NO800023L - Fremgangsmaate til fremstilling av en ny venstredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av en ny venstredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salterInfo
- Publication number
- NO800023L NO800023L NO800023A NO800023A NO800023L NO 800023 L NO800023 L NO 800023L NO 800023 A NO800023 A NO 800023A NO 800023 A NO800023 A NO 800023A NO 800023 L NO800023 L NO 800023L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- trans
- tetrahydro
- imidazo
- thiazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims description 2
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 claims 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 with inorganic acids Chemical class 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical class C* 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJCIJTYQFAOPCE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Br)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 BJCIJTYQFAOPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQNWKASPZFJVMJ-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCCC1 DQNWKASPZFJVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- RBMUAGDCCJDQLE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1N RBMUAGDCCJDQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000095 alkaline earth hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-methylbenzylalcohol Natural products CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N alpha-terpineol Chemical compound CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002322 anti-exudative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N delta-terpineol Natural products CC(C)(O)C1CCC(=C)CC1 SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940116411 terpineol Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/42—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til. fremstilling av den nye venstredreiende enantiomere av trans-5, 6-di-p-metoksyf enyl-2 ,3,5, 6-tetrahydro-imidazoi/2 ,1-b/-tiazol og dets salter.
i Salter av (-)-trans-5,6-di-p-metoksy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-/2,1-b/tiazol er spesielt dets syre-addisjonssalter, spesielt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, f.eks. med uorganiske syrer, som klorhydrogen-, bromhydrogen-, svovel- eller fosforsyre, eller med organiske syrer, som alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterocykliske eller heterocyklisk-alifatiske karboksyl-eller sulfonsyrer, f.eks. eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, citron-, askorbin-,-, malein- , fenyl-eddik-, benzo-, 4-aminobenzo-, antranil-, 4-hydroksybenzo-, salicyl-, aminosalicyl-, emon-, eller nikotin-, samt metansulfon-, etansulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, etylensulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, naftalinsulfon-, sulfanil- eller cykloheksylsulfaminsyre.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og dens salter har verdifulle farmakologiske egenskaper,.spesielt betennelseshemmende og antirevmatiske virkninger, som lar seg påvise i dyreforsøk, f.eks. i Kaolin-poteødem-prøve (Helv.Physiol. Acta 25 (1967) 156) på rotter ved en peroral gitt dose fra ca. 10 mg/kg eller i Terpentin-pleu-ritis-prøven (Heiv. Physiol. Acta 26 (1969) 287) på rotter peroralt ved en dose på 30 til 100 mg/kg viser de en antiinflammatorisk resp. anti-eksudativ virkning. De viser også i Adjuvans-Arthritis-prøvé /Pharmacology 2
(1969) 2887 på rotte ved en peroral dose på 10-30 mg/kg
en utmerket virkning.
Dennye forbindelse og dens , salter er også analgetisk virksomme, slik det lar seg vise i fenyl-p-benzochinon-prøven på mus (Proe. Soc. Exp. Biol. 95 (1957) 729) ved doser fra 30 til 100 mg/kg, gitt peroralt.
Videre er den nye forbindelse og dens salters hemmevirkning på prostagladin-synthetase in vitro /Prostaglandins 7, 123 (19740./å nevne i konsentrasjoner på 0,05-20^ug/ml. Dessuten viser den nye forbindelse og dens salter verdifulle antitrombotisk effekt, nemlig en beskyttelse mot dødelig lungeemboli hos kaniner /Pharmacology
.14 (1976) 52^/ 1 perorale doser på ca. 3 mg/kg.
De nye forbindelser og deres salter viser
i tillegg hertil i pertussisødem-prøven (Agents and ! Actions, vol. 6, 613, 1976) en sterk virkning ved ca.
3-10 mg/kg/rotte.
Den nye' forbindelse og dens salter kan således anvendes som antiflogistika f.eks. til behandling av revmatiske, arthritiske og andre med forbindelser for-bundne sykdommer, spesielt med revmatisk arthritis, eller som analgetika, f.eks. til behandling av smertetilstander.
; Den nye forbindelse kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.
Således kan man f.eks. oppspalte enantiomerblandingen i de enantiomere, isolere den venstredreiende entantiomer, og hvis nødvendig omdanne den dannede frie forbindelse i et salt eller et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.
Oppspåltning av enantiomerblandingen foregår på vanlig måte, eksempelvis ved fraksjonert krystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi, spesielt tynnskiktkromatografi på et optisk aktivt bærematerial eller fortrinnsvis ved dannelse av salter med optisk aktive syrer, som danner salter med trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro/2,1-b/tiazol, oppdeling av den diastereomere saltblanding i de diastereomere på grunn av forskjellig fysikalske egenskaper, som oppløselighet eller adsorpsjonsforhold, f.eks. ved fraksjonert krystalli-sasjon eller kromatografi, og frigjøring av den venstredreiende enantiomer fra den tilsvarende diastereomere på vanlig måte f.eks. ved basebehandling, f.eks. ved hjelp av natriumhydrogenkarbonat.
Optisk aktive syrer som med trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-/2,1-b/tiazol danner diastereomere salter, er eksempelvis optisk aktive organiske syrer, fortrinnsvis mono- eller dikårboksyl-syrer med minst et asymmetrisk C-atom eller syre estere resp. sure salter, resp. amider av dikarboksylsyrer med alkoholer resp. organiske aminer, som minst har et asym1-.. metrisk C-atom eller sulfonsyre med minst et asymmetrisk C-atom. Egnede mono- og dikarboksylsyrer med minst et asymmetrisk C-atom er.f.eks. kamfersyre, metoksyeddik-syre, eplesyre, mandelsyre og fremforalt D- og L-vinsyre og deres 0-acylderivater som D- og L-glutaminsyre og
deres N-acyl- og N-sulfonsylderivat, O-acylderivater av D- eller L-vinsyre er fortrinnsvis 0,0'-diacylderivater
av disse, eksempelvis slike, som avleder seg fra alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aralifatiske éller fremfor alt. aromatiske karboksylsyrer. Alifatiske karboksylsyrer er eksempelvis alkankarboksylsyre f.eks. alkan-dikarboksylsyrer med til og med 7 C-atomer,
f.eks. eddiksyre, propionsyre, akrylsyre eller smør-
syre. Cykloalifatiske karboksylsyrer er eksempelvis 5- til 8-leddet cykloalkankarboksylsyre, f.eks. cyklopentankarboksylsyre, cykloheksankarboksylsyre eller cykloheptankarboksylsyre. Tilsvarende er cykloalifatisk-alif atiske karboksylsyrer eksempelvis 5- til 8-leddet cykloalkylakansyrer med til og med•4 C-atomer i sidekjeden, f.eks. cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cykloheptyl-eddiksyre. Aralifatiske karboksylsyrer er eksempelvis i fenyldelen eventuelt med alkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, alkoksy med til og med 4 C-atomer,
som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35 som klor, og/ellernitro substituerte fenylalkansyrer med til og med 4 C-atomer i sidekjeden, f.eks. eventuelt den som angitt substituerte fenyl-eddiksyre eller 2-fenylpropionsyre. Aromatiske karboksylsyrer er eksempelvis med alkyl med
til og med 4 C-atomer, som metyl, alkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, og/eller nitro substituert benzosyre.
Som 0,0'-diacylderivater av D- og L-vinsyre kommer det fortrinnsvis til anvendelse deres 0,0'-di-p-toluenylderivater, videre deres O,0'-dibenzoyl-, .0,01-di-o-toluoyl-, 0,0'-di-m- toluoyl-, 0,0'-di-p-klorbenzoyl-, O,0'-di-p-nitrobenzoyl-eller 0,0'-di-2,4-dinitrobenzoylderivater. N-acylderivater av D- eller L-glutaminsyre■er eksempelvis deres laktamer, f.eks. D- og L-pyroglutaminsyre, eller N-acylderivater, som avleder seg fra alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aralifatiske eller aromatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis av de ovennevnte. N-sulfonylderivater av D- eller L-glutaminsyre er fortrinnsvis slike som avleder seg fra aromatiske sulfonsyrer, eksempelvis, eventuelt med alkyl med til og med 4 C-atomer, som • metyl, alkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor eller brom, og/eller nitro substituerte N-benzensulfonyl-derivater, spesielt N-benzensulfonyl-, N-p-toluensulfonyl-, p-nitrobenzensulfonyl-, p-brombenzensulfonyl-, eller p-flu-orbenzensulfonylderivater av D- eller L-glutaminsyre.
Som optisk aktive sulfonsyrer kommer det f.eks. i betraktning kamfer-sulfonsyrer som kamfer-10-sulfonsyre, 3-brom-kamfer-3-sulfonsyre, kamfer-7-sulfonsyre eller 3-brom-kamfer-10-sulfonsyre. Alkohol med minst ett asymmetrisk C-atom er eksempelvis alifatisk,. aralifatisk eller cykloalifatiske alkoholer, f.eks. 1-fenyl-etanol, borneol, isobbrneol eller terpineol. Organiske aminer med minst ett asymmetrisk C-atom er f.eks. cinchonin, cinchonidin, kinin, kinidin, brucin, efedrin, amfetamin og mentylamin. Som dikarbonsyrekomponenter for dannelsen av sure estere og sure amider resp. salter kommer det f.eks. i betraktning, ftalsyre, ravsyre eller lignende.
Det som utgangsmaterial anvendte trans- . 5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro/ 2,1-b/tiazol kan f.eks. fremstilles idet 2-imino-3-(1,2-di-p-metoksy-fenyl-2-hydroksy-etyl)-tiazolidin underkastes syrebehad-ling, f.eks. behandles ved værelsetemperatur ca. 20 timer med konsentrert svovelsyre eller ved ca. 80°C i ca, 3 timer med polyfosforsyre, og råproduktet renses hvis nødvendig ved omkrystallisering fra toluen/petroleter eller ved kromatografi på silikagel med kloroform/ metanol (15:1) som elueringsmiddel. Det nevnte 2-imino- . 3-(1,2-di-p-metoksyfenyl-2-hydroksy-etyl)-tiazolidin kan f.eks. fåes idet. a-bromdesoksyanisoin. kondenseres med 2-aminotiazolin og i det dannede 2-imino-3-(1,2-di-p-metoksyfenyl-2-okso-etyl)-tiazolidin reduseres ketogruppen til hydroksymetylen, f.eks. ved hjelp av natriumborhydrid.
Den nye forbindelse kan videre fremstilles idet man ringslutter et 2-(2-X-etyltio)-4,5-di-p-metoksy-fenyl-4-imidazolin av tilsvarende f.eks. av (-)-treo-konfigurasjon, hvori X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og hvis ønsket overføres de dannede forbindelser i et av deres salter eller et dannet salt omdannes i den frie forbindelse eller i et annet salt., Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er spesielt hydroksyforestret men sterkt uorganisk syre, f.eks. halogenhydrogen, spesielt klorhydrogen eller svovelsyre, eller med en sterk organisk syre, som med en laverealkansulf osnyre, f.eks. metan- eller e.tansulf on-syre eller en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzensulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre.
Ringslutningen gjennomføres fortrinnsvis under syreavspaltende betingelser. Derved arbeider man i første rekke i et lavtkokende oppløsningsmiddel,
som dimetylformamid eller aceton, en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, hvis ønsket, i nærvær av en base f.eks. en uorganisk base, som alkali- eller jordalkali-hydrid,-hydroksyd eller -karbonat, i første rekke natriumhydrid, natriumhydroksyd eller natriumkarbonat,
eller en organisk ..base, fortrinnsvis i en nitrogenbase som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin, dimetyl-isopropylamin, eller pyridin.
Utgangsstoffet kan f.eks. fåes,ved (-)-trans-2-merkapto-4 , 5-di-p-metoksy.f enyl-4-imidazolin og et etylenglykol, hvori minst en av de to hydroksygrupper er forestret reaksjonsdyktig, og omsettes med hverandre og deretter, hvis nødvendig, forestres den annen hydroksy gruppe reaksjonsdyktig. De reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper tilsvarer de ovennevnte som også beting-elsene for kondensasjonen. Ved denne reaksjon kan, spesielt når begge hydroksylgrupper er forestret reaksjons-■ dyktig, utgangsstoffet fåes in situ, hvilket uten iso-lering kan lukkes til ringen.
Det som utgangsstoff anvendte trans-2-merkapto-4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolin kan f.eks. fåes idet p-anisoindioksim ved omsetning med et uedelt metall, som et alkalimetall og en alkohol, f.eks. med natrium og en lavere alkanol, som etanol eller metanol, eller et jordalkalimetall, zink eller jern og en protonsyre,
f.eks. med zink og eddiksyre eller jern og saltsyre, reduseres til D,L-l,2-di-p-metoksyfenyl-etylendiamin,
dette oppspaltes i antipodene og den enantiomere av den ønskede konfigurasjon omsettes med svovelkarbon.
Den nye forbindelse kan videre fåes, idet 2-imino-3-(2-X-l,2-di-p-metoksyfenyl-etyl)-tiazolidin av egnet konfigurasjon, hvori X betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller en tautomer herav, ringsluttes, og hvis nødvendig omdannes den frie forbindelse i et av dens salter eller et dannet salt omdannes i den frie forbindelse.
Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterkt. uorganisk syre, f.eks. halogenhydrogen, spesielt klorhydrogen eller svovelsyre, eller med en sterkt organisk syre, som med en laverealkansulfonsyre, f.eks. metan-
eller etansulfonsyre eller en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzensulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre.
X er imidlertid i første rekke en fri hydroksygruppe.
Ringslutningen foregår på i og for seg
kjent måte, hvis nødvendig i nærvær av ét kondensasjonsmiddel og/eller under oppvarmning, f.eks. til ca. 50 til 150°C, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel.
Som kondensasjonsmiddel kommer det, når det gåes ut fra utgangsstoffet, hvori X betyr hydroksy, f.eks. sure og når det gåes ut fra utgangsstoffer hvori X betyr reaks jonsdyktig forestret hydroksy, i betraktning, f.ekj?. basiske kondensasjonsmidler. Sure kondensasjonsmidler er f.eks. sterke Lewis-syrer, f.eks. svovelsyre eller ipolyf osf orsyre. Basiske kondensasjonsmidler er f.eks. uorganiske eller organiske baser, som natrium- eller kaliumhydroksyd, pyridin eller di-isopropyletylamin.
;Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis acetonitril eller alkoholer, f.eks. metanol eller etanol. Følgelig foregår ringslutningen, hvis X er. en fri hydroksygruppe, fortrinnsvis under vannavspaltende betingelser, f.eks. ved ca. 50 C til ca. 150°C, og/eller i nærvær av en sur katalysator som svovelsyre eller polyfosforsyre. Reaksjonen kan også foregå i nærvær av et oppløsningsmiddel. Er i
X en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe foregår ringslutningen f.eks. i nærvær av natrium- eller kaliumhydroksyd, pyridin eller di-isopropyletylamin under vannavspaltende betingelser, som ved oppvarming, f.eks.
til ca. 50° til ca. 150°C, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, som acetonitril eller én alkohol, f.eks. metanol eller etanol.
Ringslutningen foregår hvis X er en
fri hydroksygruppe, fortrinnsvis under vannavspaltende betingelser, f.eks. ved ca. 50° til ca. 150°C, og/eller
i nærvær av en sur katalysator, som sterke Lewis-syrer, f.eks. svovelsyre eller polyfosforsyre. Reaksjonen kan også foregå i nærvær av et oppløsningsmiddel. Er X en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe foregår ringslutningen f.eks. i nærvær av en uorganisk eller organisk base, som natrium- eller kaliumhydroksyd, pyridin eller di-isopropyletylamin.
Utgangsstoffene lar seg f.eks. oppnå, idet man på i og for seg kjent måte omsetter et 2-okso-l,2-di-p-metoksyf enyl-l-halogen-etan av egnet konfigurasjon med 2-amino-tiazolin eller dets tautomere, isolerer det dannede krystallinske produkt, reduserer ketogruppen med et di-metallhydrid til hydroksygruppe og oppdeler en eventuelt. dannet diastereomerblanding på vanlig måte f.eks. ved fraksjonert krystallisering, i komponentene, Hydroksy-gruppen kan deretter hvis ønsket på vanlig måte over-
føres i en reaksjonsdyktig ester.
Den ovennevnte kondensasjon foregår fortrinnsvis ved lavere temperatur, som -20° til +30°G, spesielt ved.værelsetemperatur, fortrinnsvis i et opp-løsningsmiddel, som acetonitril eller et aromatisk hydrokarbon, som benzen eller toluen, eller et halogener alifatisk hydrokarbon, f.eks. kloroform eller metylen-klorid. Kondensasjonsproduktet faller ut etter kort tid, for det meste etter ca. 15 til 45 minutter, og frasuges deretter med en gang.
Ketogruppens reduksjon gjennomføres fortrinnsvis i oppløsning eller suspensjon i en lavere alkohol, som metanol eller etanol ved lavere temperatur, dvs. omtrent.-20° til + 20°C. Som dimetallhydrider anvender man slike som kan redusere en ketogruppe, fortrinnsvis natriumborhydrid. Reduksjonstiden kan vare meget lenge alt etter krystallstørrelsen i suspensjonen. Det må
regnes med en tid fra 2- til omtrent 42 timer.
På grunn av det snevre forhold mellom den
nye forbindelsen i fri form og i form av deres salter er det i foregående og følgende med fri forbindelse eller saltene også å forstå de tilsvarende salter, resp. fri forbindelse.
Ovennevnte reaksjoner gjennomføres på
vanlig måte i nærvær eller fravær av fortynnings-, kondensasjons- og/eller katalytiske midler, hvis nødvendig ved senket eller forhøyet temperatur, i lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelses-former ifølge hvilke som mellomprodukter dannede forbindelser anvendes som utgangsstofer og de resterende fremgangsmåte trinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn; videre kan det anvendes utgangsstoffer i form av derivater eller dannes utgangsstoffer under reaksjonen. * ;Oppfinnelsen vedrører også.de som mellom- . produkter nevnte diastereomere salter av den venstredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3, 5,6-tetrahydro-imidazo/ 2,1-b/tiazol med optisk aktive syrer, fortrinnsvis med organiske mono- eller dikarboksylsyrer, som minst har et asymmetrisk C-atom, eksempelvis med D- eller L-vinsyre resp. dets 0,0'-diacylderivat, nemlig salter med (+)-di-0,0'-p-toluoyl-D-vinsyre resp. ;(-)-di-O,0'-p-toluoyl-L-vinsyre. ;I de innledningsvis definerte biologiske prøveanordninger er de omtrent like virksomme som den frie base, resp. deres innledningsvis nevnte syre-addisjonssalter og kan anvendes som antiinfammatorika, f.eks. til behandling av revmatisk arthritis. ;De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen ;kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater, som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske faste, eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enterål eller parenteral administrering. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som inneholdt det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol, og smøre-midler, f.eks. kieseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder eventuelt binde-midler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, hvis ønskelig, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav, ;som natriumalginat, og/eller bruseblandinger, eller adsorbsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtnings-midler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av injiserbare, f.eks. intra-venøst administrerbare preparater eller infusjonsoppløs-ninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske ;vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks: kan fremstilles av lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit, eller fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpe-stoffer, f.eks. konservering-, stabilisering-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. ;De foreliggende farmasøytiske preparater, som hvis ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings-eller lyofiliseringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisater inntil 100% av. det aktive stoff. Enkelt-dosen for et varmblodsdyr på ca. 70 kg vekt utgjør mellom 0,1 og 0,75 g, dagsdosen mellom 0,2 og l,0g. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. ;Eksempel 1 ;En suspensjon av 7 ml 1,2-dibrometan, ;7 g natriumkarbonat og 5 5 ml isopropanol omrøres ved ;værelsetemperatur og blandes godt i løpet av en time med suspensjonen av 4,7 g trans-4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolidin-2-tion i 110 ml 1,5%-ig natronlut. Reak-sjonsblandingen kokes 7 timer under tilbakeløp, deretter fjernes isopropanol og dibrometan på rotasjonsfordamper, og den gjenblivende suspensjon ekstraheres med toluen. Toluenekstraktet vaskes med soler, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel. Etter adskillelse av upolare forurensninger med etylacetat elueres trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo /2,1-b/tiazol med en blanding av etylacetat/metanol (99:1) som farveløs olje. Det krystalli-seres spontant til hvite krystaller, av smeltepunkt 125-126°C. ;For videre rensning fordeles materialet mellom eddikester og 2-n saltsyre. De sure faser innstilles med ln-hatriumhydrogenkarbonat på pH 8 og ekstraheres med eddikester. Etter tørkning og inndampning omkrystalliserer man residuet fra toluen/petroleum/eter eller kromatograferer på silikagel med kloroform/metanol (15:1) som elueringsmiddel. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger: 67,7 g D,L-l,2-di-p-metoksyfenyl-etylen-diamin, oppnås ved reduksjon av p_anisoindioksim med natrium i etanol, oppløses i 1400 ml etanol, blandes med 27 g svovelkarbon og oppvarmes 16 timer under tilbakeløp. De utfelte krystaller frasuges, oppslemmes i 1200 ml etanol og oppvarmes til tilbakeløp, inntil det ikke mere utvikles noe svovelhydrogen (ca. 30 timer). ;Man får trans-4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolidin-2-tion, som kan anvendes uten videre rensning.. ;Eksempel 2 ;6,8 g trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3-5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/tiazol oppløses i 80 ml kloroform og tilsettes en oppløsning av 8,1 g (+)-di-0,0'-p-toluoyl-D-vinsyre i 80 ml kloroform. Man inndamper på rotasjonsfordamper ved 50°C til tørrhet og ;opptar residuet i 50 ml varm aceton, omrører ved værelsetemperatur og lar det stå i 4 timer. De utfelte krystaller frafiltreres, ettervaskes med aceton og tørkes ved 70°C i vakuum. Den således, dannede (+)-di-p-toluoyl-D-tartrat av (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyf enyl-2 ,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol smelter etter gjentatt omkrystallisering ved 126-128°C, ;/ 7 20 ;/ a/ D =-5... ;Eksempel 3 ;11,0 g trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/ 2,1-b/tiazol oppløses i 120 ml kloroform og tilsettes en oppløsning av 13,1 g (-)-di-0,0'~p-toluoyl-L-vinsyre i 120 ml kloroform. Man inndamper på rotasjonsfordamper ved 50 o C til tørrhet, opptar det ;oljeaktige residu i 80 ml aceton under oppvarmning, og lar det stå ved værelsetemperatur i 4 timer. De utfelte ;krystaller frasuges og ettervaskes med aceton. ;j Filtratet og vaskeoppløsningen dampes inn. ;til tørrhet, residuet oppløses i 35 ml aceton og hen-settes natten over i kjøleskap. De dannede krystaller, di-p-toluoyl-L-tartratet av (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/ tiazol smelterQetter omkrystallisering av aceton ved 118-120° la_ ?l° = -160°. ;Eksempel 4: ;17,0 g trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo./2,1-b/tiazol oppløses i 100 ml varm aceton. Likeledes oppløses 7,5 g L-(+)-vinsyre i 150 ml varm aceton. Etter oppløsningens avkjøling til værelsetemperatur forenes disse, idet det danner seg en klebrig utfelling. Deretter omrøres under omrøring langsomt til oppløsning ;av denne. Deretter lar man det under rysting av og til langsomt avkjøle til det foregår krystallisering. Man lar det stå 3,5 timer ved værelsetemperatur, fradekan-terer utskilte krystaller og ettervasker disse med aceton. ;Den avdekanterte moderlut inndampes til tørrhet og residuet innstilles med n-natriumhydrogen-karbonatoppløsning på pH 8. Deretter uttrekkes med di-etyleter tre ganger. Uttrekkene forenes, vaskes 2 ganger med vann og en gang med mettet kokesaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. ;Inndampningsresiduet oppløses i 100 ml aceton dg blandes ved værelsetemperatur med en opp-løsning av 3,7 g D-(-)-vinsyre i 150 ml aceton. Blandingen oppvarmes svakt inntil det oppstår en klar oppløsning. Deretter lar man det langsom avkjøle, idet det foregår krystallisering. Man lar det stå i 3 timer ved værelsetemperatur, frasuger de utfelte krystaller, vasker med aceton og tørker under nedsatt trykk ved 60°C. Man får d-(-)-tartratet av (-)-enantiomer av trans-5,6-di-p- metoksyfenyl-2,3,5,6- tetrahydro-imidazo/2,l-b/-tiazol av smeltepunkt 125-127°C, /"a?^0 = -115°. ;Eksempel 5 ;6,5 g av D-(-)-tartratet av (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol oppløses i 25 ml vann av værelsetemperatur og blandes med 50 ml l-n vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Man ekstraherer to ganger med eter, vasker eterekstraktet med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper. Man får således (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-/2,1-b/tiazol av a/ = -44°. ;Eksempel 6 ;A- ;2,0 g av (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/ tiazol oppløses i 20 ml aceton og tilsettes en opp-løsning av 0,9 g D-(-)-vinsyre i 50 ml aceton. Man inndamper til ca. 30 ml. De langsomt utfallende krystaller frasuges, ettervaskes med aceton og tørkes ved 80°C under høyvakuum. Man får således D-(-)-tartratet av (-)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,l-b/-tiazol, av smeltepunkt 122-125°C /' aj l°= -120°. Eksempel 7 ;Tabletter, inneholdende 25 mg virksomt stoff, f.eks. (-)-trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol kan fremstilles som følger:. ;Bestanddeler (for 1000 tabletter) ; ;
Fremstilling ;Samtlige faste ingredienser drives først » gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann. Det dannede stivelsesklister settes til hovedmengden og blandingen granuleres hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt av 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. ;6 mm diameter. ;Analogt kan det også fremstilles tabletter inneholdende hver gang 25 mg av en av de andre av de i eksempel 1 til 6 nevnte forbindelser. ;Eksempel 8 ;Tyggetabletter, inneholdende 30 mg virksomt stoff, f.eks. (-)-trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol, kan fremstilles som følger: ;Sammensetning (for 1000 tabletter): ; ;
Fremstilling: ;Alle faste bestanddeler drives i første ;rekke gjennom en sikt med 0,25 mm maskevidde. Mannitten og laktosen blandes, granuleres, under tilsetning av gelatinoppløsning, drives gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørkes ved 50°C og drives igjen gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. Det virksomme stoff, glycin og sakkarin blandes omhyggelig, mannitten, laktosegranulatet, stearinsyre og talkum tilsettes, det hele blandes grundig og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. * 10 mm diameter med bruddanvisning på oversiden.
Analogt kan det også fremstilles tyggetabletter inneholdende hver gang 30 mg av en annen av de i eksempel 1 til 6 nevnte forbindelser.
Eksempel' 9
Tabletter inneholdende 100 mg virksomt stoff, f.eks. (-)-trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol kan fremstilles som følger: Sammensetning (for 1000 tabletter):
Fremstilling:
De faste bestanddeler drives i første
rekke gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes godt virksomme stoffer, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre halvdelen av stivelsen suspenderes i 65 ml vann og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Det dannede klister settes til de pulverformede stoffer, det hele blandes og granuleres, hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 10 mm diameter med bruddanvisning på oversiden.
Analogt kan det også fremstilles tabletter inneholdende 100 mg av en annen forbindelse ifølge et av eksemplene 1-6.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av den venstredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol og dets farmasøytisk anvendbare syreadddisjonssalter,karakterisert vedat enantiomerblandingen oppdeles i de enantiomere og den venstredreiende enantiomere isoleres eller en 2-(2-X-etyltio)-4,5-di-p-metoksyfenyl-4-imidazolin av tilsvarende konfigurasjon, hvori X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller et 2-imino-3-(2-X-l,2-di-p-metoksyfenyl-etyl)-tiazolidin av egnet konfigurasjon eller en tautomer herav ringsluttes, og hvis ønskelig overføres den eventuelt i fri form dannede forbindelse i et av dets salter eller et dannet salt overføres i den frie forbindelse eller i et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat oppspaltning av enantiomerblandingen bevirkes ved dannelse av et dia-stereomert salt med en optisk aktiv syre, som med trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo /2,1-b/tiazol kan danne salter, oppdeling av den diastereomere saltblanding i de diastereomere og frigjøring av den ønskede enantiomer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat det som optisk aktiv syre anvendes en eventuelt 0,0'-diacylert vinsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat det som optisk aktiv syre anvendes D-vinsyre, resp. i første rekke L- og deretter D-v.insyre, 0,0'-di-p-toluoyl-D-vinsyre eller 0,0'-di-p-toluoyl-L-vinsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det gåes ut fra et (-)-treo-2-(2-X-etyltio)-4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolin.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert ved. at den venstredreiende • enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol fremstilles i fri form.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat den venstredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol fremstilles i form av et salt med en uorganisk eller organisk syre.
8. Fremgangsåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat den venstredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol fremstilles i form av det klorhydrogensure-, bromhydrogensure-, svovelsure- eller
fosforsure salt.
i
9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat man fremstiller den venstredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol i form av et
salt med D- eller L-vinsyre resp. av et fra den eventuelt med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, halogen til og med atomnummer 35 og/eller nitro substituert benzosyre avledet 0,0'-diacylderivater av dette.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 5,karakterisert vedat det fremstilles den venstredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksyf enyl-2 ,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol i form av saltet med eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antanilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, aminosalicylsyre, embonsyre eller nikotinsyre, samt metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetan-sulfonsyre, etylensulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cykloheksylsulfaminsyre.
11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det fremstilles den * venstredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol i form av tartrat.
12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det fremstilles den venstredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksy-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol i form av di-p-toluoyl-D-tartratet.
13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det fremstilles den venstredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksyf enyl-2 ,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazpl i form av di-p-toluol-L-tartratet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH8779 | 1979-01-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO800023L true NO800023L (no) | 1980-07-07 |
Family
ID=4178959
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800023A NO800023L (no) | 1979-01-05 | 1980-01-04 | Fremgangsmaate til fremstilling av en ny venstredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter |
| NO800022A NO800022L (no) | 1979-01-05 | 1980-01-04 | Fremgangsmaate til fremstilling av en hoeyredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800022A NO800022L (no) | 1979-01-05 | 1980-01-04 | Fremgangsmaate til fremstilling av en hoeyredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4353918A (no) |
| EP (2) | EP0013561A1 (no) |
| JP (2) | JPS5592390A (no) |
| AU (2) | AU5434680A (no) |
| DD (2) | DD149466A5 (no) |
| DK (2) | DK5280A (no) |
| ES (2) | ES487460A1 (no) |
| FI (2) | FI800005A (no) |
| GR (1) | GR73174B (no) |
| IL (2) | IL59077A0 (no) |
| NO (2) | NO800023L (no) |
| NZ (1) | NZ192506A (no) |
| PL (2) | PL221188A1 (no) |
| PT (2) | PT70656A (no) |
| ZA (1) | ZA8056B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4636516A (en) * | 1981-02-19 | 1987-01-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds |
| DE3906460C1 (no) * | 1989-03-01 | 1990-11-15 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131034C (no) * | 1964-05-11 | |||
| US3455924A (en) * | 1967-02-08 | 1969-07-15 | Upjohn Co | Dianisylimidazoles |
| GB1183781A (en) * | 1968-02-14 | 1970-03-11 | Ici Ltd | Resolution Process. |
| US4042583A (en) * | 1973-09-20 | 1977-08-16 | Pfizer Inc. | Imidazo[2,1-b]thiazole and thiazolo[3,2-a]-benzimidazole quaternary salts as hypoglycemic agents and growth promotants |
| US4109016A (en) * | 1974-12-06 | 1978-08-22 | Imperial Chemical Industries Limited | Anaesthetic composition |
| GB1541321A (en) * | 1976-03-10 | 1979-02-28 | Metabio | 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation |
| US4064260A (en) * | 1976-07-29 | 1977-12-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides |
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
| US4153706A (en) * | 1978-02-13 | 1979-05-08 | Smithkline Corporation | 6-Hydroxy-5,6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| US4175127A (en) * | 1978-09-27 | 1979-11-20 | Smithkline Corporation | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
-
1980
- 1980-01-02 PL PL22118880A patent/PL221188A1/xx unknown
- 1980-01-02 FI FI800005A patent/FI800005A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-02 FI FI800004A patent/FI800004A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-03 DD DD80218296A patent/DD149466A5/de unknown
- 1980-01-03 PT PT70656A patent/PT70656A/pt unknown
- 1980-01-03 PT PT70655A patent/PT70655A/pt unknown
- 1980-01-03 GR GR60885A patent/GR73174B/el unknown
- 1980-01-04 NZ NZ192506A patent/NZ192506A/xx unknown
- 1980-01-04 IL IL8059077A patent/IL59077A0/xx unknown
- 1980-01-04 EP EP80100035A patent/EP0013561A1/de not_active Withdrawn
- 1980-01-04 ZA ZA00800056A patent/ZA8056B/xx unknown
- 1980-01-04 AU AU54346/80A patent/AU5434680A/en not_active Abandoned
- 1980-01-04 ES ES487460A patent/ES487460A1/es not_active Expired
- 1980-01-04 EP EP80100034A patent/EP0013560A1/de not_active Ceased
- 1980-01-04 DD DD80218315A patent/DD149072A5/de unknown
- 1980-01-04 NO NO800023A patent/NO800023L/no unknown
- 1980-01-04 DK DK5280A patent/DK5280A/da unknown
- 1980-01-04 ES ES487459A patent/ES487459A1/es not_active Expired
- 1980-01-04 DK DK5180A patent/DK5180A/da unknown
- 1980-01-04 AU AU54347/80A patent/AU5434780A/en not_active Withdrawn
- 1980-01-04 NO NO800022A patent/NO800022L/no unknown
- 1980-01-04 IL IL8059076A patent/IL59076A0/xx unknown
- 1980-01-05 PL PL22122180A patent/PL221221A1/xx unknown
- 1980-01-05 JP JP2680A patent/JPS5592390A/ja active Pending
- 1980-01-05 JP JP2780A patent/JPS5592391A/ja active Pending
- 1980-12-22 US US06/219,195 patent/US4353918A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT70656A (de) | 1980-02-01 |
| PL221188A1 (no) | 1980-12-01 |
| DD149466A5 (de) | 1981-07-15 |
| EP0013561A1 (de) | 1980-07-23 |
| GR73174B (no) | 1984-02-14 |
| AU5434680A (en) | 1980-07-10 |
| ES487460A1 (es) | 1980-08-16 |
| DK5280A (da) | 1980-07-06 |
| JPS5592391A (en) | 1980-07-12 |
| PT70655A (de) | 1980-02-01 |
| US4353918A (en) | 1982-10-12 |
| ZA8056B (en) | 1980-12-31 |
| EP0013560A1 (de) | 1980-07-23 |
| ES487459A1 (es) | 1980-08-16 |
| IL59077A0 (en) | 1980-05-30 |
| DD149072A5 (de) | 1981-06-24 |
| FI800005A (fi) | 1980-07-06 |
| DK5180A (da) | 1980-07-06 |
| NZ192506A (en) | 1982-05-31 |
| JPS5592390A (en) | 1980-07-12 |
| IL59076A0 (en) | 1980-05-30 |
| FI800004A (fi) | 1980-07-06 |
| NO800022L (no) | 1980-07-07 |
| PL221221A1 (no) | 1980-12-01 |
| AU5434780A (en) | 1980-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO800222L (no) | Engangsbleie. | |
| US5714504A (en) | Compositions | |
| HU210538A9 (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it | |
| US20070129352A1 (en) | Novel crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine | |
| NO168422B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte benzamider | |
| IE45574B1 (en) | Piperidyl-indole derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO314581B1 (no) | Opplösning av aminer | |
| NO782357L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser | |
| KR20000064387A (ko) | 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체 | |
| EP0649846A1 (en) | Galanthamine derivates, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4256886A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| NO180680B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte, aromatiske sulfonamider | |
| HU207061B (en) | Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPS62161781A (ja) | フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬 | |
| EP0011447B1 (en) | Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof | |
| US5063246A (en) | Phenethylamine derivative compositions and use | |
| NO800023L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en ny venstredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter | |
| JPH0673012A (ja) | ４−イミノキノリン、その製法およびその使用 | |
| GB2039882A (en) | Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments | |
| EP0252640A1 (en) | Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US4477465A (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins | |
| US4366157A (en) | Novel polycyclic indole derivatives | |
| NO178496B (no) | Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea | |
| AU637938B2 (en) | Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same | |
| CS213395B2 (en) | Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine |