PL170210B1 - Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL

Info

Publication number
PL170210B1
PL170210B1 PL91301997A PL30199791A PL170210B1 PL 170210 B1 PL170210 B1 PL 170210B1 PL 91301997 A PL91301997 A PL 91301997A PL 30199791 A PL30199791 A PL 30199791A PL 170210 B1 PL170210 B1 PL 170210B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
acid
ethoxy
piperidinophenyl
salts
Prior art date
Application number
PL91301997A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Grell
Andreas Greischel
Gabriele Zahn
Michael Mark
Hansjoerg Knorr
Eckhard Rupprecht
Uelrich Mueller
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36781542&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL170210(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of PL170210B1 publication Critical patent/PL170210B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-eto- k sy -4 -/N -/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-butylo aminokarbonylometylo/benzoesowego i jego soli, zna- m ienny tym, ze (S)-amine o wzorze (I) poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym (II), w którym W oznacza grupe karboksylowa albo grupe karboksylowa zabezpieczona przez rodnik zabezpiecza- jacy, albo z jego ewentualnie wytworzonymi w mieszani- nie reakcyjnej reaktywnymi pochodnymi i w razie potrzeby nastepnie odszczepia sie zastosowany rodnik zabezpieczajacy 1 tak otrzymany zwiazek o czystosci optycznej wynoszacej co najmniej 90% w razie potrzeby przez przekrystalizowano przeprowadza sie w zwiazek o wyzszej czystosci enancjomerów wynoszacej okolo 95%, korzystnie 98-100%, przy czym przez krystalizacje z ukladu etanol/woda (2 / 1 ) otrzymuje sie wysoko to- pniejaca odmiane o tem peraturze topnienia 130-131°C, a przez krystalizacje z ukladu eter naftowy/toluen (5/3) otrzymuje sie nisko topniejaca odmiane o tem peraturze topnienia 99-101 °C i tak otrzymany zwiazek przeprowa- dza sie w sole, zwlaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo za- sadami. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy^4--/N-1/1(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-butylo/aminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli.
170 210
W EP-B-0 147 850 opisany jest między innymi racemat kwasu 2-etoksy-4-[N-[1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-butylo]-aminokarbonylometylo]-benzoesowego (nr kodu: AG-EE 388 ZW) o wzorze
CH, CH, i
a w EP-B-0 207 331 opisane są dwa dalsze polimorficzne odmiany tego związku. Związek ten i jego fizjologicznie tolerowane sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne, a mianowicie działanie na pośrednią przemianę materii, zwłaszcza jednak działanie obniżające poziom cukru we krwi. Obydwa enancjomery tego związku, mianowicie kwas (S)(+)-2-etoksy-4-[N-[1(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-buty]o]-aminokarbony]ometylo]-benzoesowy (nr kodu: AGEE 623 ZW) i kwas (R)(-)-2-etoksy-4-|N-[1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-butylo]aminokarbonylometylo]-benzoesowy (nr kodu: AG-EE 624 ZW), zbadano na szczurach rodzaju żeńskiego odnośnie działania obniżającego poziom cukru we krwi.
Niespodziewanie stwierdzono, że (S)-enancjomer (AG-EE 623 ZW) jest skutecznym enancjomerem i że jego działanie utrzymuje się u szczura dłużej niż 6 godzin.
Na podstawie tych wyników na szczurze dla ludzi wskazane jest wyłączne stosowanie AG-EE 623 ZW, przez co można zredukować dawkę w porównaniu z dawką AG-EE 388 ZW o 50%. To i względnie długi okres działania można było potwierdzić u człowieka. Poza tym stwierdzono jednak w badaniach u człowieka, że AG-EE 623 ZW wykazuje niespodziewane własności farmakokinetyczne, które nie były do przewidzenia na podstawie danych AG-EE 388 ZW. AG-EE 623 ZW wykazuje zatem niespodziewane korzyści terapeutyczne w porównaniu z racematem AG-EE 388 ZW.
Niespodziewanymi stwierdzeniami na człowieku są:
(a) Poziomy AG-EE 623 ZW spadają prędzej ku zeru niż poziomy AG-EE 388 ZW, nawet przy jednakowej absolutnej dawce, czego nie oczekiwano na podstawie względnie długiego okresu działania.
(b) W relacji do uzyskanego obniżenia poziomu cukru we krwi występują w plaźmie znacznie niższe poziomy AG-EE 623 ZW, niż można byłoby oczekiwać przy przepołowieniu dawki AG-EE 388 ZW.
(c) Działanie obniżające poziom cukru we krwi występuje szybciej po podaniu AG-EE 623 zW niż po podaniu AG-EE 388 ZW.
Doskonała różnica pomiędzy obydwoma enancjomerami polega na tym, że skuteczny enancjomer, AG-EE 623 ZW, niespodziewanie pomimo względnie długiego okresu działania zostaje wydalany prędzej niz nieskuteczny enancjomer, AG-EE 624 ZW, jak to przedstawiają rysunki 1 i 2. Rysunek 1 odtwarza przy tym stężenie w plazmie AG-EE 623 ZW i AG-EE 624 ZW po 1,0 mg i.v. AG-EE 388 ZW, a rysunek 2 odtwarza stężenie w plazmie AG-EE 623 ZW i AG-EE 624 ZW po 1,0 mg p.o. (roztwór) AG-EE 388 ZW każdorazowo na 12 dobrowolnych męskich osobnikach badanych. Po podaniu racematu nieskuteczny enancjomer, AG-EE 624 ZW, jest obecny więc tylko jako niepotrzebny balast w jednakowo wysokim stężeniu w plazmie jak
170 210 skuteczny enancjomer, AG-EE 623 ZW, lecz w nieoczekiwanie wyższych poziomach maksymalnym i trwałym. To okazuje się np. przy zastosowaniu tabletki z 2 mg AG-EE 388 ZW lub tabletki z 1 mg AG-EE 623 ZW na 12 lub 6 osobnikach badanych, że maksymalne stężenia wynoszą 84 ± 25 lub 28 ±18 ng/ml oraz stężenia po 4 godzinach wynoszą 19 ± 8 lub 0,7 ± 1,0 ng/ml, po 5 godzinach 13 ± 6 lub 0,3 ± 0,7 ng/ml, a po 6 godzinach wynoszą 10 ± 6 lub 0,3 ± 0,7 ng/ml.
Niespodziewanie szybkie wystąpienie obniżenia poziomu cukru we krwi przez zastosowanie AG-EE 623 ZW w porównaniu z zastosowaniem AG-EE 388 ZW jest szczególnie korzystne dla cukrzyków, ponieważ szybkie wystąpienie pociąga za sobą optymalną kontrolę choroby. Wobec stosowania AG-EE 388 ZW niespodziewana korzyść stosowania AG-EE 623 ZW polega więc na tym, że unika się niepotrzebnie wysokiego i długotrwającego obciążenia organizmu substancją, co ma duże znaczenie w przypadku długotrwałego leczenia, jak leczenia cukrzycy.
Z badań na ludziach wynika, że nowy (S)-enancjomer, mianowicie kwas (S)(+)-2-etoksy4-[N-[1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-butylo]aminokarbonylometylo]-benzoesowy, jako nośnik skuteczności obniżającej poziom cukru we krwi na skutek swego niespodziewanego i na podstawie względnie długiego okresu działania nie do przewidzenia szybkiego wydalania z krwi w porównaniu z AG-EE 388 ZW wykazuje przewyższające właściwości, które wychodzą daleko ponad normalną korzyść enancjomeru wobec jego racematu, a mianowicie korzyść przepołowiania dawki.
Przedmiotem omawianego wynalazku jest zatem nowy kwas (S)(+)-2-etoksy-4-[N-[1-(2piperydynofenylo)-3-metylo-1 -butylo]-aminokarbonylometylo]-benzoesowy, względnie kwas (S)(+)-2-etoksy-4-[N-[ 1 -(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1 -butylo]aminokarbonylometylo]· benzoesowy, który jest zasadniczo optycznie czysty, wykazuje na przykład optyczną czystość co najmniej ee = 95%, korzystnie 98 do 100%, jego fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, środki lecznicze zawierające ten związek lub jego fizjologicznie tolerowane sole oraz sposób wytwarzania go. Zgodnie z wynalazkiem nowy związek otrzymuje się na drodze reakcji (S)-aminy o wzorze
CH
(I) z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym
HOOC (II) w którym W oznacza grupę karboksylową albo grupę karboksylową zabezpieczoną przez rodnik zabezpieczający, albo z jego ewentualnie wytworzonymi w mieszaninie reakcyjnej reaktywnymi pochodnymi i w razie potrzeby następne odszczepienie rodnika zabezpieczającego. Jako re170 210 aktywne pochodne związku o wzorze ogólnym II wchodzą w rachubę na przykład jego estry jak ester metylowy, etylowy albo benzylowy, jego tioestry jak tioester metylowy albo tioester etylowy, jego halogenki jak chlorek kwasowy, jego bezwodniki albo imidazolidy.
Reakcję przeprowadza się celowo w rozpuszczalniku jak chlorku metylenu, chloroformie, tetrachlorku węgla, eterze, tetrahydrofuranie, dioksanie, benzenie, toluenie, acetonitrylu albo dimetyloformamidzie, ewentualnie w obecności środka aktywującego kwas albo środka pochłaniającego wodę, np. w obecności estru etylowego kwasu chloromrówkowego, estru izobutylowego kwasu chloromrówkowego, chlorku tionylu, trichlorku fosforu, pentatlenku fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, układu N,N'-dicykloheksylokarbodiimid/N-hydroksysukcynoimid, N,N'-karbonylodiimidazolu albo N,N'-tionylodiimidazolu albo układu trifenylofosfina/tetrachlorek węgla, albo środka aktywującego grupę aminową, np. trichlorku fosforu, i ewentualnie w obecności nieorganicznej zasady jak węglanu sodu albo trzeciorzędowej zasady organicznej jak trietyloaminy albo pirydyny, które mogą służyć jednocześnie jako rozpuszczalnik, w temperaturach pomiędzy -25 i 250°C, korzystnie jednak w temperaturach pomiędzy -10°C i temperaturą wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Reakcję można przeprowadzać także bez rozpuszczalnika, dalej powstającą podczas reakcji wodę można oddzielić przez azeotropową destylację, np. przez ogrzewanie z toluenem z użyciem oddzielacza wody, albo przez dodanie środka suszącego jak siarczanu magnezu albo sita molekularnego.
W razie potrzeby przeprowadza się następne odszczepienie rodnika zabezpieczającego korzystnie hydrolitycznie, celowo albo w obecności kwasu jak kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu trifluorooctowego albo kwasu trichlorooctowego, albo w obecności zasady jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, metanol, metanol/woda, etanol, etanol/woda, woda/izopropanol albo woda/dioksan w temperaturach pomiędzy -10 i 120°C, np. w temperaturach pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Zastosowany jako rodnik zabezpieczający rodnik tert-butylowy można odszczepić także termicznie ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku jak chlorku metylenu, chloroformie, benzenie, toluenie, tetrahydrofuranie, dioksanie albo lodowatym kwasie octowym i korzystnie w obecności mocnego kwasu jak kwasu trifluorooctowego, bromowodoru, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego albo kwasu polifosforowego.
Dalej zastosowany jako rodnik zabezpieczający rodnik benzylowy można odszczepić także hydrogenolitycznie w obecności katalizatora uwodorniania jak układu pallad/węgiel w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, etanol/woda, lodowaty kwas octowy, octan etylu, dioksan albo dimetyloformamid.
Tak otrzymany według wynalazku (S)-enancjomer o optycznej czystości celowo co najmniej 90% można drogą frakcjonowanej krystalizacji przeprowadzić w (S)-enancjomer o optycznej czystości co najmniej 95%, korzystnie 98 do 100%.
Tak otrzymany według wynalazku (S)-enancjomer można przeprowadzić w sole, zwłaszcza do farmaceutycznego zastosowania fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo też zasadami. Jako kwasy wchodzą przy tym w rachubę na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy albo kwas fumarowy, a jako zasady wchodzą w rachubę wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, cykloheksyloamina, etanoloamina, dieatanoloamina, trietanoloamina, etylenodiamina albo lizyna.
Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorach I do II są częściowo znane z literatury lub otrzymuje się je w zasadzie znanymi sposobami.
(S)-aminę o wzorze I można otrzymać z odpowiedniej racemicznej aminy
- przez rozszczepienie racematu, np. za pomocą frakcjonowanej krystalizacji diastereoizomerycznych soli z odpowiednimi optycznie czynnymi kwasami, korzystnie z kwasem N-acetylo-L-glutaminowym i w razie potrzeby przekrystalizowanie oraz następne rozłożenie soli,
- przez chromatografię kolumnową albo chromatografię HPL na chiralnych fazach, ewentualnie w postaci pochodnej acylowej,
- albo przez utworzenie diastereoizomerycznych związków, ich rozdzielenie i następne rozszczepienie.
170:210
Dalej (S)-aminę o wzorze I można wytworzyć:
- przez enancjoselektywną redukcję wodorem w obecności odpowiedniego chiralnego katalizatora uwodorniania wychodząc z odpowiedniej N-acylo-ketoiminy lub enamidu, celowo z dodatkiem 0,1 do 5% tetraizopropylanu tytanu i ewentualnie następne odszczepienie rodnika acylowego jak rodnika formylowego albo acetylowego,
- przez diastereoselektywną redukcję odpowiedniej, przy atomie azotu chiralnie podstawionej ketoiminy albo hydrazyny za pomocą wodoru w obecności odpowiedniego katalizatora uwodorniania, celowo przy dodaniu 0,1 do 5% tetraizopropylanu tytanu, i ewentualnie następne odszczepienie chiralnego rodnika pomocniczego, np. rodnika (S)-1-fenetylowego przez katalityczną hydrogenolizę,
- albo przed diastereoselektywną addycję odpowiedniego związku metaloorganicznego, korzystnie związku Grignard’a albo związku litu, do odpowiedniej podstawionej chiralnie przy atomie azotu aldiminy, ewentualnie przy dodaniu 0,1 do 10% tetraizopropylanu tytanu, następną hydrolizę i ewentualnie rozdzielanie otrzymanych diastereoizomerów i następne odszczepienie chiralnego rodnika pomocniczego, np. rodnik (R)-1-fenetylowego przez katalityczną hydrogenolizę,
- i w razie potrzeby można otrzymać enancjomer o wysokiej czystości przez utworzenie soli z odpowiednimi optycznie czynnymi kwasami, korzystnie z kwasem N-aceatylo-L-glutaminowym i w razie potrzeby jedno- albo wielokrotne przekrystalizowanie oraz następne rozłożenie soli.
Nowy (S)-enancjomer praktycznie jest nietoksyczny; przykładowo po jednorazowym podaniu 1000 mg/kg p.o. (zawiesina w 1 % metylocelulozie) na każdorazowo 5 rodzaju męskiego i 5 rodzaju żeńskiego szczurach po czasie obserwacji przez 14 dni żadne zwierzę nie padło.
Na podstawie swych farmakologicznych i farmakokinetycznych właściwości wytworzony według wynalazku (S)-enancjomer (AG-EE 623 ZW) jest odpowiedni i jego fizjologiczne tolerowane sole są odpowiednie do leczenia cukrzycy. W tym celu AG-EE 623 ZW albo jego fizjologicznie tolerowane sole, ewentualnie w kombinacji z innymi substancjami czynnymi, wrabia się w zwykłe galenowe postaci preparatów jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, czopki zawiesiny albo roztwory do wstrzykiwań. Dawka pojedyncza dla dorosłego wynosi przy tym 0,1 do 20 mg, korzystnie 0,25 do 5 mg, zwłaszcza jednak 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 albo 5,0 mg, jedno-, dwu- albo trzyrazowo dziennie.
Poniższe przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek, przy czym przykłady A-I odnoszą się do wytwarzania związków wyjściowych, a przykłady I - VII odnoszą się do wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-[N[1-(2-piperydynofenyIo)-3-metylo-1-butylo(aminokarbonylo metylo)-benzoesowego.
Przykład A. (S)-1 -(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1 -butyloamina
Mieszany roztwór 122 g (0,495 mola) racemicznej 1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1butyloaminy w 1000 ml acetonu zadaje się 93,7 g (0,495 mola) kwasu N-acetylo-L-glutaminowego. Ogrzewa się na łaźni parowej przy orosieniu i dodaje porcjami metanol (łącznie około 80 ml), aż osiągnie się klarowny roztwór. Po ochłodzeniu i odstawieniu przez noc w temperaturze pokojowej otrzymuje się kryształy, które odsącza się pod próżnią, przemywa dwukrotnie stosując po 200 ml acetonu oziębionego do -15°C i suszy. Otrzymany produkt [98,9 g; temperatura topnienia: 163-166°C; (α)2® = + 0,286° (c = 1 w metanolu)] przekrystalizowuje się z 1000 ml acetonu z dodatkiem 200 ml metanolu, przy czym otrzymuje się (S)-1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-butyloaminę jako sól addycyjną z kwasem N-acetylo-L-glutaminowym.
Wydajność: 65,1 g (60,4% teorii), temperatura topnienia: 168-171°C obliczono: C 63,42 H 8,56 N 9,65 znaleziono: 63,64 8,86 9,60 (α)20 = + 0,357° (c = 1 w metanolu).
Wolną aminę otrzymuje się jako olej przez uwolnienie na przykład roztworem wodorotlenku sodu albo amoniaku, ekstrakcję na przykład toluenem, eterem, octanem etylu albo chlorkiem metylenu oraz wysuszenie, przesączenie i zatężenie ekstraktu pod próżnią.
170 210
Konfigurację -(S) aminy udowodniono jak następuje: reakcja aminy z (S')-1-fenetyloizocyjanianem w eterze do odpowiedniej pochodnej mocznika [temperatura topnienia: 183-184°C; (α)20 = - 2,25° (c = 1 w metanolu)], hodowla kryształów z układu etanol/woda (8:1) i następnie rentgenowska analiza strukturalna, która daje konfigurację -(S,S') dla pochodnej mocznika, a zatem konfigurację-(S) dla użytej aminy.
Czystość enancjomeru oznaczono jak następuje:
1. Acetylowanie próby aminy 1,3 równoważnikami bezwodnika octowego w lodowatym kwasie octowym przy 20°C przez noc.
2. Badanie N-acetylo-pochodnej (temperatura topnienia: 128-132°C) za pomocą HPLC na kolumnie do HPLC z fazami chiralnymi firmy Baker, w której (S)-N-(3,5-dinitrobenzoilo)-2fenyloglicyna przyłączona jest kowalencyjnie do aminopropylo-żelu krzemionkowego (uziarnienie: 5 pm, kuliste, szerokość poru 60A; długość kolumny: 250 mm przy średnicy wewnętrznej 4,6 mm; eluent: n-heksan/izopropanol (100/5); szybkość przepływu: 2 ml/minutę); temperatura: 20°C; wywoływanie w UV przy 254 nm.
Znaleziono: pik 1(R): pik 2(S) = 0,75% : 99,25%, ee (enancjomeryczny nadmiar = 98,5% (S) - enantiomeric excess).
Za pomocą eterowego roztworu chlorowodoru można (S)-aminę przeprowadzić w jej hydrat dichlorowodorku.
Temperatura topnienia: obliczono (x H2O): znaleziono:
135-145OC (rozkład)
C 56,99 H 8,97 N 8,31 C 1 21,02 56,85 8,93 8,38 21,25 (ot)2 = + 26,1° (c = 1 w metanolu)
Przykład B. N-acetylo-N-[ 1 -^-piperydynofenylojG-metylo-1 -buten-1 -ylo]-amina Do roztworu 20 g (81,8 mmoli) świeżo wytworzonej izobutylo-(2-piperydynofenylo)-ketoiminy w 200 ml acetonitrylu dodaje się w temperaturze pokojowej 4,7 ml (81,8 mmoli) lodowatego kwasu octowego, 25,7 g (98,2 mmoli) trifenylofosfiny, 34,2 ml (245 mmoli) trietyloaminy oraz 7,9 ml (81,8 mmoli) tetrachlorku węgla i miesza przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Potem zatęża się pod próżnią i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Organiczny ekstrakt suszy się, sączy i odparowuje pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylu = 10/1), przy czym najpierw eluowana jest odmiana-(E), a potem odmiana-(Z).
Odmiana-( E):
6,1 g (2i(S%o teorii),
1351 37OC ootann εΙγΙυΜοΓ nfftowy)
C 75,48 H 9/5 N 9,78 75,47 9,35 9,70 34
Wydajność:
temperatura topnienia:
obliczono:
znaleziono:
Odmiana-(Z):
Wydajność:
temperatura topnienia:
obliczono:
znaleziono:
g 113% teorii), o^cann etylu)
C 75,48 H 9/5 N 9/78 75,56 9,30 9,79
Przykład C. N-acetylo-N-[ 1 -(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1 -buten-1 -ylo]-amina
Do mieszanego roztworu 44 g (0,18 mola) świeżo wytworzonej izobutylo-(2-piperydynofenylo)-ketoiminy w 440 ml toluenu wkrapla się przy temperaturze wewnętrznej 0°C 17 ml (0,18 mola) bezwodnika octowego. Miesza sięjeszcze przez 3 godziny przy 0°C i przez 15 godzin w temperaturze pokojowej, potem zatęża pod próżnią, pozostałość po zatężeniu rozpuszcza się w octanie etylu i wytrząsa wielokrotnie z wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się, sączy i zatęża pod próżnią. Pozostałość po zatężeniu oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylu = 5/1), przy czym najpierw eluowana jest odmiana-(E), a potem odmiana-^).
Odmiana-(E):
Wydajność: 3,0 g (5,8% teorπ),
Odmiana-(Z):
Wydajność: 17,8 g (34,5% ΐιβοΓίϊ),
170 210 temperatura topnienia: 139-141°C (octan etylu) obliczono: C 75,48 H 9,15 N 9,78 znaleziono: 75,68 8,99 9,86
Przykład D. N-acetylo-N-[(S)-1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-butylo]-amina
0,57 g (1,99 mmoli) (Z)-N-acetylo-N-[ 1 -(2-piperydynofenylo)-3-3metylo-1 -buten-1-ylo]aminy o temperaturze topnienia 139-141°Ć rozpuszcza się w 10 ml odgazowanej mieszaniny rozpuszczalników (metanol/chlorek metylenu = 5/1) w atmosferze argonu i dodaje do roztworu 16,8 mg (1% molowy) katalizatora NOYORI Ru(0-acetylo)2[(S)-BINAP] (wytworzonego z [Ru(COD)Cl2]n z (S)-BINAP [=(S)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl], trietyloaminy i octanu sodu) i 3,4 mg (0,5% molowego) tetraizopropylanu tytanu w 10 ml odgazowanej mieszaniny rozpuszczalników (metanol/chlorek metylenu = 5/1). Mieszaninę reakcyjną wciąga się do autoklawu z wytworzoną próżnią 102 mbara. Płucze się wielokrotnie wodorem o 4 barach i następnie uwodornia przy 30°C i 100 barach aż do zakończenia pobierania wodoru (170 godzin). Następnie brunatnoczerwony roztwór zatęża się pod próżnią, pozostałość po zatężeniu utrzymuje się w stanie wrzenia przy orosieniu z 30 ml n-heksanu i odsącza na gorąco nierozpuszczone części. Przy oziębieniu przesączu następuje krystalizacja.
Wydajność: 0,31 g (54% teorii), temperatura topnienia: 127-131°C
Czystość enancjomeru: ee = 82% (S) [metoda HPLC: patrz przykład A].
Z otrzymanych przy utrzymywaniu we wrzeniu z 30 ml n-heksanu nierozpuszczonych części przez dalsze wygotowanie z n-heksanem, przesączenie i krystalizację z roztworu heksanowego można uzyskać 14% racemicznej N-acetylo-aminy o temperaturze topnienia 154-156°C.
Przykład E. (S)-1 -(2-piperydynofeny lo)-3-mety lo-1 -butyloamina g (3,47 mmoli) N-acetylo-N-[(S)-1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-butylo]-aminy [temperatura topnienia: 128-133°; ee = 99,4%] w 10 ml stężonego kwasu solnego ogrzewa się przy orosieniu przez 5,5 godziny, oziębia i wlewa do mieszaniny stężonego amoniaku i lodu. Ekstrahuje się dwukrotnie octanem etylu, fazę organiczną przemywa wodą, suszy, sączy i zatęża pod próżnią.
Wydajność: 0,84 g (98,8% teorii) oleistej aminy.
Przez ponowne acetylowanie przy użyciu 0,42 ml (1,3 równoważnika) bezwodnika octowego w 8,4 ml lodowatego kwasu octowego przez noc w temperaturze pokojowej, zatężenie pod próżnią, rozdzielenie pozostałości po zatężeniu pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu oraz wysuszenie, przesączenie i odparowanie organicznego ekstraktu pod próżnią otrzymuje się 0,83 g (84,7% teorii) N-acetylo-N-[(S)-1-(2-piperydynofenylo)-3-metyIo-1-butylo]-aminy (temperatura topnienia: 130-132°C; ee = 99,4%).
Przykład F. N-[(S')-1 -fenety lo]-N-[(S)-1 -(2-piperydynofenylo)-3-metylo 1 -butylo]amina g (49 mmoli) N-[(S')-1-fenetylo]-izobutylo-(2-piperydynofenylo)-ketoiminy o temperaturze wrzenia 150-155°C/0,3 tora [wytworzonej z izobutylo-(2-piperydynofenylo)-ketonu i (S')-1-fenetyloaminy (firmy Fluka, ee = 99,6%) w toluenie + trietyloaminie przez wkroplenie roztworu tetrachlorku tytanu w toluenie] rozpuszcza się w 170 ml bezwodnego etanolu. Dodaje się 1,7 g tetraizopropylanu tytanu oraz 8 g niklu Raney’a i uwodornia się przy 50°C i 200 barach wodoru. Po 20 godzinach dodaje się dalsze 8 g niklu Raney’a i uwodornia w takich samych warunkach przez dalsze 52 godziny. Odsącza się katalizator przez warstwę celitu na lejku ze spieku G3 i przesącz zatęża pod próżnią.
Wydajność: 13,1 g (76,6% teorii), temperatura wrzenia: 152°C/0,2 toaa obliczono: C 82,23 H 9,78 N 7,99 znaleziono: 82,00 10,03 7,74 (α) = - 55,3° (c = 1,1 w metanolu).
Czystość diastereoizomerów oznacza się za pomocą HPLC na kolumnie HPLC Lichrosorb RP18 firmy E. Merck (Niemcy); długość kolumny: 250 mm przy średnicy wewnętrznej 4 mm; wielkość cząstek: 7 gm. Eluent: metanol/dioksan/0,1% wodny roztwór octanu sodu, ustawiony kwasem octowym na pH = 4,05 (135/60/5); temperatura: 23°C; wywoływanie w UV przy 254 nm.
170 210
Znaleziono: pik 1(S,S'): pik 2(R,S') = 98,4% : 1,4%, de (diastereomeric excess - diastereoizomeryczny nadmiar) = 97,0% (S,S).
Przykład G. (S)-l-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-l-butyloamina
12,5 g (36 mmoli) N-[(S')-l-fenetylo]-N-[(S)-l-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-l-butylo]-aminy o de = 97,0% (S,S) rozpuszcza się w 125 ml wody i 3,6 ml stężonego kwasu solnego. Dodaje się 1,3 g układu pallad/węgiel (10%) i uwodornia przy 50°C i 5 barach wodoru. Po zakończeniu pobierania wodoru (10 godzin) odsącza się katalizator przez warstwę celitu. Przesącz alkalizuje się stężonym amoniakiem przy dodaniu lodu i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy się i sączy i zatęża go pod próżnią.
Wydajność: 6,4 g (72,1 % teorii), temperatura wrzenia 115-117°C/0,4 tora .
Czystość enancjomeru: ee = 93,5% (S) [metoda HPLC (po poprzednim acetylowaniu): patrz przykład A].
Przykład H. N-[(R')-l-fenetylo]-N-[(S)-l-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-l-butylo]amina
Do mieszanego w łaźni o 60°C roztworu 27,4 mmoli (4 równoważniki) bromku izobutylomagnezowego w 22 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się roztwór 2 g (6,84 mmoli) N-[(R')-l-fenetyIo]-(2-piperydyno-benzaldiminy) [wytworzonej z równomolowych ilości 2-piperydyno-benzaldehydu i (R')-1-fenetyloaminy przez stanie w temperaturze pokojowej przez noc i następne wysuszenie siarczanem sodu w roztworze eterowym] w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po 10 godzinach podnosi się temperaturę łaźni na 80°C i dodaje dalsze 2 równoważniki bromku izobutylomagnezowego w 11 ml tetrahydrofuranu. Po każdorazowo 12 godzinach mieszania w 80°C dodaje się jeszcze raz po 2 równoważniki roztworu bromku izobutylomagnezowego. Po około 90 godzinach przy 80°C oziębia się, zadaje nadmiarem stężonego kwasu solnego i zatęża do sucha pod próżnią wytworzoną strumieniową pompą wodną. Pozostałość po zatężeniu rozpuszcza się w wodzie i alkalizuje stężonym amoniakiem. Ekstrahuje się eterem, suszy organiczny ekstrakt nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen/aceton = 95/5).
Wydajność: 0,20 g (8,3% teorii), temperatura topnienia: < 20°C.
Czystość diastereoizomerów oznacza się jak w przykładzie G za pomocą HPLC.
Znaleziono: pik 1(R,R'): pik 2(S,R' = 4,4% : 95,6%, de (diastereoizomeryczny nadmiar) = 91,2% (S,R).
Przy analogicznym zestawie z 2,0 g zasady Schiffa i łącznie 6 równoważnikami bromku izobutylomagnezowego w toluenie/tetrahydrofuranie (4/1) oraz przy dodaniu 5% tetraizopropylanu tytanu(IV) i 60 godzinach ogrzewania przy 100°C w zatopionej rurze szklanej uzyskano wydajność 5% o de = 97,6% (S,R).
Przykład I. (S)-1 -(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1 -butyloamina
Roztwór 0,15 g (0,428 mmola) N-[(R')-l-fenetylo]-N-[(S)-l-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-l-butylo]-aminy (de = 91,2%), 0,47 ml (0,47 mmola) 1 N kwasu solnego i 1,5 ml wody uwodornia się w obecności 20 mg układu pallad/węgiel (10%) przez 5 godzin przy 50°C i 3,4 barach wodoru. Sączy się przez ziemię okrzemkową, alkalizuje stężonym amoniakiem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się, sączy i zatęża pod próżnią.
Wydajność: 0,066 g (62,8% teorii), temperatura topnienia: < 20°C.
Czystość enancjomeru: ee = 87,6% (S) [metoda HPLC (po uprzednim acetylowaniu): patrz przykład A].
Przykład I. Ester etylowy kwasu (S)-2-etoksy-4-[N-(l-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-l-butylo)-aminokarbonylometylo]-benzoesowego
Do roztworu 0,47 g (1,91 mmoli) (S)-3-metylo-l-(2-piperydynofenylo)-l-butyloaminy (ee = 98,5%) w 5 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje się kolejno 0,48 g (1,91 mmoli) kwasu
3-etoksy-4-etoksykarbonylo-fenylooctowego, 0,60 g (2,29 mmoli) trifenylofosfiny, 0,80 ml (5,73mmoli)trietyloaminyoraz0,18ml(l,91 mmoli) tetrachlorku węgla i miesza przez
170 210 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się pod próżnią i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Organiczny ekstrakt suszy się, sączy i zatęża pod próżnią. Pozostałość po zatężeniu oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylu = 10/1).
Wydajność: 0,71 g (77,3% teorii), temperatura topnienia: 110-112°C.
obliczono: C 72,47 H 8,39 N 5,83 znaleziono: 72,29 8,42 5,80
Czystość enancjomerów oznacza się za pomocą HPLC na kolumnie HPLC z chiralnymi fazami firmy Baker, w której (S)-N-3,5-dinitrobenzoilo-leucyna przyłączona jest kowalencyjnie do aminopropylo-żelu krzemionkowego (uziarnienie: 5 gm, kuliste, szerokość poru 60 A; długość kolumny: 250 mm przy średnicy wewnętrznej 4,6 mm; eluent: n-heksan/tetrahydrofuran/chlorek metylenu/etanol (90/10/1/1); szybkość przepływu: 2 ml/minutę;
temperatura: 20°C; wywoływanie w UV przy 242 nm).
Znaleziono: pik 1(R): pik 2(S) = 0,75% : 99,25%, ee = 98,5% (S).
Przykład II. Ester etylowy kwasu (S)-2-etoksy-4-[N-( 1 -(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1 -butylo)-aminokarbonylomety]o]-benzoesowego
Do roztworu 2,71 g (11 mmoli) bezwodnej (S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butyloaminy (ee = 98,5%) w 30 ml absolutnego toluenu dodaje się w temperaturze pokojowej 2,77 g (11 mmoli) kwasu 3-etoksy-4-etoksykarbonylo-fenylooctowego i miesza, aż uzyska się roztwór. Potem dodaje się 2,38 g (11,55 mmoli) N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i miesza w temperaturze pokojowej. Po 24 godzinach dodaje się dalsze 0,54 g (2,14 mmoli) kwasu 3-etoksy-4-etoksykarbonylo-fenylooctowego oraz 0,48 g (2,33 mmoli) N^-dicykloheksylokarbodiimidu i miesza przez noc. Następnie oziębia się do temperatury wewnętrznej +5°C i odsącza na nuczy wytrącony osad, który przemywa się raz 5 ml toluenu. Połączone przesącze toluenowe zatęża się pod próżnią do objętości około 10 ml. Tak otrzymany roztwór ogrzewa się na łaźni parowej i zadaje w sposób porcjowany eterem naftowym (łącznie 55 ml) aż do trwałego zmętnienia. Oziębia się w lodzie, przy czym następuje krystalizacja. Odsącza się na nuczy i suszy przy 75°C/4 tory. Otrzymany produkt (4,57 g; temperatura topnienia 111-112°C; ee = 98,9%) zawiesza się w 50 ml eteru naftowego. Ogrzewa się na łaźni parowej i dodaje w sposób porcjowany tak dużo toluenu (łącznie 8 ml) aż otrzyma się roztwór. Potem oziębia w lodzie i odsącza na nuczy kryształy, które suszy się przy 75°C/4 tory.
Wydajność: ,,93 g (74,3% teorii), temperatura topnienia: 117-118°C obliczono: C H 8,39 N 5,33 znaleziono: 72,,4- 8,43 5,93 (α)20 = + 9,4° (c = 1,01 w metanolu)
Czystość enancjomeru: ee = 99,9% [metoda HPLC: patrz przykład 1].
Przykład III. Kwas (S)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-butylo)aminokarbonylometylo^benzoesowy
Roztwór 3,79 g (7,88 mmoli) estru etylowego kwasu (S)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperydynofenylo)-3-mety]o---buty]oi-aminokarbony]ometylo]-benzoesowego (ee = 99,9%) w 37 ml etanolu miesza się w łaźni o 60°C i dodaje 10 ml (10 mmoli) 1 N ługu sodowego. Po 4 godzinach mieszania przy 60°C dodaje się na ciepło 10 ml (10 mmoli) 1 N kwasu solnego i pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po zaszczepieniu i odstawieniu na noc oziębia sięjeszcze przez godzinę podczas mieszania w lodzie; odsącza się na nuczy kryształy i przemywa je dwukrotnie porcjami po 5 ml wody. Następnie suszy się w 75°C do w końcu 100°C/4 tory w próżniowej suszarce szafkowej nad pentatlenkiem fosforu.
Wydajność: 3,13 g (817779 teoΓii), temperatura topnienia: 130131°C (ddmiaaa wyskko tppniejąaa) obliczono: C 71,64 H 8,02 N 6119 znaleziono: 7714^^ 77^7 6,39 (o^)20 = + 7,45° (c = 1,06 w metanolu)
170 210
Czystość enancjomerów oznacza się za pomocą HPLC na kolumnie HPLC z chiralnymi fazami firmy ChromTech (Szwecja) z fazą AGP(a1-acid glycoprotein); średnica wewnętrzna: 4,0 mm; długość: 100 mm; średnica cząstek: 5 pm. Temperatura: 20°C; eluent: 0,1% wodny roztwór KH2PO4 (=A) + 20% acetonitrylu (=B), podwyższenie gradientu w ciągu 4 minut na 40% (B); szybkość przepływu: 1 ml/minutę; wywoływanie w UV przy 240 nm. Czas retencji enancjomeru -(S): 2,7 minut; czas retencji enancjomeru -(R): 4,1 minut.
Znaleziono: (S) : (R) = 99,85%: 0,15 ee = 99,7 (S).
Przy rekrystalizacji próbki z układu etanol/woda (2/1) temperatura topnienia nie zmienia się. Przy ogrzaniu próbki w układzie eter naftowy/toluen (5/3), odsączeniu nierozpuszczonego udziału (temperatura topnienia: 130-131°C) i szybkim oziębieniu przesączu otrzymuje się nisko topniejącą odmianę tytułowego związku o temperaturze topnienia 99-101 °C.
obliczono: C 71,64 H 8,02 N 6,19 znaleziono: 71,66 7,97 6,44
Nisko topniejąca odmiana i wysoko topniejąca odmiana różnią się w swych widmach w podczerwieni -KBr, jednak nie różnią się w swych widmach w podczerwieni w roztworze (chlorek metylenu). Jeżeli próbkę nisko topniejącej odmiany ogrzeje się powyżej jej temperatury topnienia, to obserwuje się drugą temperaturę topnienia przy 127-130°C. Gdy próbkę nisko topniejącej odmiany przekrystalizuje się z układu etano/woda (2/1), to otrzymuje się odmianę wysoko topniejącą. Wysoko topniejącą odmianę i nisko topniejącą odmianę badano za pomocą Differential Scanning Calorimetry (DSC) [aparat Mettler'a, TA-300-system; komórka pomiarowa: DSC 20; firmy Mettler, CH-8306 Greifensee, Szwajcaria] z następującym wynikiem:
Związek z przykładu III Szybkość ogrzewania 10°K/min Szybkość ogrzewania 3°K/min
Wysoko topniejąca odmiana Jednolity pik topnienia z temperaturą topnienia 133°C; entalpia topnienia: 100 J/g Jednolity pik topnienia z temperaturą topnienia 132°C; entalpia topnienia: 99,1 J/g
Nisko topniejąca odmiana 1. Pik przy 57°C (bardzo slaby) 2. Pik przy 78°C (słaby) 3. endotermiczny pik przy 107°C; entalpia topnienia: 55 J/g 4. endotermiczny pik przy 132°C entalpia topnienia: 25 J/g 1. Pik przy 54°C (bardzo słaby; endotermiczny) 2. endotermiczny pik przy 104°C, temperatura topnienia 102°C, entalpia topnienia: 52 J/g 3. egzotermiczny przebieg linii podstawowej przez wykrystalizowanie substancji stopionej przy 104°C 4. endotermiczny pik przy 131 °C, temperatura topnienia: 130°C temperatura topnienia 52 J/g
Przykład IV. Ester etylowy kwasu (S)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperydynofenylo)-3metylo-1 -butylo)-aminokarbonylometylo]-benzoesowego
0,79 g (1,65 mmoli) estru etylowego kwasu (Z)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperydynofenylo)3-metylo-1-buten-1-ylo)-aminokarbonylometylo]-benzoesowego o temperaturze topnienia 124127°C rozpuszcza się w 10 ml odgazowanej mieszaniny rozpuszczalników (metanol/chlorek metylenu = 5/1) w atmosferze argonu i do roztworu dodaje się 17 mg katalizatora NOYORI Ru(0-acetylo)ą[(S)-BINAP] (wytworzonego z [Ru(COD)Ck]n z (S)-BINAP [=(S)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl], trietyloaminy i octanu sodu) oraz 3 mg tetraizopropylanu tytanu w 10 ml odgazowanej mieszaniny rozpuszczalników (metanol/chlorek metylenu = 5/1). Mieszaninę reakcyjną wciąga się do autoklawu z wytworzoną próżnią 10'2 mbara. Płucze się pięciokrotnie
170 010 wodorem o 5 barach i następnie uwodornia przy 30°C i 100 barach aż do zakończenia pobierania wodoru (154 godziny). Brunatnoczerwony roztwór zatęża się pod próżnią, pozostałość po zatężeniu rozpuszcza w 80 ml eteru, odsącza od nierozpuszczonych brunatnych kłaczków przy użyciu aktywowanego węgla i tak otrzymany klarowny jasnożółty przesącz zatęża pod próżnią. Pozostałość po zatężeniu (0,60 g) utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu w 60 ml n-heksanu i odsącza na gorąco nierozpuszczone części. Przesącz odstawia się na noc w temperaturze pokojowej. Odsącza się wydzielone kryształy.
Wydajność: 0,45 g (56,7% /^ογϊϊ,, temperatura topnienia: 131-13 3°C (po sp ied aniu od 120°C)
Wytwarza się z 89 mg (0,198 mmola) estru etylowego kwasu -S)-+)-2-etoksy-4-[N-(1--2piperydynofenylo)-3-mety lo-1 -butylo)-aminokarbonylometylo]benzoesowego [temperatura topnienia: 122-124°C; (ajo = + 8,3° (c = 1 w metanol)] przez zmydlenie 1 N ługiem sodowym w etanolu analogicznie do przykładu III.
Wydajność: temperatura topnienia: obliczono: (x 0,4 H 2O: znaleziono:
44,5 mg (48,8% teorii),
Coolnem/ete r nafoowy)
C 70,5 r H 8,01 70,80 8,06
Wydajność: temperatura topnienia: obliczono: znaleziono:
(ac)20 D = + 6,7° (c = 1 w metanolu)
Czystość enancjomeru: ee = 99,6 (S) [metoda HPLC: patrz przykład III].
Przykład V. Kwas (S)-2-efoksy-4-[N-(1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-bufylo)aminokarbonylometylo]-benzoesowy
0,26 g (0,47 mmola) estru benzylowego kwasu (S)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperydynofenylo)-3mefylo-1-butylo)-aminokarbonylometylo]-benzoes3wego (temperatura topnienia: 91-92°C; (a) r° D = + 9,5°; c =1,05 w metanolu) w 10 ml etanolu uwodornia się na 0,12 g układu pallad/węgiel (10%) przy 50°C i 5 barach wodoru. Po 5 godzinach odsącza się katalizator przez ziemię okrzemkową i zatęża pod próżnią. Pozostałość po zatężeniu krystalizacji z układu etanol/woda (2/1).
0115 g (70% /^ογΗ,,
130-131°C
C 71,64 H 8,02 N 6J9 71,76 8,12 6,05
Czystość enancjomeru: ee = 99,6 [metoda HPLC: patrz przykład III].
Przykład VI. Kwas (S)-2-efoksy-4-[N-(1-(2-piperydynofenylo)-3-mefylo-1-butylo)aminokarbonylometylo]-benzoesowy
102 mg (0,20 mmola) estru tert-butylowego kwasu (S)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-bptylo)-aminokarbonylomefylo]-benzoes3wego (temperatura topnienia: 122-123°C; (cc)20 D = + 8,7°; (c = 1w metanolu) w 5 ml benzenu razem z kilkoma kryształami hydratu kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa się do orosienia przez pół dnia. Potem według chromatogramu cienkowarstwowego, według wartości Rf i widma masowego powstał pożądany produkt.
Temperatura topnienia: 129-131°C pik molowy M+obiiczony r 452 znaleziony: 452
Przykład VII. Kwas (S)-2-etoksy-4-[N-1-(2-piperydynoaenylo)-3-metylo-1-bptylo)aminokarbonylometylo]-benzoesowy
200 mg (0,395 mmola) estru tert-butylowego kwasu (S)-2-etoksy-4-[N-( 1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-bptylo)-aminokarbonylometyl3]-benzoes3wego (temperatura topnienia: 122-123°C; (a)20D = + 8,7°; (c = 1w metanolu) w 2 ml chlorku metylenu razem z 0,45 g (3,95 mmoli) kwasu trifluorooctowego miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Zatęża się pod próżnią i pozostałość po zatężeniu rozdziela pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu. Organiczny ekstrakt suszy się, sączy i zatęża pod próżnią. Pozostałość po zatężeniu krystalizuje z układu etanolu/woda (2/1).
Wydajność: 115 mg 64,77% /^ογϊϊ,, temperatura topnienia: 126-128°C
170 210 obliczono: C 71,64 H 8,02 N 6,19
Znaleziono: 71,39 7,91 6,06 (ot)20 d = + 6,97° (c = 0,975 w metanolu)
Czystość enancjomeru: ee = 99,8% [metoda HPLC; patrz przykład III].
170 210
170 210 ,*>
170 210
Ryatueek 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo-1-butyloaminokarbonylometylo/benzoesowego i jego soli, znamienny tym, że (S)-aminę o wzorze (I) poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym (II) w którym W oznacza grupę karboksylową albo grupę karboksylową zabezpieczoną przez rodnik zabezpieczający, albo z jego ewentualnie wytworzonymi w mieszaninie reakcyjnej reaktywnymi pochodnymi i w razie potrzeby następnie odszczepia się zastosowany rodnik zabezpieczający i tak otrzymany związek o czystości optycznej wynoszącej co najmniej 90% w razie potrzeby przez przekrystalizowanie przeprowadza się w związek o wyższej czystości enancjomerów wynoszącej około 95%, korzystnie 98-100%, przy czym przez krystalizację z układu etanol/woda (2/1) otrzymuje się wysoko topniejącą odmianę o temperaturze topnienia 130-13f°C, a przez krystalizację z układu eter naftowy/toluen (5/3) otrzymuje się nisko topniejącą odmianę o temperaturze topnienia 99-101 °C i tak otrzymany związek przeprowadza się w sole, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
PL91301997A 1991-06-21 1991-06-21 Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL PL170210B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1991/001147 WO1993000337A1 (de) 1991-06-21 1991-06-21 (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
SG1996002715A SG43036A1 (en) 1991-06-21 1991-06-21 (S) (+) -2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl- 1-buthyl]aminocarbony methyl] - benzoic a cid
CA002111851A CA2111851C (en) 1991-06-21 1991-06-21 (s)(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid
CN91104984A CN1048722C (zh) 1991-06-21 1991-07-22 (s)(+)-2-乙氧基-4-[n-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸,含该化合物的药物组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL170210B1 true PL170210B1 (pl) 1996-11-29

Family

ID=36781542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91301997A PL170210B1 (pl) 1991-06-21 1991-06-21 Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0589874B1 (pl)
JP (1) JP2921982B2 (pl)
KR (1) KR100496720B1 (pl)
CN (1) CN1048722C (pl)
AU (1) AU660930B2 (pl)
BG (1) BG61690B1 (pl)
CA (1) CA2111851C (pl)
DE (2) DE10075006I2 (pl)
DK (2) DK0965591T3 (pl)
FI (1) FI106027B (pl)
GR (1) GR3031654T3 (pl)
HK (1) HK1011968A1 (pl)
NO (2) NO303687B1 (pl)
PL (1) PL170210B1 (pl)
RO (1) RO113462B1 (pl)
SG (1) SG43036A1 (pl)
SK (1) SK281246B6 (pl)
UY (1) UY25923A1 (pl)
WO (1) WO1993000337A1 (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1011673E (pt) 1997-06-13 2001-11-30 Novo Nordisk As Nova posologia para a dmni
IN192862B (pl) 1999-11-16 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
WO2004018442A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline and amorphous forms of (s) -repaglinide and the processes for preparation thereof
US7915421B2 (en) * 2003-05-14 2011-03-29 Cilag Ltd. Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
AU2003237595A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-13 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives
WO2005021524A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous form of repaglinide
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
FR2898894B1 (fr) * 2006-03-24 2008-06-06 Genfit Sa Composes derives de n-(phenethyl)benzamide substitues, preparation et utilisations
US7763607B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
CA2666846C (en) * 2006-10-20 2018-04-10 Cpd, Llc Method of restoring the incretin effect
US8101769B2 (en) 2007-02-15 2012-01-24 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing ethyl (S)-2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl methyl]benzoate and use thereof for the preparation of Repaglinide
CN101772491A (zh) * 2007-06-06 2010-07-07 阿克塔维什集团Ptc公司 基本不含有二聚体杂质的瑞格列奈
EP2019097A1 (en) 2007-07-25 2009-01-28 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine
DK2200588T3 (da) 2007-09-25 2019-07-01 Solubest Ltd Sammensætninger, som omfatter lipofile aktive forbindelser, og fremgangsmåde til fremstilling deraf
DE102008046995B4 (de) * 2008-09-12 2010-08-26 Stada Arzneimittel Ag 2-Ethoxy-benzoesäurederivat
EP2177221A1 (en) 2008-10-20 2010-04-21 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
BRPI1010600A2 (pt) 2009-05-15 2016-03-15 Novartis Ag aril piridina como inibidores de aldosterona sintase
CN102459247B (zh) 2009-05-15 2014-09-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
US8519134B2 (en) 2009-11-17 2013-08-27 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
EP2364977A1 (en) 2010-01-26 2011-09-14 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for the enantiomeric enrichment of 3-methyl-1-(2-piperidinophenyl)-1-butylamine
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
CN102267959B (zh) * 2011-07-06 2013-05-01 海南锦瑞制药股份有限公司 一种瑞格列奈晶体、其制备方法及含有该晶体的固体口服制剂
CN103012319B (zh) * 2011-09-20 2015-06-10 浙江九洲药业股份有限公司 瑞格列奈中间体的合成工艺改进
CN102584743A (zh) * 2011-12-28 2012-07-18 中国药科大学 对二甲氨基吡啶瑞格列奈共晶
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
US9340582B2 (en) 2013-07-25 2016-05-17 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
WO2015013168A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
WO2016073615A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Regents Of The University Of Minnesota Salts and compositions useful for treating disease
CA2972871A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
WO2018034627A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Pharmaceutical composition of antidiabetic tablet
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2111851A1 (en) 1993-01-07
SK128093A3 (en) 1994-11-09
SK281246B6 (sk) 2001-01-18
NO934726L (no) 1993-12-20
AU660930B2 (en) 1995-07-13
GR3031654T3 (en) 2000-02-29
FI935724A0 (fi) 1993-12-20
NO1999017I1 (no) 1999-07-20
DK0589874T3 (da) 2000-04-03
JPH06508816A (ja) 1994-10-06
EP0589874B1 (de) 1999-09-08
AU8078191A (en) 1993-01-25
WO1993000337A1 (de) 1993-01-07
DE10075006I2 (de) 2004-01-08
JP2921982B2 (ja) 1999-07-19
BG98300A (bg) 1994-09-30
DE10075006I1 (de) 2000-04-20
CA2111851C (en) 2002-02-26
DE59109151D1 (de) 1999-10-14
NO303687B1 (no) 1998-08-17
CN1068820A (zh) 1993-02-10
KR100496720B1 (ko) 2006-01-27
FI106027B (fi) 2000-11-15
HK1011968A1 (en) 1999-07-23
FI935724A (fi) 1993-12-20
NO934726D0 (no) 1993-12-20
SG43036A1 (en) 1997-10-17
BG61690B1 (bg) 1998-03-31
DK0965591T3 (da) 2002-11-18
EP0589874A1 (de) 1994-04-06
RO113462B1 (ro) 1998-07-30
UY25923A1 (es) 2001-08-27
CN1048722C (zh) 2000-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL170210B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL
EP1858867B1 (en) Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof
JPH021442A (ja) ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体
JP3429338B2 (ja) 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
JPH08231509A (ja) ピペラジン誘導体、それを含む薬剤、その使用及びその製法
JPH0673038A (ja) ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
US4443464A (en) (+)-2-[1-(2,6-Dichlorophenoxy)-ethyl]-1,3-diazacyclopent-2-ene and the method for the treatment of human beings suffering from nervous disarrangements, in particular migraine
US4381398A (en) Amino-alcohol derivatives
RU2709810C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА
DK163181B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n&#39;-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US4457931A (en) Piperazine derivatives with anticholinergic and/or antihistaminic activity
EP0737678B1 (en) 4-Indolylpiperazinyl derivatives
FR2659323A1 (fr) Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0381235A2 (en) Pyrrolidine compound and pharmaceutical use
JPH0517900B2 (pl)
CA2244136A1 (en) 1-pyrazol-3-yl-ethyl-4-indol-3-yl-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
EP0463970A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH04253954A (ja) 新規な８−スルファミルメチレン−２−アミノテトラリン類
US5162321A (en) 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
CZ280430B6 (cs) Kyselina (S)(+)-2-ethoxy-4-/N-/1-(2-piperidinofenyl)-3-methyl-1-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoová, farmaceutické prostředky s jejím obsahem, její použití a meziprodukty pro její výrobu
JPH05507932A (ja) イミダゾピリジンｐａｆ拮抗薬
RU1831481C (ru) (S)(+)-2-этокси-4- @ N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил]-аминокарбонилметил @ -бензойна кислота или ее гидрат, или фармацевтически переносима соль, обладающие гипогликемическим действием