NO173010B

NO173010B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt sulfonanilid

Info

Publication number: NO173010B
Application number: NO891609A
Authority: NO
Inventors: John Dale Mcdermed; Anjaneyulu Seetharam Tadepalli; Vincent Huech-Tien Chang; Kevin Patrick Hurley; Harald Stanley Freeman
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1988-04-20
Filing date: 1989-04-19
Publication date: 1993-07-05
Also published as: NZ228803A; GB8809314D0; AU626850B2; DE68910165T2; HU204028B; EP0338793B1; NO891609L; EP0338793A2; IL90043A; ES2059737T3; FI891866A0; FI91398C; US5102914A; MY105138A; FI91398B; PT90307A; HUT51600A; FI891866A; CA1332615C; MC2027A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse nyttig for profelakse eller behandling av hypertensjon.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel

(I)

hvori Ri er hydrogen eller Ci_4alkoksy og R3 er hydrogen eller hydroksy, eller et salt derav.

Hypertensjon kan bli definert som en tilstand med vedvarende forhøyet arterisk blodtrykk, dvs. et diastolisk trykk i overskudd av 90 mmHg. I de fleste tilfellene er pasientene påvirket av hovedsakelig hypertensjon, som per definisjon betyr at den underliggende etiologiske mekansimen(er) er ukjent. Uansett hvilken mekanisme, fører en vedvarende forhøying av blodtrykket til betraktelig kardiovaskulær skade i kroppen, f.eks. kongestivt hjertesvikt, koronar arteriesyk-dom, slag og progressiv nyresyke [Veterans Administration Cooperative Study Group on Åntihypertensive Agents: Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension. Resultater i pasienter med diastolisk blodtrykk, gjennomsnitt 115 til og med 129 mm Hg., J.A.M.A., (1967), 202, 1028 og Veterans Administration Cooperative Study Group on Åntihypertensive Agents: Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension II. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 90 trough 114 mm Hg., J.A.M.A., (1970), 213, 1143].

Fordelene ved medikament-terapi for å redusere og kontrollere blodtrykket, er blitt etablert [Woods, J.W. Current Therapy, ed. Conn, H.F., s. 219-220, 1981]. På grunn av at den spesifikke etiologien ikke er kjent, er en empirisk tilnærm-ing for behandling av hypertensive pasienter blitt utført. Ofte er valg av behandling basert på alvorligheten av sykdommen, og pasientens respons og samsvar med opprinnelig terapi. Målet for behandlingen er å redusere det forhøyede blodtrykket og opprettholde trykket ved - eller nær ved - de normale nivåene. Et antihypertensivmiddel bør være oralt aktivt og ha en tilstrekkelig forlenget virkningsvarighet for å normalisere hemodynamiske forandringer i mennesket.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som kan bli klassifisert som tetralinsulfonanilider, er blitt vist å ha åntihypertensive egenskaper, og er derfor nyttige for kontrollering av forhøyet blodtrykk i pattedyr så som mennesker.

Forbindelsene med formel (I) og saltene derav, kan bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med analoge strukturer.

Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse med formel (VI)

hvor R3 er som definert ovenfor med en forbindelse med formel

(II)

hvori Ri er som definert ovenfor, R er laverealkyl, og R<*> er laverealkyl eller -R<1>R<1-> er en alicyklisk ring.

forbindelser med formel (II) hvori R-^ er hydrogen eller metoksy, R er lavere alkyl og R<*> er lavere alkyl eller R^R<1 >er en alicyklisk ring, kan bli fremstilt ved omsetting av et amin med formel (V) med et egnet alkyleringsmiddel RL, hvor L er en avspaltbar gruppe så som hal id, for eksempel metyliodid.

Forbindelser med formel (V) er også Mannich-baser og kan bli fremstilt ved standard fremgangsmåter, for eksempel ved omsetting av et keton med formel (III) med formaldehyd, eller en fuksjonell ekvivalent derav, så som paraformaldehyd og et sekundært amin med formel EN(R')2» eller et salt derav, ved oppvarming av blandingen i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkohol, i nærvær av syre. Alternativt kan primære aminer med formel (VI) bli anvendt i stedet for et sekundært amin i Mannich-reaksjonen for å gi forbindelsene med formel (I) direkte. En fagmann vil derimot forstå at primære aminer gir dårlig utbytte i slike reaksjoner.

Forbindelser med formel (III), (IV) og (VI) er kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ved hjelp av fremgangsmåter som er tilgjengelige i kjemisk litteratur. Dermed kan forbindelsene med formel (VI), spesielt de hvori R3 er hydroksy, bli fremstilt fra mange mulige utgangsmaterialer via forskjellige veier som er godt dokumenterte i litteraturen og kjent for kjemikere. Med referanse til skjema 2, omfatter en foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (VI) hvori R3 er hdyroksy, reduksjon av forbindelsene med formel (VII) i et enkelt trinn ved anvendelse av tre molekylære ekvivalenter hydrogen i nærvær av en metallkatalysator så som palladium eller platina. Katalysatoren kan være fri eller belagt på en hvilken som helst egnet bærer så som karbon. Alternativt kan forbindelsene med formel (VII) bli redusert med forbindelser formel (VI), hvori R3 er hydroksy i to trinn. Det første trinnet (reduksjon av karbonylgruppen) kan bli tilveiebragt ved omsetting med forskjellige reduksjonsmidler som er velkjent innenfor fagområdet, så som komplekse hybrider (f.eks. NaBH4 eller LiAlH4) eller borantypereagenser (f.eks. diboran), for å gi en forbindelse med formel (VIII) hvori R3 er hydroksy, som deretter blir ytterligere redusert ved katalytisk hydrering ved anvendelse av to molekylære ekvivalenter av hydrogen for å gi forbindelsen med formel (VI).

Det er å bemerke at forbindelsene med formel (VI) og (VIII) hvori R3 er hydroksy, inneholder et asymmetrisk karbonatom og at anvendelse av achirale reduksjonsmidler for fremstilling av disse forbindelsene fra en forbindelse med formel (VII) vil fremstille racemiske produkter, mens anvendelse av chirale reduksjonsmidler i analoge reaksjoner kan fremstille produkter anriket i en av de to mulige enantiomerene. Separat omsetting av enantiomerene med (VI) med forbindelsene med formel (II) eller (IV) hvori R2 er karbonyl, vil fremstille optiske aktive produkter bestående av to diastereomerer. Fraksjonert krystallisasjon av diastereomerene eller kromatografi av blandingen, kan resultere i produkter som er anriket i en av de mulige diastereomerene. Fremgangsmåtene beskrevet for fremstillling av forbindelsene med formel (I) hvori R3 er hydrogen, resulterer i produkter inneholdende to chirale karboner, som derfor kan eksistere som fire stereoisomerer. Fraksjonert krystallisasjon av diastereomerene eller kromatografi av blandingen, kan fremstille forbindelser som er anriket i en av de mulige diastereomerene. Fremgangsmåtene beskrevet heri for fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvori R3 er hydrogen fremstiller forbindelser med et chiralt karbon og som derfor eksisterer som enantiomerer. Fremstilling av addisjonssalter fra slike forbindelser og en chiral organisk syre, etterfulgt av fraksjonert krystallisasjon, kan resultere i forbindelser som er anriket i en av enantiomerene; og optisk resolusjon av slike forbindelser kan også bli tilveiebragt ved kromatografiske fremgangsmåter. Forbindelser med formel (VII) kan bli fremstilt ved omsetting av dibenzylamin eller en funksjonell ekvivalent derav, med et bromketon eller en funksjonell ekvivalent derav, med formel (IX).

Forbindelser med formel (IX) kan også bli omdannet til forbindelser med formel (VI) via det korresponderende aminoketonet (XI). Denne omdanningen kan bli tilveiebragt ved omsetting av forbindelsen med formel (IX) med ammoniakk, eller en forløper-ekvivalent derav, f.eks. ftalimid eller heksametylentetramin), etterfulgt av reduksjon av den resulterende forbindelsen (XI) ved anvendelse av en av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for den opprinnelige reduksjonen av forbindelse (VII), for å gi forbindelsen med formelen (VI).

Forbindelser med formel (VI) kan også bli tilveiebragt ved reduksjon (f.eks. med LiÅlH4) av forbindelsene med formel

(X).

Forbindelser med formel (XII) kan også bli anvendt til å fremstille forbindelser med formel (VI) enten direkte eller ved reaksjon med ammoniakk, eller en forløper-ekvivalent derav (f.eks. ftalimid eller heksametylentetramin) eller indirekte ved omsetting med dibenzylamin eller en funksjonell ekvivalent derav, for å gi en forbindelse med formel (VIII), som deretter kan bli omdannet til forbindelsen med formel (VI) ved hjelp av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. Som angitt tidligere er det å bemerke at forbindelsene med formel (VIII) hvori E3 er hydroksy, inneholder et asymmetrisk karbonatom og kan være optisk aktivt, hvorpå optisk aktive forbindelser med formel (VI) vil bli tilveiebragt.

Forbindelser med formel (IX), (X) og (XII) er kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som er tilgjengelige i den kjemiske litteraturen.

Med referanse til skjema 3, kan forbindelsene med formel (I) hvori R3 er hydroksy bli fremstilt ved reduksjon (i ett eller to trinn) av forbindelsene med formel (XIV) ved fremgangsmåter som er lik de som er beskrevet ovenfor for reduksjon av forbindelsen (VII) til forbindelse (VI).

Forbindelser med formel (XIV) kan bli fremstilt ved alkylering av forbindelsene med formel (XV) med et bromketon, eller en funksjonell ekvivalent derav, med formel (IX) på en måte som er analog til fremstilling av forbindelse (VII) beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med formel (I) hvori R2 er metylen og R3 er hydroksy, kan også bli fremstilt ved reduksjon av ketonene med formel (XVII) ved fremgangsmåter som er velkjente innenfor fagområdet så som de som er beskrevet ovenfor for reduksjon av forbindelsene med formel (VII) til forbindelser med formel (VIII).

Forbindelsene med formel (XVII) kan bli fremstilt ved alkylering med forbindelsene med formel (XVI) med et bromketon, eller funksjonell ekvivalent derav med formel (IX) på en måte som er analog med fremstilling av forbindelser med formel (VII) og (XIV) beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med formel (XV) kan bli fremstilt ved N-benzylering av forbindelsene med formel (XVI).

Forbindelsene med formel (IX) og (XVI) er kommersielt tilgjengelige eller de kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som er tilgjengelige i kjemisk litteratur.

Forbindelsene med formel (I) som er vist å være spesielt aktive som åntihypertensive midler, er:

Det er også å bemerke at stereoisomerene av forbindelsene

(XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) og (XXIV) er

innbefattet i denne oppfinnelsen. Forbindelsene det spesifikt refereres til er:

1. Stereoisomerer av forbindelse (XVIII)

a) 4 '-[l-(R)-hydroksy-2-( ((1,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-okso-2-(R)-naftyl)metyl)amino)etyl]metansulfonalid

b ) 4 ' - [1-(R )-hydroksy-2-( ((1,2 ,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(S)-naftyl)metyl)amino)etyl)metansulfonanilid

c ) 4 ' - [1-(S )-hydroksy-2-( ((1,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-okso-2-(R )-naftyl)metyl)amino)etyl]metansulfonanilid

d) 4 ' -[1-(S)-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(S )-naftyl)metyl)amino)etyl]etyl]metansulfonanilid

2. Stereoisomerene av forbindelse (XIX)

a) 4'-[l-(R)-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-(R)-naftyl)metyl)amino)etyl]-metansulfonanilid b) 4'-[1-(R)-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-(S)-naftyl)metyl)amino)etyl]-metansul

fonanilid

c) 4'-[1-(S)-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-okso-2 - ( R )-naf ty 1 )metyl )amino ) (etyl]metansulfonanilid

3. Stereoismer av forbindelse (XX)

a) 4'-[2-(((l,2,3, 4 -tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-(R)-naftyl)metyl)amino)etyl]metansulfonanilid b) 4'-[2-(((l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-(S)-naftyl)metyl)amino)etyl]metansulfonanilid

4. Stereoisomerer av forbindelse (XXI)

a) 4'-[2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(R)-naftyl)-metyl)amino)etyl]metansulfonanilid

b ) 4'-[2-(((1,2,3,4-tetrahydrto-l-okso-2-(S)-naftyl)metyl)amino)etyl]metansulfonanilid

Forbindelsene med formel (I), spesielt forbindelsene angitt ovenfor, kan bli anvendt til profylakse eller behandling av hypertensjon i pattedyr, omfattende mennesker når de blir administrert i terapeutisk effektive mengder.

Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er det derfor tilveiebragt en fremgangsmåte for profylakse eller behandling av hypertensjon i et pattedyr som omfatter administrering til nevnte pattedyr en terapeutsik effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) eller et farma-søytisk aksepabelt salt derav.

Ifølge ytterligere aspekter, tilveiebringer oppfinnelsen også en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i terapi, for eksempel profylakse eller behandling av hypertensjon og for anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et terapeutisk middel for profylakse eller behandling av hypertensjon.

Den effektive åntihypertensive mengden av aktiv forbindelse som er nødvendig for anvendelse i de ovenfor nevnte tilstand-ene, vil variere både med administrasjonsvei, tilstand under behandling og pattedyret som mottar behandlingen, og dette står behandlende lege for. En egnet oral dose av den aktive forbindelsen for et pattedyr er i området fra omtrent 1 til omtrent 50 mg pr. kg. kroppsvekt pr. dag; fortrinnsvis fra omtrent 2 til omtrent 20 mg/kg. En vanlig dose for en human mottager av forbindelse (XVIII) er for eksempel omtrent 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Den ønskede dosen blir fortrinnsvis spesialisert som fra én til tre subdoser administrert ved hensiktsmessige intervaller i løpet av dagen. Når tre subdoser av forbindelser med formelen (I) blir anvendt, vil hver fortrinnsvis ligge i området på fra omtrent 2 til omtrent 7 mg/kg kroppsvekt; for eksempel er en typisk subdose av forbindelse (XVIII) for en human mottager omtrent 250 mg.

En egnet parenteral dose av den aktive forbindelsen til et pattedyr er i området på fra omtrent 0,05 til omtrent 5,0 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra omtrent 0,1 til omtrent 4,0 mg/kg.

Til tross for at det er mulig å administrere den aktive forbindelsen alene som et råkjemisk middel, er det foretrukket å presentere den aktive forbindelsen som en farmasøytisk formulering. Formuleringene innstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, både for anvendelse innen veterinærmedisinen og for humanmedisinsk anvendelse, omfatter den aktive forbindelsen sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere derav, og eventuelt andre terapeutiske ingredienser. Bæreren(e) må være farmasøytisk akseptable idet de må være kompatible med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke skadelige for mottageren.

Formuleringene omfatter de som er egnede for oral, transder-mal, rektal eller parenteral (omfattende subkutan, intramus-kulær og intravenøs) administrering. Formuleringene kan bli presentert i enhetsdoseringsform og kan bli fremstilt ved fremgangsmåtene som er velkjent innenfor farmasien. Alle fremgangsmåtene omfatter trinnet som bringer den aktive forbindelsen i assosiasjon med en bærer som omfatter en eller flere tilleggsingredienser. Formuleringene blir generelt fremstilt ved å bringe den aktive forbindelsen jevnt og intimt i assosiasjon med en flytende bærer eller en finfordelt fast bærer, eller begge, og deretter kan produktet bli formet, hvis nødvendig, til den ønskede formuleringen.

Formuleringer fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse egnet for oral administrasjon, kan bli presentert som diskrete enheter så som kapsler, depotkapsler, tabletter eller pastiller som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive forbindelsen; som et pulver eller som granuler; eller som en suspensjon i en vandig væske eller ikke-vandig væske, så som en sirup, en eleksir, en emulsjon eller en drikk.

En tablett kan bli fremstilt ved kompressjon eller forming, eventuelt med én eller flere tilleggsingredienser. Kompri-merte tabletter kan bli fremstilt ved komprimering i en egnet maskin, den aktive forbindelsen som er i en frittflytende form, så som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, oppløsningsmidler, smøremidler, inert fortynningsmiddel eller overflateaktivt/dispergeringsmiddel. Støpte tabletter omfattende en blanding av den aktive forbindelsen i pulverform med en egnet bærer, kan bli fremstilt ved støping i en egnet maskin. Tablettene kan eventuelt bli belagt eller markert og bli formulert for å tilveiebringe sakte eller kontrollert frigjøring av den aktive ingrediensen deri. Tablettene kan eventuelt bli tilveiebragt med et enterisk belegg for å frigjøre dem i andre deler av tarmen enn maven.

En sirup kan bli fremstilt ved tilsetting av den aktive forbindelsen til en konsentrert, vandig oppløsning av et sukker; for eksempel sukrose og andre tilleggsingredienser kan også bli tilsatt. Slik tilleggsindrediens(er) kan omfatte smakstilsetninger, et middel for å hemme krystallisasjonen av sukkeret eller et middel for å øke oppløseligheten av et hvilket som helst annet ingrediens som en polyhydrisk alkohol, for eksempel glyserol eller sorbitol og egnede konserveringsmidler.

Formuleringene egnet for parenteral administrasjon omfatter en steril vandig preparering av den aktive forbindelsen som fortrinnsvis er isotonisk med blodet til mottageren.

I tillegg til de før nevnte ingrediensene kan formuleringen fremstilt ifølge denne oppfinnelsen omfatte en eller flere tilleggsingredienser valgt fra fortynningsmidler, buffre, smakstilsetningsmidler, bindemidler, oppløsningsmidler, overflateaktive midler, fortykkere, smøremidler, konserveringsmidler (inkludert antioksyderende midler) o.l.

Ved bruk i medisin bør saltene i forbindelse med formel (I) være farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, men farmasøytisk uakseptable salter kan hensiktsmessig bli anvendt for å fremstille basen eller de farmasøytisk akseptable saltene til basen og er ikke ekskludert fra rammen av denne oppfinnelsen. Egnede farmasøytiske akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til, de som blir fremstilt fra følgende syrer: saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, maleinsyre, salisylsyre, toluen-p-sulfonsyre, vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, metansulfonsyre, maursyre, ravsyre, naftalen-2-sulfonsyre, isetionsyre, laktobionsyre og benzensulfonsyre.

EKSEMPLER

Følgende eksempler er tilveiebragt for å illustrere foreliggende oppfinnelse, og de skal ikke begrense denne. Alle temperaturene er angitt i °C.

Eksempel 1

Fremstilling av stereoisomerene til 4'-[l-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftyl)metyl)amino)etyl]metansulfonanilid (XVIIIa og XVIIIb).

a) Felles reaks. ion:

Forbindelse (XXX) (12,9 g) og forbindelse (XXV)-HCl (10,0 g)

og trietylamin (7,4 ml) ble kombinert i acetonitril (150 ml) og omrørt ved romtemperatur. I løpet av to timer ble den opprinnelige suspensjonen en klar oppløsning, etterfulgt kort tid etter med spontan utfelling av et hvitt produkt. Etter omrøring i 18 timer, ble utfellingen filtrert bort og vasket med acetonitril, som ga 8,2 g råprodukt.

b) Første alternative rensing; Forbindelse XVIIIa.

8,2 g råprodukt fra reaksjonen ble løst opp ved oppvarming i

90$ EtOH inneholdende konsentrert EC1 (4 ml), og forbindelse (XVIIIa) ble utfelt fra denne oppløsningen som ECl-saltet (6,5 g), sm.p. 193-196° (dek.). Analysene for C, H og N var innenfor 0,1$ av de antatte verdiene. NMR og masse-spektra var i samsvar med den indikerte strukturen. HPLC-analyse viste at denne forbindelsen var en blanding av to ventede diastereoisomerer i like mengder, variable fra batch til batch.

c) Andre alternative rensing: Forbindelse XVIIb.

4,6 g av råproduktet fra en reaksjon lik den ovenfor, ble

suspendert (ikke oppløst) i 38 ml 95$ EtOH ved romtemperatur og konsentrert HC1 (1,9 ml) ble sakte dråpevis tilsatt. Etter omrøring i 4 timer ble suspensjonen filtrert, og det faste stoffet ble skylt med EtOH (6 ml) og vakuum-tørket, som ga forbindelse XVIIIb-ECl (4,5 g), sm.p. 193-195° (dek.). Elementanalysen for C, H og N, NMR og masse-spektra var i samsvar med den indikerte strukturen og essensielt slik som de til forbindelse XVIIIa"CCl ovenfor. EPLC-analysen av forbindelse XVIIIb-ECl viste at diastereoisomerforholdet var 95:5 i favør til komponenten som eluerte senere fra en C-8 revers fasekolonne med en E20/acetonitril mobil fase. Ved sammenligning med EPLC-retensjon av forbindelse XXXVIII (eksempel 8, nedenfor), ble det bestemt at diastereoisomeren i forbindelse XVIIIb hovedsakelig var R,S/S,R enantiomer-paret.

A. Fremstilling av N-(1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftyl )metyl-N,N,N-trimetylammoniumiodid (XXX).

Paraformaldehyd (43 g), 1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (100g), dimetylaminhydroklorid (61,5 g) og konsentrert EC1 (11,4 ml) ble kombinert i EtOE (380 ml) og varmet med tilbakeløp i 18 timer. Ved fortynning med aceton (3000 ml) og avkjøling til 4°, fremkom en utfelling som ble filtrert bort, og fordelt mellom EtOAc og vandig NaEC03 i overskudd. EtOAc-laget ble tørket (MgSC^) og avdampet, som ga 79 g olje. Denne oljen ble kombinert med metyliodid (54 g) i aceton (100 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 timer. Dette resulterte i utfelling av forbindelse (XXX) (96 g) som et hvitt faststoff, sm.p. 199-200° , som ble anvendt uten ytterligere rensing.

B. Fremstilling av 4'-(2-amino-l-hydroksyetyl)metansulfonanilid (XXV)

4'-(2-dibenzylaminoacetyl)metansulfonanilid (XXVI) (32,7 g) og Pd/C katalysator (1,5 g) ble kombinert i MeOH (200 ml), H2O (25 ml) og konsentrert HC1 (6,6 ml) og rystet i 24 timer ved 35 "C og 3 atmosfærer hydrogengasstrykk i en Parr hydrogenator, hvorpå tre ekvivalenter av hydrogen var blitt brukt. Katalysatoren ble filtrert bort, og filtratet ble avdampet til et hvitt faststoff, som ble omkrystallisert to ganger fra 2-PrOH/H20. Dette ga 4,3 g av forbindelse (XXV)-HCl, sm.p. 178-180°, og elementanalysene for C, H og N, NMR og masse-spektret var i samsvar med den indikerte strukturen.

C. Fremstilling av 4'-(2-dibenzylaminoacetyl)metansulfonanilid (XXVI)

4'-(2-bromacetyl)metansulfonanilid (Temple, D.L. et al., J. Med, Chem., 19(5), 626-633 (1976) (40 g) og dibenzylamin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (55,2 g) ble kombinert i aceton (550 ml) og omrørt 3 timer ved romtemperatur. En tung utfelling av dibenzylamin*HBr ble filtrert bort. Filtratet ble avdampet og krystallisert først fra MeOH og deretter fra 2-PrOH. Dette ga produktet

4'-(2-dibenzylaminoacetyl)metansulfonanilid (XXVI) som et krystallinsk faststoff, 42,9 g, sm.p. 131-134°, og tynn-sjiktskromatografianalysen (silisiumoksyd, EtOAc/heksan) og NMR ga en enkel forbindelse med strukturen angitt ovenfor.

Eksempel 2

Fremstilling av 4'-[l-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-naf tyl)metyl )amino)-etyl]metansulfonanilid (XIX)

Forbindelse (XXVII) (4,0 g), forbindelse (XXV)-HCl (2,84 g) og trietylamin (1,5 ml) ble kombinert i acetonitril (40 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Acetonitril ble delvis (omtrent halvparten) avdampet fra suspensjonen og resten ble triturert med EtOH (50 ml) og filtrert. Det resulterende faststoffet ble krystallisert to ganger, først fra EtOH (50 ml) pluss konsentrert HC1 (2 ml), og deretter fra 90% EtOH, som ga forbindelse (XIX)-HCl (2,6 g), sm.p. 190-194°, som et hvitt faststoff. Analysene for C, H og N var innenfor 0,1$ av de forutsatte verdiene. NMR og massespektrene var i samsvar med den angitte strukturen.

A. Fremstilling av N-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-naftyl )metyl-N,N , N-tr imetylammoniumiodid

(XXVII)

Paraformaldehyd (24 g), 1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-6-metok-synaftalen (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (40

g), dimetylaminhydroklorid (17,1 g) og konsentrert HC1 (4,5 ml) ble kombinert i EtOH (150 ml) og oppvarmet med tilbakeløp

i 18 timer. Fortynning med aceton (1500 ml) og avkjøling til 4° ga hvite krystaller av det intermediære Mannich-base HC1-saltet (24 g). Dette ble samlet ved filtrering og fordelt mellom EtOAc og vandig NaHCOs i overskudd. EtOAc-laget ble vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket (MgS04) og avdampet for å gi 18 g av den oljefrie basen. Denne oljen ble løst opp i aceton (200 ml), oppløsningen ble filtrert og metyliodid (13,2 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i 15 minutter, avkjølt til 0° og den resulterende suspensjonen ble filtrert, som ga forbindelse (XXVII) (28 g), som

et hvitt faststoff, sm.p. 176-177° , som ble anvendt uten rensing.

Eksempel 3

Fremstilling av 4 *-[2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-naftyl)metyl)amino)etyl]-metansulfonanilid (XX)

Forbindelse (XXVII) (8,1 g), forbindelse (XXVIII)-HCl (5,5 g) og trietylamin (37,5 ml) ble kombinert i acetonitril (150 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksyd, eluerende med CE2Ckl2/MeOH (20:1 v/v). Produktet, forbindelse (XX), ble varmet med EtOH/konsentrert HC1, og avdampet til et faststoff, som ble omkrystallisert fra 90$ EtOH, og dette ga forbindelse (XX)-HCl som et hvitt faststoff, 3,16 g, sm.p. 208-210° (dek.), idet NMR, massespektret og elementanalysen for C, H og N var i samsvar med den angitte strukturen.

A. Fremstilling av 4'-(2-aminoetyl)metansulfonanilid

(XXVIII)

4'-(2-benzylaminoetyl)metansulfonanilid (XXIX-HC1) (8,0 g) og 20$ Pd/C (0,5 g) ble kombinert i MeOH (200 ml) og oppvarmet ved 40° i 18 timer i en Parr-hydrogenator under et gjennomsnittlig hydrogentrykk på 3 atmosfærer. Katalysatoren ble filtrert bort. Konsentrering av filtratet forårsaket utfelling av forbindelse (XXVIII)-HCl, 5,5 g som et hvitt faststoff, sm.p. 244-246° (dekomp.), idet elementanalysen for C, H og N og NMR-spektret var i samsvar med den angitte strukturen.

B. Fremstilling av 4'-(2-benzylaminoetyl )metansulfonanilid (XXIX)

2-(4-metansulfonamidfenyl)etylmetansulfonat (XXXII) (20 g), benzylamin (7,0 g) og trietylamin (15 ml) ble kombinert i dimetylformamid (75 ml) og oppvarmet i 18 timer ved 100°. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og resten ble løst opp i EtOAc, som ble vasket med mettet NaHCOs, tørket (MgSC^) og avdampet for å gi en mørk olje. Denne ble kromatografert på en silisiumoksydkolonne, eluerende 8,0 g av det faste produktet med CHCl3/MeOH konsentrert NH40H (15:1:0,1). Dette faststoffet ble behandlet med MeOH/konsentrert HC1 (10:1), som forårsaket utfelling av 4'-(2-benzylaminoetyl)metansul-fonanili<d->HCl (XXIX-HC1), sm.p. 244-245°, og NMR var i samsvar med den angitte strukturen.

C. Fremstilling av 2-(4-metansulfonamidfenyl)-etylmetansulfonat (XXXII)

2-(4-metansulfonamidfenyl)etylmetansulfonat (XXXII) ble fremstilt fra 2-(4-aminofenyl)etanol (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (40,4 g), som ble oppløst i pyridin (250 ml). Metansulfonylklorid (46 g) ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og deretter helt på is. Dette forårsaket separasjon av et rosa faststoff, som var 2-(4-metansulfonamidofenyl)etyl)metansul-fonat (XXXII), sm.p. 132-136°. NMR av dette var i samsvar med den angitte strukturen, og det ble anvendt uten ytterligere rensing.

Eksempel 4

Fremstilling av 4'-[2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftyl)metyl)amino)etyl]metansulfonanilid (XXI)

Forbindelse (XXX) (4,3 g), forbindelse (XXVIII)-HC1 (3,1 g) og trietylamin (25 ml) ble kombinert i dimetylformamid (870 ml) og omrørt ved romtemperatur overnatt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble løst opp i 2 N HC1, som ble vasket med eter, gjort basisk med konsentrert NH4OH og ekstrahert med EtOAc. EtOAc ble tørket (MgSC^) og avdampet. Resten ble løst opp i MeOH/konsentrert HC1 og konsentrert til et faststoff. Dette ble omkrystallisert fra MeOH/EtOAc som ga forbindelse XXI-HC1 (0,7 g), sm.p. 209-211", som ga den riktige elementanalysen for et 1/3 hydrat. NMR og mas-sespektral-analysene var i samsvar med den angitte strukturen .

Eksempel 5

Fremstilling av 4'-[1-(S)-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(R, S)-naftyl)metyl)amino)etyl]-metansulfonanilid (XXXVII) og dets stereoisomerer 4'-[1-(S )-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(S)-naftyl)metyl)amino)etyl] metansulfonanilid (XXXVIIIa) og 4'-[-l-(S)-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(R )-naftyl )metyl )amino )etyl]metansulfonanilid

(XXXVIIIb)

Forbindelse XXX (3,9 g) og forbindelse S-(+)-XXV-HCl (3,0 g) og trietylamin (2,1 ml) ble kombinert i acetonitril (50 ml), og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur. Det faste stoffet gikk sakte inn i oppløsningen, etterfulgt av utfelling av et hvitt fast produkt i løpet av 2 timer. Suspensjonen ble deretter omrørt 2 timer ved 0° og filtrert, som ga et filtrat (spart for påfølgende behandling) og 2,0 g av et hvitt faststoff, sm.p. 114-117", cx20- q = +35,9° (c=l, MeOH). Elementanalyse (3,1$ I~, trace Cl~) av dette faste stoffet indikerte at det var hovedsakelig den frie basen til det ønskede produktet sammen med små mengder addisjonsalter. Av dette materialet ble 1,9 g omdannet til HCl-saltet ved suspendering i 5,5 ml konsentrert HC1 og 14,5 ml destillert E20» røring ved 0° i 2 timer, filtrering av det resulterende faste stoffet, og til slutt omkrystal li sering fra 95$ EtOH. Dette ga 1,1 g XXXVII-HC1, sm.p. 168-1709° (dek., etter misting av H20 ved 104°), a<20>D = +29,9° (c=l, MeOH), idet NMR og massespektret var i samsvar med den angitte strukturen og elementanalysene for C, H og N var innenfor 0,156 av de angitte verdiene for hemihydratet. HPLC-analyse av denne forbindelsen viste at den var en blanding av de to mulige diastereoisomerene i lignende mengder, idet forholdet var varierende fra batch til batch, med konsekvent noe variable effekter på de fysiske egenskaper (sm.p., a<20>])).

En av de individuelle diastereoisomerene ble tilveiebragt fra filtratet fra den opprinnelige reaksjonen ovenfor. Aceto-nitrlloppløsningen ble avdampet til et volum på 10 ml og avkjølt til -15° i 18 timer, og dette resulterte i utfelling av et fast stoff som ble omkrystallisert tre ganger fra 95$ EtOH. Dette ga 0,4 g av forbindelse XXXVIIIa-HI, sm.p. 204-207° (dek.) a<20>D + 73,7° (c= 0,4, MeOH) og elementanalysene for C, H og N, NMR og massespektret var i samsvar med den angitte strukturen. HPLC-analyse viste at en enkelt diastereoisomer var tilstede og røntgenanalyse viste at den hadde S, S absolutt konfigurasjon.

Den andre stereoisomeren ble tilveiebragt ved preparativ HPLC. Ved hver av de fem separate kjøringene, ble 0,050 g XXXVII-HC1 løst opp i 5 ml utgangsoppløsningsmiddelblanding (87$ A + 13$ B; oppløsningsmiddel A = H2O + 1% trietylamin + 2% maursyre; oppløsningsmiddel B acetonitril) ble sendt igjennom en HPLC-kolonne (Supelcosil PLC-8, 25 cm x 21,2 mm, 18 Mm partikkelstørrelse) ved anvendelse av en strømningshas-tighet på 70 ml/min og en oppløsningsmiddelgradient på 87$ A til 83% A i 30 min. Dette resulterte i delvis separering av diastereoisomerene. Fraksjonene (20-100 ml hver) ble øyeblikkelig surgjort ved tilsetting av konsentrert HC1 og deretter analysert ved analytisk HPLC. Fraksjonene inneholdende >755é av den lengre tilbakeholdte isomeren XXXVIIIb ble slått sammen og avdampet ved 35°C til et volum på 150 ml. Denne oppløsningen ble deretter bragt til pH 7 (litmus) med NaHCOs, ekstrahert med CH2CI2 og ekstraktet ble tørket (MgSC>4) og avdampet til en glassaktig rest. Denne resten ble omrørt med 6 ml IN HC1 pluss 6 ml mettet NaCl-oppløsning, resulterende i en suspensjon av hvitt faststoff som ble filtrert til delvis renset XXXVIIIb-HC1. Den ble på ny renset ved kgjentagelse av preparativ HPLC som beskrevet, og denne gangen ble bare fraksjonene inneholdende >95% av den enkle diastereomeren XXXVIIIb bare kombinert. Når disse fraksjonene ble kombinert og behandlet som beskrevet ovenfor, bestod det resulterende faste stoffet (25 mg) av 8356 XXXVIIIb-HC1 og 1756 XXXVIIIa-HCl (ved analytisk HPLC), sm.p. 100-103° (dek.), idet NMR og massespektret var i samasvar med den angitte strukturen og de optiske rotasjonene (c = 0,4, MeOH), 20° C) var: X = 589, a = 0,0°; X = 436, a = 9,7°; X = 365, a =-108° .

A. Fremstilling av S-(+)-4'-(2-amino-l-hydroksyetyl)-metansulfonanailid (S-(+)-XXV)

(+)-4'-(2-dibensylamino-l-hydroksyetyl)metansulfonanilid ((S-(+)-XXXVI), a<20>D = +33,8° (c=2, MeOH), (14,5 g); 20% Pd/C katalysator (1,5 g) og konsentrert HC1 (3,0 ml) ble kombinert i EtOH (200 ml) og ristet i 20 timer ved 35° ved et hydrogengasstrykk på 3 atmosfærer i en Parr-hydrogenator, hvorpå to ekvivalenter hydrogen var blitt konsumert. Katalysatoren ble filtrert, og filtratet ble avdampet fra MeOH/EtOAc. Dette ga 6,6 g av forbindelse (S-(+)-XXV)-HC1, sm.p. 190-191,5°

(dek.), a<20>D = +45,8° (c=2, MeOH), og elementanalyse for C, H og N, NMR og massespektrene var i samsvar med den angitte strukturen. Den absolutte konfigurasjonen ble bestemt til å

være S ved røntgen-analyse av en korrolerbar forbindelse,

XXXVIII.

B. Fremstilling av R-(-)-4'-(2-amino-l-hydroksyetyl)-metansulfonanilid (R-(-)-XXV)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten vist ovenfor for dens antiomer, (S-(+)-XXV). Hydrogenolyse av (R-(-)-XXXVI), a<20>D = 33,8° (c=2, MeOH), (12,0 g) ga dermed 4,7 g (R-(-)-XXV)-HCl, sm.p. 187-189° (dek.), a20D = -46,9° (c=2, MeOH), og elementanalysene for C, H og N, NMR og massespektret var i samsvar med den angitte strukturen. Den absolutte konfigurasjon ble bestemt til å være R ved røntgenanalyse av en korrelerbar forbindelse, XXXVIII.

C. Fremstilling av S-(+)-4'-(2-dibenzylamino-l-hydroksy-etyl)metansulfonanilid (S-(+)-XXXVI)

(+)-B-klorodiisopinokamfeylboran (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl 53233) (16,5 g) og forbindelse XXVI (20,0 g) ble kombinert i tørr tetrahydrofuran under N2 ved -25°. Blandingen ble omrørt ved -25° i 7 timer og deretter latt stå ved 0° i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og erstattet med en blanding av eter (400 ml) og dietanolamin (11,6 g). Blandingen ble dereter omrørt ved 25" i 3 timer, filtrert, og filtratet ble avdampet til tørrhet. Resten ble kombinert med det korresponderende materialet fra en identisk preparering og kromatografert på en silisiumoksydgelkolonne. Produktet ble eluert med EtOAc/hekan (1:3). Produktet ble krystallisert fra 2-PrOH, som ga (S-(+)-XXXVI), 14,9 g, sm.p. 80-98° a<20>D = +33,8° (c=2, MeOH), og NMR var i samsvar med den angitte strukturen. Det ble tatt til hydrogenolyse uten ytterligere rensing. Den absolutte stereokjemien ble bestemt til å være S ved røntgenanalyse av en korrelerbar forbindelse, XXXVIII.

D. Fremstilling av R-(-)-4'-(2-dibenzylamino-l-hydro-oksyetyl)metansulfonanilid (R-(-)-XXXVI)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten vist ovenfor for dens enatiomer, (S-(+)-XXXVI). Dermed, når forbindelse XXVI (39,0 g) ble redusert analogt med (-)-B-klorodiisopinokamfeylboran (Aldrich Chemical / Co., Milwaukee, WI 53233) (32,3 g), var produktet etter krystallisasjon fra 2-PrOH forbindelse (R-(-)-XXXVI), 12,2 g, sm.p. 82-100°, a<20>D = -33,8° (c=2, MeOH), og NMR var i samsvar med den angitte strukturen. Den ble tatt for hydrogenolyse uten ytterligere rensing. Den absolutte konfigurasjonen ble bestemt å være R ved røntgenanalyse av en korrelerbar forbindelse, XXXVIII.

Eksempel 6

Fremstilling av 4'-[1-(R)-hydroksy-2-(((1,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-okso-2-(R,S)naftyl)metyl)amino )etyl )-metansylfonanilid (XXXIXa) og dets stereoisomerer 4'-[l-(R)-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(R)-naftyl)metyl)amino)etyl]metansulfonanilid (XXXIXb ) og 4'-[l-(R)-hydroksy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(S)-naftyl )metyl )amino ) etyl] me tan sul f onani 1 id

(XXXIXc)

Disse forbindelsene ble fremstilt ved en fremgangsmåte som den vist ovenfor for deres optiske antipoder, XXXVII og XXXVIII. Når forbindelse XXX (5,8 g) og forbindelse R-(-)-XXV-HC1 (4,5 g) og trietylamin (3,1 ml) ble omsatt ved romtemperatur i acetonitril (75 ml), ble et fast stoff og et filtrat tilveiebragt. For å omdanne det faste stoffet til HC1 addisjonssalt, ble det suspendert i konsentrert HC1 (7 ml) og H2O (20 ml), omrørt ved 0° i 2 timer, og deretter filtrert. Omkrystallisasjon fra 2-PrOH/H20 ga 1,7 g XXXIXa-HCl, sm.p. 100,5-104° (sannsynligvis tap av H20), A<20>D = -29,6° (c = 1, MeOH), og NMR og massespektret var i samsvar med den angitte strukturen og elementanalysene for C, H og N, var innenfor 0,15$ av de forutsatte verdiene for et mono-hydrat. HPLC-analyse indikerte at forbindelsen var blitt tilveiebragt som en blanding av to mulige diasteroisomerer i omtrent like mengder. Den absolutte konfigurasjonen ble bestemt ved røntgenanalyse av en korrolerbar forbindelse,

XXXVIII.

En av de individuelle diastereoisomerene ble tilveiebragt fra det opprinnelige acetonitriløfiltratet fra en lignende reaksjon kjørt i et l,5x skala. Filtratet ble avdampet til et volum på 25 ml og avkjølt til minst -15° i 18 timer, resulterende i utfelling av ete fast stoff som ble skilt med EtOAc og omkrystallisert fra vandig EtOAc. Dette ga 1,8 g av forbindelse XXXIXb-HI, sm.p. 200-201° (dek.), oc<20>D = -72,1°

(c = 0,42, MeOH) idet elementanalysene for C, H og N, NMR og massespektret var i samsvar med den angitte strukturen. HPLC-analyse viste at en enkelt diastereoisomer (>95#) var tilstede med R, R absolutt konfigurasjon, ved korrelasjon med strukturen til forbindelse XXXVIII (eksempel 8, ovenfor).

Den andre diastereoisomeren ble tilveiebragt ved preparativ HPLC ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 for dets enantiomer XXXVIIIb. Produktet bestod av 85% XXXIXc-HCl og 15% XXXIXb-HCl (ved analytisk HPLC), sm.p. 100-103° (dek.), og NMR og massespektret var i samsvar med den angitte strukturen og de optiske rotasjonene (c = 0,4, MeOH, 20°C) hvor: X = 589, a = 0,0°; X = 436, a = +7,9°; X = 365 , a = +112°.

Eksempel 7

Antihypertensivaktivitet

De blodtrykksnedsettende virkningene til forbindelsene med formel (I) ble beregnet i våkne, genetisk hypertensive rotter

(Charles Rive Breeding Laboratories, Inc. Wilmington, MA 01887.) Resultatene av disse studiene er oppsummert i tabell I for et valgt antall forbindelser.

Spontant hypertensive rotter

Spontant hypertensive rotter (Charles River) med vekt mellom 300-450 g, ble anvendt i denne studien. Systoliske og diastoliske blodtrykksmålinger ble utført direkte fra den arterielle kanylen.

På selve dagen for kirurgi ble rottene bedøvet med natrium-pentobarbital, 50 mg/kg, i.p. Den høyre lårarterien ble kannulert med et polyetylenrør (PE50, i.d. 0,058 cm), fylt med 1056 heparinisert saltvann, og tuppen ble trukket til omtrent størrelsen på et PE10 rør, (i.d. 0,028 cm). Tuppen på kanylen ble ført inn i aorta like nedenfor nivået til nyrene. Den motsatte enden til kanylen ble sendt under huden, og fremkom bak i nakken nær skulderbladene. Den ble deretter sendt gjennom en metallfjærlenke (metal spring tether) og en sal (BRS/LVE, Beltsville, MD) som ble sydd og festet til ryggen på rotten. Rottene ble huset i individuelle bur og ble restituert i tre dager. Virkningen av kanylen ble opprett-holdt ved fjerning av heparinisert saltvann, spyling med normalt saltvann og deretter erstatting av kanyledødrommet med 1056 heparinisert saltvann (0,3 ml).

Blodtrykket ble kontinuerlig registrert ved anvendelse av en Statham trykkomsetter (p23id) og registrert på en Grass-polygraph (model 7) og resultatene ble digitalisert ved anvendelse av en kardiovaskulær analysator og en datalogger (Buxco Electronics).

På den første eksperimentelle dagen ble kontroll (baselinje) blodtrykksavlesninger tilveiebragt i 3 timer, og disse ble det tatt et gjennomsnitt av. Testforbindelsen ble administrert p.o. eller l.p. og blodtrykket ble registrert i de neste 24 timene. Dette ble etterfulgt av den neste dosen av testforbindelsen, og fremgangsmåten ble gjentatt i de neste 2-3 dagene. Blodtrykket ble kontinuerlig registrert og avlesningene ble det tatt et gjennomsnitt av for hver time etter administrering av testforbindelsen. Forandringer i systolisk og diastolisk blodtrykk fra kontroll (pre-medikament) verdiene ble uttrykt i prosent.

Forbindelsene ble løst opp i destillert vann (for oral dosering) eller normalt saltvann (for i.p. injeksjon). 0,5% metylcellulose ble anvendt som bærer i noen tilfeller. Injeksjonsvolumet var 0,1-0,2 ml/100 g kroppsvekt.

Eksempel 8. Formuleringer A- in. 1eks. 1on

Den finmalte aktive forbindelsen og natriumklorid blir løst opp i vann for injeksjoner. Oppløsningen blir filtrert og sterilisert ved autoklavering.

B- suppositorium

Wecobee er varemerket til en hydrert karboksylsyre.

Den finfordelte aktive forbindelsen ble blandet med den smeltede suppositoriumbasen (enten kakaosmør eller Wecobee-base), helt i former og latt bli avkjølt for å tilveiebringe de ønskede suppositoriumene.

C- sirup

Glyserol, sukrose, metylparaben og smakstilsetning blir kombinert i 70% av den totale butch-mengden vann. Farvestoff og den aktive forbindelsen blir løst opp i det gjenværende vannet, og deretter blir de to oppløsningene blandet og gjort klare ved filtrering.

D- tablett

Den aktive forbindelsen er finfordelt og grundig blandet med de pulverformige tilsetningsstoffene laktose, kornstivelse, polyvinylpyrrolidon, magnesiumstearat og stearinsyre. Formuleringen blir deretter komprimert for å tilveiebringe en

tablett med vekt på 430 mg.

E- kapsel

Den finfordelte aktive forbindelsen blir blandet med tilsetningsstoffene i pulverform, laktose, kornstivelse og stearinsyre og pakket til gelatinkapsler.

Eksempel 9. Toksiske effekter

For rotter ble LD50 >250 mg/kg p.o. bestemt. LD50 for mus var ~250 mg/kg i.p.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I) hvori Ri er hydrogen eller C1_4alkoksy og R3 er hydrogen eller hydroksy, eller et salt derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel (VI) hvor R3 er som definert ovenfor med en forbindelse med formel (II) hvori Ri er som definert ovenfor, R er laverealkyl, og Ri er laverealkyl eller er en alicyklisk ring.