NO800023L - Fremgangsmaate til fremstilling av en ny venstredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av en ny venstredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter

Info

Publication number
NO800023L
NO800023L NO800023A NO800023A NO800023L NO 800023 L NO800023 L NO 800023L NO 800023 A NO800023 A NO 800023A NO 800023 A NO800023 A NO 800023A NO 800023 L NO800023 L NO 800023L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
trans
tetrahydro
imidazo
thiazole
Prior art date
Application number
NO800023A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Goeschke
Pier Giorgio Ferrini
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO800023L publication Critical patent/NO800023L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til. fremstilling av den nye venstredreiende enantiomere av trans-5, 6-di-p-metoksyf enyl-2 ,3,5, 6-tetrahydro-imidazoi/2 ,1-b/-tiazol og dets salter.
i Salter av (-)-trans-5,6-di-p-metoksy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-/2,1-b/tiazol er spesielt dets syre-addisjonssalter, spesielt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, f.eks. med uorganiske syrer, som klorhydrogen-, bromhydrogen-, svovel- eller fosforsyre, eller med organiske syrer, som alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterocykliske eller heterocyklisk-alifatiske karboksyl-eller sulfonsyrer, f.eks. eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, citron-, askorbin-,-, malein- , fenyl-eddik-, benzo-, 4-aminobenzo-, antranil-, 4-hydroksybenzo-, salicyl-, aminosalicyl-, emon-, eller nikotin-, samt metansulfon-, etansulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, etylensulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, naftalinsulfon-, sulfanil- eller cykloheksylsulfaminsyre.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og dens salter har verdifulle farmakologiske egenskaper,.spesielt betennelseshemmende og antirevmatiske virkninger, som lar seg påvise i dyreforsøk, f.eks. i Kaolin-poteødem-prøve (Helv.Physiol. Acta 25 (1967) 156) på rotter ved en peroral gitt dose fra ca. 10 mg/kg eller i Terpentin-pleu-ritis-prøven (Heiv. Physiol. Acta 26 (1969) 287) på rotter peroralt ved en dose på 30 til 100 mg/kg viser de en antiinflammatorisk resp. anti-eksudativ virkning. De viser også i Adjuvans-Arthritis-prøvé /Pharmacology 2
(1969) 2887 på rotte ved en peroral dose på 10-30 mg/kg
en utmerket virkning.
Dennye forbindelse og dens , salter er også analgetisk virksomme, slik det lar seg vise i fenyl-p-benzochinon-prøven på mus (Proe. Soc. Exp. Biol. 95 (1957) 729) ved doser fra 30 til 100 mg/kg, gitt peroralt.
Videre er den nye forbindelse og dens salters hemmevirkning på prostagladin-synthetase in vitro /Prostaglandins 7, 123 (19740./å nevne i konsentrasjoner på 0,05-20^ug/ml. Dessuten viser den nye forbindelse og dens salter verdifulle antitrombotisk effekt, nemlig en beskyttelse mot dødelig lungeemboli hos kaniner /Pharmacology
.14 (1976) 52^/ 1 perorale doser på ca. 3 mg/kg.
De nye forbindelser og deres salter viser
i tillegg hertil i pertussisødem-prøven (Agents and ! Actions, vol. 6, 613, 1976) en sterk virkning ved ca.
3-10 mg/kg/rotte.
Den nye' forbindelse og dens salter kan således anvendes som antiflogistika f.eks. til behandling av revmatiske, arthritiske og andre med forbindelser for-bundne sykdommer, spesielt med revmatisk arthritis, eller som analgetika, f.eks. til behandling av smertetilstander.
; Den nye forbindelse kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.
Således kan man f.eks. oppspalte enantiomerblandingen i de enantiomere, isolere den venstredreiende entantiomer, og hvis nødvendig omdanne den dannede frie forbindelse i et salt eller et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.
Oppspåltning av enantiomerblandingen foregår på vanlig måte, eksempelvis ved fraksjonert krystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi, spesielt tynnskiktkromatografi på et optisk aktivt bærematerial eller fortrinnsvis ved dannelse av salter med optisk aktive syrer, som danner salter med trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro/2,1-b/tiazol, oppdeling av den diastereomere saltblanding i de diastereomere på grunn av forskjellig fysikalske egenskaper, som oppløselighet eller adsorpsjonsforhold, f.eks. ved fraksjonert krystalli-sasjon eller kromatografi, og frigjøring av den venstredreiende enantiomer fra den tilsvarende diastereomere på vanlig måte f.eks. ved basebehandling, f.eks. ved hjelp av natriumhydrogenkarbonat.
Optisk aktive syrer som med trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-/2,1-b/tiazol danner diastereomere salter, er eksempelvis optisk aktive organiske syrer, fortrinnsvis mono- eller dikårboksyl-syrer med minst et asymmetrisk C-atom eller syre estere resp. sure salter, resp. amider av dikarboksylsyrer med alkoholer resp. organiske aminer, som minst har et asym1-.. metrisk C-atom eller sulfonsyre med minst et asymmetrisk C-atom. Egnede mono- og dikarboksylsyrer med minst et asymmetrisk C-atom er.f.eks. kamfersyre, metoksyeddik-syre, eplesyre, mandelsyre og fremforalt D- og L-vinsyre og deres 0-acylderivater som D- og L-glutaminsyre og
deres N-acyl- og N-sulfonsylderivat, O-acylderivater av D- eller L-vinsyre er fortrinnsvis 0,0'-diacylderivater
av disse, eksempelvis slike, som avleder seg fra alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aralifatiske éller fremfor alt. aromatiske karboksylsyrer. Alifatiske karboksylsyrer er eksempelvis alkankarboksylsyre f.eks. alkan-dikarboksylsyrer med til og med 7 C-atomer,
f.eks. eddiksyre, propionsyre, akrylsyre eller smør-
syre. Cykloalifatiske karboksylsyrer er eksempelvis 5- til 8-leddet cykloalkankarboksylsyre, f.eks. cyklopentankarboksylsyre, cykloheksankarboksylsyre eller cykloheptankarboksylsyre. Tilsvarende er cykloalifatisk-alif atiske karboksylsyrer eksempelvis 5- til 8-leddet cykloalkylakansyrer med til og med•4 C-atomer i sidekjeden, f.eks. cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cykloheptyl-eddiksyre. Aralifatiske karboksylsyrer er eksempelvis i fenyldelen eventuelt med alkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, alkoksy med til og med 4 C-atomer,
som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35 som klor, og/ellernitro substituerte fenylalkansyrer med til og med 4 C-atomer i sidekjeden, f.eks. eventuelt den som angitt substituerte fenyl-eddiksyre eller 2-fenylpropionsyre. Aromatiske karboksylsyrer er eksempelvis med alkyl med
til og med 4 C-atomer, som metyl, alkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, og/eller nitro substituert benzosyre.
Som 0,0'-diacylderivater av D- og L-vinsyre kommer det fortrinnsvis til anvendelse deres 0,0'-di-p-toluenylderivater, videre deres O,0'-dibenzoyl-, .0,01-di-o-toluoyl-, 0,0'-di-m- toluoyl-, 0,0'-di-p-klorbenzoyl-, O,0'-di-p-nitrobenzoyl-eller 0,0'-di-2,4-dinitrobenzoylderivater. N-acylderivater av D- eller L-glutaminsyre■er eksempelvis deres laktamer, f.eks. D- og L-pyroglutaminsyre, eller N-acylderivater, som avleder seg fra alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aralifatiske eller aromatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis av de ovennevnte. N-sulfonylderivater av D- eller L-glutaminsyre er fortrinnsvis slike som avleder seg fra aromatiske sulfonsyrer, eksempelvis, eventuelt med alkyl med til og med 4 C-atomer, som • metyl, alkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor eller brom, og/eller nitro substituerte N-benzensulfonyl-derivater, spesielt N-benzensulfonyl-, N-p-toluensulfonyl-, p-nitrobenzensulfonyl-, p-brombenzensulfonyl-, eller p-flu-orbenzensulfonylderivater av D- eller L-glutaminsyre.
Som optisk aktive sulfonsyrer kommer det f.eks. i betraktning kamfer-sulfonsyrer som kamfer-10-sulfonsyre, 3-brom-kamfer-3-sulfonsyre, kamfer-7-sulfonsyre eller 3-brom-kamfer-10-sulfonsyre. Alkohol med minst ett asymmetrisk C-atom er eksempelvis alifatisk,. aralifatisk eller cykloalifatiske alkoholer, f.eks. 1-fenyl-etanol, borneol, isobbrneol eller terpineol. Organiske aminer med minst ett asymmetrisk C-atom er f.eks. cinchonin, cinchonidin, kinin, kinidin, brucin, efedrin, amfetamin og mentylamin. Som dikarbonsyrekomponenter for dannelsen av sure estere og sure amider resp. salter kommer det f.eks. i betraktning, ftalsyre, ravsyre eller lignende.
Det som utgangsmaterial anvendte trans- . 5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro/ 2,1-b/tiazol kan f.eks. fremstilles idet 2-imino-3-(1,2-di-p-metoksy-fenyl-2-hydroksy-etyl)-tiazolidin underkastes syrebehad-ling, f.eks. behandles ved værelsetemperatur ca. 20 timer med konsentrert svovelsyre eller ved ca. 80°C i ca, 3 timer med polyfosforsyre, og råproduktet renses hvis nødvendig ved omkrystallisering fra toluen/petroleter eller ved kromatografi på silikagel med kloroform/ metanol (15:1) som elueringsmiddel. Det nevnte 2-imino- . 3-(1,2-di-p-metoksyfenyl-2-hydroksy-etyl)-tiazolidin kan f.eks. fåes idet. a-bromdesoksyanisoin. kondenseres med 2-aminotiazolin og i det dannede 2-imino-3-(1,2-di-p-metoksyfenyl-2-okso-etyl)-tiazolidin reduseres ketogruppen til hydroksymetylen, f.eks. ved hjelp av natriumborhydrid.
Den nye forbindelse kan videre fremstilles idet man ringslutter et 2-(2-X-etyltio)-4,5-di-p-metoksy-fenyl-4-imidazolin av tilsvarende f.eks. av (-)-treo-konfigurasjon, hvori X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og hvis ønsket overføres de dannede forbindelser i et av deres salter eller et dannet salt omdannes i den frie forbindelse eller i et annet salt., Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er spesielt hydroksyforestret men sterkt uorganisk syre, f.eks. halogenhydrogen, spesielt klorhydrogen eller svovelsyre, eller med en sterk organisk syre, som med en laverealkansulf osnyre, f.eks. metan- eller e.tansulf on-syre eller en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzensulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre.
Ringslutningen gjennomføres fortrinnsvis under syreavspaltende betingelser. Derved arbeider man i første rekke i et lavtkokende oppløsningsmiddel,
som dimetylformamid eller aceton, en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, hvis ønsket, i nærvær av en base f.eks. en uorganisk base, som alkali- eller jordalkali-hydrid,-hydroksyd eller -karbonat, i første rekke natriumhydrid, natriumhydroksyd eller natriumkarbonat,
eller en organisk ..base, fortrinnsvis i en nitrogenbase som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin, dimetyl-isopropylamin, eller pyridin.
Utgangsstoffet kan f.eks. fåes,ved (-)-trans-2-merkapto-4 , 5-di-p-metoksy.f enyl-4-imidazolin og et etylenglykol, hvori minst en av de to hydroksygrupper er forestret reaksjonsdyktig, og omsettes med hverandre og deretter, hvis nødvendig, forestres den annen hydroksy gruppe reaksjonsdyktig. De reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper tilsvarer de ovennevnte som også beting-elsene for kondensasjonen. Ved denne reaksjon kan, spesielt når begge hydroksylgrupper er forestret reaksjons-■ dyktig, utgangsstoffet fåes in situ, hvilket uten iso-lering kan lukkes til ringen.
Det som utgangsstoff anvendte trans-2-merkapto-4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolin kan f.eks. fåes idet p-anisoindioksim ved omsetning med et uedelt metall, som et alkalimetall og en alkohol, f.eks. med natrium og en lavere alkanol, som etanol eller metanol, eller et jordalkalimetall, zink eller jern og en protonsyre,
f.eks. med zink og eddiksyre eller jern og saltsyre, reduseres til D,L-l,2-di-p-metoksyfenyl-etylendiamin,
dette oppspaltes i antipodene og den enantiomere av den ønskede konfigurasjon omsettes med svovelkarbon.
Den nye forbindelse kan videre fåes, idet 2-imino-3-(2-X-l,2-di-p-metoksyfenyl-etyl)-tiazolidin av egnet konfigurasjon, hvori X betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller en tautomer herav, ringsluttes, og hvis nødvendig omdannes den frie forbindelse i et av dens salter eller et dannet salt omdannes i den frie forbindelse.
Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterkt. uorganisk syre, f.eks. halogenhydrogen, spesielt klorhydrogen eller svovelsyre, eller med en sterkt organisk syre, som med en laverealkansulfonsyre, f.eks. metan-
eller etansulfonsyre eller en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzensulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre.
X er imidlertid i første rekke en fri hydroksygruppe.
Ringslutningen foregår på i og for seg
kjent måte, hvis nødvendig i nærvær av ét kondensasjonsmiddel og/eller under oppvarmning, f.eks. til ca. 50 til 150°C, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel.
Som kondensasjonsmiddel kommer det, når det gåes ut fra utgangsstoffet, hvori X betyr hydroksy, f.eks. sure og når det gåes ut fra utgangsstoffer hvori X betyr reaks jonsdyktig forestret hydroksy, i betraktning, f.ekj?. basiske kondensasjonsmidler. Sure kondensasjonsmidler er f.eks. sterke Lewis-syrer, f.eks. svovelsyre eller ipolyf osf orsyre. Basiske kondensasjonsmidler er f.eks. uorganiske eller organiske baser, som natrium- eller kaliumhydroksyd, pyridin eller di-isopropyletylamin.
;Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis acetonitril eller alkoholer, f.eks. metanol eller etanol. Følgelig foregår ringslutningen, hvis X er. en fri hydroksygruppe, fortrinnsvis under vannavspaltende betingelser, f.eks. ved ca. 50 C til ca. 150°C, og/eller i nærvær av en sur katalysator som svovelsyre eller polyfosforsyre. Reaksjonen kan også foregå i nærvær av et oppløsningsmiddel. Er i
X en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe foregår ringslutningen f.eks. i nærvær av natrium- eller kaliumhydroksyd, pyridin eller di-isopropyletylamin under vannavspaltende betingelser, som ved oppvarming, f.eks.
til ca. 50° til ca. 150°C, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, som acetonitril eller én alkohol, f.eks. metanol eller etanol.
Ringslutningen foregår hvis X er en
fri hydroksygruppe, fortrinnsvis under vannavspaltende betingelser, f.eks. ved ca. 50° til ca. 150°C, og/eller
i nærvær av en sur katalysator, som sterke Lewis-syrer, f.eks. svovelsyre eller polyfosforsyre. Reaksjonen kan også foregå i nærvær av et oppløsningsmiddel. Er X en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe foregår ringslutningen f.eks. i nærvær av en uorganisk eller organisk base, som natrium- eller kaliumhydroksyd, pyridin eller di-isopropyletylamin.
Utgangsstoffene lar seg f.eks. oppnå, idet man på i og for seg kjent måte omsetter et 2-okso-l,2-di-p-metoksyf enyl-l-halogen-etan av egnet konfigurasjon med 2-amino-tiazolin eller dets tautomere, isolerer det dannede krystallinske produkt, reduserer ketogruppen med et di-metallhydrid til hydroksygruppe og oppdeler en eventuelt. dannet diastereomerblanding på vanlig måte f.eks. ved fraksjonert krystallisering, i komponentene, Hydroksy-gruppen kan deretter hvis ønsket på vanlig måte over-
føres i en reaksjonsdyktig ester.
Den ovennevnte kondensasjon foregår fortrinnsvis ved lavere temperatur, som -20° til +30°G, spesielt ved.værelsetemperatur, fortrinnsvis i et opp-løsningsmiddel, som acetonitril eller et aromatisk hydrokarbon, som benzen eller toluen, eller et halogener alifatisk hydrokarbon, f.eks. kloroform eller metylen-klorid. Kondensasjonsproduktet faller ut etter kort tid, for det meste etter ca. 15 til 45 minutter, og frasuges deretter med en gang.
Ketogruppens reduksjon gjennomføres fortrinnsvis i oppløsning eller suspensjon i en lavere alkohol, som metanol eller etanol ved lavere temperatur, dvs. omtrent.-20° til + 20°C. Som dimetallhydrider anvender man slike som kan redusere en ketogruppe, fortrinnsvis natriumborhydrid. Reduksjonstiden kan vare meget lenge alt etter krystallstørrelsen i suspensjonen. Det må
regnes med en tid fra 2- til omtrent 42 timer.
På grunn av det snevre forhold mellom den
nye forbindelsen i fri form og i form av deres salter er det i foregående og følgende med fri forbindelse eller saltene også å forstå de tilsvarende salter, resp. fri forbindelse.
Ovennevnte reaksjoner gjennomføres på
vanlig måte i nærvær eller fravær av fortynnings-, kondensasjons- og/eller katalytiske midler, hvis nødvendig ved senket eller forhøyet temperatur, i lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelses-former ifølge hvilke som mellomprodukter dannede forbindelser anvendes som utgangsstofer og de resterende fremgangsmåte trinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn; videre kan det anvendes utgangsstoffer i form av derivater eller dannes utgangsstoffer under reaksjonen. * ;Oppfinnelsen vedrører også.de som mellom- . produkter nevnte diastereomere salter av den venstredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3, 5,6-tetrahydro-imidazo/ 2,1-b/tiazol med optisk aktive syrer, fortrinnsvis med organiske mono- eller dikarboksylsyrer, som minst har et asymmetrisk C-atom, eksempelvis med D- eller L-vinsyre resp. dets 0,0'-diacylderivat, nemlig salter med (+)-di-0,0'-p-toluoyl-D-vinsyre resp. ;(-)-di-O,0'-p-toluoyl-L-vinsyre. ;I de innledningsvis definerte biologiske prøveanordninger er de omtrent like virksomme som den frie base, resp. deres innledningsvis nevnte syre-addisjonssalter og kan anvendes som antiinfammatorika, f.eks. til behandling av revmatisk arthritis. ;De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen ;kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater, som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske faste, eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enterål eller parenteral administrering. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som inneholdt det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol, og smøre-midler, f.eks. kieseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder eventuelt binde-midler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, hvis ønskelig, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav, ;som natriumalginat, og/eller bruseblandinger, eller adsorbsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtnings-midler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av injiserbare, f.eks. intra-venøst administrerbare preparater eller infusjonsoppløs-ninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske ;vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks: kan fremstilles av lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit, eller fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpe-stoffer, f.eks. konservering-, stabilisering-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. ;De foreliggende farmasøytiske preparater, som hvis ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings-eller lyofiliseringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisater inntil 100% av. det aktive stoff. Enkelt-dosen for et varmblodsdyr på ca. 70 kg vekt utgjør mellom 0,1 og 0,75 g, dagsdosen mellom 0,2 og l,0g. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. ;Eksempel 1 ;En suspensjon av 7 ml 1,2-dibrometan, ;7 g natriumkarbonat og 5 5 ml isopropanol omrøres ved ;værelsetemperatur og blandes godt i løpet av en time med suspensjonen av 4,7 g trans-4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolidin-2-tion i 110 ml 1,5%-ig natronlut. Reak-sjonsblandingen kokes 7 timer under tilbakeløp, deretter fjernes isopropanol og dibrometan på rotasjonsfordamper, og den gjenblivende suspensjon ekstraheres med toluen. Toluenekstraktet vaskes med soler, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel. Etter adskillelse av upolare forurensninger med etylacetat elueres trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo /2,1-b/tiazol med en blanding av etylacetat/metanol (99:1) som farveløs olje. Det krystalli-seres spontant til hvite krystaller, av smeltepunkt 125-126°C. ;For videre rensning fordeles materialet mellom eddikester og 2-n saltsyre. De sure faser innstilles med ln-hatriumhydrogenkarbonat på pH 8 og ekstraheres med eddikester. Etter tørkning og inndampning omkrystalliserer man residuet fra toluen/petroleum/eter eller kromatograferer på silikagel med kloroform/metanol (15:1) som elueringsmiddel. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger: 67,7 g D,L-l,2-di-p-metoksyfenyl-etylen-diamin, oppnås ved reduksjon av p_anisoindioksim med natrium i etanol, oppløses i 1400 ml etanol, blandes med 27 g svovelkarbon og oppvarmes 16 timer under tilbakeløp. De utfelte krystaller frasuges, oppslemmes i 1200 ml etanol og oppvarmes til tilbakeløp, inntil det ikke mere utvikles noe svovelhydrogen (ca. 30 timer). ;Man får trans-4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolidin-2-tion, som kan anvendes uten videre rensning.. ;Eksempel 2 ;6,8 g trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3-5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/tiazol oppløses i 80 ml kloroform og tilsettes en oppløsning av 8,1 g (+)-di-0,0'-p-toluoyl-D-vinsyre i 80 ml kloroform. Man inndamper på rotasjonsfordamper ved 50°C til tørrhet og ;opptar residuet i 50 ml varm aceton, omrører ved værelsetemperatur og lar det stå i 4 timer. De utfelte krystaller frafiltreres, ettervaskes med aceton og tørkes ved 70°C i vakuum. Den således, dannede (+)-di-p-toluoyl-D-tartrat av (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyf enyl-2 ,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol smelter etter gjentatt omkrystallisering ved 126-128°C, ;/ 7 20 ;/ a/ D =-5... ;Eksempel 3 ;11,0 g trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/ 2,1-b/tiazol oppløses i 120 ml kloroform og tilsettes en oppløsning av 13,1 g (-)-di-0,0'~p-toluoyl-L-vinsyre i 120 ml kloroform. Man inndamper på rotasjonsfordamper ved 50 o C til tørrhet, opptar det ;oljeaktige residu i 80 ml aceton under oppvarmning, og lar det stå ved værelsetemperatur i 4 timer. De utfelte ;krystaller frasuges og ettervaskes med aceton. ;j Filtratet og vaskeoppløsningen dampes inn. ;til tørrhet, residuet oppløses i 35 ml aceton og hen-settes natten over i kjøleskap. De dannede krystaller, di-p-toluoyl-L-tartratet av (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/ tiazol smelterQetter omkrystallisering av aceton ved 118-120° la_ ?l° = -160°. ;Eksempel 4: ;17,0 g trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo./2,1-b/tiazol oppløses i 100 ml varm aceton. Likeledes oppløses 7,5 g L-(+)-vinsyre i 150 ml varm aceton. Etter oppløsningens avkjøling til værelsetemperatur forenes disse, idet det danner seg en klebrig utfelling. Deretter omrøres under omrøring langsomt til oppløsning ;av denne. Deretter lar man det under rysting av og til langsomt avkjøle til det foregår krystallisering. Man lar det stå 3,5 timer ved værelsetemperatur, fradekan-terer utskilte krystaller og ettervasker disse med aceton. ;Den avdekanterte moderlut inndampes til tørrhet og residuet innstilles med n-natriumhydrogen-karbonatoppløsning på pH 8. Deretter uttrekkes med di-etyleter tre ganger. Uttrekkene forenes, vaskes 2 ganger med vann og en gang med mettet kokesaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. ;Inndampningsresiduet oppløses i 100 ml aceton dg blandes ved værelsetemperatur med en opp-løsning av 3,7 g D-(-)-vinsyre i 150 ml aceton. Blandingen oppvarmes svakt inntil det oppstår en klar oppløsning. Deretter lar man det langsom avkjøle, idet det foregår krystallisering. Man lar det stå i 3 timer ved værelsetemperatur, frasuger de utfelte krystaller, vasker med aceton og tørker under nedsatt trykk ved 60°C. Man får d-(-)-tartratet av (-)-enantiomer av trans-5,6-di-p- metoksyfenyl-2,3,5,6- tetrahydro-imidazo/2,l-b/-tiazol av smeltepunkt 125-127°C, /"a?^0 = -115°. ;Eksempel 5 ;6,5 g av D-(-)-tartratet av (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol oppløses i 25 ml vann av værelsetemperatur og blandes med 50 ml l-n vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Man ekstraherer to ganger med eter, vasker eterekstraktet med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper. Man får således (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-/2,1-b/tiazol av a/ = -44°. ;Eksempel 6 ;A- ;2,0 g av (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/ tiazol oppløses i 20 ml aceton og tilsettes en opp-løsning av 0,9 g D-(-)-vinsyre i 50 ml aceton. Man inndamper til ca. 30 ml. De langsomt utfallende krystaller frasuges, ettervaskes med aceton og tørkes ved 80°C under høyvakuum. Man får således D-(-)-tartratet av (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,l-b/-tiazol, av smeltepunkt 122-125°C /' aj l°= -120°. Eksempel 7 ;Tabletter, inneholdende 25 mg virksomt stoff, f.eks. (-)-trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol kan fremstilles som følger:. ;Bestanddeler (for 1000 tabletter) ; ; Fremstilling ;Samtlige faste ingredienser drives først » gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann. Det dannede stivelsesklister settes til hovedmengden og blandingen granuleres hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt av 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. ;6 mm diameter. ;Analogt kan det også fremstilles tabletter inneholdende hver gang 25 mg av en av de andre av de i eksempel 1 til 6 nevnte forbindelser. ;Eksempel 8 ;Tyggetabletter, inneholdende 30 mg virksomt stoff, f.eks. (-)-trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol, kan fremstilles som følger: ;Sammensetning (for 1000 tabletter): ; ; Fremstilling: ;Alle faste bestanddeler drives i første ;rekke gjennom en sikt med 0,25 mm maskevidde. Mannitten og laktosen blandes, granuleres, under tilsetning av gelatinoppløsning, drives gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørkes ved 50°C og drives igjen gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. Det virksomme stoff, glycin og sakkarin blandes omhyggelig, mannitten, laktosegranulatet, stearinsyre og talkum tilsettes, det hele blandes grundig og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. * 10 mm diameter med bruddanvisning på oversiden.
Analogt kan det også fremstilles tyggetabletter inneholdende hver gang 30 mg av en annen av de i eksempel 1 til 6 nevnte forbindelser.
Eksempel' 9
Tabletter inneholdende 100 mg virksomt stoff, f.eks. (-)-trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol kan fremstilles som følger: Sammensetning (for 1000 tabletter):
Fremstilling:
De faste bestanddeler drives i første
rekke gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes godt virksomme stoffer, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre halvdelen av stivelsen suspenderes i 65 ml vann og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Det dannede klister settes til de pulverformede stoffer, det hele blandes og granuleres, hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 10 mm diameter med bruddanvisning på oversiden.
Analogt kan det også fremstilles tabletter inneholdende 100 mg av en annen forbindelse ifølge et av eksemplene 1-6.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av den venstredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol og dets farmasøytisk anvendbare syreadddisjonssalter,karakterisert vedat enantiomerblandingen oppdeles i de enantiomere og den venstredreiende enantiomere isoleres eller en 2-(2-X-etyltio)-4,5-di-p-metoksyfenyl-4-imidazolin av tilsvarende konfigurasjon, hvori X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller et 2-imino-3-(2-X-l,2-di-p-metoksyfenyl-etyl)-tiazolidin av egnet konfigurasjon eller en tautomer herav ringsluttes, og hvis ønskelig overføres den eventuelt i fri form dannede forbindelse i et av dets salter eller et dannet salt overføres i den frie forbindelse eller i et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat oppspaltning av enantiomerblandingen bevirkes ved dannelse av et dia-stereomert salt med en optisk aktiv syre, som med trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo /2,1-b/tiazol kan danne salter, oppdeling av den diastereomere saltblanding i de diastereomere og frigjøring av den ønskede enantiomer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat det som optisk aktiv syre anvendes en eventuelt 0,0'-diacylert vinsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat det som optisk aktiv syre anvendes D-vinsyre, resp. i første rekke L- og deretter D-v.insyre, 0,0'-di-p-toluoyl-D-vinsyre eller 0,0'-di-p-toluoyl-L-vinsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det gåes ut fra et (-)-treo-2-(2-X-etyltio)-4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolin.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert ved. at den venstredreiende • enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol fremstilles i fri form.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat den venstredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol fremstilles i form av et salt med en uorganisk eller organisk syre.
8. Fremgangsåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat den venstredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol fremstilles i form av det klorhydrogensure-, bromhydrogensure-, svovelsure- eller fosforsure salt. i
9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat man fremstiller den venstredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol i form av et salt med D- eller L-vinsyre resp. av et fra den eventuelt med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, halogen til og med atomnummer 35 og/eller nitro substituert benzosyre avledet 0,0'-diacylderivater av dette.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 5,karakterisert vedat det fremstilles den venstredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksyf enyl-2 ,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol i form av saltet med eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antanilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, aminosalicylsyre, embonsyre eller nikotinsyre, samt metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetan-sulfonsyre, etylensulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cykloheksylsulfaminsyre.
11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det fremstilles den * venstredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol i form av tartrat.
12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det fremstilles den venstredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol i form av di-p-toluoyl-D-tartratet.
13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det fremstilles den venstredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksyf enyl-2 ,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazpl i form av di-p-toluol-L-tartratet.
NO800023A 1979-01-05 1980-01-04 Fremgangsmaate til fremstilling av en ny venstredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter NO800023L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH8779 1979-01-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO800023L true NO800023L (no) 1980-07-07

Family

ID=4178959

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800023A NO800023L (no) 1979-01-05 1980-01-04 Fremgangsmaate til fremstilling av en ny venstredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter
NO800022A NO800022L (no) 1979-01-05 1980-01-04 Fremgangsmaate til fremstilling av en hoeyredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800022A NO800022L (no) 1979-01-05 1980-01-04 Fremgangsmaate til fremstilling av en hoeyredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4353918A (no)
EP (2) EP0013560A1 (no)
JP (2) JPS5592391A (no)
AU (2) AU5434780A (no)
DD (2) DD149466A5 (no)
DK (2) DK5280A (no)
ES (2) ES487460A1 (no)
FI (2) FI800005A (no)
GR (1) GR73174B (no)
IL (2) IL59077A0 (no)
NO (2) NO800023L (no)
NZ (1) NZ192506A (no)
PL (2) PL221188A1 (no)
PT (2) PT70655A (no)
ZA (1) ZA8056B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636516A (en) * 1981-02-19 1987-01-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds
DE3906460C1 (no) * 1989-03-01 1990-11-15 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL131034C (no) * 1964-05-11
US3455924A (en) * 1967-02-08 1969-07-15 Upjohn Co Dianisylimidazoles
GB1183781A (en) * 1968-02-14 1970-03-11 Ici Ltd Resolution Process.
US4042583A (en) * 1973-09-20 1977-08-16 Pfizer Inc. Imidazo[2,1-b]thiazole and thiazolo[3,2-a]-benzimidazole quaternary salts as hypoglycemic agents and growth promotants
US4109016A (en) * 1974-12-06 1978-08-22 Imperial Chemical Industries Limited Anaesthetic composition
GB1541321A (en) * 1976-03-10 1979-02-28 Metabio 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation
US4064260A (en) * 1976-07-29 1977-12-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides
US4263311A (en) * 1976-09-27 1981-04-21 Smithkline Corporation 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles
LU77703A1 (de) * 1977-07-07 1979-03-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen
US4153706A (en) * 1978-02-13 1979-05-08 Smithkline Corporation 6-Hydroxy-5,6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoles
US4175127A (en) * 1978-09-27 1979-11-20 Smithkline Corporation Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PL221188A1 (no) 1980-12-01
ES487459A1 (es) 1980-08-16
DK5280A (da) 1980-07-06
GR73174B (no) 1984-02-14
JPS5592391A (en) 1980-07-12
AU5434680A (en) 1980-07-10
US4353918A (en) 1982-10-12
DD149072A5 (de) 1981-06-24
DK5180A (da) 1980-07-06
DD149466A5 (de) 1981-07-15
EP0013561A1 (de) 1980-07-23
IL59076A0 (en) 1980-05-30
JPS5592390A (en) 1980-07-12
ZA8056B (en) 1980-12-31
NZ192506A (en) 1982-05-31
PT70655A (de) 1980-02-01
IL59077A0 (en) 1980-05-30
FI800005A (fi) 1980-07-06
PT70656A (de) 1980-02-01
FI800004A (fi) 1980-07-06
ES487460A1 (es) 1980-08-16
AU5434780A (en) 1980-07-10
PL221221A1 (no) 1980-12-01
NO800022L (no) 1980-07-07
EP0013560A1 (de) 1980-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO800222L (no) Engangsbleie.
US5714504A (en) Compositions
HU210538A9 (en) Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it
US20070129352A1 (en) Novel crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine
NO168422B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte benzamider
IE45574B1 (en) Piperidyl-indole derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
NO314581B1 (no) Opplösning av aminer
NO782357L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser
KR20000064387A (ko) 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체
EP0649846A1 (en) Galanthamine derivates, a process for their preparation and their use as medicaments
US4256886A (en) Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives
NO180680B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte, aromatiske sulfonamider
HU207061B (en) Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPS62161781A (ja) フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬
EP0011447B1 (en) Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof
US5063246A (en) Phenethylamine derivative compositions and use
NO800023L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av en ny venstredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter
JPH0673012A (ja) 4−イミノキノリン、その製法およびその使用
GB2039882A (en) Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments
EP0252640A1 (en) Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents
US4477465A (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins
US4366157A (en) Novel polycyclic indole derivatives
NO178496B (no) Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea
AU637938B2 (en) Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same
CS213395B2 (en) Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine