syrer slik som hydro-halogensyrer (f.eks. saltsyre og hydrobromsyre), svovelsyre,

salpetersyre og fosforsyre, og organiske syrer slik som maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, benzo-syre, 2-acetoxybenzosyre, salicylsyre, ravsyre, p-aminobenzo-syre, isethionsyre, melkesyre, p-acetamidobenzosyre, methan-sulfonsyre eller ethandisulfonsyre.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at a) en forbindelse av den foregående formel hvori Z erHN-R<4>hvori R<4>er acyl, reduseres i et eterisk løsnings-middel, eller alternativt, b) i) 4-hydroxy-forbindelsen behandles med toluensulfonylklorid i pyridin ved

-20°C til 5°C, og

ii) et alkylamin tilsettes ved en temperatur under 15 °C, etterfulgt av oppvarmning til 30 til 60 °C i fra 5 til 16 timer, under dannelse av en forbindelse av formel I.

Reduksjon av N-acylgruppen med boran-dimethyl-sulfoxydkompleks i et etherisk løsningsmiddel slik som THF, diethylether eller 1,2-dimethoxyethan, tilveiebringer alkyl-amino som eksemplifisert nedenfor ved reduksjon av acetamido til ethylamino. Amid-utgangsmaterialene kan fremstilles ved acylering av 4-aminoforbindelsene.

Alkylaminogrupper er også tilgjengelige fra de tilsvarende 4-hydroxyforbindelser ved behandling av 4-hydroxy-gruppen med toluensulfonylklorid i pyridin ved ca. -20°C til 5°C i 3 til 10 timer, etterfulgt av tilsetning av et alkylamin ved en temperatur under 15°C, etterfulgt av oppvarming til 30-60°C i 5 til 16 timer som vist nedenfor: 4-alkylaminer fremstilles også fra 4-oxoforbind-elser ved følgende reaksjonsskjerna:

I denne prosess behandles en løsning av ketoforbindelsen i et løsningsmiddel slik som diethylether, THF, 1,2-dimethoxyethan, benzen, toluen eller blandinger derav, ved -20°C til 0°C raskt med ca. 1 molar overskudd av et amin av formel R^NHzetterfulgt av titantetraklorid ved dråpevis tilsetning. Etter 1 til 5 timer filtreres blandingen og fordampes. Residuet behandles med et komplekst metallhydrid slik som natriumborhydrid, i overskudd i en Ci_3alkanol, fortrinnsvis methanol, ved romtemperatur i opp til 24 timer. Overskudd av hydrid ødelegges med vandig syre, og produktet isoleres ved standardteknikker.

Det tas særlig i betraktning formuleringer til-passet for topisk, okular administrering i form av løsninger, salver, faste, vannløselige innsetninger eller geler for behandling av glaukom og andre tilstander med forhøyet, intraokulart trykk, og kan inneholde 0,1 til 15 vekt% medikament, spesielt 0,5 til 2 vekt% medikament, hvor resten er omfattet av bærer og andre eksipienser velkjente innen faget. Forbindelsene er også anvendbare for behandling av psoriasis, og det tas i betraktning også topisk bruk av de ovenfor angitte formuleringer for behandling av psoriasis.

Medikamentet i de nye topiske, okulare formuleringer for anvendelse ved behandling av glaukom og andre tilstander med forhøyet intraokulart trykk omfatter en av de nye forbindelser, enten alene eller i kombinasjon med et p-adrenergt, blokkerende middel slik som timololmaleat, et para-sympatomimetisk middel slik som pilocarpin, eller en angio-tensinomdannende enzym-(ACE)inhibitor slik som enalapril. Medikamentkombinasjonen kan også inneholde andre midler som reduserer intraokulart trykk, f.eks. en kaliumkanalagonist slik som kromkalin, en agonist ved kannabinoidreseptoren slik som tetrahydrokannabinoid eller WIN 55212-2, 2-etyl-2,3-di-hydro-5-methylpyrrolo[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-ethanamin, en dopaminagonist, ANF eller prostaglandin. I slike kombinasjoner er de to aktive midler til stede i tilnærmet like mengder.

Medikamentet i de nye topiske formuleringer for anvendelse ved behandling av psoriasis omfatter en av de nye forbindelser i fri baseform. Forbindelsene kan også administreres oralt til pasienter med behov for behandling av psoriasis i typiske farmasøytiske formuleringer slik som tabletter, kapsler og eliksirer. Selv om dosen vil variere fra pasient til pasient avhengig av arten og strengheten av sykdommen, pasientens vekt og andre faktorer som fagmannen fullt ut vil kjenne til, vil doseområdet generelt være 1 til 500 mg pr. pasient pr. dag, som kan administreres i doser fra 1 til 3 ganger pr. dag. Fortrinnsvis vil doseringsområdet være fra 2 til 100 mg pr. pasient pr. dag.

En ny metode for behandling omfatter behandling av forhøyet intraokulart trykk ved administrering av en ny forbindelse eller en farmasøytisk formulering derav. Primært foretas behandlingen ved topisk, okular administrering av 0,1 til 25 mg, og spesielt 0,1 til 10 mg av en slik forbindelse pr. dag, enten ved en enkel dose eller i et system med 2 til 4 doser pr. dag.

En annen ny metode for behandling omfatter behandling av psoriasis ved oral eller topisk administrering av en ny forbindelse eller en farmasøytisk formulering derav.

Referanseeksempel 1 (utenfor oppfinnelsen)

5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-ethylamino-4H-thieno-[ 2, 3- b] thiopyran- 2- sulfonamid- 7, 7- dioxyd

Trinn A: Fremstilling av 3-( 2- thienylthio)- qlutarsyre

Til en omrørt løsning av 50,0 g (0,43 mol) glutaconsyre i 500 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogen ble det tilsatt 130 ml (0,90 mol) triethylamin, etterfulgt av 50,0 g (0,43 mol) 2-thiofenthiol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over helgen. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og restoljen ble helt over i 600 ml kald 6N HCl. Denne løsning ble ekstrahert med 200 ml og 4 x 100 ml ethylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket fri for sterk syre under anvendelse av mettet natriumklorid, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet, 10, var et beigefarget, fast materiale (103,4 g), smp. 119-123°C. Utbytte var 98%.

Trinn B: Fremstilling av 5,6-dihydro-4H-4-oxothieno-[ 2, 3- b] thiopyran- 6- eddiksyre- hydroklorid

Til en omrørt suspensjon av 103,4 g (0,42 mol) 3-(2-thienylthio)-glutarsyre i 400 ml tørt methylenklorid ble det tilsatt 3 ml dimethylformamid etterfulgt av dråpevis tilsetning av 87 ml (1,0 mol) oxalylklorid tilsatt i løpet av 1 1/4 time. Den resulterende løsning ble omrørt i 2 1/2 time ved romtemperatur og ble deretter konsentrert i vakuum. Restoljen ble tatt opp i 350 ml tørt methylenklorid, og løsningen ble avkjølt til -78°C. 74,3 ml (0,84 mol) trifluormethansul-fonsyre ble dråpevis tilsatt i løpet av 1/2 time, og omrør-ingen ble fortsatt i 1/4 time ved -78°C. Temperaturen fikk deretter stige til 15°C i løpet av 1 1/4 time, og blandingen ble helt over i 1500 ml is og vann. Denne blanding ble omrørt over natten under nitrogen i et åpent begerglass. Det halv-faste materiale som var dannet, ble fraskilt ved dekantering av den vandige løsning. Det gjenværende, faste materiale ble omrørt i 800 ml ether, og et brunt, fast materiale ble dannet. Det faste materiale ble oppløst i ethylacetat, og de kombinerte ether-ethylacetatløsninger ble vasket fri for sterk syre med mettet natriumklorid, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet 11 var et brunt, fast materiale (93,8 g), smp. 112-117°C. Utbytte var 98%.

Trinn C: Fremstilling av ethyl-5,6-dihydro-4-oxo-4H-thieno[ 2, 3- b] thiopyran- 6- acetat

78,0 g (0,34 mol) 5,6-dihydro-4-oxo-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-6-eddiksyre ble omrørt i 450 ml tørt methylenklorid inneholdende 1/2 ml dimethylformamid, og 45 ml (0,51 mol) oxalylklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ble deretter konsentrert i vakuum. Restoljen ble tatt opp i 200 ml iskald ethanol. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert i vakuum. Restoljen ble tatt opp i ethylacetat og vasket med mettet natriumbicarbonat, mettet natriumklorid og tørket, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 72,2 g av den væskeformige ester. Urent utbytte var 83%. Trinn D: Fremstilling av ethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H- thieno[ 2, 3- b] thiopyran- 6- acetat

Til en omrørt løsning av 72,2 g (0,28 mol) ethyl-5,6-dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-acetat i 300 ml ethanol under nitrogen og avkjølt til 0°C, ble det tilsatt 2,65 g (0,07 mol) natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt i 1 1/2 time ved 0°C, hvorpå ytterligere 1,32 g (0,035 mol) natriumborhydrid ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. 25 ml aceton ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert i vakuum. Restoljen ble oppløst i 350 ml ethylacetat, vasket med mettet natriumklorid, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Restoljen ble renset ved kromatografi på 300 g silicagel under anvendelse av 70:30 hexan:ethylacetat• Alkoholen ble gjenvunnet som 48 g av et gult, fast materiale. Utbytte var 66%.

Trinn E: Fremstilling av ethyl-5,6-dihydro-4-methoxy-ethoxymethoxy- 4H- thieno[ 2, 3- b] thiopyran- 6- acetat

38,6 g (0,15 mol) ethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-acetat ble oppløst i 200 ml tørt methylenklorid, og 21,3 g (0,165 mol) diisopropylethylamin ble tilsatt under avkjøling etterfulgt av 20,6 g (0,165 mol) MEM-klorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. 300 ml vann ble deretter tilsatt. Det vandige lag ble ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridløsningene ble kombinert, vasket med mettet natriumbicarbonat og vann, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. MEM-etheren ble erholdt som en væske (48,6 g). Utbytte var 93%. Trinn F: Fremstilling av 5,6-dihydro-6-(2-hydroxyethyl)-4- methoxyethoxymethoxy- 4H- thieno[ 2, 3- b] thiopyran Til en omrørt suspensjon av 7,9 g (0,21 mol) lithiumaluminiumhydrid under nitrogen i 300 ml vannfri ether avkjølt til 0°C ble det dråpevis tilsatt i løpet av 3/4 time 48,6 g (0,14 mol) ethyl-5,6-dihydro-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-acetat i 150 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved0°C i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og ble spaltet ved forsiktig dråpevis tilsetning av 6 ml vann, 8 ml 10% natriumhydroxyd og 16 ml vann. Blandingen ble filtrert, og det faste materiale ble vasket med ether og tetrahydrofuran. Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet var en gul væske (40,3 g). Utbytte var 95%. Trinn G: Fremstilling av 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4- methoxyethoxymethoxy- 4H- thieno[ 2, 3- b] thiopyran 7,8 g (0,163 mol av en 50% dispersjon i mineralolje) av natriumhydrid ble vasket fritt for mineralolje under anvendelse av petroleumether under nitrogen og ble suspendert i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C og ble omrørt da 40,0 g (0,13 mol) 5,6-dihydro-6-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran i 150 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 1/2 time. Blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 1/2 time og deretter ved 35°C i 3/4 time. 20,8 ml (0,26 mol) ethyljodid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved 65°C. Ytterligere 20 ml og 10 ml ethyljodid ble tilsatt i løpet av en 12-timers tilbakeløpskokningsperiode for å fullføre reaksjonen. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Det oljeaktige-faste residuum ble tatt opp i200ml ether og ble vasket med vann, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 40,0 g av en ravfarget olje. Råutbytte 93%. Trinn H: Fremstilling av 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)- 4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid 13,9 g (0,042 mol) 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran ble oppløst i 100 ml tørt tetrahydrofuran, og løsningen ble avkjølt til -78°C under nitrogen. 20 ml (0,05 mol 2,5 M i hexan) av n-butyllithium ble dråpevis tilsatt i løpet av 1/2 time. Løs-ningen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 1 time. Deretter ble vannfritt S02ført over overflaten ved -78°C til -40°C inntil blandingen ble sur. Omrøring ved -40 til -78°C ble fortsatt i 2 1/4 time og deretter ved romtemperatur i 1/2 time. Løsningen ble deretter konsentrert i vakuum. Det gjenværende lithiumsalt ble oppløst i 75 ml vann inneholdende 9,8 g (0,12 mol) natriumacetat, og løsningen ble avkjølt til 0°C. 11,3 g (0,10 mol) hydroxylamin-O-sulfonsyre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml mettet natriumbicarbonat og 200 ml ethylacetat. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatløsningene ble kombinert, vasket med vann, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum til et lysebrunt, fast materiale (15,8 g). Utbytte91%. Omkrystallisering fra ethanol ga materiale med smp. 99-101°C. Trinn I: Fremstilling av 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4- methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid- 7, 7- dioxyd

28,3g (0,069mol) 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid ble oppløst i 300 ml ethanol under oppvarming, og 150 ml vann ble tilsatt.6,79 g (0,11 mol) "Oxon" ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 3/4 time. Blandingen ble deretter avkjølt på is, og natriumbicarbonat ble porsjons-vis tilsatt inntil blandingen ble basisk. Blandingen ble filtrert, og det faste materiale ble vasket med ethanol og ethylacetat. Det kombinerte filtrat og vaskeløsninger ble konsentrert i vakuum. 400 ml ethylacetat ble tilsatt til residuet med en minimal mengde vann for å oppløse de gjenværende salter. Ethylacetatet ble fraskilt, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum til en lysegul olje (28,5 g). Utbyttet var 93%.

Trinn J: Fremstilling av 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7, 7- dioxyd

28,4 g (0,064 mol) 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxyd ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran, og en 50/50 (volum/volum) løsning av svovelsyre/vann (100 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 1/2 time. Løsningen ble deretter forsiktig helt over i 200 g natriumbicarbonat, is og 100 vann. 300 ml ethylacetat ble deretter tilsatt, og blandingen ble filtrert. Det faste materiale ble vasket med ethylacetat. Det vandige lag ble fraskilt og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatløsningene ble kombinert, vasket"med mettet natriumklorid, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum til en ravfarget olje (23,0 g). Dette materiale var ikke rent, men ble anvendt uten ytterligere rensing. Trinn K: Fremstilling av 4-acetamido-5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid- 7, 7- dioxyd

Til en omrørt løsning av 12,3 g (0,035 mol) 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-7,7-dioxyd i 100 ml tørt acetonitril under nitrogen og av-kjølt til -10°C, ble det tilsatt dråpevis i løpet av 1/4 time 9,3 ml (0,175 mol) konsentrert svovelsyre. Løsningen ble om-rørt i 3 timer ved -10°C og deretter fra -10°C til romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og ytterligere 9,3 ml svovelsyre ble tilsatt, og omrøring ved romtemperatur ble fortsatt over natten for å fullføre reaksjonen. Løsningen ble deretter helt over i 200 ml is og vann og ble ekstrahert med 150 og 2 x 50 ml ethylacetat. De kombinerte ethylacetatekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid, mettet natriumbicarbonat og igjen med mettet natriumklorid, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et brunt skum (6,8 g). Utbytte var 49%.

Trinn L: Fremstilling av 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid- 7, 7- dioxyd

Til en omrørt løsning av 6,8 g (0,017 mol) 4-acetamido-5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxyd i 20 ml tetrahydrofuran oppvarmet under nitrogen til tilbakeløpskokning, ble det tilsatt 17 ml (0,170 mol) boran-methylsulfid dråpevis i løpet av 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer mens methylsulfidet fikk destillere fra. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum til en gul gummi. 30 ml 6N HC1 ble tilsatt etterfulgt av 30 ml vann, og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1/4 time. Løsningen ble gjort basisk med overskudd av natriumbicarbonat og ekstrahert med 300 ml ethylacetat. Den vandige løsning ble igjen ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 5,3 g av et hvitt skum, en blanding av cis- og trans-isomerer. Kromatografi på silicagel ga 2,28 g av a-isomeren og 0,17 g av J3-isomeren.

g- isomer (trans)

Hydrokloridet av a-isomeren ble fremstilt ved oppløsning av 0,19 g av a-isomeren i 3 ml ethanol og tilsetning av 0,1 ml 6N ethanolisk HC1. Det hvite HCl-salt (0,21 g), smp. 135-138°C, ble oppsamlet ved filtrering.

B- isomer (cis)

Hydrokloridet av B-isomeren ble fremstilt ved oppløsning av 2,44 g av B-isomeren i 15 ml ethanol og tilsetning av 1,2 ml 6N ethanolisk HCl. Det hvite, faste materiale (2,0 g) med smp. over 128°C, ble oppsamlet ved filtrering.

Referanseeksempel 2 (utenfor oppfinnelsen)

Enantiomerer av 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-ethylamino-4H- thieno[ 2, 3- b] thiopyran- 2- sulfonamid- 7, 7- dioxyd Trinn A: Fremstilling av trans, (-) roterende enantiomer

(trans-isomer)

21 (-) roterende enantiomer

3,37 g (0,009 mol) trans-isomerracemat ble oppløst i 50 ml acetonitril ved tilbakeløpstemperaturen, og 0,88 g (0,002 mol) di-p-toluoyl-D-vinsyre-monohydrat ble tilsatt. Løsningen fikk stå over natten. Den ble deretter avkjølt og filtrert under dannelse av 1,4 g. Dette materiale ble omkrystallisert fra acetonitril, og 1,16 g rent salt ble gjenvunnet, smp. 179-181°C, spaltn., [a]g<5>= (+) 34,8 (CH30H).

Den frie base ble fremstilt ved rysting av saltet med 25 ml ethylacetat og 10 ml mettet natriumbicarbonat. Ethylacetatløsningen ble vasket med mettet natriumklorid, ble tørket, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,78 g fargeløs olje som stivnet til et hvitt, fast materiale, smp. 123-125°C. [a]g<5>= (-) 23,4 (CH30H).

Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved oppløsning av 0,74 g av den frie base i 10 ml varm ethanol og tilsetning av 0,33 ml 6N ethanolisk HCl. Løsningen ble deretter fortynnet med et likt volum ether. Etter avkjøling ble blandingen filtrert under dannelse av 0,74 g av et hvitt, fast materiale, smp. 185-187,5°C, spaltn., [a]Ds=(-)5,5 (CH30H).

Trinn B: Fremstilling av trans, (+) roterende enantiomer

Ct rans-ls orrer)

—'■ CO roterende enantiomer

1,0 g (0,0026 mol) av trans-isomeren anriket med (+) roterende enantiomer, ble oppløst i 10 ml varm acetonitril, og 0,48 g (0,0012 mol) di-p-toluoyl-L-vinsyre-monohydrat ble tilsatt. Løsningen fikk stå ved romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter avkjølt og filtrert under dannelse av 0,8 g salt med smp. 175-177°C som etter omkrystallisering fra acetonitril ga 0,57 g, smp. 178-180°C.

[a]gs=(-) 34,8 (CH30H).

Den frie base ble fremstilt ved risting av dette materiale med 25 ml ethylacetat og mettet natriumbicarbonat. Ethylacetatekstraktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum til en viskøs olje som stivnet til et hvitt, fast materiale (0,42 g), smp. 123-125°C. [Ot<]g>s=( + ) 23,4 (CH30H) .

Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved oppløsning av 0,35 g av den frie base i 7 ml ethanol og tilsetning av 0,16 ml 6N ethanolisk HC1. Fortynning med et likt volum ether og avkjøling ga et hvitt, fast materiale (0,39 g), smp. 185-188°C, spaltn.

[a]g<5>= (+) 5,2 (CH30H).

Trinn C: Fremstilling av cis (+) roterende enantiomer

(cis-isomer)

21 roterende enantiomer

1,3 g (0,0034 mol) av cis-isomerracematet ble oppløst i 10 ml acetonitril, og 0,34 g (0,00084 mol) di-p-toluoyl-D-vinsyre ble tilsatt. Det faste materiale ble ut-felt umiddelbart. Saltet ble oppløst på nytt ved tilbake-løpskokning med 40 ml acetonitril og 10 ml ethanol og fikk stå for å krystallisere langsomt over natten. Filtrering ga 0,6 g salt. Omkrystallisering fra acetonitril ga 0,46 g rent salt med smp.209-209,5°C under spaltning.

Den frie base ble fremstilt ved risting av 0,87 g (0,667 mmol) av saltet med 10 ml mettet natriumbicarbonat og ekstrahering med 25 og 2 x 15 ml ethylacetat. De kombinerte ethylacetatekstrakter ble vasket med mettet NaCl-løsning, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum ved romtemperatur. Det ble gjenvunnet 0,52 g av den frie base som fargeløs olje.

Hydrokloridsaltet ble fremstilt under anvendelse av ethanolisk hydrogenklorid i 7 ml ethanol, og det ble erholdt 0,44 g av et hvitt, fast materiale, smp. 198-202°C.

[a]<J5>= (+) 57,64 (CH30H).

Trinn D: Fremstilling av cis (-) roterende enantiomer

(cis-isomer)

21 (-) roterende enantiomer

Cis-isomeren anriket med (-) roterende enantiomer (0,82 g og inneholdende 0,0017 mol av den (-) roterende enantiomer) ble oppløst i 10 ml acetonitril, og 0,34 g (0,00085 mol) di-p-toluoyl-L-vinsyre ble tilsatt. En umiddelbar utfelling fant sted. Blandingen ble oppvarmet med 40 ml acetonitril og 15 ml methanol, og løsningen fikk stå og krystallisere langsomt over natten. Blandingen ble filtrert, og 0,47 g av et hvitt, fast materiale ble gjenvunnet, smp. 214-215,5°C under spaltning. En annen masse på 0,38 g ble erholdt som ble omkrystallisert fra 10 ml acetonitril -H20 (1:1) under dannelse av 0,24 g, smp. 212-213°C.

Den frie base ble fremstilt ved oppløsning av 0,71 g av det diastereomere salt i 15 ml mettet natriumbicarbonat og 15 ml ethylacetat. Ethylacetatet ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 15 ml ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble kombinert og vasket med mettet NaCl, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum ved romtemperatur. Den frie base ble erholdt som et hvitt, fast materi-

ale, 0,45 g.

Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved oppløsning av 0,45 g av den frie base i 7 ml varm ethanol og tilsetning av et svakt overskudd av ethanolisk hydrogenklorid/ether (10 ml), og det hvite, faste materiale ble oppsamlet: 0,39 g, smp. 198-202°C.

[<*]*5= (-) 58,3 (CH30H).

Referanseeksempel 3 (utenfor oppfinnelsen)

Enantiomerer av 5,6-dihydro-6-ethoxymethyl-4-ethylamino-4H- thieno[ 2, 3- b] thiopyran- 2- sulfonamid- 7, 7- dioxyd Trinn A: Fremstilling av trans, (-) roterende enantioner

(trans-isomer)

33 (-) roterende enantiomer

1,15 g (3,12 mmol) racemisk trans-(a-isomer)-5,6-dihydro-6-ethoxymethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxyd ble oppløst i 10 ml varm acetonitril, og 0,325 g (0,78 mmol) di-p-toluoyl-L-vinsyre-monohydrat ble tilsatt. Løsningen fikk stå ved romtemperatur over natten. Filtrering ga et hvitt, fast materiale (0,83 g). Tre omkrys-talliseringer fra acetonitril ga 0,32g av rent salt,

[a]<*s>= (-) 57,5 (CH3OH).

Den frie base ble fremstilt ved risting av 0,76 g av saltet med 25 ml ethylacetat og 10 ml mettet natriumbicarbonat. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte ethylacetatløsninger ble vasket med mettet natriumklorid, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum til en fargeløs olje (0,5 g), [a]<*5>= (-) 25,2 (CH30H).

Oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet ved opp-løsning i 5 ml ethanol og tilsetning av 0,22 ml 6N ethanolisk HC1. Blandingen ble avkjølt og filtrert under dannelse av hydrokloridsaltet som 0,43 g av et hvitt, fast materiale, smp. 202,5-204°C.

[a]g<s>= (-) 1,7 (CHbOH).

Trinn B: Fremstilling av trans, (+) roterende enantiomer

(trans-isomer)

33 (+) roterende enantiomer

0,87 g (24 mmol) av transisomeren av 5,6-dihydro-6-ethoxymethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxyd anriket med (+)-roterende enantiomer, ble oppløst i 10 ml varm acetontril, og0,48 g (1,2mmol) di-p-toluoyl-D-vinsyre ble tilsatt.Løsningen fikk stå ved romtemperatur over natten. Filtrering ga 0,65 g av et hvitt, fast salt. Omkrystallisering fra acetonitril ga 0,56 g rent salt;

[a]=s= (+) 58,5 (CHsOH).

Den frie base ble fremstilt ved risting av saltet i 25 ml ethylacetat og 10 ml mettet natriumbicarbonat. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte ethylacetatløsninger ble vasket med mettet natriumklorid, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum til 0,42 g av en fargeløs olje.

Oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet ved opp-løsning i 7 ml ethanol og tilsetning av 0,20 ml 6N ethanolisk HCl. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 40 ml ether og filtrert under dannelse av hydrokloridsaltet som et hvitt, fast materiale (0,36 g, smp. 202-204°C; [a] = s = (+) 1,2 (CH3OH).

De etterfølgende forbindelser i tabell I ble fremstilt ved anvendelse av hovedsakelig- de samme prosedyrer som beskrevet i referanseeksemplene angitt i tabell I.

<<x>>Oxydasjon av denne forbindelse med natriummetaper-jodat og "Oxone" tilveiebringer tilsvarende sulfoxyd og sulfon. Referanseeksempel 4 (utenfor oppfinnelsen) 5,6-dihydro-4-ethylamino-6-(3-methoxypropyl)-4H- thieno[ 2, 3- b1thiopyran- 2- sulfonamid- 7, 7- dioxyd Trinn A: Fremstilling av 5-carbomethoxy-3-thienyl-thiopentansyre En løsning av 29 g (0,25 mol) 2-mercaptothiofen, 40 g (0,25 mol) 5-carbomethoxypent-2-ensyre og 18,6 ml (0,134 mol) triethylamin i 430 ml tørt THF ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i 3 timer. THF ble fordampet ved redusert trykk, residuet ble oppløst i ethylacetat, ble vasket med kald 2N HC1, H20, saltvann, ble tørket over Na2S04 og fordampet ved redusert trykk under dannelse av 63g av tittelforbindelsen som ble anvendt i trinn B uten ytterligere rensing. Trinn B: Fremstilling av 6-(2-carbomethoxyethyl)-5,6-dihydro- 4- oxo- 4H- thieno[ 2, 3- b] thiopyran

En løsning av 63 g (0,252 mol) av forbindelsen fra trinn A i 600 ml CH2C12 og 1 ml dimethylformamid i en N2-atmosfære ble behandlet i løpet av en 20-minutters periode med 22,4 ml (0,26 mol) oxalylklorid i 50 ml CH2C12. Reaksjons blandingen ble omrørt ved 25°C i 2 timer, ble avkjølt til -10°C og behandlet med 14,5 ml (0,125 mol) SnCl4 i 50 ml CH2CI2 i løpet av en 20-minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ble deretter helt over i 300 ml kraftig omrørt is og H20. CH2Cl2-laget ble vasket med mettet NaHC03, saltvann og deretter tørket over Na2S04 og fordampet ved redusert trykk. Rensing ble utført ved flashkromatografi på Si02 og eluering med ethylacetat-hexan (1:3 volum/volum). Trinn C: Fremstilling av 6-(2-carboethoxyethyl)-5,6- dihydro- 4- hydroxy- 4H- thieno[ 2, 3- b] thiopyran

En løsning av 40,0 g (0,156 mol) av forbindelsen fra trinn B i 460 ml ethanol ble avkjølt til 0°C i en N2-atmosfære og ble behandlet med 1,90 g (0,05 mol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 18 timer hvorpå ethanolen ble fordampet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i ethylacetat, vasket med is-H20, mettet NaHC03, saltvann og deretter tørket over Na2S04. Fordampning av ethylacetatet ga 42 g av tittelforbindelsen som en olje.

Trinn D: Fremstilling av 6-(2-carboethoxyethyl)-5,6-dihydro-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno-[ 2, 3- b] thiopyran

En omrørt løsning av 46,8 g (0,172 mol) av produktet fra trinn C i 350 ml CH2C12ble avkjølt på et isbad og ble behandlet med 47,4 ml (0,273 mol) N,N-diisopropylethylamin og 31,2 ml (0,273 mol) methoxyethoxymethylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 18 timer, ble vasket med is-H20, mettet NaHC03 og saltvann og ble deretter tørket over Na2S04. Fordampning av CH2Cl2ga 58,6 g av tittelforbindelsen som en gul olje.

Trinn E: Fremstilling av 5,6-dihydro-6-(3-hydroxy-propyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno-[ 2, 3- b] thiopyran

55 ml diethylether ble avkjølt på et isbad i en N2-atmosfære. 3,93 g (0,104 mol) lithiumaluminiumhydrid ble suspendert under omrøring, og en løsning av 29,3 g (0,0814 mol) av produktet fra trinn D i 78 ml THF ble tilsatt i løpet av en 1,5 times periode ved 0-3°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 18 timer, avkjølt på is og deretter forsiktig behandlet dråpevis med 4,15 ml H20 i løpet av 1/2 time og deretter med 3,1 ml 20% NaOH og sluttelig med ytterligere 14,5 ml H20. Omrøringen ble fortsatt il/2 time, de utfelte salter ble filtrert og skyllet med ether. Den kombinerte, organiske fase ble tørket over Na2S04 og fordampet ved redusert trykk under dannelse av25 g av produktet som en gul olje. Trinn F: Fremstilling av 5,6-dihydro-4-methoxyethoxy- methoxy-6-(3-methoxypropyl9-4H-thieno[2,3-b]-thiopyran

4,8 g natriumhydrid (50% i mineralolje, 0,10 mol) ble skyllet med petroleumether og deretter overført under N2 til en 500 ml kolbe med THF. Suspensjonen ble avkjølt på is under omrøring, og 25 g (0,079 mol) av forbindelsen fra trinn E i 80 ml THF ble tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1/2 time hvorpå30,2 g (0,21 mol) methyljodid ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved 25°C. Mesteparten av THF ble fordampet. Residuet ble opp-løst i ethylacetat, vasket med H20, saltvann, tørket over Na2S0A, og løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk under dannelse av 25 g produkt som en gul olje.

Trinn G: Fremstilling av 5,6-dihydro-4-methoxyethoxy-methoxy-6-(3-methoxypropyl)-4H-thieno[2,3-b]-thiopyran- 2- sulfonamid

Under N2 ble en løsning av 25 g (0,075 mol) av forbindelsen fra trinn F i 220 ml THF avkjølt til -78°C under omrøring. En løsning av butyllithium (2,5 M i hexan, 39 ml, 0,098 mol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter, hvorpå omrør-ingen ble fortsatt ved -78°C i 1 time. Nitrogeninnløpet ble erstattet med et innløp for S02-gass som ble innført over overflaten av reaksjonsblandingen i 15minutter under hvilket tidsrom temperaturen steg til -55°C og deretter falt tilbake til -78°C. Omrøringen ble fortsatt ved -78°C i 2 timer og deretter ved 20°C il/2 time. Løsningsmidlene ble fordampet i vakuum, og residuet ble omrørt på is mens en løsning av 19,2 g (0,234 mol) natriumacetat i 175 ml vann ble tilsatt etterfulgt av 22,2 g (0,197 mol) hydroxylamin-O-sulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time og ble deretter behandlet med mettet NaHC03inntil den var svakt basisk, ble ekstrahert med ethylacetat, vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og fordampet ved redusert trykk under dannelse av 28 g produkt som smeltet ved 114°C etter krystallisering fra ethylacetat-hexan.

Analyse beregnet for Cx6H2SN06S3:

C 43,78 H 6,12 N 3,40

Funnet: C 43,35 H 5,88 N 3,45

Trinn H: Fremstilling av 4-acetamido-5,6-dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid

En omrørt suspensjon av 14,0 g (0,034 mol) av produktet fra trinn G i 125 ml acetonitril ble avkjølt til 15°C og ble behandlet i løpet av 15 minutter med 18,1 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 4 timer og ble deretter helt over i 500 ml H20 og gjort basisk ved tilsetning av fast NaHC03. 700 ml ethylacetat ble tilsatt, det utfelte salt ble fjernet ved filtrering, og ethylacetatløsningen ble vasket med saltvann, ble tørket over Na2S0Æ og fordampet ved redusert trykk under dannelse av 13 g produkt som en rødbrun gummi.

Trinn I: Fremstilling av 4-acetamido-5,6-dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid- 7, 7- dioxyd

66 ml vann ble tilsatt til en løsning av 13 g (0,035 mol) av produktet fra trinn H i 130 ml varm ethanol. 32,8 g (0,053 mol) "Oxon" ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 18 timer. Fast NaHC03ble tilsatt til nøytral reaksjon, saltene ble filtrert, skyllet med ethanol, og løsningsmidlene ble fordampet ved redusert trykk.Residuet ble oppløst i 150 ml ethylacetat, vasket med mettet NaHC03og saltvann, ble tørket over Na2S0*og fordampet ved redusert trykk. Kromatografi på Si02 og eluering med CHC13-CH30H (10:1) ga 8,7 g produkt. Trinn J: Fremstilling av 5,6-dihydro-4-ethylamino-6- (3-methoxypropyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid- 7, 7- dioxyd

En omrørt løsning av 8,7 g (0,022 mol) av produktet fra trinn I i 45 ml tørt THF ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i en N2-atmosfære. 22 ml (0,22 mol) boran-methylsulfidkompleks ble tilsatt i løpet av 15 minutter, reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og ble deretter avkjølt på et isbad. 22 ml methanol ble dråpevis tilsatt i løpet av 1/2 time, hvorpå løsningsmidlene ble fordampet ved redusert trykk. Kolben ble igjen avkjølt på is, og 82 ml 6N HCl ble langsomt tilsatt. Den sure løsning ble oppvarmet på et dampbad i 1/2 time, ble fordampet til tørrhet, ble oppløst i 700 ml ethylacetat og vasket med saltvann, tørket over Na2S04og fordampet ved redusert trykk under dannelse av 8 g av en blanding av cis- og trans-produkter som ble separert ved kromatografi og eluert med CHC13-CH30H (10:1). Hver isomer ble omdannet til dens hydrokloridsalt med ethanolisk HCl.

Smp. (trans.HCl): 2l2-2l4°C

Smp. (cis.HCl): 251-252°C

Analyse beregnet for C3.sH22H2O5Ss.HCO:

C 37,27 H 5,53 N 6,69

Funnet: (trans) C 37,49 H 5,63 N 6,74

Funnet: (cis) C 37,58 H 5,45 N 6,68

Trinn K: Oppløsning av trans- diastereomeren

Til en varm, omrørt løsning av 3,67 g (9,6 mM) av trans-produktet fra trinn J i 40 ml acetonitril ble det tilsatt 960 mg (2,4 mM) di-p-toluoyl-D-vinsyrehydrat. Blandingen ble avkjølt, saltet ble filtrert, oppslemmet i 40 ml frisk, varm acetonitril, avkjølt og filtrert. Det således erholdte salt ble behandlet med mettet NaHC03 og ethylacetat. Ethylacetatet ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over Na2S04 og fordampet ved redusert trykk. Den gjenværende base ble oppløst i 50 ml varm ethanol og behandlet med et overskudd av ethanolisk HCl. Løsningen ble avkjølt og filtrert under dannelse av 1,3 g trans (+)-produkt-hydroklorid som smeltet ved 233-235°C som hemihydratet.

Analyse beregnet for C13H22N2O5S3.HCl.1/2H20

C 36,48 H 5,65 n 6,35

Funnet: C 36,67 H 5,56 H 6,56

[a]25 = +12,1° (CH3OH)

D

Acetonitrilfiltratene fra oppløsningen av trans-(+) isomeren ble fordampet til tørrhet og fordelt mellom ethylacetat og mettet NaHC03• Ethylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S0* og fordampet i vakuum under dannelse av 2,3 g (6 mM) fri base. Basen ble oppløst i 50 ml varm acetonitril og ble behandlet med 1,21 g (3 mmol) di-p-toluoyl-L-vinsyrehydrat og deretter avkjølt over natten. Saltet ble filtrert, oppslemmet i 30 ml varm acetonitril, avkjølt, filtrert og tørket. Det resulterende salt ble fordelt mellom ethylacetat og mettet NaHC03; ethylacetatet ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og fordampet i vakuum. Den resulterende base ble oppløst i 50 ml ethanol og behandlet med et overskudd av ethanolisk saltsyre og filtrert under dannelse av 1,6 g trans (-)-enantiomer-hydroklorid-hemiethanolat.

Analyse beregnet for Ci3H22N20sS3.HCl.l/2EtOH

C 38,04 H 5,93 N 6,34

Funnet: C 38,26 H 6,11 N 6,15

[a]25= -12,2° (CH30H)

En 190 mg prøve av trans (-)-base ble oppløst i

5 ml ethanol til hvilken det ble tilsatt et svakt overskudd av isethionsyre. Behandling med ether ga trans (-)-enantiomer-isethionat.

Analyse beregnet for C13H22N2OSS3.C2H6O4S

C 35,42 H 5,55 N 5,51

Funnet: C 35,51 H 5,47 N 5,28

Eksempel 1

Enantiomerer av trans-5,6-dihydro-4-ethylamino-6-[3-(2-methoxyethoxy)propyl]-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid- 7, 7- dioxyd

Trinn A: Fremstilling av trans, (+) roterende enantiomer- hydroklorid

En prøve av tittelforbindelsen (2,8 g, 6,6 mM) ble oppløst i 120 ml varmt ethylacetat sammen med 1,27 g (3,3 mM) di-p-toluoyl-D-vinsyre. Etter henstand i 7 dager ble det hvite, krystallinske salt filtrert og omkrystallisert fra 100 ml ethylacetat under dannelse av 960 mg salt som ble fordelt mellom vandig NaHC03 og ethylacetat, og det sistnevnte ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04og fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 8 ml ethanol, ble behandlet med et svakt overskudd av 6N ethanolisk HCl og deretter ether inntil blakning og ble deretter avkjølt over natten. De hvite krystaller ble filtrert, skyllet med ether og tørket under dannelse av 530 mg av (+) tittelforbindelsen som smelter ved 177-9°C.

Analyse beregnet for Ci5H26N206S3.HCl

C 38,91 H 5,88 N 6,05

Funnet: C 38,90 H 5,96 N 6,39

Trinn B: Fremstilling av trans, (-) roterende enantiomer,

hydroklorid

Ethylacetatfiltratene fra (+)-saltet ble kombinert og vasket med vandig NaHC03 og saltvann, tørket over Na2S04 og fordampet i vakuum under dannelse av 2,0 g av den

(-)-anrikede, frie base som ble oppløst i varmt ethylacetat sammen med 953 mg di-p-toluoyl-L-vinsyre. Etter avkjøling ble krystallene filtrert og deretter omkrystallisert fra 70 ml EtOAc. Saltet ble fordelt mellom vandig natriumbicarbonat og EtOAc, det sistnevnte ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 5 ml ethanol, behandlet med et svakt overskudd av 6N ethanolisk HCl og deretter med ether inntil blakning, og ble deretter avkjølt. De hvite krystaller ble filtrert, skyllet med

ether og tørket under dannelse av 380 mg av (-) tittelforbindelsen som smelter ved 177-9°C.

Analyse beregnet for Ci5H26N206S3.HCl

C 38,91 H 5,88 N 6,05

Funnet: C 38,83 H 5,94 N 5,93

Referanseeksempel 5 (utenfor oppfinnelsen)

5,6-dihydro-4-ethylamino-6-(2-furfurylthioethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxyd-hydroklorid, trans- isomer

Trinn A: 6-bromethyl-5,6-dihydro-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxyd-hydrobromid, trans- isomer

5,9 g (0,0154 mol) av trans-isomeren av 5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxyd (fremstilt som beskrevet i eksempel 2) ble omrørt ved dampbadtemperatur med 100 ml 48% hydrobromsyre inntil 6-(2-hydroxyethyl)-mellomproduktforbind-elsen var fullstendig omdannet til 6-(2-bromethyl)-produktet som vist ved tynnsjiktskromatografi (3 til 5 dager). Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum ved 60°C badtemperatur. Et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen ble erholdt som 7,7 g av et lysebrunt, fast materiale. Trinn B: 5,6-dihydro-4-ethylamino-6- (2-f ur f urylthioethyl) - 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxyd-hydroklorid, trans- isomer

Reaksjonen ble utført under nitrogenatmosfære. 0,48 g (0,01 mol av en 50% dispersjon i mineralolje) natriumhydrid ble vasket med tørr petroleumether. Deretter ble 10 ml dimethylformamid tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur mens 1,0 ml (0,01 mol) furfurylmercaptan ble tilsatt. En umiddelbar reaksjon fant sted under dannelse av en brun løsning. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1/2 time, og 1,0 g (0,002 mol) trans-isomer ble tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 3/4 time. Deretter ble reaksjonsblandingen surgjort med 2 ml 6N HCl og ble gjort basisk med overskudd av natriumbicarbonat. Blandingen ble fordampet til tørrhet under høyvakuum ved 50°C badtemperatur. Den gjenværende gummi ble ristet med 25 ml ethylacetat. Blandingen ble filtrert, og det faste materiale ble vasket med ethylacetat. De kombinerte ethylacetatløsninger ble vasket med vann, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,0 g av en viskøs, ravfarget olje. Kromatografi på silicagel ga rent produkt som en olje (700 mg). Hydrokloridsaltet ble fremstilt under anvendelse av ethanolisk hydrogenklorid under dannelse av 570 mg av et hvitt, fast materiale. Omkrystallisering fra methanol-ether ga 424 mg, smp. 196-198,5°C.

Analyse beregnet for CxeHzzNaOsS*,.HCl:

C 39,45 H 4,76 N 5,75

Funnet: C 39,45 H 4,70 N 5,77

Referanseeksempel 6 (utenfor oppfinnelsen)

5,6-dihydro-4-propylamino-6-(3-brompropyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxyd-hydrobromid, trans- isomer

Under anvendelse av prosedyren hovedsakelig som beskrevet i trinn A i eksempel 17, men ved anvendelse av 5,6-dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxyd som utgangsmateriale, ble tittelforbindelsen fremstilt i kvantitativt utbytte. Smp. 223-225°C.

Analyse beregnet for CiaHzxNaBrCuSs.HBr

C 32,40 H 4,60 N 5,81

Funnet: C 32,50 H 3,73 N 5,71

Referanseeksempel 7 (utenfor oppfinnelsen)

Under anvendelse av prosedyren hovedsakelig som beskrevet i trinn B i referanseeksempel 5, men ved anvendelse av trans(S,S)-5,6-dihydro-4-propylamino-6-(3-brompropyl)-4H-thieno [ 2,3-b] thiopyran-2-sul f onamid-7,7-dioxyd-hydrobromid (fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 6) istedenfor 6-bromethylforbindelsen anvendt der, og ved erstatning av fur-furylmercaptanet anvendt der med forbindelsene angitt i tabell II, ble de tilsvarende (S,S)-6-(3-substituert-propyl)-forbindelser fremstilt som angitt i tabell II:

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:

deres isomerer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Z er NHfC-i.J alkyl; R er (C1 .6 )alkyl(C1 .6 )alkoKy(C1 .6 )alkoxy; karakterisert ved at a) en forbindelse av den foregående formel hvori Z er HN-R <4> hvori R4 er acyl, reduseres i et eterisk løsningsmiddel, eller alternativt, b) i) 4-hydroxy-forbindelsen behandles med toluensulfonylklorid i pyridin ved -20°C til 5°C, og ii) et alkylamin tilsettes ved en temperatur under 15 °C, etterfulgt av oppvarmning til 30 til 60 °C i fra 5 til 16 timer, under dannelse av en forbindelse av formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvori R er -CH2 0CH2 CH2 OCH3 , karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvori R er -CH2 CH2 0CH2 CH2 0CH3 , karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.