PT90307B - Processo para a preparacao de sulfonanilidas anti-hipertensivas - Google Patents
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Description
Descrição referente â patente de invenção de THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em 183-193 Euston Road, London NW1 2BP, Inglaterra, (inventores: John Dale McDermed Anjaneyulu Seetharm Tadepalli, residentes nos E.U.A., Vincent Huech-Tien Chang, residente nas Bahamas, Kevin Patrick Hurley e Harold Stanley Freeman, residentes nos E.U.A.), para : PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE
SULFONANILIDAS ANTI-HIPERTENSIVAS
DESCRIÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos úteis em medicina para a profilaxia ou para o tratamento da hipertensão, para a síntese de compostos, para formulações farmacêuticas que incorporem esses compostos e ã utilização desses compostos na prática médica.
Os compostos da presente invenção podem ser caracterizados pela fórmula (I)
CR.
NHSO2CH3
I em que
R^ representa hidrogénio ou alcoxi (C-^-C^) ,
R2 representa C=0, CH-OH, ou metileno,
R^ representa hidrogénio ou hidroxi, e ainda pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção engloba também todas as formas enantioméricas e diastereoméricas dos compostos de fórmula (I), quer individualmente quer misturados em quaisquer proporções.
Antecedentes da Invenção
Pode definir-se a hipertensão como um estado de elevada pressão do sangue arterial sustentada, isto é, uma pressão diastólica superior a 90 mmHg. Na maioria dos casos os pacientes são afectados por hipertensão essencial, a qual por definição significa que o mecanismo etiológico subja cente é desconhecido. Independentemente do mecanismo, uma pressão sanguínea elevada permanente durante um longo período de tempo origina, conforme está demonstrado, significativos danos cardiovasculares em todo o corpo, por exemplo, deficiência cardíaca congestiva, doenças das artérias coronárias, colapso e deficiências renais progressivas [Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension. Resultados em pacientes com pressão sanguínea diastólica de valor
médio entre 115 e 129 mmHg, J. A.M.A., (1967), 202, 1028 and Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents : Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension II. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 90 through 114 mm Hg, J.A.M.A., (1970), 213, 1143] .
Os benefícios da terapia com fármacos para reduzir e controlar a pressão sanguínea estão já determi. nados [Woods, J.W. , Current Therapy, ed. Conn, H.F., pp. 219-220, 1981].
Uma vez que se desconhece a etiologia específica, recorre-se a uma abordagem empírica para o tratamento de pacientes hipertensos. Frequentemente a escolha do tratamento baseia-se na gravidade da doença e na resposta e complacência do paciente ã terapia inicial. 0 objectivo do tratamento consiste em reduzir a elevada pressão sanguínea e em mantê-la próximo de níveis normais. Um agente anti-hipertensivo deverá ser oralmente activo e deverá manter a sua acção durante um período de tempo suficientemente prolongado para normalizar as desordens hemodinâmicas nos seres humanos .
Sumário da Invenção
Descobriu-se que os compostos da presente invenção, classificados como tetralin-sulfonanilidas, possuem propriedades anti-hipertensivas sendo por isso úteis para controlar a elevada pressão sanguínea em mamíferos tais como os seres humanos.
Descrição Pormenorizada da Invenção
É possível sintetizar os compostos de formula (I) e os seus sais por métodos conhecidos na especialidade de síntese de compostos que possuam estruturas análogas. Em particular, é possível preparar os compostos de fórmula (I) e os seus sais de acordo com qualquer dos seguintes processos que constituem aspectos adicionais da presente invenção :
(a) Para a preparação de compostos de fórmula (I) em que í<2 representa C=0, faz-se reagir um composto de fórmula (VI)
VI em que possui as significações anteriores, com um composto de fórmula (II).
em que possui as significações anteriores e R e R' possuem as significações indicadas a seguir, ou com um composto de fórmula (IV)
em que R^ possui as significações anteriores;
(b) para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R2 apresenta metileno e R^ representa hidroxi, faz-se a redução de um composto de fórmula (XIV)
XIV em que R^ possui as significações anteriores, por exemplo, por hidrogenação catalítica utilizando dois equivalentes moleculares de hidrogénio sobre um catalisador metálico adequado, tal como o paládio ou a platina, ou faz-se a redução química do grupo carbonilo utilizando, por exemplo, um reagen te hidreto ou borano, seguindo-se a desbenzilaçao por exemplo, por hidrogenação catalítica utilizando um equivalente molecular de hidrogénio sobre um catalizador metálico adequado, tal como o paládio ou a plantina;
ou faz-se a redução de um composto de fórmula (XVII)
XVII em que possui as significações anteriores,por exemplo utilizando um reagente borano ou hidreto adequado.
Assim, os compostos de fórmula (I) em que R2 apresenta C=0 são bases de Manich e podem ser preparados por métodos normalizados pelos especialistas químicos.
Tomando como referência o esquema 1, um processo para a preparação desses compostos consiste em fazer reagir uma amina primária de fórmula (VI) com um sal de amónio quaternário de fromula (II) ou com um seu equivalente funcional tal como a correspondente exo-metileno-cetona (IV).
É possível sintetizar os compostos de fórmula (II) em que representa hidrogénio ou metoxi, R representa alquilo inferior e R' representa alquilo inferior ou R'R' representa um anel alicíclico, fazendo reagir uma ami na de fórmula (V) com um agente RL de alquilação adequado, em que L representa um grupo removível tal como um halogeneto, por exemplo iodeto de metilo.
Os compostos de fórmula (V) também são bases de Mannich e é possível sintetizá-los por métodos normalizados, por exemplo, fazendo reagir uma cetona de fórmula (III) com formaldeído, ou com um seu equivalente funcional tal como para-formaldeído, e com uma amina secundária de fórmula HN(R')2i ou com um seu sal, aquecendo a mistura num solvente, de preferência um álcool inferior, na presença de um ácido. Em alternativa, é possível utilizar aminas primárias de fórmula (VI) em vez de uma amina secundária na reacção de Mannich, para proporcionar directamente compostos de fórmula (I). Todavia, os especialistas na matéria verificarão que as aminas primárias proporcionam rendimentos mais fracos em tais reacções.
Os compostos de fórmula (III), (IV) e (VI) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos descritos na literatura química. Assim, é possível preparar os compostos de fórmula (VI), particularmente aqueles em que R^ representa hidroxi, a partir de diversos materiais de partida possíveis, através de uma variedade de vias diferentes bem documentadas na literatura e conhecidas pelos especialistas químicos.
Tomando como referência o esquema 2, um processo preferido para a preparação de compostos de fórmula (VI) em que R^ representa hidroxi consiste em fazer a redução de compostos de fórmula (VII) num passo simples utilizando três equivalentes moleculares de hidrogénio na presença de
- 6 um catalizador metálico tal como o paládio ou a platina. 0 catalizador pode estar livre ou depositado em qualquer suporte adequado, tal como o carbono. Em alternativa é possível reduzir os compostos de fórmula (VII) para proporcionar compostos de fórmula (VI) em que Rg representa hidroxi, em dois passos. 0 primeiro passo (redução do grupo carbonilo) pode ser conseguido por reacção com uma ampla variedade de agentes de redução bem conhecidas pelos especialistas na matéria, tais como os hidretos complexos (por exemplo, NaBH4 ou LÍA1H4) ou reagentes do tipo borano (por exemplo, diborano), para proporcionar um composto de fórmula (VIII) em que Rg representa hidroxi, o qual é ainda reduzido por hidrogenação catalítica utilizando dois equivalentes moleculares de hidrogénio para proporcionar o composto de fórmula (VI).
Faz-se observar aos especialistas químicos que os compostos de fórmulas (VI) e (VIII) em que Rg representa hidroxi, contêm um átomo de carbono assimétrico e que a utilização de agentes de redução aquiral para a prepara çao destes compostos a partir de um composto de fórmula (VII) proporcionar produtos racémicos, ao passo que a utilização de agentes de redução quiral em reacções análogas pode proporcionar produtos enriquecidos num dos dois enantiómeros possíveis. A reacçao separada dos enantiómeros de fórmula (VI) com os compostos de fórmula (II) ou (IV) em que Rg representa carbonilo proporcionará produtos opticamente activos compostos pelos dois diastereómetros. A cristalização fraccional dos diastereómetros ou a cromatografia da mistura pode originar produtos que estejam enriquecidos num dos diastereómetros po£ síveis. Os processos descritos para a preparação de compostos de fórmula (I) em que Rg representa hidrogénio e R2 represen ta hidroxi-metileno origina produtos que contêm dois átomos de carbono quiral, os quais consequentemente podem existir na forma de quatro estereoisómeros.
A cristalizaçao fraccional dos diastereómeros ou a cromatografia da mistura podem originar compostos que estejam enriquecidos num dos diastereómeros possíveis.
Os processos agora descritos para a preparação de compostos de fórmula (I) em que Rg representa hidrogénio e Rg representa hidrogénio e representa metiieno proporcionam compostos com um átomo de carbono quiral e que consequentemente existem como enantíómeros.
A preparação de sais de adição a partir desses compostos e de um ãcido orgânico quiral, seguindo-se a cristalização fraccional, pode originar compostos que estejam enriquecidos num dos enantiómeros; A resolução óptica desses compostos também pode ser efectuada por processos cromatogrãficos.
É possível preparar os compostos de fórmula (VII) fazendo reagir dibenzil-amina, ou um seu equivalente funcional, com uma bromo-cetona, ou com um seu equivalente funcional, de fórmula (IX).
Também é possível converter os compostos de fórmula (IX) em compostos de fórmula (VI) através da correspondente amino-cetona (XI). Pode realizar-se esta conversão fazendo reagir o composto de fórmula (IX) com amónia, ou com um seu equivalente precursor (isto é, ftalimida ou hexametileno-tetramina), seguindo-se a redução do composto resul tante (XI) utilizando um dos processos anteriormente descritos para a redução inicial do composto (VII), para proporcionar o composto de fórmula (VI).
Também é possível obter os compostos de fórmula (VI) por redução (por exemplo com LÍA1H4) de compostos de fórmula (X).
Também é possível utilizar os compostos de fórmula (XII) para sintetizar compostos de fórmula (VI), quer directamente por reacção com amónia, ou com um seu equivalente precursor (por exemplo ftalimida ou hexametileno-tetramina), quer indirectamente por reacção com dibenzil-amina ou com um seu equivalente funcional para proporcionar um composto de fórmula (VIII) o qual pode ser depois convertido no composto de fórmula (VI) pelo processo anteriormente descrito Conforme anteriormente referido, faz-se observar que os compostos de fórmula (VIII) em que R^ representa hidroxi contêm um átomo de carbono assimétrico e podem ser ópticamente activos, caso em que serão obtidos compostos de fórmula (VI) ópticamente activos.
Os compostos de fórmula (IX), (X) e (XII) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos descritos na literatura química.
Tomando como referência o esquema 3, é possível preparar compostos de fórmula (I) em que R2 representa metileno e representa hidroxi por redução (num ou em dois passos) de compostos de fórmula (XIV) por processos idên ticos aos anteriormente descritos para a redução do composto (VII) no composto (VI).
É possível preparar os compostos de fórmula (XIV) por alquilação de compostos de fórmula (XV) com uma bromo-cetona, ou com um seu equivalente funcional, de fórmula (IX) por um processo análogo ao da preparação de compostos (VII), anteriormente descrita.
Também é possível preparar os compostos de fórmula (I) em que R2 representa metileno e R^ representa hidroxi fazendo a redução de cetonas de fórmula (XVII) de acordo com processos bem conhecidos pelos especialistas na matéria, tal como anteriormente descrito para a redução de compostos de fórmula (VII) em compostos de fórmula (VIII).
É possível preparar compostos de fórmula (XVII) por alquilaçao de compostos de fórmula (XVI) com uma bromo-cetona, ou com um seu equivalente funcional, de fórmula (IX) por um processo análogo ao da preparaçao de compostos de fórmula (VII) e (XIV), anteriormente descrita.
É possível preparar compostos de fórmula (XV) por N-benzilação de compostos de fórmula (XVI).
Os compostos de fórmula (IX) e (XVI) encontram- se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos descritos na literatura química.
ESQUEMA 1
NHSO2CH3
II V
III
ESQUEMA 2
IX
HNBn, h3cso2nh h3cso2nh
AU
/AXI
C - CH2NH2 h3cso2nh
H3CSO2NH R3
VIII
H2/Pd I
VI h3cso2nh '=·
Rn cn£
Bn
VII
NaBH,
Bn > VI
-U1 I Bn 2H2/Pd
NH.
XII ι
! HNBn9 ι z
ESQUEMA 3
Rn
R-,
XIV
Rn
NHSO2CH3
2H2/Pd
XVII
XV
Bn
A ch2nhch2c
IX
RT CH2NH2
XVI
XVI
NHSO2CH3
Os compostos de fórmula (I) que se descobriu serem particularmente activos como agentes anti-hipertensivos são:
| COMPOSTO | EXEMPLO N2. | I—t | r2 | R3 | Sal |
| XVIIIa,bX | 1 | H | c=o | OH | HC1 |
| XIX | 2 | och3 | c=o | OH | HC1 |
| XX | 3 | OCH3 | c=o | H | HC1 |
| XXI | 4 | H | c=o | H | HC1 |
| XXII | 5 | H | CH-OH | H | HC1 |
| XXIII | 6 | H | metileno | H | HC1 |
| XXIV | 7 | H | metileno | OH | HC1 |
| XXXVII* | 8 | H | C=0 | OH | HC1 |
| XXXVIIIa* | 8 | H | C=0 | OH | HI |
| XXXIXa* | 9 | H | C=0 | OH | HC1 |
| XXXIXb* | 9 | H | C=0 | OH | HI |
* Isómeros ópticos
Faz-se observar que os estereoisomeros dos compostos (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) ,(ΧΧΠ),(ΧΧΠΙ)(XXIV) estão englobados na presente invenção. Especificamente, os compostos referidos são:
1. Estereoisomeros do composto (XVIII)
a) 4'-[1-(R)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-1-oxo-2-(R)-naftil)metil)amino)etil]metano-sulfonanilida
b) 4'-[1-(R)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-1-oxo-2-(Sj-naftil)metil)amino)etil]metanosulfonanilida
c) 4'-[1-(ES)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-1-oxo-2-(R)-naftil)metil)amino)etil]metano-sulfonanilida
d) 4'-[1-(S)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-1-oxo-2(ES) -naf til) me til) amino) etil ] me tano- sulf onanil ida
2. Estereoisomeros do composto (XIX)
a) 4'-[1-(R)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-6-metoxi-1-oxo-2- (R) -naf til) me til) amino) etil] me tano-sulfonani. lida
b) 4'-[1-(R)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-6-metoxi-1-oxo-2-(ES)-naftil)metil)amino)etil]metano-sulfonanilida
c) 4'-[1-(ES)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-6-metoxi-1-oxo-2-(R)-naftil)metil)amino)etil]metano-sulfonanilida
d) 4'-[l-(!S)-hidroxi-2-(((l,2,3,4-tetra-hidro- 6-me toxi-1-oxo-2- (JS) -naf til) me til) amino) etil ] metano-sulf onanil i. da
3. Estereoisomeros do composto (XX)
a) 4'-[2-(((l,2,3,4-tetra-hidro-6-metoxi-l-oxo-2-(R)-naftil)metil)amino)etil]-metano-sulfonanilida
b) 4'-(2-(((1,2,3,4-te trahidro - 6-me toxi - 1-oxo-2 - (E[) -naftil)metil)amino)etil]-metano-sulfonanilida
4. Estereoisómeros do composto (XXI)
a) 4’—[2—(((1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2-(R)-naftil)metil) amino)etil]metano-sulfonanilida
b) 4’-£2-(((l,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2-(S)-naftil)metil) amino)etil]metano-sulfonanilida
5. Estereoisómeros do composto (XXII)
a) 4 ' -[2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-l-(R)-hidroxi-2-(R)-naftil)metil)amino)etiljmetano-sulfonanilida
b) 4'-[2-(((l,2,3,4-tetra-hidro-l - (R) -hidroxi-2- (S_) -naftil)metil)amino)etil]metano-sulfonanilida
c) 4’-[2-(((l,2,3,4-tetra-hidro-l-(SD -hidroxi-2-(R)-naftil)metil)amino)etiljmetano-sulfonanilida
d) 4’—[2—(((1,2,3,4-tetra-hidro-l-(SJ-hidroxi-2-(SJ-naftil)metil)amino)etil]metano-sulfonanilida
6. Estereoisómeros do composto (XXIII)
a) 4'-[2-(((l,2,3,4-tetra-hidro-2-(R)-naftil)metilamino) etiljmetano-sulfonanilida
b) 4'-[2-(l,2,3,4-tetra-hidro-2-(SJ-naftil-metil-amino) etiljmetano-sulfonanilida
7. Estereoisómeros do composto (XXIV)
a) 4'-[1-(R)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-2-(R)-naftil)metil)amino)etiljmetano-sulfonanilida
b) 4 ' - [ 1- (R) -hidroxi-2 - (((1,2,3,4-tetra-hidro-2- (J5) -naftil)metil)amino)etiljmetano-sulfonanilida
c) 4'-[1-(SJ-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-2-(R)-naftil)metil)amino)etiljmetano-sulfonanilida
d) 4'-[1-(SJ-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-2-(Sj -naftil)metil)amino)etiljmetano-sulfonanilida.
Os compostos de fórmula (I), especialmente compostos anteriormente referidos, podem ser utilizados na profilaxia ou no tratamento da hipertensão em mamíferos, incluindo os seres humanos, quando administrados em quan tidades terapeuticamente eficazes.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se também um processo para a profilaxia ou tratamento da hipertensão no mamífero, o qual consiste em administrar ao referido mamífero a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável.
De acordo com aspectos adicionais, a presente invenção proporciona ainda um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para utilização em terapia, por exemplo, na profilaxia ou tratamento de hipertensão, e para utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável para a preparação de um agente terapêutico aceitável para a preparação de um agente terapêutico para a profilaxia ou para o tratamento da hipertensão.
A quantidade eficaz anti-hipertensiva de composto activo necessária para utilização nas condições ante riores variará de acordo com a via de administração, com o estado que se pretende tratar e com o mamífero sujeito a tratamento, ficando em última instância ao critério do médico. Considera-se uma dose oral adequada de composto activo para um mamífero a que estiver compreendida no intervalo entre 1 e 50 mg por Kg de peso do corpo por dia; de preferência entre 2 e 20 mg/kg, aproximadamente.
Por exemplo, uma dose típica do composto (XVIII) para um paciente humano, é de aproximadamente 10 mg/ /kg de peso do corpo por dia. A dose desejada apresenta-se potencialmente subdividida entre uma a três sub-doses adminis_ tradas em intervalos apropriados ao longo do dia. Quando se utilizam três sub-doses de compostos de fórmula (I), cada uma possuirá aproximadamente entre 2 e 7 mg/kg de peso do corpo; por exemplo, uma sub-dose típica de composto (XVIII) para um paciente humano é de 250 mg aproximadamente.
Uma dose parenteral adequada de composto activo para um mamífero está compreendida entre 0,05 e 5,0 mg por kg de peso do corpo por dia, preferencialmente entre 0,1 e 4,0 mg/kg.
Embora seja possível administrar o compo^ to activo isolado como matéria química prima, é preferível apresentar o composto activo como formulação farmacêutica.
As formulações da presente invenção, tanto para veterinária como para medicina humana, são constituídas pelo ingrediente activo em conjunto com um ou vários veículos farmaceuticamente aceitáveis, contendo opeionalmente outros ingredientes terapêu ticos. 0 veículo deve ser farmaceuticamente aceitável, no sentido em que deve ser compatível com outros ingredientes da formulação e não deve ser prejudicial para o paciente.
As formulações englobam as que são adequadas para administração oral, trandermal, rectal ou parenteral (incluindo a administraçao subcutânea, intramuscular e intravenosa). As formulações podem ser apresentadas convenientemente na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer processos bem conhecidos na especialidade farmacêutica. Todos os processos englobam o passo de associar o composto activo com um veículo o qual compreende um ou vários ingredientes acessórios. Em geral, faz-se a preparação das formulações triturando uniforme e intimamente o composto activo em associação com um veículo líquido ou com um veículo sólido finamente dividido, ou com ambos, e depois, se necessário, dando ao produto a forma de formulação desejada.
As formulações da presente invenção adequadas para administraçao oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como as cápsulas, comprimidos, pastilhas ou pílulas contendo individualmente uma quantidade pré-determinada de composto activo; como põ ou como grânulos; ou na forma de uma suspensão num líquido aquoso ou num líquido não aquoso tal como um xarope, elixir, emulsão ou como bebida.
É possível preparar uma pastilha por com pressão ou moldagem, opeionalmente com um ou vários ingredientes acessórios. É possível preparar pastilhas comprimidas, fazendo a compressão numa máquina adequada, encontrando-se
o composto activo numa forma fluida livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com agentes ligantes, desintegradores, lubrificantes, diluentes inertes, ou agentes tensio-activos/dispersantes. As pastilhas moldadas, constituídas por uma mistura do composto activo pulverizado com um veículo adequado, podem ser preparadas por moldagem numa máquina adequada. Opcionalmente as pastilhas podem ser revestidas ou entalhadas e podem ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente acti. vo. Opcionalmente as pastilhas podem possuir um revestimento entérico para libertação em partes do aparelho digestivo dife rentes do estômago.
Pode preparar-se um xarope adicionando o composto activo a uma solução aquosa, concentrada de um açú car, por exemplo sacarose, podendo também adicionar-se-lhe ingredientes acessórios.
Tais ingredientes acessórios podem ertglo bar aromatizantes, um agente para atrasar a cristalização do açúcar ou um agente para aumentar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, tal como um álcool poli-hidrico, por exemplo glicerol ou sorbitol e conservantes adequados.
As formulações adequadas para administra ção parenteral contêm convenientemente uma preparaçao aquosa esterilizada do composto activo, a qual é preferencialmente isotónica com o sangue do paciente.
Para além dos ingredientes anteriormente referidos, as formulações da presente invenção podem conter também um ou vários ingredientes acessórios seleccionados entre diluentes, tampões, agentes aromatizantes, ligantes, agen tes de desintegraação, agentes tensio-activos, espessantes, lubrificantes, conservantes, (incluindo anti-oxidantes) e semelhantes .
Quando destinados a utilização em medicina, os sais do composto de fórmula (I) deverão ser sais de ad^ ção de ácido farmacêuticamente aceitáveis, mas é possível utilizar sais inaceitáveis farmaceuticamente para preparar a base ou os sais farmacêuticamente aceitáveis da base, não se consi^ derando excluídos do âmbito da presente invenção.
Os sais adequados farmaceuticamente aceitáveis englobam, mas sem quaisquer limitações, os que sao preparados a partir dos ácidos seguintes: clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, salicilico, tolueno-g-sulfónico, tartárico, cítrico, acético, metano-sulfónico, fórmico,succínico, naftaleno-2-sulfónico, isetiónico, lactobiónico e benzeno-sul fónico.
Exemplos
Os exemplos seguintes são apresentados com o objectivo de ilustrar a presente invenção, não devendo ser considerados como qualquer limitação. Todas as temperatu ras indicadas estão em graus Celsius.
Exemplo 1.
Preparação de estereoisómeros de 4 ' -[l-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-1-oxo-2-naftil)metil)amino) etil]metano-sulfonanilida (XVIIIa e XVIIIb) (a) Reacção comum:
Combinou-se o composto (XXX) (12,9 g) e o composto (XXV). HC1 (10,0 g) e trietil-amina (7,4 ml) em acetonitrilo (150 ml) e agitou-se ã temperatura ambiente. Decorridas duas horas a suspensão inicial tornou-se uma solução límpida, seguindo-se imediatamente a seguir a pre cipitação expontânea de um produto branco. Depois de se agitar durante 18 horas filtrou-se o precipitado e lavou-se com acetonitrilo, proporcionando 8,2 g de produto bruto.
(b) Primeira purificação alternativa; Composto XVIIIa.
Dissolveu-se 8,2 g do produto bruto da reacçao aquecendo em EtOH a 90% contendo HC1 concentrado ( 4 ml), tendo-se precipitado a partir dessa solução o Composto (XVIIIa) na forma de sal de HC1 (6,5 g), p.f. 193-1962C (decomposição). As análises para C, H e N encontram-se a menos de 0,1% dos valores previsíveis.
Os espectros de RMN e de massa foram consisten tes com a estrutura indicada. A análise por HPLC indicou que este composto era uma mistura dos dois diastereoisómeros esperados, em quan tidades idênticas, variáveis de porção para porção.
(c) Segunda purificação alternativa; Composto XVIIIb.
Com 4,6 g de produto bruto resultante de uma reacção idêntica ã anterior, fez-se uma suspen são (sem dissolução) em 38 ml de EtOH a 95% ã temperatura ambiente e lentamente adicionou-se gota a gota HC1 concentrado (1,9 ml). Depois de se agitar durante 4 horas filtrou-se a sus\pensão e lavou-se o sólido com EtOH (6 ml) e secou-se no vácuo, proporcionando o composto XVIIIb.HC1 (4,5 g), p.f. 193-1952C (decomposição) .
A análise elementar para C, H, e N, e os espectros RMN e de massa foram consistentes com a estrutura indicada e essencialmente os mesmos obtidos para o composto XVIIIa.HCl anterior .
Todavia, a análise por HPLC do composto XVIIIb.HC1 indicou que a proporção diastereoisómerica era de 95:5 favorável ao componente de eluição posterior a partir de uma coluna de fase inversa C-8 com uma fase móvel HgO/acetonitrilo. Por comparação com a retenção por HPLC do composto XXXVIII (Exemplo, 8 a seguir), determinou-se que o diastereoisómero predominante no Composto XVIIIb era o par de enantiómeros R,s_/_s,r.
A. Preparação de iodeto de N-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2-naftil)metil-N,N,N-trimetil-amónio (XXX).
Combinou-se paraformaldeído (43 g) , 1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, W1 53233) (lOOg), cloridrato de dimetil-amina (61,5 g) e HCl concentrado (11,4 ml) em EtOH (380 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Após dilui, ção com acetona (3000 ml) e arrefecimento para 42C, formou-se um precipitado o qual se filtrou e repartiu -se entre EtOAc e NaHCO^ aquoso em excesso. Secou-se a camada de EtOAc (MgSO^) e evaporou-se proporcionando 79 g de óleo.
Combinou-se este óleo com iodeto de metilo (54 g) em acetona (100 ml) e agitou-se ã temperatura ambiente durante uma hora.
Isto proporcionou a precipitação do composto (XXX) (96 g) na forma de um sólido branco, p.f. 199-200QC, o qual se utilizou sem purificação adicional.
B. Preparação de 4'-(2-amino-l-hidroxi-etil)metano-sulf£ nanilida (XXV)
Combinou-se 4'-(2-dibenzilaminoacetil)metano-sulfonanilida (XXVI) (32,7 g) e catalizador Pd/C (1,5 g) em MeOH (200 ml), H^O (25 ml) e HCl concentrado (6,6 ml) e agitou-se durante 24 horas a 352C e ã pressão de 3 atmosferas sob hidrogénio num hidrogenador de Parr, tendo sido consumidos decorrido esse tempo três equivalentes de hidrogénio. Filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado para proporcionar um sólido branco que recristalizou duas vezes a partir de 2-PrOH/H2O. Isto proporcionou 4,3 g de composto (XXV). .HCl, p.f. 178-180QC, cuja análise elementar para C,
H, e N, e cujos espectros de RMN e de massa foram consistentes com a estrutura indicada.
C. Preparação de 4'-(2-dibenzil-amino-acetil)metano-sulfo nanilida (XXVI).
Combinou-se 4'-(2-bromo-acetil)metano-sulfonanilida (Temple, D.L. et al., J. Med. Chem., 19(5), 626-633 (1976) (40 g) e dibenzil-amina (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, W1 53233) (55,2) em acetona (550 ml) e agji
tou-se durante 3 horas ã temperatura ambiente. Filtrou-se um precipitado denso de dibenzil-amina.HBr. Evaporou-se o filtrado e cristalizou-se primeiro a partir de MeOH e depois a partir de 2-PrOH. Isto proporcionou o produto 4'-(2-dibenzil-amino-acetil) metano-sulfonanilida (XXVI) na forma de um sólido crií; talino, 42,9 g, p.f. 131-1342C, cuja análise de cromatografia de camada fina (sílica, EtOAc/hexano) e cujo espectro de RMN indicou a existência de um composto simples com a estrutura indicada anteriormente.
Exemplo 2.
Preparação de 4'-[l-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-6-metoxi-1-oxo-2-naftil)metil)-aminoetil]metano-sul fonanilia (XIX)
Combinou-se o composto (XXVII) (4,0 g), o composto (XXV).HC1 (2,84 g) e trietil-amina (1,5 ml) em acetonitrilo (40 ml) e agitou-se ã temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporou-se parcialmente o acetonitrilo (cerca de metade) a partir da suspensão e tri. turou-se o resíduo com EtOH (50 ml) e filtrou-se .
sólido resultante cristalizou duas vezes, primeiro a partir de EtOH (50 ml) mais HC1 concentrado (2 ml) e depois a partir de EtOH a 90%, proporcionando um composto (XIX).HC1 (2,6 g), p.f. 190-1942C na forma de um sólido branco. As análises para C, H e N estão a menos de 0,1% dos valores previsíveis. Os espectros de RMN de massa foram consistentes com a estrutura indicada.
A. Preparação de iodeto de N-(1,2,3,4-tetra-hidro-6-metoxi-1-oxo-2-naftil)metil-N,N,N-trietil-amónio (XXVII)
Combinou-se para formaldeído (24 g), 1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-6-metoxi-naftaleno (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl· 53233) (40 g), cloridrato de dimetil-amina (17,1 g) e HC1 concentrado (4,5 ml) em EtOH (150 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas.
A diluição com acetona (1500 ml) e o arrefecimento
até quatro graus Centígrados proporcionaram cristais brancos do sal de HC1 da base de Mannich intermediária (24 g). Recolheu-se este produto por filtração e repartiu-se entre EtOAc e NaHCO^ aquoso em excesso. Lavou-se a camada de EtOAc com uma solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 18 g da base livre oleosa. Dissolveu-se este óleo em acetona (200 ml), filtrou-se a solução e adicionou-se iodeto de metilo (13,2 g). Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 15 minutos, arrefeceu-se para OQC e filtrou-se a suspensão resultante proporcionando o Composto (XXVII) (28 g) na forma de um só lido branco, p.f. 176-1772C, o qual se utilizou sem purificação.
Exemplo 3.
Preparação de 4 ' - [2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-6-metoxi-1-oxo-2-naftil)metil)amino)etil)metano-sulfonanilida (XX) .
Combinou-se o composto (XXVII) (8,1 g), o Composto (XXVIII).HC1 (5,5 g) e trietil-amina (37,5 ml) em acetonitrilo (150 ml) e agitou-se ã temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica , eluindo com CI^C^/MeOH (20:1 v/v) . Aqueceu-se o produto, Composto (XX) com EtOH/HCl concentrado e evaporou-se para proporcionar um sólido que recristalizou a partir de EtOH a 90%, proporcionando o composto (XX).HC1 na forma de um sólido branco (3,16 g), p.f. 208-210QC (decomposição), cujos espectros de RMN e de massa e cuja análise elementar para C, H e N foram consistentes com a estrutura indicada.
A. Preparação de 4'-(2-amino-etil)metano-sulfonanilida (XXVIII).
Combinou-se 4'-(2-benzil-amino-etil)metano-sulfonanilida (XXIX.HC1) (8,0 g) e PD/C a 207. (0,5 g) em
MeOH (200 ml) e aqueceu-se a 402C durante 18 horas num hidrogenador de Parr sob uma atmosfera de hidrogénio ã pressão média de 3 atmosferas. Filtrou-se o catalisador. A concentração do filtrado provocou a precipitação do composto (XXVIII)-HC1 (5,5 g) na forma de um sólido branco, p.f.244-246QC (decomposição), cuja análise elementar para C, H e N e cujo espectro de RMN foram consistentes com a estrutura indicada .
B. Preparação de 4'-(2-benzil-amino-etil)metano-sulfonanilida (XXIX)
Combinou-se 2-(4-metano-sulfonamido-fenil)etil-metano-sulfonato (XXXII) (20 g) , benzil-amina (7,0 g) e tri. etil-amina (15 ml) em dimetil-formamida (75 ml) e aqueceu-se durante 18 horas a 100SC. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em EtOAc, lavando-se depois com uma solução saturada de NaHCO^, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um óleo escuro .
Fez-se a cromatografia deste óleo numa coluna de síli. ca, eluindo 8,0 g de produto sólido com CHCl^/Me/OH/ /NH^OH concentrado (15:1:0,1).
Tratou-se este sólido com MeOH/HCl concentrado (10:1) provocando a precipitação de 4'-(2-benzil-amino-etil) metano-sulfonanilida.HCl (XXIX-HC1), p.f. 244-245QC, cujo espectro RMN foi consistente com a estrutura pro posta.
C. Preparação de 2-(4-metano-sulfonamido-fenil)etil-metano-sulfonato (XXXII).
Preparou-se 2-(4-metano-sulfonamido-fenil)etil-metano-sulfonato (XXXII) a partir de 2-(4-amino-fenil)etanol (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, W1 53233) (40,4 g), o qual se dissolveu empiridina (250 ml).
Gota a gota adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (46 g) ã temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas e depois verteu-se em gelo. Isto provocou a separaçao de um sólido cor-de24
-rosa, o qual era 2-(4-metano-sulfonamido-fenil)etil-metano-sulfonato (XXXII), p.f. 132-136QC. 0 seu espectro de RMN foi consistente com a estrutura indicada, e utilizou-se sem purificação adicional.
Exemplo 4.
Preparação de 4'-[2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2-naftil)metil)amino)etil]metano-sulfonanilida (XXI).
Combinou-se o composto (XXX) (4,3 g), o Composto (XXVIII).HCl (3,1 g) e trietil-amina (25 ml) em dimetil-formamida ( 80 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em HC12N, lavou-se com éter alcalinizou-se com NH^OH concentrado e extraiu-se com EtOAc. Secou-se o EtOAc (MgSO^) e evapo rou-se. Dissolveu-se o resíduo em MeOH/HLc concentra do e concentrou-se para proporcionar um sólido. Este sólido recristalizou a partir de MeOH/EtOAc para pro porcionar o Composto XXI-HC1 (0,7 g), p.f. 209-2112C o qual proporcionou a análise elementar correcta para 1/3 de hidrato. As análises de RMN e o espectro de massa foram consistentes com a estrutura indicada.
Exemplo 5.
Preparação de 4 '-[2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-1-hidroxi-2-naftil)metil)amino)etil]metano-sulfonanilida(XXII)
Combinou-se o composto (XXI) (0,75 g) com NaBH^ (0,14 g) em MeOH (30 ml) e agitou-se ã temperatura am biente durante 3,5 horas.
Adicionou-se mais 0,14 g de NaBH^ e agitou-se a reacção durante mais meia hora. Adicionou-se acetona (10 ml). Depois de se agitar durante 18 horas evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução aquosa de NaHCO^. Evaporou-se o EtOAc e fez-se a cromatografia do resíduo numa coluna de sílica, eluindo o produto com C^C^/MeOH para proporcionar um sólido gomoso (0,5 g). Converteu-se
este sólido no seu sal de HC1 utilizando EtOH/HCl concentrado e recristalizou-se a partir de EtOH para proporcionar o composto XXII.HC1 (0,2 g), p.f. 214-2202C (decomposição). A análise elementar para C,
H e N e o espectro de massa foram consistentes com a estrutura indicada. 0 espectro de RMN sugeriu que o isómero 1,2-trans era um constituinte principal embora também estivesse presente algum isómero 1,2-cis.
Exemplo 6.
Preparação de 4'-[2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil) metil)amino)metano-sulfonanilida (XXIII).
Dissolveu-se 2-amino-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (XXXI) (10 g) em dimetil-formamida (75 ml) contendo trietil-amina (25 ml) e aqueceu-se a 1002C. Adicionou-se-lhe em pequenas porções, durante 3 horas, 2-(4-metano-sulfonamido-fenil)etil-metano-sulfonato (XXXII) (19 g). Depois de se aquecer durante mais 18 horas, evaporou-se o solvente e extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com uma solução saturada de NaHC03 .
Secou-se o EtOAc (MgSO^) e evaporou-se e fez-se a cro matografia do resíduo numa coluna de sílica, eluindo o produto com EtOAc/MeOH (20:1). Converteu-se a amina livre no seu sal HC1 por dissolução em MeOH, adicionando um pequeno excesso de HC1 concentrado, adici_ onando EtOAc até ao ponto de precipitação e concentrando depois a suspensão em ebulição. 0 produto pre^ cipitou na forma de um sólido branco, 4'-[2-(((l,2,3,
4-tetra-hidro-2-naftil)metil)amino)etil]metano-sulfonanilida.HCl (XXIII-HC1), p.f. 251-253QC, cuja análise elementar para C, H e N e cujos espectros de RMN e de massa foram consistentes com a estrutura proposta .
A. Preparação de 2-amino-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-nafta leno (XXXI)
Combinou-se 2-nitrometil-3,4-di-hidro-naftaleno (XXXIV) (25 g) e Pd/C a 20/ (1,0 g) em MeOH (200 ml) e agitou-se num hidrogenador de Parr ã pressão de 3 atmosferas em hidrogénio durante 24 horas, tendo sido absorvida a quantidade teórica de hidrogénio (4 equivalentes) decorrido esse tempo. A remoção do catalisador e do solvente proporcionou um óleo (24 g) o qual se converteu no seu sal de HC1 por solução em MeOH e por adiçao de HC1 concentrado. Recristalizou-se o produto, composto XXXI.HC1 a partir de 2-propanol proporcionando um sólido branco, p.f. 230QC (decomposição). A sua análise elementar e o seu espectro de RMN foram consistentes com a estrutura indicada .
B. Preparação de 2-nitro-metil-3,4-di-hidro-naftaleno (XXXV)
Durante 16 horas aqueceu-se a 802C uma solução de -tetralona (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, W1 53233) (24,5 g) e de etileno-diamida (1,75 g) em nitrometano (250 ml). Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou -se o filtrado para proporcionar um óleo vermelho. Purificou-se este óleo parcialmente por eluição numa coluna curta de sílica, utilizando como eluente hexano/EtOAc (9:1 v/v). O produto obtido foi um óleo cor -de-rosa ( 26 g) que não sofreu qualquer purificação adicional tendo sido utilizado directamente na reacção seguinte.
Exemplo 7.
Preparação de 4’-[l-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-metil)amino)etil]metano-sulfonanilida (XXIV)
Durante 18 horas agitou-se uma mistura de 4'-[l-oxo-2-(N-benzil-N-((1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-metil) amino)etil]metano-sulfonanilida.HC1 (XXXIII) (10 g) e de Pd/C a 20/ (0,8 g) em MeOH (200 ml) num hidrogenador de Parr ã pressão média de 3 atmosferas, tendo
sido absorvidos 2 equivalentes de hidrogénio durante esse período de tempo. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o solvente para proporcionar um só lido o qual recristalizou a partir de MeOH. Recolheu -se o produto 4'-[l-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)metil)amino)etil]metano-sulfonanilida-HCl (XXIV.HC1), na forma de duas colheitas separadas.
A primeira colheita de 3,5 g apresentou um p.f. de 204-206QC.
A segunda colheita de 1,5 g , obtida a partir do licor mãe por adição de EtOAc e por concentração em ebulição, apresentou um p.f. de 223-2252C.
Ambas as colheitas apresentaram análises elementares e espectros de massa consistentes com a estrutura indicada. 0 espectro de RMN em carbono 13 indicou que as duas colheitas de produto diferiam pelas quan tidades relativas dos diastereoisómeros presentes.
A. Preparação de 4'-[l-oxo-2-(N-benzil-N-((l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-metil)amino)etil)metano-sulfonilido (XXXIII)
Dissolveu-se 2-benzil-amino-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (XXXIV) (2,8 g), N, N-di-isopropil-N-etilamina (1,44 g) e 4'-(2-bromo-acetil)metano-sulfonanilida (Temple, D.L. et al. , J.Med, Chem. , 19(5), 526-633 (1976)) (3,27 g) em acetona ( 40 ml) e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em CH^C^, e depois lavou-se com l^O, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Preparou-se o sal de HC1 dissolvendo o resíduo em MeOH/HCl concentrado, concentrou-se e triturou-se o resíduo com 2-PrOH e éter. 0 produto sólido 4'-[1-oxo-2-(N-benzil-N-((1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)metil)-amino)etil]metano-sulfonanilida.HC1 (XXXIII-HC1) (3 g) apresentou espectros de RMN e de massa consistentes com a estrutura indicada. Utilizou-se sem purificação adicional.
B. Preparação de 2-benzil-amino-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (XXXIV)
Arrefeceu-se para 02C uma solução de 2-amino-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (XXXI) (14,5 g), de benzaldeído (9,7 g) e de NaBH^CN (5,8 g) em metanol (150 ml). Gota a gota adicionou-se HC1 concentrado até o valor aparente do pH (tornassol) ser de 3-4. Depois agitou-se a mistura durante 16 horas a 02C. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em EtOAc e depois lavou-se com uma solução saturada de NaHCO^, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Dissolveu-se o óleo residual em MeOH e adicionou-se um ligeiro excesso de HC1 concentrado. A adição de EtOAc e a ebulição provocaram a precipitação do composto XXXIV.HC1, o qual se recolheu por filtração. O seu espectro de RMN foi consistente com a estrutura indicada, e utilizou-se sem purificação adicional.
Exemplo 8.
Preparação de 4'-[1-(SQ-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2-(R,S)-naftil)metil)amino)etiljmetano-sulfonanilida (XXXVII) e seus estereoisómeros 4'-[l- (SJ -hidroxi-2- (((1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo- 2- (S.) -naftil)metil)amino)etil]-metano-sulfonanilida (XXXVIIIa) e 4'-[-1-(S)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2-(R)-naftil)metil)amino)etil]-metano-sulfonanilida (XXXVIlib)
Combinou-se o composto XXX (3,9 g) e o Composto -(+)-XXV.HCl (3,0 g) e trietil-amina (2,1 ml) em acetonitrilo ( 50 ml) e agitou-se a suspensão ã temperatura ambiente. Lentamente fez-se uma solução com o sólido, seguindo-se duas horas depois a precipitação de um produto sólido branco. Seguidamente agitou-se a suspensão durante duas horas a OQC e filtrou-se, proporcionando um filtrado ( recolhido para tratamento posterior) e 2,0 g de um sólido branco, p.f. 114-1172C
2% = +35,92 (c =1, MeOH). A análise elementar (3,1% de I-vestígios de Cl ) deste sólido indicou que era predominantemente a base livre do produto desejado, em conjunto com pequenas quantidades de sais de adição. Deste material fez-se a conversão de 1,9 g em sal de HC1 fazendo a suspensão em 5,5 ml de HC1 concentrado e em 14,5 ml de ^0 destilada, agitando-se a 02C durante 2 horas, filtrando o sólido resultante e finalmente recristalizando a partir de EtOH a 95%. Isto proporcionou 1,1 g de XXXVII.HC1, p.f. 168-17020 (decomposição, após aparente perda de H?0 a 1042C), Z oç D = +29,92 (c=l, MeOH) cujos espectros de RMN e de massa foram consistentes com a estrutura indicada e cujas análises elementares para C, H e N estão a menos de 0,1% dos valores previsíveis para o hemi-hidrato.
A análise por HPLC deste composto indicou que se tratava de uma mistura dos dois possíveis diastereoisómeros em quantidades idênticas cuja proporção era variável de porção para porção, com os consequentes efeitos ligeiramente variáveis sobre as propriedades físicas (p.f. ^θο) .
Um dos diastereoisómeros individuais foi obtido a partir do filtrado da reacção anterior originai. Evaporou-se a solução de acetonitrilo até se obter um volume de 10 ml e arrefeceu-se para -152C durante 18 horas, originando a precipitação de um sólido que se recristalizou 3 vezes a partir de EtOH a 95%.
Isto proporcionou 0,4 g do composto XXXVIIIa.HI, p.f. 204-2072C (decomposição), UD = +73,72 (c=0,4, MeOH) cujas análises elementares para C, H e N, e cujos espectros de RMN e de massa foram consistentes com a estrutura indicada. A análise por HPLC indicou que estava presente um diastereoisómero simples, e a análise por raios X demonstrou que possuia a configuração absoluta jS, £>.
Obteve-se o outro estereoisómero por HPLC preliminar. Em cada uma de cinco experiências separadas, fez-se
passar 0,050 g de XXXVII.HC1 dissolvidos em 5 ml da mistura solvente inicial (87% de A + 13% de B; solvente A = Η20 + 1% de trietil-amina + 2% de ácido fórmico; solvente B = acetonitrilo) através de uma coluna de HPLC (Supercosil ® PLC-8, 25 cm x 21,2 mm, partículas com dimensões de 18 )um) utilizando um caudal de 70 ml / minuto e um gradiente de solvente de 87% de A a 83% de A durante 30 minutos. Isto originou a separação parcial dos diastereoisómeros.
As fracções (20-100 ml cada) foram acidificadas imediatamente por adição de HCL concentrado e depois fez-se a análise por HPLC. As fracções contendo ^75% do isómero XXXVIIIb retido durante mais tempo foram agregadas e evaporadas a 352C para proporcionar um volume de 150 ml. Depois ajustou-se esta solução para pH 7 (tornassol) com NaHCO^, extraiu-se com e secou-se o extracto (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um resíduo vidrado. Agitou-se o resíduo com 6 ml de HC1 IN mais 6 ml de uma solução saturada de NaCl, originando uma suspensão de sólido branco, a qual se filtrou para proporcionar o composto XXXVIIIb.HC1 parcialmente purificado. Purificou-se novamente repetindo a cromatografia preliminar HPLC anteriormente descrita, combinando-se desta vez apenas as fracções que continham >95% do diastereoisómero simples XXXVIIIb. Depois de estas fracções terem sido combinadas e tratadas conforme anteriormen te descrito, obteve-se o sólido total resultante (25 mg) constituído por 83% de XXXVIIIb.HC1 e 17% de XXXVIIIa.HCl (por HPLC analítica), p.f. 100-1032C (decomposição), cujos espectros de RMN e de massa foram consistentes com a estrutura indicada e cujas rotações ópticas (c=0,4 ; MeOH; 202C) foram: =/) 589., & = 0,02 ; λ = 436,o< = -9,72 ; > =365,Λ =-108Q.
A. Preparação de S-(+)-4'-(2-amino-l-hidroxi-etil)metano-sulfonanilida (S-(+)-XXV)
Combinou-se (+)-4'-(2-dibenzil-amino-l-hidroxi-etil) metano-sulfonanilida (S-(+)-XXXVI), A UD +33,82 (c =2, MeOH), (14,5 g); catalizador Pd/C a 20% a 20% (1,5 g) e HC1 concentrado (3,0 ml) em EtOH (200 ml) e agitou-se durante 20 horas a 352C à pressão de 3 atmosferas em hidrogénio, num hidrogenador de Parr, tendo sido consumidos ao fim desse tempo dois equivalentes de hidrogénio. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado a partir de MeOH/EtOAc. Isto proporcionou 6,6 g do composto (S-(+)-XXV).HC1, p.f. 190-191,52 (decomposição), A 2θϋ = + 45(82 (c=2,
MeOH), cuja análise elementar para C, H e N e cujos espectros de RMN e de massa foram consistentes com a estrutura indicada. Determinou-se a configuração absoluta verificando-se ser S por análise ao raio X de um composto correlativo, XXXVIII.
B. Preparação de R-(-)-4'-(2-amino)-l-hidroxi-etil)metano-sulfonanilida (R)(-)-XXV)
Preparou-se este composto pelo processo anteriormente descrito para o seu enantiómero (SJ-(+)-XXV). Deste
Ω modo, a hidrogenólise de (R-(-)-XXXVI), D = -33,82 (c=2, MeOH), (12,0 g) proporcionou 4,7 g de (R-(-)-XXV.HCl, p.f. 187,5-1892 (dec.), 20D = = -46,92 (c=2, MeOH), cuja análise elementar para C, H e N e cujos espectros de RMN e de massa foram consistentes com a estrutura indicada. Determinou-se a configuração absoluta verificando-se ser R por análi. se de raios X de um composto correlativo, XXXVIII.
C. Preparação de S_-( + )-4 ' - ( 2-dibenzil-amino-l-hidroxi-etil) metano-sulf onanilida (S-( + ) -XXXVI)
Combinou-se (+)-B-cloro-di-isopino-canfeil-borano (Aldrich Co., Mílwaukee, W1 53233) (16,5 g) e o Composto XXVI (20,0 g) em tetra-hidrofurano seco, sob uma atmosfera de N2 a -252C.
Agitou-se a mistura a -252C durante 7 horas e depois deixou-se em repouso a 02C durante 18 horas. Evapo32
rou-se o solvente e substituiu-se por uma mistura de éter 5400 ml) e dietanol-amina (11,6 g).
Agitou-se a mistura a 25QC durante 3 horas, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura. Combinou-se o resíduo com o correspondente material de uma preparação idêntica e fez-se a cromatografia numa coluna de gel de sílica. Eluiu-se o produto com EtOAc/ /hexano (1:3). O produto cristalizou a partir de 2- PrOH proporcionando (S-(+)-XXXVI), (14,9 g), p.f. 80-989C,c>4 2θϋ _ +33,30 (c=2, MeOH) , cujo espectro de RMN foi consistente com a estrutura indicada. Utilizou-se para hidrogenólise sem purificação adicional. Determinou-se a estereoquímica absoluta verificando-se ser S por análise de raio X de um composto correlativo XXXVIII.
D. Preparação de R-(-)-4’-(2-dibenzil-amino-l-hidroxi-etil)metano-sulfonanilida (R-(-)-XXXVI).
Preparou-se este composto pelo processo anteriormente descrito para o seu enantiómero, (S-(+)-XXXVI). Assim, depois de se reduzir por um processo análogo o composto XXVI (39,0 g) com (-)-B-cloro-di-isopino-canfeil-borano (Aldrich Chemical Co., Milwaukee,
WI 53233) (32,2 g), verificou-se que o produto após a cristalização a partir de 2-PrOH era o composto (R)-(-)-XXXVI) (12,2 g), p.f. 82-1002C, oC20D = -33,89 (c=2, MeOH), cujo espectro de RMN foi consistente com a estrutura indicada. Utilizou-se para hidrogenólise sem purificação adicional. Determinou-se a configuração absoluta verificando-se ser R por análise de raios X de um composto correlativo, 38.
Exemplo 9.
Preparação de 4'-[1-(R)-hidroxi-2-((1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2- (R, £5) -naftil)metil) amino)etil]metano-sulfonanilida (XXXIXa) e seus estereoisómeros 4[1—
-(R)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-2-oxo-2-(R)-naftil)metil)amino)etil]-metano-sulfonanilida
(XXXIXb) e 4’-[1-(R)-hidroxi-2-(((1,2,3,4-tetra-hidro-1-oxo-2 - (S.) -naf til)metil)amino) etil] -metano-sulfonanilida (XXXIXc)
Fez-se a preparação destes compostos por um processo idêntico ao anteriormente descrito para os seus antípodas ópticos, XXXVII e XXXVIII. Deste modo, quando se fez reagir o composto XXX (5,8 g) e o Composto R-(-)-XXV.HCl (4,5 g) e trietil-amina (3,1 ml) à temperatura ambiente em acetonitrilo (75 ml), obteve-se um sólido e um filtrado. Para se converter todo o sólido no sal de adição de HC1, fez-se uma suspensão em HC1 (7 ml) e em HgO (20 ml), agitou-se a 02C duran te duas horas e depois filtrou-se. A recristalização a partir de Z-PrOH/HgO proporcionou 1,7 g de XXXIXa, HCI, p.f. 100,5-10420 (perdendo aparentemente HgO), = 29,62 (c= 1, MeOH), cujos espectros de RMN e de a massa foram consistentes com a estrutura indicada e cujas análises elementares para C, H e N se encontram a menos de 0,15% dos valores previsíveis para um mono-hidrato. A análise por HPLC indicou que se obte ve o composto como mistura dos dois diastereoisómeros possíveis, em quantidades aproximadamente iguais. Determinou-se a configuração absoluta por análise com raios X de um composto correlativo XXXVIII.
Um dos diastereoisómeros individuais foi obtido a partir do filtrado de acetonitrilo original, a partir de uma experiência de reacção idêntica ã escala de 1,5. Evaporou-se o filtrado até se obter um volume de 25 ml e arrefeceu-se para -152C durante 18 horas, originando a precipitação de um sólido que se lavou com EtOAc e recristalizou-se a partir de uma solução aquosa de EtOH. Isto proporcionou 1,8 g do composto XXXIXb.HI, p.f.200-2012C (decomposição), cK D = -72.12 (c=0,42, MeOH), cujas análises elementares para C, H e N e cujos espectros de RMN e de massa foram consistentes com a estrutura indicada. A análise por HPLC indicou que estava presente um dia£ tereoisómero simples ( > 957) possuindo a configuração absoluta R, R por correlação com a estrutura do composto XXXVIII (Exemplo 8 anterior).
Obteve-se o outro diastereoisómero por HPLC preliminar de acordo com o processo descrito no exemplo 8 pa ra o seu enantiómero XXXVIIIb. 0 produto era constituído por 857 de XXXIX c.HCl e por 157 de XXXIXb.HCl (por HPLC analítica), p.f. 100-1032C (decomposição), cujos espectros de RMN e de massa foram consistentes com a estrutura indicada e cujas rotações ópticas (c= =0,4; MeOH; 202C) foram: =589, oL = 0,02 ; A =436, <7 =+7,92; λ =365, o< = +1122.
Exemplo 10.
Actividade anti-hipertensiva.
Procedeu-se à avaliação das propriedades dos compostos de fórmula (I) para diminuição da pressão sanguínea em ratazanas conscientes, geneticamente hipertensas (Charles River Breeding Laboratories, Inc, Wilmington, MA 01887.) .
Os resultados destes estudos encontram-se resumidos no quadro I para um número escolhido de compostos.
Ratazanas espontaneamente hipertensas
Neste estudo utilizou-se ratazanas espontaneamente hipertensas (Charles River), pesando entre 300-450 g. As pressões sanguíneas sintólica e diastólica foram medidas directamente a partir da fina cânula arterial.
No dia da intervenção cirúrgica as ratazanas foram anestesiadas com pentobarbital de sódio, 50 mg/kg, i. p.. Aplicou-se a cânula à artéria femoral direita com um tubo de polietileno (PE50, d.i. 0,023'' ou 0,5 mm aproximadamente), encheu-se com uma solução salina heparinizada a 107, sendo a extremidade extraí, da até aproximadamente à dimensão de um tubo PE 10 (d.i. 0,011'' ou 0,275 mm aproximadamente). Levou-se a extremidade da cânula até à aorta imediatamente abaixo do nível dos rins. Fez-se passar a extremidade oposta da cânula sob a pele e fez-se passar para o exterior pela parte detrás do pescoço próximo das omoplatas.
Depois fez-se passar por uma mola metálica e por um anticlinal BRS/LVE, Beltsville, MD) o qual foi costurado e ligado ao dorso da ratazana. As ratazanas foram alojadas em gaiolas individuais e permitiu-se que recuperassem durante 3 dias. Manteve-se a desobstrução da cânula removendo a solução salina heparinizada, lavando com uma solução salina normal e substituindo depois o espaço morto da cânula com solução salina heparinizada a 10X (0,3 ml).
Controlou-se continuamente a pressão do sangue utilizando um transdutor de pressão Statham (p23id) e registou-se num polígrafe de Grass (modelo 7) e procedeu-se à digitalização das leituras utilizando um analizador e um registador automático de dados (Buxco Electronics).
No primeiro dia experimental foram obtidas as leituras de pressão sanguínea de controlo (linha de base) durante 3 horas e fez-se a sua ponderação. Administrou-se o composto ensaiado P.o. ou i.p. e fez-se o controlo da pressão sanguínea nas 24 horas seguintes. Seguiu-se nova dose do composto ensaiado e repetiu-se o procedimento nos 2-3 dias seguintes. Fez-se o controlo contínuo da pressão sanguínea e fez-se a ponderação das leituras para cada hora após a administração do composto ensaiado.
As variações das pressões sanguíneas sistólica e dias_ tólica em relação aos valores de controlo (antes do fãrmaco) foram expressas percentualmente.
Oss compostos foram dissolvidos em ãgua destilada(para) dosagem oral)ou em soluçoes salina normal(para injecção i.p.). Utilizou-se metil-celulose a 0,5Z como veículo em alguns casos.0 volume de injecção foi de 0,1-0,2 ml/100 g de peso do corpo.
ACTIVIDADE DOS COMPOSTOS SELECCIONADOS, REDUTORA
DA PRESSÃO SANGUÍNEA NAS RATAZANAS
ESPONTANEAMENTE HIPERTENSAS
QUADRO I
COMPOSTO
DOSE mg/kg p.o
Z DE DIMINUIÇÃO DA PRESSÃO SANGUÍNEA (mmHg) SISTÕLICA/DIASTÕLICA
| XVIIIa | 3 10 30 | 15 21 28 | + + + | 1.5/18 1.2/22 1.7/30 | + + + | 1.6 1.5 2.0 | |
| XVI Ub | 3 | 19 | + | 2. | 5/19 | + | 2.5 |
| 10 | 21 | + | 2. | 2/23 | + | 2.5 | |
| 30 | 30 | + | 4. | 5/32 | + | 5.6 | |
| XIX | 3 | 16 | + | 2 | /16 | + | 3 |
| 10 | 19 | + | 2 | /21 | + | 3 | |
| 30 | 26 | + | 5 | /26 | + | 6 | |
| XX | 3 | 16 | + | 2 | /15 | + | 3 |
| 10 | 20 | + | 2 | /20 | + | 2 | |
| 30 | 28 | + | 2 | /31 | + | 2 | |
| XXI | 5 | 18 | + | 4 | /23 | + | 3 |
| 10 | 30 | + | 3 | /36 | + | 4 | |
| XXII | 3 | 13 | + | 3 | /13 | + | 3 |
| 10 | 22 | + | 2 | /26 | + | 2 | |
| 30 | 31 | + | 5 | /34 | + | 6 | |
| XXIII | 3 | 17 | + | 2 | /18 | + | 2 |
| 10 | 24 | + | 3 | /23 | + | 2 | |
| 30 | 26 | + | 3 | /31 | + | 3 |
QUADRO I (Cont.)
ACTIVIDADE DOS COMPOSTOS SELECCIONADOS, REDUTORA DA PRESSÃO SANGUÍNEA NAS RATAZANAS
ESPONTANEAMENTE HIPERTENSAS
COMPOSTO
DOSE mg/kg p.o
DE DIMINUIÇÃO DA PRESSÃO SANGUÍNEA (mmHg) SISTÓLICA/DIASTÓLICA
| XXIV | 3 | 14 | + | 1 /17 | + | 2 |
| 10 | 16 | + | 1 /18 | + | 3 | |
| 30 | 25 | + | 2 /26 | + | 2 | |
| XXXVII | 3 | 18 | + | 1.5/22 | + | 2.7 |
| 10 | 28 | + | 2.4/31 | + | 2.3 | |
| 30 | 33 | + | 1.1/37 | + | 1.3 | |
| XXXVIIIa | 3 | 15 | + | 1.5/17 | + | 1.7 |
| 10 | 24 | + | 2.5/26 | + | 3.0 | |
| 30 | 24 | + | 2.1/30 | + | 2.4 | |
| XXXIXa | 3 | 7 | + | 1 /10 | + | 2 |
| 10 | 16 | + | 1.9/19 | + | 1.6 | |
| 30 | 24 | + | 2 /30 | + | 2.5 | |
| XXXIXb | 3 | 9 | + | 2.5/9 + 2 | i.l | |
| 10 | 15 | + | 2.1/18+ 2 | 1 | ||
| 30 | 19 | + | 1.9/25+ 2 | !.8 |
- 38 Exemplo 11.
A - Injecção
Ingredientes
Composto de fórmula I
Cloreto de sódio
Água para Injecções, q.s
Quantidade por ampola
250,0 mg 8,5 mg 1,0 ml
Dissolveu-se o composto activo finamente dividido e cloreto de sódio em água para injecções. Filtrou-se a solução e esterelizou-se em autoclave.
B - Supositório
Ingredientes
Composto de fórmula I Manteiga de cacau^a. ou base Wecobee
Quantidade por supositório
250,0 mg 2,0 g 'Wecobee é a marca comercial de um ácido carboxilico hidrogenado.
Mistura-se o composto activo finamente triturado com a base para supositórios fundida (Manteiga (tm) de cacau ou base de Wecobee verte-se em moldes e deixa-se arrefecer para proporcionar os supositórios desej ados.
C - Xarope
Ingredientes
Quantidade por 5 ml
Composto de fórmula I
Glicerol
Sacarose
250,0 ml 500,0 mg
3.500,0 mg
Corante q.s.
Agua q.s. até 5,0 ml
Combinou-se o glicerol, a sacarose, o metil-parabeno e o aromatizante em 70/ da porção total de água disponível. Dissolveu-se o corante e o composto activo na parte restante de água e depois procedeu-se à mistura das duas soluções e clarificou-se por filtração.
D - Pastilha
Ingredientes Quantidade por pastilha
| Composto de fórmula I | 250,0 mg |
| Lactose | 125,0 mg |
| Amido de Cereais | 50,0 mg |
| Polivinil-pirrolidona | 3,0 mg |
| Ácido esteárico | 1,0 mg |
| Estearato de magnésio | 1,0 mg |
Tritura-se finamente o composto activo e mistura-se intimamente com os excipientes pulverizados de lactose, amido de cereais, polivinil-pirrolidona, estearato de magnésio e ácido esteárico. Depois comprime-se a formulação para proporcionar uma pastilha pesando 430 mg.
E - Capsula
Ingredientes Quantidade por Cápsula
Composto de fórmula i Lactose
Amido de cereais Ácido esteárico
250,0 mg 174,0 mg 174,0 mg 2,0 mg
Mistura-se o composto activo finamente triturado com os excipientes pulverizados de lactose, amido de cereais e ácido esteárico e embala-se em cápsu las de gelatina.
Exemplos 12.
Efeitos Tóxicos
Para as ratazanas determinou-se um valor > 250 mg/kg p.o. . Para os ratos determinou-se um valor LD^q - 250 mg/kg i.p.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- lã. Processo para a preparaçao de um com posto de fórmula ICH2NHCH2CHNHSO2CH3 (I) em que R^ é hidrogénio ou alcoxi (C-^-C^) , R2 é carbonilo e R^ é hidrogénio ou hidroxi, ou de um seu sal, caracterizado por fazer-se reagir um composto de fórmula (VI) (VI) em que R^ é como definido anteriormente, com um composto de fórmula (II) ch2 N (II) em que R^ é como definido anteriormente, ferior e R' é alquilo inferior ou -R'R' co, ou com um composto de fórmula (IV)R é alquilo iné um anel alicicli- (IV) e subsequentemente, se desejado, converter-se o composto de fórmula I assim formado num seu sal.- 2d. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R^ é hidrogénio ou alcoxi (C^-C^), R2 é metileno e R^ é hi droxi, ou um seu sal, caracterizado por se reduzir e desbenzilar um composto de fórmula (XIV) (XIV) em que R^ é como definido na reivindicação 1 e Bn é benzilo ou reduzir-se um composto de fórmula (XVII) em que R^ é como definido anteriormente; e subsequentemente se desejado, converter-se o composto de fórmula I assim for mado num seu sal.3ã.Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em associação com veículos ou excipientes farmacêuticamente aceitáveis e, even tualmente, um ou mais outros ingredientes terapêuticos.A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 20 de Abril de 1988, sob o n|Ç. 88 09314.1. .Lisboa, 19 de Abril de 1989 • ageníí efieiAt dí Pfwr*tteAP£
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