NO314581B1

NO314581B1 - Opplösning av aminer

Info

Publication number: NO314581B1
Application number: NO20000089A
Authority: NO
Inventors: Antoni Torrens-Jover; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 1997-07-10
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2003-04-14
Also published as: CA2295800A1; EP1024137A1; US6187930B1; DE69818495T2; ES2130079B1; DK1024137T3; NO20000089D0; ES2130079A1; AU8111798A; NO20000089L; ATE250585T1; EP1024137B1; JP2001509505A; WO1999002500A1; PT1024137E; ES2209158T3; DE69818495D1

Description

Oppfinnelsens felt

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for den optiske oppløsning av 2-[fenyl(l-metyl-lH-pyrazol-5-yDmetoksy] -N,N-diroetyletanamin til dens enantiomerer.

Oppfinnelsens bakgrunn

Forbindelsen 2- [fenyl (l-metyl-lff-pyrazol-5-yl)metoksy] -N,N-dimetyletanamin (hvilken også kan navngis som 5-[a-(2-di-metylaminoetoksy)benzyl]-1-metyl-lff-pyrazol eller 5-{[N,N-dimetylaminoetoksy) fenyl]metyl}-1-metyl-lH-pyrazol) med formel I

er en forbindelse beskrevet i europeisk patent EP 289 380 som har analgetiske egenskaper.

De to enantiomerer av forbindelsen med formel I har blitt syntetisert og deres egenskaper som analgetika evaluert [J.A. Hueso, J, Berrocal, B. Gutiérrez, A.J. Farré og J. Frigola, Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269]. Det ble funnet at den dextroroterende enantiomer var den mest aktive.

Enantiomerene av forbindelsen med formel I oppnås ved 0-alkylering av de tilsvarende enantiomerer av [fenyl-hydroksy-(1-metyl-lH-pyrazol-5-yl]metan med formel II Den dextroroterende enantiomer av forbindelsen med formel (II), heretter (+)-II har blitt erholdt fra syntesen av enantiomert rene forbindelser (EPC) med svært dårlig utbytte. Startforbindelsen er (-)-etylmadelat som tillater at absolutt konfigurasjonen (R) blir overdratt til enantiomeren (+)-II.

Enantiomerene av forbindelsen med formel (II) har også blitt erholdt fra arbeidskrevende separasjonsprosesser av de diastereoisomere estere dannet ved reaksjonen av (+)-II med (+)-O-acetylmande1syre ved kolonnekromatografi eller ved fraksjonert krystallisasjon. De oppnådde utbytter var 25% for enantiomeren (+)-II og 22% for den levoroterende enantiomer av forbindelsen med formel (II), heretter (-)-II [J.A. Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A.J. Farré og J. Frigola, Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269].

Fremgangsmåtene for å oppløse racemiske blandinger er svært mange og har blitt utførlig beskrevet [for en monografi om egenskapene til racemater og deres oppløsning se: Jacques, Collet, Wilen, "Enatiomers Racemates and Resolutions", Wiley: New York, 1981; for oversikter se: Wilen, Top. Stereochem. , 1971, 6, 107; Boyle, Q. Rev. Chem. Soc, 1971, 25; Buss, Vermeulen, Industrial. Eng. Chem., 1968, 60, 12].

Et par av enantiomerene kan oppløses ved forskjellige metoder. Den vanligste anvendte er den med separasjon derav ved fraksjonert krystallisasjon. Hvis den racemiske forbindelse inneholder en amingruppe i sin struktur er det mulig å danne diastereoisomere salter med en optisk aktiv syre. vinsyre og dens derivater, slik som dibenzoylvinsyre, ditoluylvinsyre, O-nitrovinsyre og andre, maleinsyrer, man-delsyre og dens derivater, 2-fenoksypropionsyre, 1,2,4,5-tetrahydroksy-cykloheksankarboksylsyre og kanforsulfonsyre og dens derivater, blant andre, er de vanligste anvendte. Når de diastereomere salter oppnåes og separeres kan de enantiomere aminer lett frigjøres og den kirale syre gjenvinnes. Denne enkle og økonomiske fremgangsmåte har blitt vidt benyttet i industriell skala.

Målet for den foreliggende oppfinnelse består i å frem-bringe en kommersielt nyttig fremgangsmåte egnet for å oppnå de to enantiomerer av forbindelsen med formel I se-parat med et høyt utbytte og egnet enantiomer renhet.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Oppfinnelsen frembringer en fremgangsmåte for oppløsning av 2-[fenyl(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin (I) til dens dextroroterende, heretter I, og levoroterende, heretter (-)-I enantiomerer. Den absolutte konfigurasjon til enantiomeren (+)-I er (R), mens den til enantiomeren (-)-I er (S).

Fremgangsmåten av oppfinnelsen omfatter trinnene:

a) å reagere 2-[fenyl (l-metyl-lff-pyrazol-S-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin med en optisk aktiv syre valgt fra {+)-ditoluyl-L-vinsyre, (-)-ditoluyl-L-vinsyre eller en blanding derav i et løsemiddel for å danne et diastereoisomert salt mellom en av enantiomerene med formel (I) og en av (+)-ditoluyl-L-vinsyre eller (-)-ditoluyl-L-vinsyre;

b) å separere det diastereoisomere salt, og

c) å isolere enantiomeren av 2-[fenyl (l-metyl-lff-pyrazol-5-yUmetoksy] -N,N-dimetyletanamin.

Den optiske syre kan anvendes enten alene eller som en blanding med andre syrer (hjelpesyrer) som kan være organiske eller uorganiske, slik som saltsyre, p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre, i molare forhold som varierer mellom 0,5% og 50% ( denne molare prosent refererer til totaliteten av blandingen av den kirale syre og hjelpesyren). Som nevnt over velges den kirale syre fra (+)-ditoluyl-L-vinsyre og (-)-ditoluyl-D-vinsyre, enten alene eller blandet, individuelt, med p-toluensulfonsyre.

Fremgangsmåten utføres i et passende løsemiddel eller en blanding av passende løsemidler. Passende løsemidler inklu-derer vann, aceton, acetonitril, metanol, etanol, isopropanol, tert-butanol, diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, etylacetat, toluen, xylen, pentan, heksan, heptan, petroleumseter, etyleter, isopropyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, etylenglykol, 1,2-dimetoksyetan, og generelt ethvert løsemiddel mottakelig for å bli anvendt i en kjemisk prosess. For-trinnsvis er det anvendte løsemiddel isopropanol.

Fremgangsmåten kan utføres ved temperaturer som ligger mellom -20°C og reaksjonsblandigens reflukstemperatur.

Med engang det diastereomere salt dannes kan det separeres ved konvensjonelle metoder slik som kromatografi og fraksjonert krystallisasjon, blant andre.

Frigjøringen av enantiomeren av forbindelsen med formel I kan utføres, for eksempel ved å nøytralisere det diastereomere salt dannet med en alkalisk løsning for å separere enantiomeren av forbindelsen med formel I og enantiomeren av den anvendte kirale syre som, hvis så er ønsket, kan gjenvinnes for anvendelse i andre reaksjonssykler. Oppløsningsfremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å oppløse blandinger som omfatter begge enantiomerer av forbindelsen med formel I i ethvert forhold. Derfor er fremgangsmåten appliserbar både for å utføre den optiske oppløsning av en racemisk blanding av forbindelsen med formel I (det vil si den hvor de to enantiomerer er tilstede i et l:l-forhold) og for den optiske oppløsning av ikke-racemiske blandinger av forbindelsen med formel I (hvor en av enantiomerene er tilstede i større mengde), oppnådd ved enhver fysiske eller kjemisk metode. Den foreliggende separasjonsmetode tillater å oppnå pro-dukter med en enantiomer renhet over 99,5%.

Presentert under er eksempelvis en fremgangsmåte for å oppnå enantiomerene av forbindelsen med formel I og dens tilsvarende citrater. Disse eksempelene er vist bare for å illustrere fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse og skal ikke betraktes som begrensende for omfanget av oppfinnelsen.

Eksempel

Oppløsning av (±) 2-[fenyl(l-metyl-lfl-pyrazol-5-yl)-metoksy]-N(M-dimetyletanamin [(±)-I]

(-)-ditoluyl-L-vinsyre (12,85 g, 33,3 mmol) tilsettes til en blanding av 17,25 g (66,6 mmol) (±)-I i isopropanol (90 ml), som oppvarmes forsiktig inntil det faste stoff løses. Deretter tilsettes p-toluensulfonsyre (33,3 mmol) og det diastereomere salt presipiteres ut av løsningen ved tilset-tingen av dietyleter (240 ml) for å gi 16,8 g av et hvitt fast stoff hvis diastereomere renhet kan bestemmes med NMR. Dette faste stoff behandles med p-toluensulfonsyre (0,32 ekv.) og omkrystalliseres i isopropanol (85 ml) for å gi 10,85 g salt. En andre omkrystallisasjon i isopropanol (55 ml) med p-toluensulfonsyre (0,13 ekv.) fører til 8,76 g ditoluyl-L-tart rat av (R) - (+) -2- [fenyl (l-metyl-l/f-pyrazol-5-yUmetoksy] -N,N-dimetyletanamin; smp. 132-133°C; [a]d = -

77,1 (c = 1,0 MeOH). Deretter frigjøres basen ved behand-ling med NaOH ved 10% og ekstraheres med kloroform for å gi en olje som løses i etanol og som behandles med monohydrat sitronsyre, som krystalliserer det tilsvarende citrat av (R)-{+)-I (5,42 g) med en enantiomer renhet på 95,2% bestemt med HPLC.

Moderløsningene fra prosessen beskrevet over kan kombineres for å utføre en prosedyre analog med den beskrevet tidligere, men ved å bruke (+)-ditoluyl-D-vinsyre med det mål å oppnå den levoroterende enantiomer av forbindelsen med formel I [(-)-l] med rester av det praktisk talt racemiske produkt gjenværende i moderløsningene, hvilke kan fore-legges en gang til for den samme prosedyre.

Por den enantiomere separasjon (-)-I frigjøres basen fra moderløsningene (13,7 g, 52,9 mmol) og en operasjonsanalog til den beskrevet tidligere utføres, men ved å anvende en blanding av (+)-ditoluyl-D-vinsyre (11,64 g, 30,15 mmol) og p-toluensulfonsyre (4,33 g, 27,75 mmol) i isopropanol (60 ml) og presipitering med dietyleter gir 14,8 g av det diastereomere salt som omkrystalliseres fire ganger i isopropanol for å gi 8,7 g (S)- 2-[fenyl(l-metyl-lH-pyrazol-5-yDmetoksy]-N,N-dimetyletanamin ditoluyl-D-tartrat; smp. 134-136°C; [a] d = +77,0 (c = 1,0 MeOH). Deretter frigjøres basen og citrat dannes, hvilket omkrystalliseres i etanol for å gi 5,3 g (S)-(-)-I citrat med en enantiomer renhet på 98,9% bestemt med HPLC; smp. 128-129°C; [a]d = -12,0 (c = 1,0 MeOH).

Deretter foretas en annen syklus fra 10,1 g base, frigjort fra moderløsningene, (-)-ditoluyl-L-vinsyre og p-toluen-sulf onsyre for å oppnå, etter fire omkrystallisasjonstrinn og dannelse av (R)-( + )-I, 4,15 g av det endelig ønskede produkt med en enantiomer renhet på 98,5% bestemt med HPLC; smp. 128-129°C; [a] d = +12,2 (c = 1,0 MeOH).

Beskrivelsen over indikerer eksempelvis en viss måte å gå frem på. I tilfellet at enantiomerer med større enantiomer renhet er ønsket kan en eller flere omkrystallisasjoner ut-føres avhengig av den krevede renhetsgraden.

Claims

1. Fremgangsmåte for oppløsning av 2- [fenyl (1-me tyl-lJf-pyrazol-5-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin med formel (I) til dens enantiomerer, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnene: a) å reagere 2-[fenyl (l-metyl-l/f-pyrazol-5-yl)metoksy] -N,N-dimetyletanamin med en optisk aktiv syre valgt fra ( + ) - ditoluyl-L-vinsyre, (-)-ditoluyl-L-vinsyre eller en blanding derav i et løsemiddel for å danne et diastereoisomert salt mellom en av enantiomerene med formel (I) og en av (+)-ditoluyl-L-vinsyre eller {-)-ditoluyl-L-vinsyre; b) å separere det diastereoisomere salt, og c) å isolere enantiomeren av 2- [fenyl (l-metyl-l/f-pyrazol-5-yUmetoksy] -N,N-dimetyletanamin.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere omfatter å tilsette p-toluensulfonsyre til blandingen i trinn a) .

3- Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at løsemidlet velges fra vann, aceton, acetonitril, metanol, etanol, isopropanol, tert-butanol, diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, etylacetat, toluen, xylen, pentan, heksan, neptan, petroleumseter, etyleter, isopropyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, etylenglykol, 1,2-dimetoksyetan eller blandinger derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at trinn a) utføres ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens reflukstemperatur.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i trinn b) separeres det diastereoisomere salt ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi.

6. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at det separerte diastereoisomere salt nøytraliseres av en alkalisk løsning for å isolere enantiomeren av forbindelse (I).

7. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at blandingen omfattende forbindelse (I) er en racemisk blanding.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at blandingen omfattende forbindelse (I) er en ikke-racemisk blanding.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den oppnådde enantiomer er (R)-{+)-2-[fenyl(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den optisk aktive syre er (+)-ditoluyl-L-vinsyre.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at(+)-ditoluyl-L-vin-syren anvendes som en blanding med p-toluensulfonsyre.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at løsemidlet er isopropanol .

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den oppnådde enan-t iomeren er (S)-(-)-2-[fenyl(1-metyl-lH-pyrazol-5-y1)-metoksy]-N,N-dimetyletanamin.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at den optisk aktive syre er (-)-ditoluyl-D-vinsyre.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at (-)-ditoluyl-D-vin-syren anvendes som en blanding med p-toluensulfonsyre.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at løsemidlet er isopropanol .