NO800222L - Engangsbleie. - Google Patents
Engangsbleie.Info
- Publication number
- NO800222L NO800222L NO800222A NO800222A NO800222L NO 800222 L NO800222 L NO 800222L NO 800222 A NO800222 A NO 800222A NO 800222 A NO800222 A NO 800222A NO 800222 L NO800222 L NO 800222L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- trans
- tetrahydro
- methoxyphenyl
- imidazo
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 with inorganic acids Chemical class 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDWMZXPGPZXFW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydrotriazol-2-amine Chemical compound NN1NCC=N1 FCDWMZXPGPZXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQNWKASPZFJVMJ-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCCC1 DQNWKASPZFJVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N Isoborneol Natural products C1C[C@@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000095 alkaline earth hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-methylbenzylalcohol Natural products CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N alpha-terpineol Chemical compound CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002322 anti-exudative effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N delta-terpineol Natural products CC(C)(O)C1CCC(=C)CC1 SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940116411 terpineol Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
- A61F13/45—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators characterised by the shape
- A61F13/49—Absorbent articles specially adapted to be worn around the waist, e.g. diapers
- A61F13/49007—Form-fitting, self-adjusting disposable diapers
- A61F13/49009—Form-fitting, self-adjusting disposable diapers with elastic means
- A61F13/49019—Form-fitting, self-adjusting disposable diapers with elastic means the elastic means being placed longitudinally, transversely or diagonally over the article
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye høyredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazq/2 , 1- b/tiazol og dets salter.
Salter av (+)-trans-5,6-di-p-metoksy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-/2,l-b/-tiazol er spesielt dets syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, f.eks. med uorganiske syrer, -som klorhydrogen-, bromhydrogen-, svovel- éller fosforsyre, eller med organiske syrer som alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterocykliske eller héterocyklis-alifatiske karboksyl-eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyré, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre,.salicyl-syre, aminosalicylsyre, embonsyre eller nikotinsyre, samt metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyr.e, etylensulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cyklohexylsulfamin-syre'.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og dens salter har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt be-tennelseshemmende og antireumatiske virkninger, slik det lar seg påvise i dyreforsøk. F.eks. i kaolin -poteødem-prøve (Heiv.Physiol.Acta 25 (1967) 156) på rotte ved en peroral inngitt dose fra ca. 10 mg/kg eller i terpentin-pleuritis-prøven (Heiv.Physiol. Acta 26 (1969) 287) på rotte gitt peroralt ved en dose fra 30 til 100 mg/kg viser de en antiinflammatorisk resp. anti-eksudativ virkning.
De viser også i -Adjuvans-Arthritis-prøven (Pharmacology 2
(1969) 288) på rotte ved en peroral dose på 10-30 mg/kg en utmerket virkning.
Den nye forbindelse og dens salter er også analgetisk v-irksomme, slik det lar seg påvise i fenyl-p-benzokinonprøven på mus (Proe.Soc.Exp.Biol. 95 (19571729) ved doser fra 30 til 100 mg/kg gitt peroralt.
Videre er hemmevirkningen av den nye forbindelse og dens^salter på Prostagladin-syntetase in vitro (Prostaglandins 7, 123 (1974)) å nevne i konsentrasjoner på 0,05-20 yg/ml. Dessuten viser den nye forbindelse og dens salter en verdifull antitrombotisk effekt, nemlig en beskyttelse mot dødelig lungeemboli hos kaniner (Pharmacology 14 (1976) 522) i perorale doser .på ca.
0,3 mg/kg. -
Den nye forbindelse og dens salter viser i tillegg dertil i Pertussisoedem-prøven (Agents and Actions, vol. 6,613, 1976) en forsterkende virkning ved 5-50 mg/kg/ rotte.
Den nye forbindelse og dens salter kan således anvendes som antiphlogistika f.eks. til behandling av reumatiske, arthritiske og andre med betennelse forbundne sykdommer, spesielt av reumatisk arthritis, eller som anal- . getika, f.eks. til behandling av smertetilstander.
Den nye forbindelse kan fremstilles etter i og for seg kjent metoder.
Således kan man f.eks. oppspalte en enaritiomer-blanding i enantiomeren, isolere den høyredreiende enantio-meré og hvis ønsket omdanne den dannede fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt.
Oppspaltningen av enantiomerblandingen foregår på vanlig måte, eksempelvis ved fraksjonert krystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi, spesielt tynnsjiktskromatografi, på et optisk aktivt bæremateriale eller fortrinnsvis ved dannelse av salter med optisk aktive syrer, som med trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro/2,1-b/tiazol danner salter, oppdeling av den diastereomere saltblanding i de diastereomere på grunn av de forskjellige fysikalske egenskaper, som oppløse-lighet eller adsorbsjonsforhold, f.eks. ved fraksjonert krystallisering eller kromatografi, og frigjøring av den høyredreiende enantiomere fra den tilsvarende diastereomere på vanlig måte, f.eks. ved basebehahdling, f.eks. ved hjelp
av natriumhydrogenkarbonat.
Med trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,l-b7tiazol diastereomere-salt-dannende
optiske aktive syrer er eksempelvis optisk aktive organiske syrer, fortrinnsvis mono- eller dikarboksylsyrer med minst et asymmetrisk C-atome eller sure estere resp. sure salter resp. amider av dikarboksylsyre med alkoholer resp. organiske aminer, som minst har et asymmetrisk C-ajtom eller sulfonsyre méd minst et asymmetrisk'C-atom. Egnede mono-og dikarboksylsyrer med minst et asymmetrisk C-atom er f.eks. kamfersyre, mentoksyeddiksyre, eplesyre, mandelsyre eller fremfor alt D- og L-vinsyre eller deres O-acylderivater samt D- og L-glutaminsyre og deres N-acyl- og N-sulfonylderivater, O-acylderivater av D- eller L-vinsyre er fortrinnsvis 0,0<1->diacylderivater av disse, eksempelvis slike som avleder seg fra alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aralifatiske eller fremfor alt aromatiske karboksylsyrer. Alifatiske karboksylsyrer er eksempelvis alkankarboksylsyre resp. alkan-dikarboksylsyre med til og med 7 C-atomer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, akrylsyre eller smørsyre. Cykloalifatiske karboksylsyrer er eksempelvis 5- til 8-leddete cykloalkankarboksylsyrer, f.eks. cyklopentankarboksylsyre, cyklohexankarboksylsyre eller cykloheptankarboksylsyre. Tilsvarende er cykloalifatisk-alifatiske karboksylsyrer eksempelvis 5- til 8-leddet cykloalkylalkansyrer med til og med 4 C-atomer i sidekjeden, f.eks. cyklopentyl-, cyklohexyl- eller cyklo-heptyleddiksyre. Aralifatiske karboksylsyrer er eksempelvis i fenyldelen eventuelt med alkyl med til og med 4 C-atomer som metyl, alkoksy med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor og/eller nitro substituerte fenylalkansyrer med til og med 4 C-atomer i sidekjeden, f.eks. eventuelt den som angir substituerte fenyleddiksyre eller 2-fenylpropionsyre. Aromatiske karboksylsyrer er eksempelvis ved alkyl med til og med 4 C-atomer som metyl, alkoksy med til og med: 4 C-atomer som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som
klor og/eller nitro-substituerte benzosyrer. Som 0,0'-diacylderivatér av D- og L-vinsyre kommer, det fortrinnsvis til anvendelse deres 0,0'-di-p-toluolylderivater, videre deres 0,0 '-dibenzoyl-, 0,0 '-di-o-toluoy.l-, 0,0'-di-m-toluoyl-, 0,0'-di-p-klorbenzoyl-, 0,0'-di-p-nitro-benzoyl^eller 0,0'-di-2,4-dinitrobenzoylderivater. N-acylderivater av D- eller L-glutaminsyre er eksempel-
vis deres lactamer, f.eks. D- og L-pyroglutaminsyre eller N-acylderivater," som avledere seg fra alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aralifatiske eller aromatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis av de ovennevnte. N-sulfonylderivater av D- eller L-glutaminsyre er fortrinnsvis-slike som avleder seg fra aromatiske sulfonsyrer, eksempelvis eventuelt ved alkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, alkoksy med til og med 4 C-åtomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor eller brom og/eller nitro substituerte N-benzen-sulfonylderivater, spesielt N-benzen-sulfonyl-, N-^p-toluen-sulfonyl-, p-nitrobenzensulfonyl-, p-brombenzensulfonyl-eller p-fluorbenzensulfonylderivater av D- eller L-glutaminsyre.
Som optisk aktive sulfonsyrer kommer det f.eks.
i betraktning kamfersulfonsyrer som kamfer-10-sulfonsyre, 3-brom-kamfer-3-sulfonsyre, kamfer-7-sulfonsyre eller 3-brom-kamfer-rlO-sulfonsyre. Alkoholer med minst et asymmetrisk C-atom er eksempelvis alifatiske, aralifatiske eller cykloalifatiske alkoholer, f.eks. 1-fenyl-etanol, borneol, isoborneol eller terpineol. Organiske aminer med minst asymmetrisk C-atom er f.eks. cinchonin, cincho-nidin, kinin, kinidin, brucin, efedrin, amfetamin og metyl-amin. Som dikarboksylsyrekomponenter for dannelsen av sure estere og sure amider resp. salter kommer det f.eks.
i betraktning ftalsyre, ravsyre eller lignende.
Det som utgangsmateriale anvendbare trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,e-tetrahydro/S,1-b/tiazol kan f.eks. fremstilles idet 2-imino-3-(1,2-di-p-metoksyfenyl-2-hydroksy-ety1)-tiazolidin underkastes syrebehandling, f.eks. ved værelsetemperatur ca. 20 timer med konsentrert svovelsyre eller ^behandlende ved ca. 80°C ca. tre timer med polyfosforsyre og produktet renses hvis nødvendig ved-omkrystallisering fra toluen/petroleter eller ved kromato-graf i på silicagel med kloroform/metanol (15:1) som elueringsmiddel. Det nevnte 2-imino-3-(1,2-di-p-metoksy-fenyl-2-hydroksy-etyl)tiazolidin kan f.eks. fåes idet a-brom-desoksyanisoin kondenseres med 2-aminotiazolin og i det dannede 2-imino-3-(1,2-di-p-metoksyfenyl-2-okso-etyll-tiazolidin reduseres ketogruppen til hydroksymetylen f.eks. ved hjelp av natriumborhydrid.
Den nye forbindelse kan videre fremstilles idet et 2-(2-X-etyltio)-4,5-di-p-metoksyfenyl-4-imidazolin tilsvarende f.eks. (+)-threo-konfigurasjonen, hvor X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, ringsluttes, og hvis ønskes overføres den dannede fri forbindelse i et
av dens salter eller omdanner et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt.
Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er spesielt hydroksy forestret med sterk uorganisk syre, f.eks. halogenhydrogen, spesielt klorhydrogen eller svovelsyre, eller med en sterk organisk syre, som med en laverealkansulfonsyre, f.eks. metan- eller etansulfonsyre eller en eventuelt med lavere alkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzensulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre.
Ringslutningen gjennomføres fortrinnsvis under syreavspaltende betingelser. Derved arbeider man i første rekke i et lavt kokende oppløsningsmiddel som di-metylformamid eller aceton, en alkohol f.eks. metanol eller etanol, hvis ønskelig i nærvær av en base, f.eks. en uorganiske base, som et alkali- eller jordalkalihydrid, -hydroksyd eller -karbonat, i første rekke natriumhydrid, natriumhydroksyd eller natriumkarbonat, eller en organisk base, fortrinnsvis en nitrogenbase, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin, dimetyl-isopropylamin eller pyridin.
Utgangsstoffet kan f.eks. fåes idet (+)-trans-2-merkapto-4,5-di-p-metoksyfenyl-4-imidazolin og et etylen-glykol hvori minst en av de to hydroksygrupper er forestret reaksjonsdyktig, omsettes med hverandre og deretter hvis nødvendigforestret den annen hydroksygruppe reaksjonsdyktig. De reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper tilsvarer de ovennevnte som også"kondensasjons-betingelsene. Ved denne reaksjon kan spesielt når begge hydroksylgruppef ér forestret reaksjonsdyktig, utgangsstof f et fåes in situ som uten isolering kan sluttes til ringen.
Som utgangsstoff anvendbare cis-2-merkapto-4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolin kan f.eks. fåes idet p-anisoindioksim reduseres ved behandling med naskerende hydrogen som med et alkalimetall og en alkohol, f.eks.
med natrium og metanol eller etanol til D,L-l,2-di-p-metoksyfenyletylendiamin, dette oppspaltes i antipodene og den enantiomere av den ønskede konfigurasjon omsettes med svovelkarbon.
Den'nye forbindelse kan videre fåes idet et 2-imino-3-(2-X-l,2-di-p-metoksyfenyl-etyl)tiazolidin av egnet konfigurasjon, hvori X eventuelt betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller en tautomer herav ringsluttes og hvis nødvendig overføres den dannede fri forbindelse i et av dens salter, eller et dannet salt i den fri forbindelse.
Reaksjonsdyktig forestret.hydroksy er spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterkt uorganisk syre, f.eks. halogenhydrogen, spesielt klorhydrogen, eller svovelsyre, eller med en sterk organisk syre som med en laverealkansulfonsyre, f.eks. metan- eller etansulfonsyre eller en eventuelt ved laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzensulfonsyre, f.eks. p-toluénsul-fonsyre eller p-brombenzensulfonsyre. X er imidlertid i første rekke en fri hydroksygruppe.
Ringslutningen foregår på i og for seg kjent måte, hvis nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel og/eller under oppvarming f.eks. til ca.. 50 til 150°C, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel. Som kondensasjonsmiddel kommer det når det gåes ut fra utgangsstoffer. hvor X betyr hydroksy på tale sure og idet det gåes ut fra utgangsstoffer hvori X betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, f.eks. basiske kondensasjonsmidier. Sure konden-sas jonsmidler er f.eks. sterke Lewis-syrer, f.eks. svovelsyre eller polyfosforsyre. Basiske kondensasj_onsmidler er f.eks. uorganiske eller organiske baser som natrium-eller kaliumhydroksyd, pyridin.eller di-isopropyletylamin. Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis acetonitril eller alkoholer, f.eks. metanol eller etanol. Følgelig foregår ringslutningen hvis X er en fri hydroksygruppe, fortrinnsvis under vannavspaltende betingelser, f.eks. ved ca. 50° til ca. 150oc, og/eller i nærvær av en sur katalysator, som svovelsyre eller polyfosforsyre. Reaksjonen kah også foregå i nærvær av et oppløsningsmiddel. Er X en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, foregår ringslutningen f.eks. i nærvær av natrium- eller kaliumhydroksyd, pyridin eller di-isopropyletylamin under varmeavspaltende betingelser som ved oppvarmning f.eks. fra ca. 50° til ca. 150°C, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel som acetonitril eller en alkohol, f.eks. metanol eller etanol.
Ringslutningen foregår hvis X er en fri hydroksygruppe, fortrinnsvis under vannavspaltende betingelser, f.eks. ved ca..50° til ca. 150°C og/eller i nærvær av en sur katalysator, som sterk Lewis-syre, f.eks. svovelsyre eller polyfosforsyre. Reaksjonen kan også foregå i nærvær av et oppløsningsmiddel. Er X en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, foregår ringslutningen f.eks. i nærvær av en uorganisk eller organisk base som natrium-eller kaliumhydroksyd, pyridin eller di-isopropyletylamin.
Utgangsstoffene lar seg f.eks. oppnå idet man på i og for seg kjent måte omsetter et 2-okso-l,2-di-p-metoksyfenyl-l-halogen-etan egnet konfigurasjon med 2-aminotiazolin eller dets tautomere, isolerer det dannede krystal-linske produkt, reduserer ketogruppen med. et dimetallhydrid til hydroksygruppe og opptil en eventuelt dannet dia-'stereomérblanding på vanlig måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisering i komponentene. Hydroksygruppen kan hvis ønsket på vanlig måte overføres i en reaksjonsdyktig ester.
Ovennevnte kondensasjon foregår fortrinns-
vis ved lavere temperatur, som -20° til +30°C,. spesielt ved værelsetemperatur, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som acetonitrileller et aromatisk hydrokarbon som benzen eller toluen, eller en halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. kloroform eller metylenklorid. Kondensasjonsproduktet faller ut etter kort tid, for det meste etter ca. 15-45 minutter, og frasuges deretter med en gang.
Reduksjonen av ketogruppen gjennomføres fortrinnsvis i oppløsning eller suspensjon i en lavere alkohol som metanol eller etanol ved lavere temperatur, dvs.: omtrent -20° til +20°C. Som dimetallhydrider anvender man slike som kan redusere en ketogruppe, fortrinnsvis natriumborhydrid. Reduksjonstiden kan vare meget lenge, alt etter krystallstørrelsen i suspensjonen. Det må regnes med en tid fra 2 til omtrent 4 2 timer.
På grunn av det snevre forhold mellom den nye forbindelse i fri form og i form av dens salter er det i det foregående og følgende med fri forbindelse eller salter eventuelt også å forstå de tilsvarende salter, resp. fri forbindelse.
Ovennevnte reaksjoner gjennomføres på vanlig måte i nærvær eller fravær av fortynnings-, kondensasjons-og/eller katalytiske midler, hvis nødvendig ved lavere eller forhøyet temperatur i lukket kar og/eller i en inert-gassatmosfære.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer ifølge hvilke forbindelser som fremkommer som mellomprodukter anvender som utgangsstof f er og de resterende fremgangsmåte-., trinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, videre kan det anvendes utgangsstoffer i form av derivater eller dannes under reaksjonen.
Oppfinnelsen omfatter også de som mellomprodukter nevnte diastereomere salter av den høyredreiende enantiomer av trans-5, 6-di-p-metoksyf enyl-2, 3., 5, 6-tetrahydrp-imidazo^2,l-b7tiazol med optisk aktive syrer, fortrinnsvis med organiske mono- eller dikarboksylsyrer, som minst har et asymmetrisk C-atom,'eksempelvis med D-eller L-vinsyre, resp. deres 0,0'-diacylderivater, spesielt salter med ( + )-di-0,0'-p-toluoyl-D-vinsyrer resp. (<-.:)-di-0,0'-p-toluoyl-L-vinsyrer.
I de innledningsvis definerte.'biologiske prøve-anordninger er de omtrent like virksomme som de frie baser resp. deres innledningsvis nevnte syreaddisjonssalter og kan anvendes som antiinflammatorika, f.eks. ved behandling av reumatisk arthritis.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes f.eks. til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral eller parenteral administrering. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynnings-midlet, f.eks. laktose, dextrose, sukrose, mannitol, sorbi-tol, cellulose og/eller glycerol og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre, eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemiddel, f.eks. magne-siumaluminiumsilikat, stivelse som mais-, hvete-, ris-, eller pilrotstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket sprengmiddel, f.eks. stivelse, agar, algin-syre eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruse-blandinger, eller adsorbsjonsmidler, farvestoffer, smaks-stoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av injiserbare, f.eks. intravenøst administrerbare preparater eller infu-sjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis iso- toniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse kan fremstilles før bruk av lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med', et bæremateriale, f.eks. mannit. De farmasøytiske preparater kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpe-stoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk dg/eller puf-fere. De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, dragérings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og Inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% lyofilisater, inntil 100% av det aktive stoff. Enkelt-. dose for et varmblodsdyr på ca. 70 kg utgjør mellom 0,1 og 0,75 g, dagsdosen mellom ca. 0,2 og 1,0 g.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen.eksempler.
Eksempel 1
En suspensjon av 7 ml 1,2-dibrometan, 7 g .natriumkarbonat og 55 ml isopropanol omrøres ved værelses-temperatur og blandes iløpet av en time med suspensjonen, av 4,7 g trans-4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolidin-2-tion i 110 ml 1,5%-ig natronlut. Reaksjonsblandingen kokes 7 timer under tilbakeløp, deretter fjernes isopropanol og dibrometan på rotas jonsfordamper og den. gjenblivende. suspensjon ekstraheres med toluen. Toluenekstraktet vaskes med sol, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet kromatograferes på silicagel. Etter adskillelse av upolare forurensninger med etylacetat elueres trans-5,6-di-p-metoksyf enyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,l-b/tiazol med en blanding -av etylacetat/metanol (99:1) som farveløs olje. Det krystalliserer spontant til hvite krystaller, smp. 125-126°C.
Til videre rensing fordeles materialet mellom eddikester og 2n-saltsyre. De sure faser innstilles med ln-natrium^hydrogenkarbonat til pH 8 og ekstraheres med eddikester. Etter tørking og inndampning omkrystal-liserer man residuet fra toluen/petrol/eter eller kroma-tograf erer på silicagel med kloroform/metanol (15:1) som elueringsmiddel.
Utgangsmaterialét kan eksempelvis fremstilles
som følger: -
67,7 g D,L-1,2-di-p-metoksyfeny1-etylendiamin oppnådd ved reduksjon av p-anisoindioks:im med natrium i etanol oppløses i 1400 ml etnaol, blandes med 27 g svovelkarbon og oppvarmes 16 timer under tilbakeløp. De utfelte krystaller frasuges, oppslemmes i 1200 ml etanol og oppvarmes til tilbakeløp inntil det ikke mer utvikles svovel-hydrogen (ca. 30 timer). Man får trans-4,5-di-p-metoksy-fenyl-imidazolidin-2-tion, som kan anvendes uten ytterligere rensing.
Eksempel 2
6,8 g trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,l-b/-tiazol oppløses i 80 ml kloroform og tilsettes 8,1 g (+)-di-0,O<1->p-toluoyl-D-vinsyre i 80 ml kloroform. Man inndamper på rotasjons fordamper
til tørrhet ved 50°C og opptar residuet i 50 ml varmt aceton, omrører ved værelsetemperatur qg lar det stå i 4 timer. De utfelte krystaller frafiltreres og ettervaskes med aceton.
Filtratet inndampes forenet med vaskeoppløs-ningen under nedsatt trykk til tørrhet, det oljeaktige residue oppløses i 20 ml varm aceton og hensettes natten over i isbad. Krystallene samles og omkrystalliseres igjen fra aceton. Man får di-p-toluoyl-D-tartrat av (+)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,1-b/tiazol med smp. 118-120°C.
r 720°n<n>°
/aj= +162 .
D
Eksempel 3
■x
11,0 g trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2, 3,5,6-tetrahydro-imidazo/2, l-b_7tiazol oppløses i 120 ml kloroform og tilsettes en oppløsning a<y>13,1 g (-)-di-O,0<1->p-toluoyl-L-vinsyre i 120 ml kloroform. Man inndamper på rotasjonsfordamper ved 50 C til tørrhet og opptar det oljeaktige residue i 80 ml aceton under oppvarming_, og lar det stå ved værelsetemperatur i 4 timer; De utfelte krystaller frasuges, ettervaskes med aceton og tørkes under nedsatt
trykk ved 70°C. Man får di-p-toluoyl-L-tartrat av (+)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2, l-b_7tiazol med smp. 125-128°C, 'r720° , 7o
D
Eksempel 4
17,0 g trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2, l-b_7tiazol oppløses i 100 ml varm aceton. Likeledes oppløses 7,5 g L-(+)-vinsyre i 150 ml varm aceton. Etter oppløsningenes avkjøling til værelsetemperatur forenes disse, idet det danner seg en klebrig utfelling. Deretter omrøres langsomt til oppløsning av dette. Deretter lar man det under rysting av og til langsomt avkjøle til det foregår krystallisering. Man lar det henstå 3h time ved værelsetemperatur, fradekante-rer utskilte krystaller og ettervasker disse med aceton.
Krystallene oppløses i tilsammen 500 ml kokende aceton og oppløsningen inndampes i kokevarme til 250 ml. Deretter lar man det avkjøle langsomt til værelsetemperatur, frasuger, ettervasker med litt aceton og lar det tørke under nedsatt trykk ved 60°C. Man får L-(+)-tartrat av (+)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2 ,1-b/triazol med smp. 122-124°C,
r 720° , rO
/aj= +116 .
D
Eksempel 5
9, 3 g> av L-( + )-tartratet av (+)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-[ 2 ,l-b/triazol oppløses i 35 ml vann av værelsetemperatur, og blandes med 60 ml ln-vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning. Man.ekstraherer to ganger med eter, vasker eter - . ekstraktet med vann, tørker det over natriumsulfat, filtre-rer og inndamper. Man får således (+)-enantiomeren av trans-5, 6-di-p-metoksy-f enyl-2, 3,5, 6-tetrahydro-imid.azo-/2,l-b7-tiazol med /a7^° = +45°.
Eksempel 6
3,6 g av (+)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksy-f enyl-2 , 3 , 5 , 6-tetrahydro-imidato/"2 ,1-b/tiazol oppløses i 40 ml aceton og tilsettes en oppløsning av 1,55 g L-(+)-vinsyre i 150 ml aceton. Man inndamper til ca. 60 ml. De langsomt utfallende krystaller frasug.es etter 15 timer, ettervaskes med aceton og tørkes ved 80°C under høyvakuum. Man får således L-\+)-tartratet av (+)-enantiomeren av trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,l-b/tiazol med smp. 123-127°C, faj = +114
D
Eksempel 7
Tabletter inneholdende 25 mg virksomt stoff, f.eks. (+)-trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/^2, l-b_7tiazol kan fremstilles som følger: .
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
Fremstilling:
Samtlige faste ingredienser drives i første rekke gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter sammenblandes det virksomme stoff, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40"ml vann og denne suspensjon has til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml "vann. Det dannede stivelsesklister ' settes til hovedmengden og blandingen granuleres, hvis nød-vendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til begge sider konkave tabletter av ca. 6 mm diameter.
På analog måte kan det også fremstilles tabletter inneholdende hver gang 25 mg av en annen av den i eks. 1-6 nevnte forbindelse.
Eksempel 8
Tyggetabletter inneholdende 30 mg virksomt stoff f.eks. (+)-trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo^, l-b7tiazol kan fremstilles f.eks. som følger:
Sammensetning (for 1000 tabletter)
Fremstilling
Alle-faste bestanddeler drives i første rekke gjennom en sikt med 0,25 mm maskevidde. Manniten og laktosen blandes, granuleres under tilsetning av gelatinoppløsning, drives gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørkes ved 50°C og drives igjen gjennom en.sikt med 1,7 mm maskevidde. Det virksomme stoff glycin og sakkarin blandes omhyggelig, manniten, laktosegranulatet, stearinsyren og talkum tilsettes, det hele blandes grun-dig og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 10 mm diameter med bruddrille på oversiden.
På analog måte kan det også fremstilles 'tyggetabletter inneholdende hver gang 30 mg av en annen av de i eks. 1-6 nevnte forbindelser.
Eksempel 9
Tabletter inneholdende 100 mg virksomt stoff, f.eks. (+)-trans-5,6-di-p-metoksyfenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2, l-b_/tiazol kan fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 tabletter)
Fremstilling:
De faste bestanddeler drives i første rekke gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter sammenblandes virksomme stoffer, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen godt. Den andre halv-del av stivelsen suspenderes i 65 ml vann og denne suspen sjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml y^ann. Det dannede klister settes til de pulverformede stoffer, det hele sammenblandes og granu
leres hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde, og presses til på begge sider konkave
tabletter av ca..10 mm diameter med bruddrille på oversiden. -
På analog måte kan det også fremstilles tabletter inneholdene 100 mg av en annen forbindelse ifølge ett av eksemplene 1-6.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av den høyre-dreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksyfeny1-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/~2,l-b/tiazol og dets farma-søytisk anvendbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at enantiomerblandingen oppspaltes i de enantiomere og den høyredreiende enantiomer- isoleres eller en 2-(2-X-etyltio)-4,5-di-p-metoksyfenyl-4-imidazolin av tilsvarende konfigurasjon, hvori X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eller et 2-imino-3-(2-X-1,2-di-p-metoksyfenyl-etyl)-tiazolidin av égnet konfigurasjon eller en tautomer herav, ringsluttes, hvis ønskes over-føres den eventuelt i fri form dannede forbindelse i: et
av dens salter eller et dannet salt overføres i den frie forbindelse eller i et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppspaltningen av enantiomerblandingen bevirker dannelse av et diastereomert salt med en optisk aktiv syre, som kan danne salter med trans-5,6-di-p-metoksyf enyl-2 , 3 , 5 , 6-tetrahydro-imidazo/2 , l-b_7tiazol, oppdeling av den diastereomere saltblanding i de diastereomere og frigjøring av den ønskede enantiomer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det optisk aktiv syre anvendes en eventuelt 0,0 <1-> diacylert vinsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som optisk aktiv syre anvendes L-vinsyre, 0,0'-di-p-toluoyl-D-vinsyre eller 0,0'-di-p-toluoyl-L-vinsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gåes ut fra et (+)-threo-2-(2-X-etyltio) -4,5-di-p-metoksyfenyl-imidazolin.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5,
k a r a k t 'e r i s e r t ved at det fremstilles den høyredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksyfényl-2, 3, 5 , 6-tetrahydro-imidazo</2, l-b_7tiazol i fri form.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles den høyredreiende enantiomere av trans-5,6-di-p-metoksy-
fehyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,l-b/tiazol i form av et salt med en organisk eller uorganisk syre.
8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5,
karakterisert ved at det"fremstilles en høyredreiende enentiomer av trans-5,6-di-p-metoksyfeny1-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2,l-b/tiazol i form av L-tar-trater.
9. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles en høyredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metbksyfeny1-2,3, 5, 6-tetrahydro-imidazo/2 , l-b_/tiazol i form av di-p-toluoyl-D-tartrat.
10. Fremgangsmåte.ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved ' at det fremstilles en høyredreiende enantiomer av trans-5,6-di-p-metoksy-f enyl-2 , 3 , 5 , 6-tetrahydro-imidazo/"2 , l-b/tiazol i form av di-p-toluol-L-tartrat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7900938A SE433429B (sv) | 1979-02-02 | 1979-02-02 | Engangsbloja |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO800222L true NO800222L (no) | 1980-08-04 |
| NO149801B NO149801B (no) | 1984-03-19 |
| NO149801C NO149801C (no) | 1984-06-27 |
Family
ID=20337185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800222A NO149801C (no) | 1979-02-02 | 1980-01-29 | Engangsbleie |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4323070A (no) |
| JP (2) | JPS55112303A (no) |
| AU (1) | AU528099B2 (no) |
| CA (1) | CA1135902A (no) |
| DE (1) | DE3003513A1 (no) |
| FR (1) | FR2447686A1 (no) |
| GB (1) | GB2041224B (no) |
| IT (1) | IT8047769A0 (no) |
| NL (1) | NL185386C (no) |
| NO (1) | NO149801C (no) |
| SE (1) | SE433429B (no) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2490078A1 (fr) * | 1980-09-15 | 1982-03-19 | Boussac Saint Freres Bsf | Couche-culotte et procede de fabrication de telles couches-culottes |
| FR2499371A1 (fr) * | 1981-02-09 | 1982-08-13 | Beghin Say Sa | Couche-culotte a jeter |
| US4430088A (en) * | 1981-12-07 | 1984-02-07 | Colgate-Palmolive Company | Diaper with cushioned elastic leg hold edges |
| US4425129A (en) * | 1981-12-07 | 1984-01-10 | Colgate-Palmolive Company | Diaper with cushioned elastic leg hold edges |
| SE446939B (sv) * | 1983-05-24 | 1986-10-20 | Duni Bila Ab | Inkontinensbloja samt forfarande for fixering av elastiska band vid en dylik bloja |
| US4664663A (en) * | 1984-02-13 | 1987-05-12 | Hygienics Industries, Inc. | Disposable waterproof encasement and panty for sanitary pad |
| US4886511A (en) * | 1984-03-30 | 1989-12-12 | Personal Products Company | Corrugated disposable diaper |
| DE3423644A1 (de) * | 1984-06-27 | 1986-01-02 | Paul Hartmann Ag, 7920 Heidenheim | Kleidungsstueck mit gerafften elastischen bereichen und verfahren zu seiner herstellung |
| US5415644A (en) | 1984-07-02 | 1995-05-16 | Kimberly-Clark Corporation | Diapers with elasticized side pockets |
| US4846823A (en) | 1984-07-02 | 1989-07-11 | Kimberly-Clark Corporation | Diapers with elasticized side pockets |
| SE450454B (sv) * | 1984-11-30 | 1987-06-29 | Moelnlycke Ab | Absorptionsartikel, sasom bloja eller dambinda samt sett for dess tillverkning |
| SE453556B (sv) * | 1985-01-30 | 1988-02-15 | Moelnlycke Ab | Absorberande alster, sasom bloja, inkontinensskydd eller menstruationsbinda |
| US4655760A (en) * | 1985-07-30 | 1987-04-07 | Kimberly-Clark Corporation | Elasticized garment and method of making the same |
| BR8506247A (pt) * | 1985-12-12 | 1987-06-30 | Johnson & Johnson Sa | Fralda descartavel de configuracao anatomica |
| GB2183991A (en) * | 1985-12-17 | 1987-06-17 | Process Improvements Ltd | Improvements in or relating to waterproof attire for babies |
| SE453886B (sv) * | 1986-07-02 | 1988-03-14 | Moelnlycke Ab | For engangsanvendning avsedd vetskabsorberande artikel, foretredesvis ett inkontinensskydd |
| US5435806A (en) * | 1986-09-26 | 1995-07-25 | Colgate-Palmolive Company | Diaper provided with an improved elastic fitting |
| US4911701A (en) * | 1988-02-26 | 1990-03-27 | Mcneil-Ppc, Inc. | Sanitary napkin having elastic shaping means |
| US4895568A (en) * | 1988-08-18 | 1990-01-23 | Kimberly-Clark Corporation | Diaper liner with selectively elasticized portions |
| US4935021A (en) * | 1988-10-27 | 1990-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Disposal diaper with center gathers |
| JPH0759243B2 (ja) * | 1989-12-18 | 1995-06-28 | ユニ・チャーム株式会社 | 使い捨て着用物品 |
| SE501610C2 (sv) * | 1989-12-21 | 1995-03-27 | Moelnlycke Ab | Förfarande för tillverkning av absorberande artikel med krökt form varvid absorberande stycken anbringas på förspänt plant underlag samt absorberande engångsartikel |
| SE465203B (sv) * | 1989-12-21 | 1991-08-12 | Moelnlycke Ab | Absorberande engaangsartikel vilken aer uppdelad i artikelns laengsriktning sig straeckande delar |
| CA2019457C (en) * | 1990-04-02 | 2001-03-20 | Anne Marie Fahrenkrug | Stretchable shaped absorbent garment |
| MY109047A (en) * | 1990-10-31 | 1996-11-30 | Kao Corp | Disposable diaper |
| JPH0744945B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1995-05-17 | 花王株式会社 | 使い捨ておむつ |
| US5366453A (en) * | 1991-09-11 | 1994-11-22 | Kimberly-Clark Corporation | Newborn's growth adjustable absorbent diaper having variable overlapping and non-overlapping ears |
| US5269775A (en) * | 1992-06-12 | 1993-12-14 | The Procter & Gamble Company | Trisection topsheets for disposable absorbent articles and disposable absorbent articles having such trisection topsheets |
| CA2090797A1 (en) | 1992-12-02 | 1994-06-03 | Mary Anne Bruemmer | Absorbent article having dual barrier means |
| US5895382A (en) | 1993-04-26 | 1999-04-20 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Foreshortened containment flaps in a disposable absorbent article |
| WO1995014453A2 (en) * | 1993-11-19 | 1995-06-01 | The Procter & Gamble Company | Absorbent article with structural elastic-like film web waist belt |
| US5601544A (en) | 1993-12-23 | 1997-02-11 | Kimberly-Clark Corporation | Child's training pant with elasticized shaped absorbent and method of making the same |
| US5496298A (en) * | 1993-12-28 | 1996-03-05 | Kimberly-Clark Corporation | Elastomeric ears for disposable absorbent article |
| US5554145A (en) * | 1994-02-28 | 1996-09-10 | The Procter & Gamble Company | Absorbent article with multiple zone structural elastic-like film web extensible waist feature |
| SE502818C2 (sv) * | 1994-05-16 | 1996-01-22 | Moelnlycke Ab | För engångsanvändning avsedd vätskeabsorberande artikel |
| DE69510913T2 (de) * | 1994-10-14 | 1999-11-11 | Kao Corp., Tokio/Tokyo | Wegwerfwindel in höschenform |
| SE510391C2 (sv) * | 1997-08-20 | 1999-05-17 | Sca Hygiene Prod Ab | Absorberande alster |
| US7344524B2 (en) * | 1997-11-17 | 2008-03-18 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Disposable absorbent underpants |
| US7150731B2 (en) * | 1997-11-17 | 2006-12-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Disposable absorbent underpants |
| JP3897488B2 (ja) * | 1999-08-16 | 2007-03-22 | 花王株式会社 | 使い捨ておむつ |
| JP4033590B2 (ja) * | 1999-09-21 | 2008-01-16 | 花王株式会社 | 吸収性物品 |
| SE518746C2 (sv) * | 2000-03-31 | 2002-11-12 | Sca Hygiene Prod Ab | Absorberande alster med Y-formad elastisk i grenpartiet |
| US6569139B1 (en) | 2000-06-22 | 2003-05-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Disposable absorbent underpants for containing body fluid |
| MXPA00013035A (es) * | 2000-12-20 | 2003-06-19 | Grupo P I Mabe Sa De C V | Calzon absorbente desechable con ajuste total. |
| JP4057827B2 (ja) * | 2002-03-28 | 2008-03-05 | 白十字株式会社 | 使い捨て吸収性物品 |
| US20050215972A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-09-29 | Roe Donald C | Disposable absorbent articles with zones comprising elastomeric components |
| DE102004032377A1 (de) * | 2004-06-29 | 2006-01-26 | Paul Hartmann Ag | Wegwerfbarer absorbierender Hygieneartikel in Pantform |
| US20060135933A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-22 | Newlin Seth M | Stretchable absorbent article featuring a stretchable segmented absorbent |
| US20060148357A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Baratian Stephen A | Elastic laminate having topography |
| US8439888B2 (en) | 2006-06-01 | 2013-05-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Three-piece disposable absorbent article having an absorbent with cross-direction flexibility |
| EA016491B1 (ru) | 2006-12-07 | 2012-05-30 | Юни-Чарм Корпорейшн | Поглощающее изделие |
| JP5185765B2 (ja) * | 2008-10-14 | 2013-04-17 | 株式会社リブドゥコーポレーション | 使い捨てパンツ型おむつ |
| US20100152689A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-17 | Andrew Mark Long | Physical sensation absorbent article |
| MY183294A (en) | 2009-10-28 | 2021-02-18 | Dsg Technology Holdings Ltd | Disposable absorbent article with profiled absorbent core |
| SG10201507694SA (en) | 2010-09-16 | 2015-10-29 | Dsg Technology Holdings Ltd | Article with Elastic Distribution and System and Method for Making Same |
| JP6343495B2 (ja) * | 2014-05-27 | 2018-06-13 | ユニ・チャーム株式会社 | 使い捨ておむつ |
| WO2016099552A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbent article having longitudinal direction folded side regions |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2062594A (en) * | 1933-08-03 | 1936-12-01 | Louise R Mcnair | Tubular knitted diaper |
| US2866459A (en) * | 1956-04-09 | 1958-12-30 | Marion R Sobelson | Diaper |
| DE1203705B (de) * | 1960-12-23 | 1965-10-28 | Melanda Hygiene Margarethe Fui | Windelhose u. dgl. zur Halterung einer saugfaehigen Einlage |
| US3236238A (en) * | 1963-01-30 | 1966-02-22 | Johnson & Johnson | Sanitary napkin and method of making |
| US3481337A (en) * | 1966-02-26 | 1969-12-02 | Johnson & Johnson | Corrugated diaper |
| US3995637A (en) * | 1974-10-31 | 1976-12-07 | Colgate-Palmolive Company | Diaper with waist means |
| US3951150A (en) * | 1974-10-31 | 1976-04-20 | Colgate-Palmolive Company | Diaper with elastic waist means |
| IT1202749B (it) * | 1978-06-05 | 1989-02-09 | Fameccanica Spa | Pannolino-mutandina del tipo monouso,con telo esterno di materiale inpermeabile con cavita' o vasca centrale atta ad accogliere un tampone assorbente e strisce di materiale plastico laterali pretese prima della saldatura |
-
1979
- 1979-02-02 SE SE7900938A patent/SE433429B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-29 NO NO800222A patent/NO149801C/no unknown
- 1980-01-30 GB GB8003060A patent/GB2041224B/en not_active Expired
- 1980-01-30 US US06/116,808 patent/US4323070A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-31 DE DE19803003513 patent/DE3003513A1/de active Granted
- 1980-01-31 IT IT8047769A patent/IT8047769A0/it unknown
- 1980-01-31 AU AU55091/80A patent/AU528099B2/en not_active Expired
- 1980-01-31 CA CA000344815A patent/CA1135902A/en not_active Expired
- 1980-01-31 JP JP1080880A patent/JPS55112303A/ja active Pending
- 1980-02-01 NL NLAANVRAGE8000654,A patent/NL185386C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 FR FR8002242A patent/FR2447686A1/fr active Granted
-
1988
- 1988-11-25 JP JP1988154226U patent/JPH0233772Y2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8047769A0 (it) | 1980-01-31 |
| SE7900938L (sv) | 1980-08-03 |
| DE3003513C2 (no) | 1988-09-29 |
| NO149801C (no) | 1984-06-27 |
| IT1147032B (no) | 1986-11-19 |
| SE433429B (sv) | 1984-05-28 |
| GB2041224A (en) | 1980-09-10 |
| JPS55112303A (en) | 1980-08-29 |
| FR2447686B1 (no) | 1984-10-19 |
| GB2041224B (en) | 1983-03-23 |
| NL185386C (nl) | 1990-04-02 |
| JPH0233772Y2 (no) | 1990-09-11 |
| CA1135902A (en) | 1982-11-23 |
| DE3003513A1 (de) | 1980-08-07 |
| NO149801B (no) | 1984-03-19 |
| AU5509180A (en) | 1980-08-07 |
| US4323070A (en) | 1982-04-06 |
| FR2447686A1 (fr) | 1980-08-29 |
| NL8000654A (nl) | 1980-08-05 |
| AU528099B2 (en) | 1983-04-14 |
| JPH0189904U (no) | 1989-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO800222L (no) | Engangsbleie. | |
| KR870000354B1 (ko) | 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법 | |
| US5190938A (en) | Derivatives of 2-hydroxythiophene and -furan fused with a nitrogen-containing ring and their application in therapy | |
| AU2004255191A1 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| NO156385B (no) | Anordning for laasing av dreibare maskinelementer. | |
| NO154684B (no) | Fremgangsmaate for aa hindre avsetning av damper paa overflaten av en reflektor for en uv-straalingskilde. | |
| HU210538A9 (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it | |
| JPH0242074A (ja) | ベンゾピラン誘導体およびその製造法 | |
| AU598560B2 (en) | 1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO782357L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser | |
| US4299831A (en) | 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them | |
| US4220772A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| HU207061B (en) | Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0406739A2 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPS6018653B2 (ja) | 新規な２，６−ジ置換２−フエニルイミノ−イミダゾリジンおよびその酸付加塩の製造方法 | |
| JPH0673012A (ja) | ４−イミノキノリン、その製法およびその使用 | |
| HU180199B (en) | Process for producing 4,5-dihydro-4-oxo-furane-2-carboxylic acid derivatives of hypolipemic activity | |
| GB2039882A (en) | Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments | |
| CZ295920B6 (cs) | Způsob výroby klopidogrelu | |
| US4968708A (en) | Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same | |
| NO152491B (no) | Kontinuerlig fremfoert spindelinnretning med bestemt lengdeforskjellstilling av fleksible roerformede gjenstander med ubestemt lengde | |
| NO800023L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en ny venstredreid bicyklisk tia-diaza-forbindelse og dens salter | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US5468761A (en) | 4-methyl-5-substituted-1,3-oxazoles having anti-inflammatory activity |