RU1831481C - (S)(+)-2-этокси-4- @ N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил]-аминокарбонилметил @ -бензойна кислота или ее гидрат, или фармацевтически переносима соль, обладающие гипогликемическим действием - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве веществ, обладающих гипогликемическим действием. Сущность изобретени : продукт - (S)X+)-2- этокси-4-{М-{Н2-пиперидино-фенил)-3-ме ти -1 -бутил - аминокарбонил метил бензойна  кислота; т.пл. 130-131 °С.а о20 +7,45° (с 1,06 в метаноле). Выход 87,7%. Реагент 1; сложный эфир (3)-2-этокси-4- М- /1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил/ аминохарбонилметил}-бензойной кислоты. Реагент 2: неорганическа  или органическа  кислота, или гидрокси натри  или кали , или катализатор гидрировани . Услови  реакции: в среде органического растворител . 2 ил.

Description

fe

Изобретение относитс  к новому соединению , имеющему фармакологическое действие, в частности к (5Х+)-2-этокси-4-{Ы- 1-{2-пипе- ридино-фенил)3-метил-1-бутил аминокар- бонилметил}-бензойной кислоте, ее гидрату или физиологически переносимой соли, имеющим гипогликемическое действие.

Известно, что производные бензойной кислоты, напр.. рацемат 2-этокси-4-{М-{1-{2- пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил ами- нокарбонилметил}-бензойной кислоты формулы н,с СН,

сн

I СН7

Ьн

C-NH-CO-CHj-Q-COOH

KDОСгН5

и его физиологически переносимые соли обладают гипогликемическим действием.

Цель изобретени  - получение нового производного бензойной кислоты, обладающего повышенной эффективностью по сравнению с вышеназванным рацематом .

Поставленна  цель достигаетс  (З)-анантиомером 2-этокси-4-{М-{1-2- пиперидино-фенил)3-метил-1-бутил. аминокарбонилметил}-бензойной кислоты, ее гидратом или физиологически переносимой солью.

(SJ-энантиомер получают следующим образом.

а) Взаимодействие (5}-амина формулы

00 Сл

i

со

сн

з/СН3 СН ,

сн, Ьн

C-NH2

ю ,

с карбоновой кислотой общей формулы

. . .

HOOC-CH Q-W (Щ,

ОС2Н5

где W означает карбоксильную группу или снабженную защитным радикалом карбоксильную группу,

или с ее получаемыми, в случае необходимости , In situ, реакционноспособными производными , и, в случае необходимости, последующее отщепление защитного радикала .

В качестве реакционнеспособного производного соединени  общей формулы (II) можно использовать, например, его сложные эфиры, например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир или сложный бензиловый эфир, его сложные тиоэфиры, например, сложный метилтиоэфир или сложный этилтиоэфир, его галогениды, например , хлорангидрид кислоты, его ангидриды или ими дазо л иды.

Взаимодействие целесообразно осуществл ют в среде растворител , например, метиленхлорида, хлороформа, четыреххло- ристого углерода, простого эфира, тетрагид- рофурана, диоксана, бензола, толуола, ацетонитрила или диметилформамида, в случае необходимости, в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, например, в присутствии сложного этилового эфира хлормуравьйно- вой кислоты, сложного изобутилового эфира хлормуравьиновой кислоты, тионилхлори- да, треххлористого фосфора, полуп тиокиси фосфора, N,N -дициклогексилкарбодиими- да, М.Ы -дициклогексилкарбодиимида и N -оксисукцинимида, М,М-карбонилдиимида- зола или Ы,м -тионилдиимидазола или tpn- фенилфоисина и четыреххлористого углерода, или активирующего аминогруппу агента, например, треххлористого фосфора, и, в случае необходимости, в присутствии неорганического основани , например, карбоната натри , или третичного органического основани , например, триэтиламина или пиридина, которые одновременно могут

0

5

0

0

5

0

5

0

5

служить в качестве растворител , при температуре -25 - 250°С, предпочтительно, однако , между -10°С и температурой кипени  используемого растворител . Взаимодействие также можно осуществл ть без растворител , Кроме того, образующуюс  воврем  взаимодействи  воду можно удал ть путем ацеотропной перегонки, например, путем нагревани  с толуолом на водоотделителе или путем добавлени  сушильного агента, например, сульфата магни  или молекул рного сита.

Возможно необходимое последующее отщепление защитного радикала предпочтительно осуществл ют путем гидролиза, целесообразно или в присутствии кислоты, например, сол ной кислоты, фосфорной хислоты, трифторуксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основани , например, .гидроокиси натри  или кали , в среде пригодного растворител , например, воды, метанола, смеси метанола и воды,, этанола, смеси этанола и воды, смеси воды и изопропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, например при температуре между комнатной температурой и точкой кипени  реакционной смеси.

Используемый в качестве защитного радикала трет.бутил можно отщепл ть термически , в случае необходимости, в среде инертного растворител , например, метиленхлорида , хлороформа, бензола, толуола, тетрагидрофурана, диоксана или лед ной уксусной кислоты, и предпочтительно сильной кислоты, например, трифторуксусной кислоты, бромистого водорода, п-толуол- сульфокислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или полифосфорной кислоты.

Используемый в качестве защитного радикала бензил можно отщепл ть путем гид- рогенолиза в присутствии катализатора гидрировани , например, паллади  на угле, в среде пригодного растворител , например , метанола, этанола, смеси этанола и воды , лед ной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или диметилформамида.

6) Расщепление (5)-соединени  общей формулы

сн3 „cnv

Чй

5

I СН

(НО

г

s

ц-C-NH-CO-CHfQ...

NЈ)осгн5

где А означает группу, путем гидролиза, термолиза или гидрогенолиза переводимую в карбоксильную группу.

Поддающейс  гидролизу группой могут  вл тьс , функциональные производные карбоксильные группы, например, ее незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, сложные ортозфиры, простые иминоэфиры.амидины или ангидриды, нитрил, тетразолил, незаме- щенный йли замещенный 1,3-оксозол-2-ил или 1,3-оксазолин-2-ил, отщепл емой путем термолиза группой могут быть, сложные эфиры с третичными спиртами, например, сложный трет.бутиловый эфир, а отщепл е- мой путем гидрогенолиза группой могут  вл тьс  аралкилы, например, бензил. Гидролиз целесообразно осуществл ют или в присутствии кислоты, например, сол ной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты , трифторуксусной кислоты или трихло- руксусной кислоты, или в присутствии основани , например, гидроокиси натри  или кали , в среде пригодного растворител , например, воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола, смеси воды и йзрпропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, например, при температуре между комнатной температурой и точкой кипени  реакционной смеси.

В этом случае, если в соединении общей формулы (III) А означает нитрил или амино- карбонил, то данные группы можно переводить в карбоксильную группу 100%-ной фосфорной кислотой, при температуре 100- 180°С, предпочтительно при температуре 120-160°С, или нитритом, например, нитритом натри , в присутствии кислоты, например , серной кислоты, причем последнюю целесообразно одновременно используют в качестве растворител , при температуре 0- 50°С.

В том случае, если в соединении общей формулы (III) А означает, например, трет-бутилоксикарбонил, то трет-бутил мож- но отщепл ть термически, в случае необходимости , в среде инертного растворител , например, метиленхлорида. хлороформа, бензола, толуола, тетра гидрофура на, диоксана или лед ной уксусной кислоты, и, предпоч- тительно, в присутствии сильной кислоты, например, трифторуксусной кислоты, бромистого водорода, п-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или полифосфорной кислоты, при температуре 0- 100°С, предпочтительно при температуре между 20°С и точкой кипени  используемого растворител ,

В том случае, если в соединении общей формулы (III) А означает, например, бенэцлоксикарбонил , то бензил можно отщепл ть путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрировани , например, паллади  на угле, в среде пригодного растворител , например, метанола, этанола, смеси метанола и воды, смеси этанола и воды, лед ной уксусной кислоты, диоксана или диметил- формамида, предпочтительно при темпера-, туре 0-50°С, например, при комнатной температуре и водородном давлении 1-5 бар.

в) Взаимодействие (5)-соеди нени  общей формулы

С з/СН3

сн

СИ,

1/н

Y-C-NH-CO-CH2-O-W (iv),

NOон

где W -означает карбоксильную группу или алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода в общей сложности, причем алкильна  часть алкоксигрулпы не замещена или замещена фенилом, с соединением общей формулы

Z-CHa-СНз(V)

где Z означает нуклеофильно замен емую группу, например, атом галогена, сульфони- локсигруппу, или вместе с соседним атомом водорода диазогруппу и, в случае необходимости , последующий гидролиз или гидроге- нолиз. Взаимодействие целесообразно осуществл ют с соответствующим галогени- дом, сложным эфиром сульфокислоты или сложным диэфиром серной кислоты, например , этилбромидом, этилйодидом, диэтил- сульфатом, сложным этиловым эфиром п-толуолсульфокилоты или метансульфокис- лоты, или диаэоэтаном, в случае необходимости , в присутствии основани , например, гидрида натри , карбоната кали  гидроокиси натри , трет-бутилата г,али  или трйэти- ламина, предпочтительно s среде пригодного растворител , например, ацетона , простого диэтилового эфира, тетрагид- рофурэна, диоксана, пиридина или диметилформамида, при температуре 0- 100°С, предпочтительно при температуре 20-50° С.

В том случае, если в соединении общей формулы (IV) W означает карбоксильную группу, то ее можно переводить в соответствующий сложный эфир.

В случае необходимости последующий гидролиз осуществл ют или в присутствии кислоты, например, сол ной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифто- руксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основани , например , гидроокиси натри  или кали , вереде пригодного растворител , например, воды, метанола, смеси воды и метанола, этанола , смеси воды и этанола, смеси воды и изопропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, например, при температуре между комнатной температурой и точкой кипени  реакционной смеси, или последующий гидрогенолиэ осуществл ют в присутствии катализатора гидрировани , например, паллади  на угле, в среде пригодного растворител , например, метанола , этанола, смеси этанола и воды, лед ной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или ди- метилформамида, при водородном давлении 1-10 бар.

г) Энантиоселектиеное восстановление соединени  общей формулы

t

У-СО-СН0-/Л

(V1)

-NQОС2Н5

где W означает карбоксильную группу или алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода в общей сложности, причем алкилька  часть алкоксигруппы не замещена или замещена фенилом,а

Y - группа формулы

ХН,

ХСН

V

II

-C-NH

СН,

СН,

снэ х

Н

-C-NHили

сн сн, сн - сн.

2 случае необходимости, с последующим гидролизом,

Восстановление предпочтительно осуществл ют водородом в присутствии пригодного хирального катализатора гидрировани  в среде пригодного растворител , например, метанола, этанола, изопропанола, этилацета- та, диоксана, тетрагидрофурана, смеси метанола и тетрагидрофурана, смеси метанола и метиленхлорида, смеси этанола и метилен- хлорида или смеси изопропанола и метиленхлорида , при температуре 0-100°С. предпочтительно, однако, при температуре 20-50°С, и водородном давлении 1-1000 бар, предпочтительно 5-100 б.ар, целесообразно

с добавлением 0,1-5%. предпочтительно 0,3-1%, тетраиэопропилата титана (IV), и, предпочтительно, с исключением кислорода воздуха. Предпочтительно восстановление осуществл ют с (Е)-формой соединени  общей формулы (VI).

В качестве хирального катализатора гидрировани  можно использовать соответствующие комплексы лиганда металла, например, Ru(OCO-CH3)2(S)-BINAP, Ru2CU (S) х М(С2Нф, Rh(S)-BINAP- NBDJCI04 или Rh(-)-NORPHOS-COD BF4.

При каталитическом гидрировании бензи- локсикарбонил можно одновременно восстанавливать и переводить в карбоксильную

группу.

В случае необходимости последующий гидролиз осуществл ют или в присутствии кислоты, например, сол ной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основани , например , гидроокиси натри  или кали , в среде пригодного растворител , например, воды, метанола, смеси метанола и воды, этанола , смеси этанола и воды, смеси воды и изопропанола или смеси воды и диоксанэ, при температуре -10-120°С, например, при температуре между комнатной температурой и точкой кипени  реакционной смеси.

д) Окисление (З)-соединени  общей формулы

СНа СНЬ

ъ

сн

СН,

Н -C-NH-CO-CH

(VII),

5

5

NQ

// N/

ОС2Н5

где W означает группу, путем окислени  переводимую в карбоксильную группу.

Такой поддающейс  окислению группой может  вл тьс , например, формил и 0 его ацеталы, оксиметил и его простые эфи- ры, незамещенный или замещенный ацил. например, ацетил, хлорацетил, пропионил, малонова  кислота-(1)-ил или сложный малоновый эфир-(1)-ил.

Взаимодействие осуществл ют агентом окислени  в среде пригодного растворител , например, воды, лед ной уксусной кислоты , метиленхлорида, диоксана или простого диметилового эфира гликол , при температу- ре 0-100°С, предпочтительно, однако, при

температуре 20-50°С. Предпочтительно же взаимодействие осуществл ют окисью серебра в натровом щелоке, двуокисью марганца в ацетоне или метиленхлориде, перекисью водорода в натровом щелоке, бромом или хлором и натровом щелоке или растворе едкого кали, или трехокисью хрома в пиридине или пиридинхлорхромате.

е) Разделение смеси, состо щей из любого количества (З)-энантиомера общей формулы

СН3/СН5 СН

СН,

/Н -C-NH-CO-CH

(VIII)

N

о

осгн5

и любого количества (Н)-энантиомера общей формулы

C-HVCH3

I

СН2

|.-н

C-NH-CO-CH,

о

ОС2Н5

где W - означает карбоксильную группу или алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода в общей сложности, причем алкильна  часть алкоксигруппы не замещена или замещена фенилом, предпочтительно смеси с соотношением (S)- и (Я)-энантиомеров 50:50, через их диастереомерные аддукты, комплексы или соли, в случае необходимо- сти, с последующим гидролизом или гид- рогенолизом,

Разделение предпочтительно осущест- . вл ют путем хроматографии на колонке или жидкостной хроматографии под давлением с помощью образовани  диастереомерных аддуктов или комплексов на хиральной ере- де.

В случае необходимости последующий гидролиз осуществл ют или в присутствии кислоты, например, сол ной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифто- руксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основани , на- пример, гидроокиси натри  или кали , в среде пригодного растворител , например, воды, метанола, смеси метанола и воды, этанола , смеси этанола и воды, смеси воды и

10

15

20

5

0

5 0

5

0 5

изопропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, например, при температуре между комнатной температурой и точкой кипени  реакционной смеси, или последующий гидрогенолиз осуществл ют в присутствии катализатора гидрировани , например, паллади  на угле, в среде пригодного растворител , например, метанола , этанола, смеси этанола и воды, лед ной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или ди- метилформамида, при водородном давлении 1-10 бар,

Получаемый таким образом предлагаемый (З)-энантиомер, обладающий оптической чистотой по меньшей мере 90%, путем фракционированной кристаллизации можно переводить в (З)-энантиомер, обладающий оптической чистотой по меньшей мере 95%, предпочтительно 98-100%.

То же самое относитс  и к предлагаемым (5)-соединени м формул (И.Г), (IV) и (VII), в частности к их сложным эфирам.

Получаемый таким образом предлагаемый (5)-энантиомер неорганическими или органическими кислотами или основани ми можно переводить в его физиологически переносимые соли. При этом в качестве кислот можно использовать, например, сол ную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту ,  нтарную кислоту, малеиновую кислоту или фумаровую кислоту, а в качестве основани  - гидроокись натри , кали  или кальци , циклогексиламин, этаноламин, диэта- ноламин, триэтаноламин, этилендиамин или лизин.

Используемые в качестве исходных соединений соединени  формул (I)-(IX) или известны из литературы, или их получают с помощью известных методов.

(5)-амин формулы (I) можно получать из соответствующего рацем: еского амина путем разделени  рацематов, например, путем фракционированной кристаллизации диастереомерных солей пригодными оптически активными кислотами, предпочтительно Ы-ацетил- -глутаминовой кислотой, и, в случае необходимости, перекристаллизации с последующим разложением солей, или путем хроматографии на колонке или жидкостной хроматографии под давлением на хиральных фазах, в случае необходимости в виде производного ацила, или путем образовани  диастереомерных соединений , их разделени  и последующего расщеплени .

Кроме того, (5)-амин формулы (I) можно получать путем энантиоселективного восстановлени  водородом в присутствии пригодного хирального катализатора гидрировани , исход  из соответствующего N-ацил-кетимина или энамида, целесообразно с добавлением 0,1-5% тетраизопро пилата титана, и, в случае необходимости, последующего отщеплени  ацильного радикала , например, формила или ацетила, или путем диастереоеелективного восстановлени  соответствующего хирэльно замещенного у атома азота кетимина или гидразина, а именно водородом в присутствии пригодного катализатора гидрировани , целесообразно с добавлением 0,1-5% тетраизопропилата титана, и, в случае необходимости, последующего отщеплени  хирального вспомогательного радикала, например, (5)-1-фенэтила путем каталитического гидрогенолиза, или путем диастереоселективного присоединени  соответствующего металлоорганиче- ского соединени , предпочтительно соединени  Тринь ра или лити , к соответствующему хирально замещенному у атома азота альдимину, в случае необходимости, с добавлением 0,1-10% тетраизопропилата титана, последующего гидролиза и, в случае необходимости, разделени  получаемых ди- астереомеров и последующего отщеплени  хирального вспомогательного радикала, например , (Rj-1-фенэтила путем каталитического гидрогенолиза, и, в случае необходимости, его можно подвергать образованию соли пригодными с последующим разложением соли, в результате чего можно достичь высокой степени чистоты энантмомера.

Используемые в качестве исходных соединений соединени  общих формул (111), (IV) и (VI) получают путем взаимодействи  (5)-амина (I) с соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным и, в случае необходимости, последующего отщеплени  используемого защитного радикала.

Используемое в качестве исходного соединени  соединение общей формулы (VI) получают путем ацилировани  соответствующего иминосоединени  или его металло- органического комплекса соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным, в случае необходимости , с последующим отщеплением сложного эфира.

Новый (5} энантиомер  вл етс  практически нетоксичным. Например, в течение 14 дней после однократной аппликации через

рост 1000 мг на кг (в виде суспензии в 1 %- ной метил целлюлозе) у 5-крыс-самцов и 5 крыс-самок не умер ни один из животных. Благодар  фармакологическим и фармакокинетическим свойствам предлагаемый (5)-энантиомер и его физиологически переносимые соли пригодны дл  лечени  сахарного диабета. Дл  этого (5)-энантио- мер и его физиологически переносимые соли , в случае необходимости, вместе с другими активными веществами, можно . вводить в прин тые лекарственные формы, например, таблетки, драже, капсулы, порошки , суппозитории,суспензии или инъекционные жидкости. При этом одна доза дл  взрослого человека составл ет 0,1-20 мг, предпочтительно 0,25-5 мг, в частности 0,25, .0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 или 5,0 мг, причем такую дозу апплицируют раз, дважды или

трижды в день.

Фармакологические опыты. Оба энантиомера известного рацемата, а именно ($Х+)-2-этокси-4-{М- 1-{2-пипери- дино-фенил)-3-метил-1-бутил -аминокарбо1нилметил}-бензойна  кислота (в нижеследующем: Е5)и(РХ-)-2-этокси-4-{Ы- 1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил аминокарбонилметил}-бензойна  кислота (в нижеследующем: ER) исследовали в отношении их гипогликемического действи  у крыс-самок.

Неожиданно вы вилось, что ES  вл етс  эффективным энантиомером, и что его действие у крысы сохран етс  больше чем в

течение б ч.

Исход  из этих результатов опытов у крыс дл  человека предлагаетс  использовать лишь ES, благодар  чему дозу можно снижать на 50% по сравнению с дозой рацемата . Это и сравнительно больша  длительность действи  подтвердились в опытах на люд х. Кроме того, в результате опытов на люд х вы вилось, что ES обладает неожиданными фармакокинетическими свойствами , которые не могли предвидеть, исход  из данных по рацемату. Таким образом, ES имеет неожиданные терапевтические преимущества по сравнению с рацематом (в нижеследующем: РАЦ).

Неожиданные результаты опытов на люд х следующие:

а)Концентраци  ES в крови быстрее приближаетс  к нулю, чем концентраци  РАЦ, даже при одинаковой абсолютной доэе , чего не ожидали из-за сравнительно большой длительности действи .

б)По отношению к достигаемому снижению содержани  сахара в крови по вл етс  значительно меньша  концентраци 

ES в плазме крови чем ожидали бы при 50%-ном снижении дозы РАЦ.

в) После аппликации ES гипогликемиче- ское действие наблюдаетс  быстрее чем после аппликации РАЦ.

.Решающа  разница между двум  энан- тиомерами в .том, что неожиданно эффективный энантиомер, т.е., ES, несмотр  на сравнительно большую длительность действи  элиминируетс  значительно быстрее, чем неэффективный энантиомер ER, что показано на фиг. 1 и 2. Т.е., после подачи рацемата неэффективный энантиомер ER  вл етс  излишним балластом не только в отношении одинаковой с ES концентрации в плазме крови, но и из-за в неожиданной степени больших максимальных и посто нных концентраций. Это при аппликации, например , одной таблетки, содержащей 2 мг РАЦ, и одной таблетки, содержащей 1 мг ES, соответственно, в опыте у 12 и 6, соответственно , людей сказываетс  следующим образом . Максимальные концентрации составили 84±25 и 28 ±18 нг/мл, соответственно , концентрации по истечении 4 ч составили 19±8 и 0,7 ± 1,0 нг/мл, соответственно, концентрации по истечении 5ч составили 13 ± б и 0,3 ±0,7 нг/мл, соответственно, а концентрации по истечении 6 ч составили 10 ± 6 и 0,3 ± 0,7 нг/мл, соответственно.

Неожиданно быстрое начало снижени  содержани  сахара в крови после аппликации ES по сравнению с РАЦ  вл етс  особенно выгодным дл  больных диабетом потому, что оно позвол ет оптимально контролировать данную болезнь.

Таким образом, неожиданное преимущество ES по сравнению с РАЦ в том, что избегают ненужно высокой и длительной нагрузки организма соответствующим веществом , что при длительном лечении, которое необходимо в случае сахарного диабета, имеет важное значение.

Опыты на люд х показывают, что новый (5)-энантиомер как обладающее гипоглике- мическим действием вещество благодар  неожиданно быстрой элиминации из крови, непредвиденной ввиду сравнительно большой длительности действи , по сравнению с РАЦ обладает значительными преимуществами , далеко выход щими за рамки обычных преимуществ энантиомера перед его рацематом, в частности преимуществом возможности 50%-ного снижени  дозы.

В нижеследующем изобретение по сн етс  с помощью примеров, причем примеры 1-10 по сн ют получение исходных соединений, примеры 11-16 - получение

промежуточных соединений, а примеры 17- 22 - получение новых соединений. (5)-энан- тиомера и (Р)-энантиомера.

Пример 1. (5)-1 2-Пиперидино-фе- 5 нил)-3-метил-1-бутиламин.

К размешиваемому раствору 122 г (0,495 моль) рацемического 1-{2-пиперидино-фе- нил)-3-метил-1-бутиламина в 1000мл ацетона добавл ют 93,7 г (0,495 моль) 0 Ы-ацетил-1 -глутаминовой кислоты. Нагревают на паровой ванне с обратным холодильником и порци ми добавл ют метанол (всего примерно 80 мл) до получени  прозрачного раствора. Дают охлаждатьс  и ос- 5 тавл ют сто ть при комнатной температуре в течение ночи, затем полученные кристаллы отсасывают, дважды промывают 200 мл ацетоном температурой -15°С и сушат.

Полученный продукт 98,8 г, точка плав0 лени : 163-166°С, a D20 +0,286° (с 1 в

метаноле) перекристаллизуют из 1000 мл

ацетона при добавлении 200 мл метанола, в

результате чего получают (5)-1-(2-пиперидино-фенил )-3-метил-1-бутиламин в виде ад5 дитивной соли М-ацетил-1 -глутаминовой

кислоты.

Выход: 65,1 г (60,4% теории),

точка плавлени : 168 -171°С

Рассчитано,%: С 63,42; Н 8,56; N 9,65. 0Найдено, %: С 63.64; Н 8,86; N 9,60.

аЬ20 +0,357° (с 1 в метаноле)

Свободный амин получают в виде масла путем выделени , например, из раствора гидроокиси натри  или аммиака, экстра- 5 кции, например, из толуола, простого эфира , этилацетата или метиленхлорида, и сушки, фильтрации и упаривани  экстракта в вакууме.

(5)-конфигурацию амина доказывают 0 следующим образом.

Взаимодействие амина с (S )-1-фенэтй- лизоцианатом в простом эфире с получением соответствующего производного мочевины точка плавлени ; 183-184°С, -2,25° (с 5 1 в метаноле), выращивание кристаллов из смеси этанола и воды соотношение 8:1) и последующий ренгеноструктурный анализ , который показывает (S,S конфигурацию производного мочевины и таким 0 образом (З)-конфигурацию используемого амина.

Чистоту энантиомера определ ют следующим образом.

1.Ацетилироаание пробы амина с 1,3 5 эквивалентами ацетангидрида в лед ной уксусной кислоте при температуре 20°С в течение ночи.

2.Исследование производного М-аце- тила (точка плавлени : 128-132°С) путем жидкостной хроматографии под давлением

с пригодной дл  этого анализа колонкой фирмы Бейкер, в которой (5)-М-{3,5-динит- робензоил)-3-фенил-глицин ковалентно св зан с аминопропил-силикагелем (величина зёрен: 5 мкм, шариковидный, величина пор 60 А, длина колонки:250 мм, внутренний диаметр: 4,6 мм, элюент: смесь n-гексана и изопропанола в соотношении 100:5, скорость течени : 2 мл в минуту, температура: 20°С; УФ-детекци  при 254 нм.

Найдено:.

Пик 1 (R): пик 2(3) 0,75% : 99,25%

чистота энантирмера - 98,5% (S).

Эфирным раствором хлористого водорода (3)-аин можно переводить в его гидрат дигидрохлорида.

Точка плавлени : 135-145°С (разложение )

Рассчитано (хНаО),% С Н 8,97; N8,31; CI 21,02.

Найдено, % С 56,85; Н 8,93; N8,38; €121,25. .

+26,1 ° (с 1 в метаноле)

Пример 2. М-Ацети -М-{1-{2-пипер.и- дино-фенил)-3-метил-1-бутен-1-ил -амин.

К раствору 20 г (81,8 ммоль) свежеприготовленного изобутил-(2-пиперидино-фе- нил}-кетимина в 200 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавл ют 4,7 мл (81,8 ммоль) лед ной уксусной кислоты, 25,7 г (98,2 ммрль) трифенилфосфина, 34,2 мл (245 ммоль) триэтиламина и 7,9 мл (8t,8 ммоль) четы реххлористого углерода и размешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем упаривают в вакууме и распредел ют между этилацетатом и водой. Органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривани  очищают путем хроматографии на колонке , наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и этилацетата в соотношении 10:1), причем элюируетс  сперва (Е)-форма, а затем (г)-форма.

(Е)-форма:

Выход: 6,1 г (26% теории),

точка плавлени : 135-137°С (из смеси эти л ацетата и петролейного эфира)

Рассчитано,%: С 75,48; Н9,15; N9.78. Найдено.%: С 75.47; Н 9,35; N9,70.

(г)-форма:

Выход; 3,1 г (13% теории),

точка плавлени : 140-143 С (из этилацетата )

Рассчитано, %: С 75,48; Н 9,15; N9.78. Найдено,%: С 75,56; Н 9,30; N 9,79.

Пример 3. М-Ацетил-Ы-{1-(2-пипери- дино енил -метил-1-бутен-1-ил}-амин.

К размешиваемому раствору 44 г (0,18 моль) свежеприготовленного иэобутил-(2пиперидино-фенил )-кетиминэ в 440 мл толуола при внутренней температуре 0°С капл м добавл ют 17 мл (0.18 ммоль) ацетангидрида. Продолжают перемешивать при температуре 0°С в течение 3 ч, затем при комнатной температуре в течение 15 ч, затем упаривают в вакууме, остаток от упаривани  раствор ют в этилэцетате и повторно встр хивают водным раствором бикарбоната натри . Органическую фазу сушат , фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривани  очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и этилацетата в соотношении 5:1). причем элюируетс  сперва (Е)-форма, а затем (2)-форма.

(Е)-форма:

Выход: 3,0 г (5,8% теории),

(г)-форма:

Выход: 17,8 г (34,5% теории),

точка плавлени : 139-141°С(из этилацетата )

Рассчитано,%: С 75,48; Н 9J5; N9,78. Найдено,%: С 75,68; Н 8,99; N 9,86.

Пример 4. М-ацетил-1 -(3)-1-(2-пипе- ридино-фенил)-3-метил-1-бутил-1 -амин.

0,57 г (1,99 ммоль) (2)- ацетил-Ы- 1-(2- пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутен-1-ил - амина, имеющего точку плавлени  139- 141°С. раствор ют в 10 мл дегазированной смеси растворителей (метанола и метиленх- лорида в соотношении 5:1) в среде аргона, затем его добавл ют к раствору 16,8 г (1мо ь.%) катализатора Ноери (полученного из RU(COD) с (З -бис ифенилфос- фино)-1,1-бинафтилом, триэтиламином и ацетатом натри ) и 3,4 мг (0,5 моль. %) тетра- изопропилата титана в 10 мл дегазированной смеси растворителей (метанола и метиленхлорида в соотношении 5:1). Реакционную смесь подают в вакуумированный при мбар автоклав. Повторно промывают водородом при давлении 4 бар, и при температуре 30°С и давлении 100 бар гидрируют до прекращени  поглощени  водорода (170 ч). Затем коричнево-красный раствор упаривают в вакууме, остаток от упаривани  кип т т с обратным холодильником с 30 мл л-гексана и в гор чем состо нии нерастворимые компоненты удал ют путем фильтрации. При охлаждении фильтрата происходит кристаллизаци .

Выход: 0,31 г (54% теории), . Точка плавлени : 127-131 °С.

Чистота энантиомера 82% (3) (услови  жидкостной хроматографии под давлением см. пример 1);

Из полученного при кип чении с 30 мл n-гексана нерастворенного компонента путем дальнейшего кип чени  с п-гексаном,

фильтрации и выкристаллизовывани  из гексанового раствора получают 14% рацемического N-ацетил-амина, имеющего точку плавлени  154-156°С.

Пример 5. (3}-1-(2-пиперидино-фе- нил)-3-метил-1-бутиламин.

1 г (3,47 ммоль) 1М-ацетил-М-{(5)-1-{2-пи- перидино-фенил)-3-метил-1-бутил -амина, имеющего точку плавлени  128-133°С, и чистоту 99,4%, в 10 мл концентрированной сол ной кислоты в течение 5,5 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают и выливают в смесь концентрированного аммиака и льда. Дважды экстрагируют этила- цетатом, органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают в вакууме ,

Выход: 0,84 г (98.8% теории) масл ного амина.

В результате реацетилировани  с 0,42 мл (1,3 эквивалентными), ацетангидрида в 8,4 мл лед ной уксусной кислоты при комнатной температуре в течение ночи, упаривани  в вакууме, распределени  остатка от упаривани  между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри , сушки, фильтрации и упаривани  органического экстракта в вакууме получа- ютО,83г(84,7% теории)М-ацетил-М-(5)-1-{2- пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутен-1-ами на,

Точка плавлени : 130-132°С, чистота энантиомера 99,4%.

Пример 6. Сложный этиловый эфир 2-этокси-4-{М-{1-(2-пиперидино-фенил)-3 М етил-1-бутен-1-ил}- эминокарбрнмлметил}- бензойной кислоты.

Получают аналогично примеру 2 из изо- бутил-(2-пиперидино-фенил)-кетимина и 3- этокси-4-этоксикарбонилтфенилуксусной кислоты. Очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элю- ент: смеси толуола и ацетона в соотношении .10:1), причем элюируетс  сперва (Е)-форма, а затем (2)-форма.

(Е}-форма: .

Выход: 4% теории,

точка плавлени : 101-103°С.

Рассчитано.%: С 72,77: Н 8,00; N 5,85.

Найдено,%: С 72,74; Н 7.78; N5,86.

(2}-форма:

Выход: 28,1% теории,

точка плавлени : 124-127°С (из смеси петролейного эфира и толуола в соотношении 5:1).

Рассчитэно,%: С 72,77; Н 8,80; N 5,85. Найдено, %: С 72,90; Н 7.86; N5,83.

Пример. И(5 1-фенэтилН {(5)-1- (2-пиперидино-фенил)-3-метил-1 -бутил }-ам ин.

17 г (49 ммоль) N-{(5 )-1-фенэтил -иэобу- тил-(2-пиперидино-фенил)-кетимина, имеющего точку плавлени  150-155°С при 0,3 торр и полученного из изобутил-(2-пипери5 дино-фенил)-кетона и (S )-1-фенэтил-амина (чистота 99,6%) в толуоле и триэтиламине путем добавлени  капл ми раствора тетрах- лорида титана в толуоле, раствор ют в 170 мл безводного этанола. Добавл ют 1,7 г тет0 раизопропилата титана и 8 г никел  Рене  и гидрируют при температуре 50°С при водородном давлении 200 бар. По истечении 20 ч добавл ют еще раз 8 г никел  Рене  и гидрирут в тех же услови х в течение еще 52

5 ч. Катализатор удал ют фильтрацией через слой целита с использованием фритты марки G3, и фильтрат упаривают в вакууме.

Выход: 13,1 г(76,6% теории), точка плав- 0 лени : 152°С при 0,2 Торр

Рассчитано,%: С 82,23; Н 9,78: N7,99. Найдено,%: С 82,00; Н 10,03; N7,74.

а о -55,3° (с 1,1 в метаноле)

Чистоту диастереомера определ ют пу- 5 тем жидкостной хроматографии под давлением с использованием колонки марки Лихрозорб RP18 фирмы Э. Мерк; DE; длина колонки: 250 мм, внутренний диаметр: 4 мм, величина частиц: 7 мкм, элюент: смесь мета- 0 нола, диоксана и 0,1 %-ного водного раствора ацетата натри  в соотношении 135:60:5, лед ной уксусной кислотой доведенна  до значени  рН. равного 4.05. температура: 23°С, УФ-детекци  при 254 нм. 5

Найдено:.Пик 1 (5,5):пик2(Р,5) 98,4%: :1,4%,

чистота диастереомера - 97,0% (S.S )Примере . (ЗН пиперидино-фе- 0 нил}-3-метил-1-бутиламин.

12,5 г (36 ммоль) N-{(5 1-фенэтил - (5)1-(2-пиперидино-фенил(-3-метил-1-бут ил амина чистотой 97,0% (S.S ) раствор ют в 125мл воды и 3,6 мл концентрированной 5 сол ной кислоты. Добавл ют 1,3 г 10%-ного паллади  на угле и гидрируют при температуре 50°С и водородном давлении 5 бар. По окончании поглощени  водорода (10 ч) катализатор удал ют путем фильтрации че- 0 рез слой целита. Фильтрат подщелачивают концентрированным аммиаком при добавлении льда и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме.

5

Выход: 6,4 г (72,1% теории),точка плавлени : 115-117°С при 0,44 торр, чистота энантиомера 93,5% (5). (путем жидкостной хроматографии под давлением (после пред- ыдущегр ацетилировани ). см. пример 1).

Пример 9. М-С(Р 1-фенэтил -М(5)-1- (2-пиперидино-фенил)- З-метил-1-бутил - амин.

К размешиваемому в ванне при температуре 60ПС раствору 27,4 ммоль .эквивалента ) бромида изобутилмагни  в 22 мл безводного тетрагидрофуранэ капл ми добавл ют раствор 2 г(6,84 ммоль) М-(К 1-фе- нэтил -(2-пиперидино-бензальдимина), полученного из эквимол рных количеств 2- пиперидино-бензальдегида и (R )-1-фенэти- ламина тем, что оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение ночи и затем сушат над сульфатом натри  в растворе , простого эфира, в 20 мл безводного тет- рагидрофурана. По истечении 18 ч температуру ванны повышают до 80°С, и добавл ют еще 2 эквивалента бромида изобутилмагни  в 11 мл тетрагидрофурана. Затем по истечении еще 12 ч при 80°С еще раз добавл ют 2 эквивалента раствора бромида изобутилмагни . По истечении примерно 90 ч при температуре 80°С охлаждают, разбавл ют избытком концентрированной сол ной кислоты и упаривают досуха в вакууме, создаваемом при помощи водоструйного насоса. Остаток от упаривани  раствор ют в воде и подщелачивают концентрированным аммиаком. Экстрагируют простым эфиром, органический экстракт сушат над сульфатом натри , фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривани  очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и ацетона в соотношении 95:5). Выход : 0,20 г (8,3% теории), точка пдавлени : 20°С. Чистоту диастереомера определ ют описанным в примере 7 образом с помощью жидкостной хроматографии под давлением Найдено: пик 1 (R,R(): пик 2 (S.R ) 4,4% : 95,6%

чистота диэстереомера: 91,2% (S.R1). При аналогичном исходном растворе с 2,0 г Шиффово основани  и 6 эквивалентов бромида изобутилмагни  в смеси толуола и тетрагидрофурана (соотношение: 4:1) и с добавлением 5% тетраизопропилата титана (IV) в результате нагревани  при температуре 100°С в течение 60 ч достигают выхода 5% при чистоте диастереомера, равной 97,6% (S.R).

Пример 10. (3)-1-(2-пиперидино-фе- нил)-3-метил-1-бутиламин.

Раствор 0,15 г (0,428 ммоль) N-(R )-1-фенэтил -М- (5)-1-{2-пиперидино-фенил)-3-ме тил-1-бутил }-амина (чистота диастереомера 91,2%), 0,47 мл (0,47 ммоль) IN-сол ной кислоты и 1,5 мл воды гидрируют в присутствии 20 мг 10%-ного паллади  на угле при температуре 50°С и водородном давлении 3,4 бар в течение 5 ч. Фильтруют через кизельгур , подщелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме.,

Выход: 0,066 г (62,8% теории), точка плавлени : 20°С, чистота энантиомера

0 87,6% (S) (услови  жидкостной хроматографии под давлением (после предыдущего ацетилировани ) см. пример 1).

Пример 11. Сложный этиловый эфир (5}-2-этокси-4-{М-(1-(2-пиперидино-фенил)5 З-метил-1-бутил)- аминокарбонилметил - бензойной кислоты.

К раствору 0.47 г (1,91 ммоль) (5)-3-ме- дил-1-(2-пипёридино-фенил)-3-метил-1-бут иламина (чистота энантиомера 98,5%) в 5

0 мл безводного ацетонитрила последовательно добавл ют 0.48 г (1,91 ммоль) 3-эток- си 4-этокси карбон ил-фен ил уксусной кислоты, 0,60 г (2,29 ммоль) трифенилфосфи- на, 0.80 мл (5,73 ммоль) триэти амина и 0,18

5 мл (1,91 моль) четыреххлористого водорода. Размешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем упаривают в вакууме и распредел ют между этилацетатом и водой , Органический экстрактсушат, фильтру0 ют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривани  очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и этилацетата в соотношении 10:1).

5 Выход: 0,71 г{77,3% теории), точка плавлени : 110-112°С.

Рассчитано.%: С 72,47; Н 8,39; N 5,83. Найдено,%: С 72,29; Н 8,42; N5,80. Чистоту энантиомера определ ют пу0 тем жидкостной хроматографии под давлением с пригодной дл  этого анализа колонкой фирмы Бейкер, в которой (SHM- 3,5-динитробензоил-лейцин ковалентно св зан с аминопропил-силикагелем; вели5 чина зерен: 5 мкм, шариковидный, величина пор 60 А, длина колонки: 250 мм, внутренний диаметр: 4,6 мм, злюент: смесь п-гекса- на, тетрагидрофурана, метиленхлорид  и этанола в соотношении 90:10:1:1, скорость

0 течени : 2 мл в минуту, температура: 20°С,

УФ-детекци  при 242 нм.

Найдено: Пик 1 (R): пик 2(5) 0,75% : 99,25%

чистота энантиомера 98,5% (S).

Пример 12. Сложный этиловый эфир

5 (5)-2-этокси-4- Ы-(1-(2-пиперидино-фенил)- З-метил-1 -бутил)- аминокарбонилметил - бензойной кислоты.

К раствору 2,71 г (11 ммоль) безводного (3)-3-метил-Н2-пиперидино-фенил)-3-мет ил-1-бутиламина (чистота энантиомера

98,5%) в 30 мл абсолютного толуола при комнатной температуре добавл ют 2,77 V (11 ммоль) З-этокси-4-этоксикарбонил-фе- нилуксусной кислоты и размешивают до получени  раствора. Затем добавл ют 2,38 г (11,55 ммоль) N.N -дициклогексил-карбо- диимида и размешивают при комнатной температуре. По истечении 24 ч добавл ют еще 0,54 г (2,14 ммоль) З-этокси-4-этокси- карбонил-фенилуксусной кислоты и 0,48 г (2,33.ммоль) М,М -дициклогексил-карбодии- мида и размешивают в течение ночи. Затем охлаждают до внутренней температуры +5°С, осадмвшеес  вещество фильтруют на нутче и промывают 5 мл толуолом; Объединенные фильтраты от толуола сгущают в вакууме до обьема примерно 10 мл. Полученный таким обрчзом раствор нагревают на паровой ванне, и к нему порци ми добавл ют петролейный эфир (всего 55 мл) до остающейс  мутности. Охлаждают льдом, причем происходит кристаллизаци . Фильтруют на нутче и сушат при температуре 75°С и 4 торр. Полученный продукт (4,57 г, точка плавлени  111-112°С, чистота энантиомера 98,9%) суспендируют в 50 мл петро- лейного эфира. Нагревают на паровой ванне и порци ми добавл ют толуол (всего 8 мл) до получени  раствора. Затем охлаждают льдом, кристаллизат фильтруют и сушат при температуре 75°С и 4 торр.

Выход : 3,93 г (74,3% теории),

точка плавлени : 117-118°С.

Рассчитано, %: С 72,47; Н 8,39; N 5,83.

Найдено,%: С 72,44; Н 8,43; N 5,93.

- +9,4° (с 1,01 в метаноле)

Чистота энантиомера 99,9% (услови  жидкостной хроматографии под давлением см. пример 11).

Пример 13. Сложный этиловый эфир (5)-2-этокси-4-{М-1-(2-пиперидино-фенил}-3 -метил-1-бутил)- аминокарбонилметил -бен- зойной кислоты.

0,79 г (1,65 ммоль) сложного этилового эфира (2)-2-этокси-4- М-(1-(2-пиперидино- фенил)-3-метил-1-бутен-1 -ил)- аминокэрбо- нилметил -бензойной кислоты, имеющего точку плавлени  124-127°С, в атмосфере аргона раствор ют в 10 мл дегазированной омеси растворителей (метанола и метиленх- лорида в соотношении 5:1) и добавл ют к раствору 17 мг катализатора Ноери (полученного из Ru(COD) с ($)-2.2 -бис-Сдифенил- фосфино)-1,1 -бинафтилом, триэтиламином и ацетатом натри ) и 3 мг тетраизопропилата титана в 10 мл дегазированной смеси растворителей (метанола и метиленхлорида в соотношении 5:1). Реакционную смесь подают в автоклав, вакуумированный при 10

мбзр. П ть раз промывают водородом под давлением 5 бар, затем гидрируют при температуре 30°С и давлении 100 бар до прекращени  поглощени  водорода (154 ч). 5 Коричнево-красный раствор упаривают в вакууме, остаток от упаривани  раствор ют в 80 мл простого эфира, нерастворенные хлопь  фильтруют через активный уголь, и полученный таким образом прозрачный 0 светло-желтый фильтрат упаривают в вакууме . Остаток от упаривани  (0,60 г) кип т т с обратным холодильником в 60 мл п-гексана, и в гор чем состо нии путем фильтрации удал ют нерастворенный компонент. Филь- 5 трат оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтруют образовавшиес  кристаллы.

Выход: ОЛ5 г(56,7% теории), точка плавлени : 13ЫЗЗ°С (после спекани , начина  0 с 120°С).

Чистота энантиомера 39,9% (S) (услови  жидкостной хроматографии под давлением см. пример 11).

При м е р 14. Сложный этиловый эфир 5 (3)-2-этокси-4- Ы-1-(2-пиперидино-фенил)-3 -метил-1-бутил)- аминокарбонилметил -бен- зойной. кислоты.

К раствору 0,68 г (1,15 ммоль) сложного этилового эфира (5)-2-окси-4- М-(1-(2-пипе- 0 ,ридино-фенил)-3-метил-1-бутил}- зминокар- бонилметил -бензойной кислоты точка плавлени : 125-126°С, +12,87° (с 1,01 в метаноле) в 5 мл безводного диметил- формамида добавл ют 0,05 г (1.15 ммоль) 5 55%-ного гидрида натри  в масле и перемешивают при комнатной температуре в течение полчаса. Затем капл ми добавл ют раствор 0,12 мл (1,15 ммоль) этилйодида в 2,5 мл безводного диметилформамида и 0 размешивают при комнатной температуре в течение 5ч. Упаривают в вакууме, распредел ют между разбавленным натровым щелоком и хлороформом, органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. 5 Остаток от упаривани  очищают путем хроматографии на колонке, наполненной сили- кагелем (элюент: смесь толуола и этилацетата в соотношении 10:1).

Выход: 0,48 г (67% теории), точка плав- 0 лени : 110-112°С.

Рассчитано ,%: С 72I47; Н 8,39; N 5,83.

Найдено,%: С 72,61; Н 8.54; N 5.97.

Чистота энантиомера 98,5% (S) (услови  жидкостной хроматографии под давле- 5 нием см. пример 11).

Пример 15. Сложный этиловый эфир (5)-2-этокси-4- М-(1-{2-пиперидино-фенил}- З-метил-1-бутил)- ами окарбонилметил - бензойной кислоты.

Получают аналогично примеру 14(из(5)- 2-окси-4- М-(1-{2-пиперидино-фенил)-3-мет и л-1-бутил)- аминокарбонил метил -бензой- ной кислоты, использу  2 эквивалента гидрида натри  и 2 эквивалента этилйодида.

Выход: 42% теории, точка плавлени : 1fl)-112°C.

Рассчитано,%: С 72,47; Н 8,39; N 5.83.

Найдено.%: С 72,61; Н 8,54: N 5,99.

Чистота энантиомера 98,3% (S) (услови  жидкостной хроматографии под давлением см. пример 11).

Пример 16. Сложный этиловый эфир (5Х+)-2-этокси-4-{М-(1-{2-пиперидино-фенил )-3-метил-1-бутил)- аминокарбонилметил}- бензойной кислоты.

Сложный этиловый эфир (НХ-)-2-этокси- (1-{2-пиперидино-фенил}-3-метил-1-бу тил)- эминокарбонилметил}-бензойной кислоты .

920 мл сложного этилового эфира (± )-2- этокси-4-{М-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-мет ил-1-бутил)- аминокарбонилметил -бензой- ной кислоты раздел ют на отдельные дозы размером 10 мг на пригодной дл  этого колонке фирмы Бейкер, в которой (S)-N-3,5-flH- нитробензоил-лейцин ковалентно св зан с аминопропил-силикагелем (величина зерен: 40 мкм, длина колонки: 250 мл, внутренний диаметр: 20 мм, элюент: смесь п-гексана, тетрагидрофурана, этанола и метиленхло- рида в соотношении 180:20:3:2, скорость течени : 21,25 мл в минуту, температура: 27°С, УФ-детекци  при 285 нм), причем элюирует- с  сперва (ВХ-)-энантиомер (пик 1), а затем (5)(+)-энантиомер (пик 2).

Из разрезанных и собранных соответствующим образом фракций в результате упаривани  в вакууме получают

фракци  пик 1 (R): 423 мг (сырой),

фракци  пик 2 (S): 325 мг (сырой);

Дл  удалени  нежелаемых компонентов (например, содержащегос  в тетрагидрофу- ране стабилизатора 2,6-ди-трет.бутил-4-ме- тил-фенола) обе фракции очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и ацетона в соотношении 10:1).

(РХ-)-энантиомер:

Выход: 234.5 мг (51% теории), точка плавлени : 122-124°С (из смеси петролей- ного эфира и ацетона).

Рассчитано, %: С 72,47; Н 8,39; N 5.83. Найдено.%: С 72,40; Н 8,18; N5.71. -8.3° (с 1 в метаноле). (5)-энантиомер:

Выход: 131,2 мг (28,5% теории), точка плавлени : 122-124°С (из смеси петролей- ного эфира и ацетона в соотношении 8:1). Рассчитано,%: С 72,47; Н 8.39; N 5,83.

Найлено.%:.072,28; Н 8,44; N 5,70. +8.3°С 1 в метаноле). Дл  разделени  энантиомеров также можно использовать колонку марки Хиралцель OD фирмы Дэсель. На колонке длиной 250 мм и внутренним диаметром 4,6 мм (элюент: смесь абсолютного этанола и п-гексана с 0,2% диэтиламина в соотношении 5:95, температура 40°С, УФ-детекци  при

245 нм) (В)-энантиомер элюируетс  по истечении 6,8 мин, а (5}-энантиомер - по истечении 8,5 мин.

Пример 17. (5)-2-этокси-4-{М-(Н2-пи- перидино-фенил)-3-мётил-1-бутил)- аминокарбонилметил -бензойна  кислота.

Раствор 3,79 г (7,88 ммоль) сложного этилового эфира (5)-2-этокси-4 М-(1-(2-пи- перидино-фенил)-3-метил-1-бутил)- аминокарбонил мети л -бензой ной кислоты

(чистота энантиомера 99,9%) в 37 мл этанола размешивают в ванне температурой 60°С и добавл ют 10 мл (10 ммоль) IN-натро- вого щелока. После размешивани  при температуре 60°С в течение 4ч при сохранении

температуры добавл ют 10 мл (10 ммоль) 1М-сол ной кислоты и охлаждают до комнатной температуры. После прививки оставл ют сто ть в течение ночи, затем охлаждают льдом при размешивании в течение часа. Кристаллизат фильтруют на нутче и дважды промывают водой, каждый раз использу  5 мл. Затем сушат над полуп ти- окисью фосфора при температуре 75°С, в конце 100РС и 4 торр в вакуумном сушильном шкафу.

Выход: 3,13 г (87,8% теорий), точка плавлени : 130-131°С (высокоплавка  форма).

Рассчитано,%: С 71,64; Н 8.02; N 6,19. Найдено.%: С 71,48; Н 7.87; N 6,39.

t +7,45° (с 1,06 в метаноле).

Чистоту энантиомера определ ют путем жидкостной хроматографии под давлением с пригодной дл  этого анализа колонкой фирмы Хромтех (Швеци ) с использованием фазы AGP(a 1-кислый гликоп- ротеин); внутренний диаметр: 4,0мм, длина: 100 мл, диаметр частиц: 5 мкм, температура: 20°С, элюент: 0.1%-ный водный раствор КНзР04 (А) и 20%-ный ацетонитрил (-Б), повышение градиента на 40% в течение 4 мин (Б); скорость течени : 1 мл в минуту, УФ-дете кци  при 240 нм Врем  удерживани  (3)-энантиомер: 2,7 мин, врем  удержи- вани  (RJ-энантиомер; 4,1 мин.

Найдено,%: (S):(R) - 99.85% : 0:15%

чистота анантиомера 99,7% (S).

При повторной кристаллизации пробы из смеси этанола и воды (соотношение 2:1) точка плавлени  не измен етс .

В результате наг ревани  пробы в смеси петролейного эфирз и толуола (соотношение 5:3), фильтрации нерастворенного компонента (точка плавлени : 130-131°С) и быстрого охлаждени  фильтрата получают низкоплавкую форму целевого продукта, имеющую точку плавлени  99-101°С.

Рассчитано,%: С 71.64: Н 8,02; N 6,19.

Найдено,%: С 71.66: Н 7,97; N 6,44.

Низкоплавка  и высокоплавка  формы отличаютс  друг от друга относительно ИК- спектра с использованием бромистого кали , однако, они не отличаютс  друг от друга относительно ИК-спектра с использованием раствора (метиленхлорида).

При нагревании пробы низкоплавкой формы выше точки плавлени  наблюдают вторую точку плавлени  при 127-130°С.

В результате перекристаллизации пробы низкоплавкой формы из смеси этанола и воды (соотношение 2:1) получают высокоплавкую форму.

Высокоплавкую и низкоплавкую формы исследовали путем дифференциальной сканирующей калориметрии, использу  аппарат марки TA-300-System фирмы Меттлер, Швейцари . Результаты исследовани  даны в таблице.

Пример 18. (ЯХ-)-этокси-4- М-(1-(2-пи- перидино-фенил)-3-метил-1 -бутил)- амино- карбонилметил -бенэойна  кислота х 0,4

н2о;

Получают аналогично примеру 17 из 150 мг (0,312 ммоль) сложного этилового эфира (Р)(-)-2-зтокси-4- Ы-(1-(2-пиперидино-фенил) -З-метил-1-бутил)- эминокарбонилметил - бензойной кислоты точка плавлени  122- 124°С, «Ь20 -8,3° (с 1 в метаноле) путем омылени  IN-натровым щелоком в этаноле,

Выход: 95,8 мг (66,7% теории), точка плавлени : 103-105°С (из смеси толуола и петролейного эфира)

Рассчитано, (х 0,4 Н20),%: С 70,51: Н 8,01; N6,09. Найдено.:С 70.88; Н 7,79; N 5,81.

Моль-пик М+: рассчитано: 452

найдено: 452

а о -6,5° (с - 1 в метаноле) чистота этантиомера 99,7% (R) (услови  жидкостной хроматографии под давлением см. пр.17).

Пример 19. (5Х+)-2-этокси-4-{М-{И2- пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)- ами- нокарбонилметил -бензойна  кислота х 0.4 НгО.

Получают аналогично примеру 17 из 89 мг (0,198 ммоль) сложного этилового эфира ЗХ+У-З-этокси М-О- -пиперидино-фенил) -З-метил-1-бутил)- аминокарбони метил}- бензойной кислоты точка плавлени  122124 С . -- +8.3° (с - 1 в МПТРНОЛО) путем омылени  IN-нагровым щелоком в этаноле.

Выход: 44.5 мг (48.8% теории), точка плавлени : 102-103°С (из смеси толуола и 5 петролейного эфира)

Рассчитано (х 0,4 Н20).%: С 70.51; Н 8,01.

Найдено,%: С 70,80: Н 8,06.

+6.5° (с 1 в метаноле) чистота 0 энантиомера 99,6% (S) (услови  жидкостной хроматографии под давлением см. пр.17).

Пример 20. (5)-2-этокси-4- М-(1-(2-пи- перидино-фенил)-3-метил-1-бутил)- амино- 5 карбонилметил -бензойна  кислота.

Гидрируют 0,26 г (0,47 ммоль) сложного бензилового эфира (5)-2-этокси-4- М-(1-(2- пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)- ами- нокарбонилметил -бензойной кислоты 0 точка плавлени  9Г-92°С, гф20 +9,5° (с 1,05 в метаноле) в 10 мл этанола в присутствии 0,12 г 10%-ного паллади  на угле при температуре 50°С и водородном давлении 5 бар. По истечении 5 ч катализатор удал ют 5 фильтрацией с использованием кизельгура и упаривают в вакууме. Остаток от упаривани  кристаллизуют из смеси этанола и воды (соотношение 2:1).

Выход: 0,15 г (70% теории), точка плав- 0 лени : 130-13ГС.

Рассчитано,%: С 71,64; Н 8,02; N 6,19.

Найдено,%: С 71,76; Н 8.12; N 6,05.

Чистота энантиомера 99,6% (услови  жидкостной хроматографии под давлением 5 см. пр. 17).

П р и м е р 21. (5)-2-этокси-4- М-(1-(2-пи- перидино-фенил)-3-метил-1-бутил)- амино- карбонилметил -бензойна  кислота.

102 мг (0.20 ммоль) сложного трет.бути0 левого эфира (5)-2-этокси-4- М-(1-(2-пиперидино-фенил )-3-метил-1-бутил)аминокарбонилметил -бензойной кислоты

точка плавлени  122-123рС, +8,7° (с

1 в метаноле) в 5 мл бензола нагревают с

5 обратным холодильником в течение полдн 

на некоторых кристаллов гидрата п-толуолсульфокислоты . В результате этого получают

целевое соединение, что подтверждаетс 

значением Rf полученным в результате тонко0 слойной хроматографии, и масс-спектром.

Точка плавлени : 129-131°С.

Моль-пик М :

Рассчитано,%: 452. . Найдено,%: 452.

5П р и м е р 22. (5)-2-этокси-4-{М-{1-(2-пиперидино-фенил )-3-метил-1-6утил)- амино- карбонилметил -бензойнэ  кислота.

200 мг (0,395 ммоль) сложного трет.бу- тилового эфира (5)-2-этокси-4-{г -(1-(2-пипе- ридино-фе ни л)-3-метил-1-бутил)аминокарбонилметил -бензойной кислоты точка плавлени  122-123°С, +8,7°(с 1 в метаноле) в 2 мл метиленхлорида вместе с 0,45 г (3,95 ммоль) трифторуксусной кислоты размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Упаривают в вакууме , и остаток от упаривани  распредел ют между водным раствором бикарбоната натри  и этилацетатом. Органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривани  кристаллизуют из смеси этанола и воды (соотношение 2:1).

Выход: 115 мг-(64,7% теории), точка плавлени : 126-128°С.

Рассчитано,%: С 71,64; Н 8,02; N 6,19.

Найдено, %: С 71,39; Н 7.91; N 6.06.

+6,97° (с 0,975 в метаноле) чистота энантиомера 99.8% (услови  жидE .coli 36 1,56

P.aeruginosa 26 0,39

Р.aeroginosa 175 .3,13

Б.aero- gens 84 100

3,130,780,780,390,390,20,10,10,1

0,780,0250,10,050,20,0250,0250,050,025

3,130,10,780,390,780,390,390,20,05

503,130,781,560,780,391,560,391,56

E.coli 36 0,1 0,05 0,1 0,1 0,39 0,2 0,1 0,2 0,1

P.aerugi- nosa 26

P.aerogi- nosa 175

E.aero- gens 84

0,1 0,1 0,1 0,05 0,05 0,025 0,025 0,025 0,1

0,39 0,78 0,39 0,78

1,56 0,39 0,78 6,25

0,2 0,39 0,1 0,39 0,2

it

1,56 1,56 0,78 0,78 1,56

костной хроматографии под давлением см. пр. 17).

Форму л а изобретен и   (5Х+)2-этокси-4-{М- 1-(2-пиперидино-ф енил)-3-метил-1-бутил аминокарбонилме- тил}-бензрйна  кислота формулы

сНз/снз сн

I

снг ,сн-ын-со-сн2-/3-соон

15

;нП

ОСгН5

или ее гидрат, или фармацевтически пере- .носима  соль, обладающа  гипогликемиче- ским действием.

Продолжение таблицы

0,2 0,39 0,1 0,39 0,2

it

1,56 1,56 0,78 0,78 1,56

/иг/мл}

но

. 1 Концентрации ES и ER в плааме крови «осле внутривенно аннлнкацни 1,0 мг РАЦ у мужчин (число «робаидов 12)

.1831481

А

tn

::;

-I

:г

(- - ф

6 ft/

в tt