KR100496720B1

KR100496720B1 - (s)(+)-2-에톡시-4[n-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸]-벤조산을함유하는당뇨병치료제

Info

Publication number: KR100496720B1
Application number: KR1019930703974A
Authority: KR
Inventors: 볼프강그렐; 안드레아스그라이쉘; 가브리앨레짜안; 미카엘마르크; 한스외르크크노르; 엑크하르트룹프레크트; 율리흐뮬러
Original assignee: 닥터.칼토매게엠베하
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 2006-01-27
Also published as: CA2111851A1; SK128093A3; SK281246B6; NO934726L; AU660930B2; GR3031654T3; FI935724A0; NO1999017I1; DK0589874T3; JPH06508816A; EP0589874B1; AU8078191A; WO1993000337A1; DE10075006I2; JP2921982B2; BG98300A; DE10075006I1; CA2111851C; DE59109151D1; NO303687B1

Abstract

본 발명은 중요한 약물학적 특성, 즉 중간 대사에 대한 효능, 특히 혈당 강하 효과를 갖는 신규한 (S)(+)-2-에톡시-4-[N-[1-(2-피페리디노-페닐)-3-메틸-1-부틸]-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 이의 염에 관한 것이다.

본 발명은 일반식 (Ⅰ), (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅶ)의 신규한 중간생성물 및 이의 부가염에 관한 것이다.

신규 화합물은 유사 화합물에 대해서 공지된 방법을 사용하여 생산할 수 있다.

Description

( S )(+)-2-에톡시-4-[N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸]벤조산을 함유하는 당뇨병 치료제

EP-B-0147850에는 특히 하기 구조식의 2-에톡시-4-[N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸]벤조산의 라세메이트(코드 번호: AG-EE 388 ZW)가 기술되어 있고 EP-B-0207331에는 하기 화합물의 두가지 다른 다형태가 기술되어 있다. 하기 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 중요한 약리학적 특성, 즉 중간체 대사에 대한 효능, 더욱 특히 혈당 저하 효능을 갖는다.

상기 화합물의 두가지 에난티오머, 즉 (S)(+)-2-에톡시-4-[N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸]벤조산(코드 번호: AG-EE 623 ZW) 및 (R)(-)-2-에톡시-4-[N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸]벤조산(코드 번호: AG-EE 624 ZW)은 암컷 랫트에 대한 이들의 혈당 저하 효능에 대해 시험됐다.

놀랍게도, (S)-에난티오머(AG-EE 623 ZW)가 유효한 에난티오머이고 이의 효능은 랫트에서 6시간 이상 지속된다는 것을 발견했다.

랫트에서의 이러한 발견을 근거로 하여, 사람에서는 AG-EE 623 ZW 만을 독점적으로 사용하므로써, AG-EE 388 ZW의 용량과 비교해서 용량을 50% 까지 감소시키는 것이 적합할 수 있을 것 같다. 사람에서 상기 사실과 비교적 오랜 기간의 활성이 발견되었다. 그러나, 사람 연구에서 AG-EE 623 ZW가 AG-EE 388 ZW 데이타를 근거로 하여서는 예견될 수 없었던 놀라운 약물 동력학적 특성을 갖는다는 것을 발견했다. 따라서, AG-EE 623 ZW는 라세메이트 AG-EE 388 ZW 보다 훨씬 우수한 치료학적 이점을 갖는다.

사람에서의 놀라운 발견은 하기와 같다:

(a) AG-EE 623 ZW 수준은 AG-EE 388 ZW 수준보다 투여량이 완전히 동일한 경우조차도 보다 신속하게 0에 도달하는데, 이는 상대적으로 오랜 기간의 활성을 갖는다는 점에서 예측될 수 없는 특성이다.

(b) 혈당의 저하의 성취와 관련하여, AG-EE 388 ZW의 투여랑을 이등분하여 예측되었던 것 보다 실질적으로 AG-EE 623 ZW의 혈장 수준은 더 낮아진다.

(c) AG-EE 388 ZW를 투여한 후 보다 AG-EE 623 ZW를 투여한 후에 혈당 저하 활성이 더욱 빨라진다.

두가지 에난티오머 사이의 뚜렷한 차이는 유효한 에난티오머, AG-EE 623 ZW가 상대적으로 오랜 기간의 활성을 갖는데도 불구하고 제1도 및 제2도에서 입증된 바와 같이 비유효한 에난티오머, AG-EE 624 ZW보다 놀랍게도 더욱 빠르게 제거된다는 사실이다.

제1도는 12명의 남성 지원자 각각에게 AG-EE 388 ZW 1.0mg을 정맥내 투여한 후 AG-EE 623 ZW와 AG-EE 624 ZW의 혈장내 농도를 도시한 것이며, 제2도는 12명의 남성 지원자 각각에게 AG-EE 388 ZW 1.0mg을 (용액으로서) 경구투여한 후 AG-EE 623 ZW와 AG-EE 624 ZW의 혈장내 농도를 도시한 것이다. 라세메이트를 투여한 후, 비유효한 에난티오머 AG-EE 624 ZW는 유효한 에난티오머, AG-EE 623 ZW 만큼의 혈장 농도에서 불필요한 첨가제로서 존재할 뿐만 아니라, 의외로 보다 극대화되고 장기 지속적인 수준으로 존재한다. 시험 대상자 12명 및 6명 각각에게 AG-EE 388 ZW 2mg을 함유하는 정제 또는 AG-EE 623 ZW 1mg을 함유하는 정제 1개를 투여할 경우, 이의 효과는 각각 최대 농도가 84± 25ng/ml 및 28± 18ng/ml이고, 4시간 후 농도는 각각 19± 8ng/ml 및 0.7± 1.0ng/ml이고, 5시간 후 농도는 각각 13± 6ng/ml 및 0.3± 0.7ng/ml이며, 6시간 후 농도는 각각 1± 6ng/ml 및 0.3± 0.7ng/ml이다.

AG-EE 388 ZW와 비교해서, AG-EE 623 ZW에 의한 혈당 저하가 매우 신속하게 개시되어 당뇨병을 최적으로 억제하기 때문에 이는 특히 당뇨병에 유리하다.

그러므로, AG-EE 388 ZW의 투여와 비교해서, AG-EE 623 ZW 투여의 놀라운 이점은 체내에서 이 물질의 수준이 불필요하게 높지 않고 불필요하게 장기간 지속되지 않는다는 점이며, 이는 당뇨병과 같이 장기간 치료를 요하는 경우 주된 중요성을 갖는다.

사람에 대한 연구는 혈당 저하 작용의 비이클로서 신규한 (S)-에난티오머, 즉 (S)(+)-2-에톡시-4-[N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸] 벤조산이 상대적으로 오랜 지속 작용을 갖는 면에서 예견될 수 없었던 혈액으로부터의 놀랍게도 신속한 제거속도 때문에 AG-EE 388 ZW 보다 훨씬 우수하고, 이들의 우수한 특성을 이의 라세메이트에 대한 에난티오머의 "정상" 이점, 즉 투여량을 이등분하는 이점보다 훨씬 큰 이점을 갖는다.

그러므로, 본 발명은 신규한 (S)(+)-2-에톡시-4-[N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸]벤조산 또는 광학 순도 ee가 95% 이상, 바람직하게는 98 내지 100%인 실질적으로 광학적으로 순수한 (S)(+)-2-에톡시-4-[N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸]벤조산, 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이러한 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 당뇨병 치료제에 관한 것이다.

본 발명에 따라서, 신규한 화합물을 하기 방법에 의해 수득한다:

a) 구조식(Ⅰ) (S)-아민을 일반식(Ⅱ) 카복실산 또는 반응 혼합물 중에서 임의로 제조되는 이의 반응성 유도체와 반응시키고, 경우에 따라, 사용된 보호 그룹을 분해시킨다.

상기식에서,

W는 카복시 그룹 또는 보호 그룹에 의해 보호된 카복시 그룹이다.

일반식(Ⅱ)의 화합물의 반응성 유도체는, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 벤질에스테르와 같은 이의 에스테르, 메틸티오 또는 에틸티오에스테르와 같은 이의 티오에스테르, 산 클로라이드와 같은 이의 할라이드, 이의 무수물 또는 이의 이미다졸리드일 수 있다.

상기 반응은 통상적으로 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 임의로 산-활성화제 또는 탈수제의 존재하에, 예를 들면, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트, 티오닐클로라이드, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에, 삼염화인과 같은 아미노 그룹을 활성화시키는 제제의 존재하에 임의로 용매로서도 동시에 작용할 수 있는 탄산나트륨과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 유기 염기의 존재하에, -25 내지 250℃에서, 바람직하게는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비점에서 수행한다. 상기 반응은 또한 용매 없이도 수행할 수 있고 또한 반응하는 동안 형성된 어떠한 물도 물 분리기를 사용하여 톨루엔으로 가열시키는 것과 같은 공비 증류, 또는 황산마그네슘 또는 분자체와 같은 건조제를 가해서 제거할 수 있다.

경우에 따라, 보호 그룹의 후속 분해는 편리하게는, 염산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산 또는 트리클로로아세트산과 같은 산 존재하에, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기 존재하에, 물, 메탄올, 메탄올,/물, 에탄올, 에탄올/물, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산과 같은 적합한 용매에서, -10 내지 120℃에서, 예를 들면 주위 온도 내지 반응 혼합물의 비점에서 가수분해에 의해 수행하는 것이 바람직하다.

보호 그룹으로서 사용되는 3급-부틸 그룹은 또한 임의로 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 빙초산과 같은 불활성 용매에서 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, p-톨루엔설폰산, 황산, 인산 또는 다중 인산과 같은 강산의 존재하에서 열분해될 수 있다.

또한, 보호 그룹으로서 사용되는 벤질 그룹은 또한 팔라듐/목탄과 같은 수소화 촉매의 존재하에서, 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서 가수소분해적으로 분해될 수 있다.

b) 일반식(Ⅲ)의 (S)-화합물을 분해시킨다.

상기식에서,

A는 가수분해, 열분해 또는 가수소분해에 의해 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이다.

가수분해 가능한 그룹의 예는 비치환되거나 치환된 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 오르토에스테르, 이미노에테르, 아미딘 또는 이의 무수물과 같은 카복시 그룹의 작용성 유도체, 니트릴 그룹, 테트라졸릴 그룹, 임의로 치환된 1,3-옥사졸-2-일 또는 1,3-옥사졸린-2-일 그룹을 포함한다.

열분해로 분해가능한 그룹의 예는 3급-부틸 에스테르와 같은 3차 알콜을 갖는 에스테르를 포함한다.

가수소분해로 분해가능한 그룹의 예는 벤질 그룹과 같은 아르알킬 그룹을 포함한다.

가수분해는 통상적으로 염산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산 또는 트리클로로아세트산과 같은 산 존재하에 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기 존재하에, 물, 물/메탄올, 에탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산과 같은 적합한 용매에서, -10 내지 120℃에서, 예를 들면 주위 온도 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행한다.

일반식(Ⅲ)의 화합물에서 A가 니트릴 또는 아미노카보닐 그룹인 경우, 이들 그룹은 0 내지 50℃에서 통상적으로 용매로서도 동시에 사용될 수 있는 황산과 같은 산의 존재하에, 아질산나트염과 같은 아질산염을 사용하거나, 100 내지 180℃, 바람직하게는 120 내지 160℃에서 100% 인산을 사용하여 카복시 그룹으로 전환시킬 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 화합물에서 A가 3급-부틸옥시카보닐 그룹인 경우, 예를 들면, 3급-부틸 그룹은 또한 임의로 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 빙초산과 같은 불활성 용매에서 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, p-톨루엔설폰산, 황산, 인산 또는 다중 인산과 같은 강산의 존재하에서 0 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 사용되는 용매의 비점에서 열분해될 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 화합물에서 A가 벤질옥시카보닐 그룹인 경우, 예를 들면 벤질 그룹은 또한 팔라듐/목탄과 같은 수소화 촉매의 존재하에서, 메탄올, 에탄올, 메탄올/물, 에탄올/물, 빙초산, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서 바람직하게는 0 내지 50℃, 예를 들면 주위 온도에서 1 내지 5bar의 수소압에서 가수소분해적으로 분해될 수 있다.

c) 일반식(Ⅳ)의 (S)-화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시킨 다음, 임의로 가수분해하거나 가수소분해시킨다.

상기식에서,

W'는 카복시 그룹 또는 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹(여기서 알콕시 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹에 의해 치환될 수 있다)이고,

Z는 친핵적으로 교환 가능한 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹이거나, 인접 수소원자와 함께 디아조 그룹을 형성한다.

상기 반응은 임의로 수소화나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 아세톤, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 피리딘 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서, 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃에서 상응하는 할라이드, 설폰산 에스테르 또는 황산 디에스테르, 예를 들면, 브롬화에틸, 요오드화에틸, 디에틸설페이트, 에틸 p-톨루엔설포네이트 또는 에틸-메탄설포네이트, 또는 디아조에탄을 사용하여 수행된다.

일반식(Ⅳ)의 화합물에서 W'가 카복시 그룹인 경우, 이것을 상응하는 에스테르 화합물로 전환시킬 수 있다.

경우에 따라, 후속되는 가수분해는 염산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산 또는 트리클로로아세트산과 같은 산 존재하에 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기 존재하에, 물, 메탄올, 메탄올/물, 에탄올, 에탄올/물, 물/이소프로판을 또는 물/디옥산과 같은 적합한 용매에서, -10 내지 120℃에서, 예를 들면 주위 온도 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행한다.

후속되는 가수소분해는 또한 팔라듐/목탄과 같은 수소화 촉매의 존재하에서, 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서 1 내지 10bar의 수소압에서 수행한다.

d) 일반식(Ⅵ)의 화합물을 에난티오선택적으로 환원시킨 다음, 임의로 가수분해시킨다.

상기식에서,

W'는 카복시 그룹 또는 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹(여기서, 알콕시 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹에 의해 치환될 수 있다)이고,

상기 환원 반응은 바람직하게는 적합한 키랄 수소화 촉매의 존재하에, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올/테트라하이드로푸란, 메탄올/메틸렌 클로라이드, 에탄올/메틸렌 클로라이드 또는 이소프로판올/메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매에서, 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃에서, 1 내지 1000bar, 바람직하게는 5 내지 100bar의 수소압에서, 통상적으로 티타늄(Ⅳ) 테트라이소프로폭사이드 0.1 내지 5%, 바람직하게는 0.3 내지 1%를 가하여, 바람직하게는 공기로부터 산소를 제거하면서 수소를 사용하여 수행한다. 환원은 바람직하게는 일반식(Ⅵ)의 화합물의 (Z)-형을 사용하여 수행한다.

키랄 수소화 촉매의 예는 Ru(OCO-CH₃)₂[(S)-BINAP], Ru₂Cl₄[(S)-BINAP]₂ x N(C₂H₅)₃, Rh[(S)-BINAP-NBD]ClO₄ 또는 Rh[(-)-NORPHOS-COD]BF₄와 같은 상응하는 금속 리간드 착물이다.

촉매적 수소화를 수행하는 동안, 벤질옥시카보닐 그룹은 동시에 환원되어 카복시 그룹으로 전환될 수 있다.

경우에 따라, 후속되는 가수분해는 염산, 황산, 인산, 트르플루오로아세트산 또는 트리클로로아세트산과 같은 산 존재하에 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기 존재하에, 물, 메탄올, 메탄올/물, 에탄올, 에탄올/물, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산과 같은 적합한 용매에서, -10 내지 120℃에서, 예를 들면 주위 온도 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행한다.

e) 일반식(Ⅶ)의 (S)-화합물을 산화시킨다.

상기식에서,

W"는 산화에 의해 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이다.

이런 종류의 산화가능한 그룹의 예는 포르밀 그룹 및 이의 아세탈, 하이드록시메틸 그룹 및 이의 에테르, 비치환되거나 치환된 아실 그룹, 예를 들면, 아세틸, 클로로아세틸, 프로피오닐, 말론산-(1)-일 그룹 또는 말론산 에스테르-(1)-일 그룹이다.

상기 반응은 물, 빙초산, 메틸렌 클로라이드, 디옥산 또는 글리콜디메틸에테르와 같은 적합한 용매에서, 0 내지 100℃, 편리하게는 20 내지 50℃에서 산화제를 사용하여 수행한다. 그러나, 상기 반응은 바람직하게는 산화은/수산화나트륨 용액, 이산화망간/아세톤 또는 메틸렌 클로라이드, 과산화수소/수산화나트륨 용액, 브롬 또는 염소/수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액, 삼산화크롬/피리딘 또는 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 수행한다.

f) 부분입체이성체 부가물, 이의 착물 또는 이의 염을 경유하여 목적된 양으로 이루어진 일반식(Ⅷ)의 (S)-에난티오머 및 일반식(Ⅸ)의 (R)-에난티오머의 혼합물, 바람직하게는 50/50 혼합물을 분리한 다음, 경우에 따라 가수분해 또는 가수소분해시킨다.

상기식에서,

W'는 카복시 그룹 또는 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹(여기서, 알콕시 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹에 의해 치환될 수 있다)이다.

상기 분리는 바람직하게는 키랄 상에서 부분입체이성체성 부가물 또는 착물을 형성하므로써, 컬럼 또는 HPL 크로마토그래피를 사용해서 수행한다.

본 발명에 따라서 수득된 (S)-에난티오머는 바람직하게는 광학 순도가 90% 이상이고 이것은 분별 결정화에 의해 광학 순도가 95% 이상, 바람직하게는 98 내지 100%인 (S)-에난티오머로 전환시킬 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅶ)의 (S)-화합물, 더욱 특히 이의 에스테르에도 동일하게 적용된다.

본 발명에 따라서 수득된 (S)-에난티오머는 이의 염으로 전환시킬 수 있고, 더욱 특히, 약제학적으로 사용하기 위해 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산 또는 푸마르산을 포함하고 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민 또는 라이신을 포함한다.

출발물질로 사용되는 구조식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅱ) 내지 일반식(Ⅸ)의 화합물은 몇가지 경우에서는 문헌에 공지되어 있거나 그 자체가 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 (S)-아민은 상응하는 라세믹 아민으로부터 라세메이트 분해에 의해, 예를 들면, 적합한 광학 활성 산, 바람직하게는 N-아세틸-L-글루탐산으로 부분입체이성체성 염을 분별 결정화시킨 다음, 경우에 따라, 재결정화시킨 후 이 염을 분해시킴으로써 수득하거나, 임의의 아실 유도체의 형태로 키랄 상에서 컬럼 또는 HPL-크로마토그래피에 의해 수득하거나, 부분입체이성체성 화합물을 형성시킨 다음, 분리하고 연속해서 이들을 분해시킴으로써 수득할 수 있다.

또한, 구조식(Ⅰ)의 (S)-아민은, 적합한 키랄 수소화 촉매의 존재하에 수소를 사용하여, 상응하는 N-아실-케티민 또는 엔아미드로부터 출발하여, 통상적으로 티타늄 테트라이소프로폭사이드 0.1 내지 5%를 가하면서 에난티오선택적으로 환원시킨 다음, 임의로 포르밀 또는 아세틸 그룹과 같은 아실 그룹을 분해시키거나, 적합한 수소화 촉매의 존재하에, 편의상 티타늄 테트라이소프로폭사이드 0.1 내지 5%를 가하면서, 질소 원자에서 키랄적으로 치환된 상응하는 케티민 또는 히드라진을 수소를 사용하여 부분입체선택적으로 환원시킨 다음, 임의로 (S)-1-펜에틸 그룹과 같은 키랄 보조 그룹을 촉매적 가수소분해에 의해 분해시키거나, 상응하는 유기금속 화합물, 바람직하게는 그리나드 또는 리튬 화합물을 임의로 티타늄 테트라이소프로폭사이드 0.1 내지 10%를 가하면서, 질소 원자에서 키랄적으로 치환된 상응하는 알디민에 부분입체선택적으로 가하고, 가수분해한 다음, 생성된 부분입체이성체를 임의로 분리한 다음, 촉매적 가수소 분해에 의해 (R)-1-펜에틸 그룹과 같은 키랄 보조 그룹을 분해시킴으로써 제조할 수 있으며, 경우에 따라,(S)-아민을 적합한 광학 활성 산, 바람직하게는 N-아세틸-L-글루탐산으로 염 형성시키고, 경우에 따라 단일 또는 다중 재결정화시킨 다음 이 염을 분해시켜서 더 높은 에난티오머 순도로 수득할 수 있다.

출발 물질로서 사용되는 일반식(Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅶ)의 화합물 (S)-아민(Ⅰ)을 상응하는 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킨 다음, 임의로 사용되는 보호 그룹을 분해시킴으로써 수득한다.

출발 물질로서 사용되는 일반식(Ⅵ)의 화합물은 상응하는 이미노 화합물 또는 이의 유기금속 착물을 상응하는 카복실산 또는 이의 반응성 유도체로 아실화시킨 다음, 임의로 에스테르 그룹을 분해시킴에 의해 수득한다.

신규한 (S)-에난티오머는 실제로 무독성이며, 예를 들면, 숫컷 5마리 및 암컷 5마리 랫트에 경구로 1000mg/kg(1% 메틸셀룰로즈 중의 현탁액)을 단일 투여한 후, 14일의 관찰 기간내에 사망한 동물이 없었다.

이의 약리학적 및 약물 동력학적 특성 면에 있어서, 본 발명에 따라서 제조된 (S)-에난티오머(AG-EE 623 ZW) 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 당뇨병 치료에 적합하다. 이를 위해 다른 활성 물질과 임의로 배합된 AG-EE 623 ZW 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 보통 정제, 피복 정제, 캡슐제, 산제, 좌제, 현탁제 또는 주사액과 같은 통상적인 갈레누스 제제에 혼합될 수 있다. 성인용 단일 투여량은 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 0.25 내지 5mg, 특히 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 또는 5.0mg이며, 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여한다.

본 발명은 또한 신규한 (S)-에난티오머를 제조하기 위한 중요한 중간체 생성물인 신규한 구조식(Ⅰ)의 (S)-아민 및 무기 또는 유기산과의 이의 부가염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 신규한 (S)-에난티오머를 제조하기 위한 중요한 중간체 생성물인 신규한 일반식(Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅶ)의 화합물 및 무기 또는 유기산과의 이의 부가염에 관한 것이다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이다.

실시예 A

(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸아민

아세톤 1000ml중 라세믹 1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸아민 122g(0.495mol)의 교반된 용액을 N-아세틸-L-글루타민산 93.7g(0.495mol)과 혼합한다. 혼합물을 증기욕 상에서 환류시키고 맑은 용액이 수득될 때까지 메탄올을 배치에 가한다(약 총 80ml). 이것을 냉각시키고 주위 온도에서 밤새 방치시킨 후, 수득된 결정을 흡인 여과로 제거하고, -15℃에서 냉 아세톤 200ml로 2회 세척한 다음, 건조시킨다. 수득된 생성물[98.9g; 융점: 163 내지 166℃; [α ]_D ²⁰=+0.286° (메탄올 중에서, c=1)]을 메탄올 200ml를 가하면서 아세톤 1000ml로부터 재결정화하여, N-아세틸-L-글루타민산의 부가염으로서 (S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸아민을 수득한다.

수율: 65.1g(이론치의 60.4%)

융점: 168 내지 171℃

원소분석 계산치: C 63.42 H 8.56 N 9.65

실측치: 63.64 8.86 9.60

[α ]_D ²⁰=+0.357° (메탄올 중에서, c=1)

유리 아민은 예를 들면, 수산화나트륨 또는 암모니아 용액으로 유리시키고, 톨루엔, 에테르, 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 추출물을 건조하고, 여과한 다음, 진공 중에서 증발시켜 오일로서 수득한다.

아민의 (S)-배위는 하기와 같이 입증된다.

상응하는 우레아 유도체[융점: 183 내지 184℃; [α ]_D ²⁰=-2.25° (메탄올 중에서, c=1)]을 수득하기 위해, 에테르에서 아민과 (S')-1-펜에틸이소시아네이트를 반응시키고, 에탄올/물(8/1)로부터 결정화시킨 다음, X-레이 구조 분석을 하면 우레아 유도체에 대한 (S,S')-배위를 나타내는데, 결과적으로 사용된 아민은 (S)-배위를 나타낸다.

에난티오머 순도는 하기와 같이 측정된다:

1. 아민 샘플을 20℃에서 빙초산중 아세트산 무수물 1.3당량으로 밤새 아세틸화시킨다.

2. 베이커(Baker)에 의해 제조된 키랄상 HPLC 컬럼상에서 HPLC에 의해 N-아세틸 유도체(융점: 128 내지 132℃)를 조사한다. 여기서, (S)-N-(3,5-디니트로벤조일)-2-페닐-글리신은 아미노프로필 실리카 겔(입자 크기 5μ m, 구형, 공극 크기 60A; 내경이 4.6mm인 컬럼 길이: 250mm; 용출액: n-헥산/이소프로판올(100/5), 유속: 2ml/분; 온도: 20℃; 254nm에서 UV-검출)에 공유 결합되어 있다.

실측치: 피크 1(R): 피크 2(S)=0.75%: 99.25%

ee(에난티오머 과량)=98.5%(S)

(S)-아민은 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 이의 디하이드로클로라이드 수화물로 전환시킬 수 있다.

융점: 135 내지 145℃(분해)

원소분석 (xH₂O) 계산치: C 56.99 H 8.97 N 8.31 Cl 21.02

실측치: 56.85 8.93 8.38 21.25

[α ]_D ²⁰=+26.1° (메탄올 중에서, c=1)

실시예 B

N-아세틸-N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부텐-1-일]아민

주위 온도에서, 빙초산 4.7ml(81.8mmol), 트리페닐포스핀 25.7g(98.2mmol), 트리에틸아민 34.2ml(245mmol) 및 사염화탄소 7.9ml(81.8mmol)을 아세토니트릴 200ml중 새로 제조된 이소부틸-(2-피페리디노페닐)-케티민 20g(81.8mmol)의 용액에 가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 그런 다음, 진공중에서 증발시켜서 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배한다. 유기 추출물을 건조시키고 여과하여 진공중에서 증발시킨다. 증발 잔사를 1차로 (E)-형으로, 그 다음으로 (Z)-형으로 용출시키는 실리카 겔(톨루엔/에틸 아세테이트 = 10/1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

(E)-형:

수율 : 6.1g(이론치의 26%)

융점 : 135 내지 137℃(에틸 아세테이트/석유 에테르)

원소분석 계산치 : C 75.48 H 9.15 N 9.78

실측치 : 75.47 9.35 9.70

(Z)-형:

수율 : 3.1g(이론치의 13%)

융점 : 140 내지 143℃(에틸 아세테이트)

원소분석 계산치 : C 75.48 H 9.15 N 9.78

실측치 : 75.56 9.30 9.79

실시예 C

N-아세틸-N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부텐-1-일]아민

아세트산 무수물 17ml(0.18mol)을 0℃의 내부 온도에서 톨루엔 440ml중 새로 제조된 이소부틸-(2-피페리디노페닐)-케티민 44g(0.18mol)의 교반된 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가로 3시간 및 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 다음, 진공에서 증발시키고, 증발 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 탄산수소나트륨 수용액으로 수회 추출한다. 유기상을 건조하고, 여과하여 진공중에서 증발시킨다. 증발 잔사를 1차로 (E)-형으로, 그 다음으로 (Z)-형으로 용출시키는 실리카 겔(톨루엔/에틸 아세테이트=5/1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

(E)-형:

수율 : 3.0g(이론치의 5.8%)

(Z)-형:

수율 : 17.8g(이론치의 34.5%)

융점 : 139 내지 141℃(에틸 아세테이트)

원소분석 계산치 : C 75.48 H 9.15 N 9.78

실측치 : 75.68 8.99 9.86

실시예 D

N-아세틸-N-[(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아민

융점이 139 내지 141℃인 (Z)-N-아세틸-N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부텐-1-일]아민 0.57g(1.99mmol)을 아르곤 대기하에서 탈기된 용매 혼합물(메탄올/메틸렌 클로라이드=5/1) 10ml에 용해시키고 탈기된 용매 혼합물(메탄올/메틸렌 클로라이드=5/1) 10ml중 NOYORI-촉매 Ru(O-아세틸)₂[(S)-BINAP]((S)-BINAP=(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸], 트리에틸아민 및 나트륨 아세테이트를 사용하여 [Ru(COD)Cl₂]_n으로부터 제조) 16.8mg(1mol%) 및 티타늄 테트라이소프로폭사이드 3.4mg(0.5mol%)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 10^-2mbar에서 배출되는 오토클래이브에 집어 넣는다. 이것을 4bar에서 수소를 사용하여 수회 세정한 다음 혼합물을 수소 흡수가 정지될 때까지(170시간) 100bar에서 30℃에서 수소화시킨다. 그런 다음 적갈색 용액을 진공중에서 증발시키고, 증발 잔사를 n-헥산 30ml로 환류시키고 뜨거울 때 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 냉각시키면, 결정이 생긴다.

수율 : 0.31g(이론치의 54%)

융점 : 127 내지 131℃

에난티오머 순도 : ee=82%(S)[HPLC 방법 : 실시예 A참조]

융점이 154 내지 156℃인 라세믹 N-아세틸-아민의 14%는 n-헥산 30ml와 함께 비등시키고, n-헥산으로 침출시킨 다음, 여과하여 헥산 용액으로부터 결정화시킴으로써 수득된 불용성 물질로부터 수득된다.

실시예 E

(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸아민

N-아세틸-N-[(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아민(융점: 128 내지 133℃; ee=99.4%] 1g(3.47mmol)을 농축 염산 10ml에서 5.5시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고 농축 암모니아 및 얼음의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시켜 여과한 다음 진공중에서 증발시킨다.

수율 : 0.84g(이론치의 98.8%) 오일상 아민

주위 온도에서 밤새 빙초산 8.4ml중 아세트산 무수물 0.42ml(1.3당량)으로 재-아세틸화시키고, 진공에서 증발시키고, 증발 잔사를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액에 분배시킨 후 건조하고, 여과하여 진공에서 유기 추출물을 증발시킴으로써, N-아세틸-N-[(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아민 0.83g(이론치의 84.7%)를 수득한다(융점: 130 내지 132℃; ee=99.4%).

실시예 F

에틸 2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부텐-1-일)아미노카보닐메틸]

벤조에이트

실시예 B와 유사하게 이소부틸-(2-피페리디노페닐)-케티민 및 3-에톡시-4-에톡시카보닐-페닐아세트산으로부터 제조한다. 1차로 (E)-형으로, 2차로는 (Z)-형으로 용출하는 실리카 겔(톨루엔/아세톤=10/1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

(E)-형:

수율 : 이론치의 4%

융점 : 101 내지 103℃

원소분석 계산치 : C 72.77 H 8.00 N 5.85

실측치 : 72.74 7.78 5.86

(Z)-형:

수율 : 이론치의 28.1%

융점 : 124내지 127℃(석유 에테르/톨루엔 = 5/1)

원소분석 계산치 : C 72.77 H 8.00 N 5.85

실측치 : 72.90 7.86 5.83

실시예 G

N-[(S')-1-펜에틸]-N-[(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아민

비점이 150 내지 155℃/0.3 torr인 N-[(S')-1-펜에틸]이소부틸-(2-피페리디노페닐)-케티민 17g(49mmol)[톨루엔 + 트리에틸아민중 이소부틸-(2-피페리디노페닐)-케톤 및 (S')-1-펜에틸-아민(플루카(Fluka)에 의해 제조, ee=99.6%)으로부터 톨루엔중 티타늄 테트라클로라이드 용액을 적가함으로써 제조]을 무수 에탄올 170ml에 용해시킨다. 티타늄 테트라이소프로폭사이드 1.7g 및 라니 니켈 8g을 가하고 혼합물을 수소 200bar에서 50℃에서 수소화시킨다. 20시간 후, 추가의 라니 니켈 8g을 가하고 혼합물을 동일 조건하에서 추가로 52시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 G3-메스상 셀라이트층 상에서 여과하고 여액을 진공에서 증발시킨다.

수율 : 13.1g(이론치의 76.6%)

비점 : 152℃/0.2 torr

원소분석 계산치 : C 82.23 H 9.78 N 7.99

실측치 : 82.00 10.03 7.74

[α ]_D ²⁰ = -55.3° (메탄올 중에서, c=1.1)

부분입체이성체 순도는 리크로솔브(Lichrosorb) RP 18 HPLC 컬럼(이. 메르크(E. Merck, Germany)에 의해 제조; 컬럼 길이: 내경이 4mm인 250mm; 입자 크기: 7μ m)상에서 HPLC로 측정한다. 아세트산에 의해 pH 4.05로 조정된, 메탄올/디옥산/0.1% 나트륨 아세테이트 수용액(135/60/5)으로 용출; 온도; 23℃; 254nm에서 UV-검출.

실측치 : 피크 1(S,S') : 피크 2(R,S')=98.4%: 1.4%

de(부분입체이성체 과량) =97,0%(S,S')

실시예 H

(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸아민

de가 97.0%(S,S')인 N-[(S')-1-펜에틸]-N-[(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아민 12.5g(36mmol)을 물 125ml 및 농축 염산 3.6ml에 용해시킨다. (10%) 팔라듐/목탄 1.3g을 가하고, 혼합물을 수소 5bar에서 50℃에서 수소화시킨다. 수소 흡수가 끝난후 (10시간), 혼합물을 셀라이트층 상에서 여과하여 촉매를 제거한다. 여액을 얼음을 가하면서 농축 암모니아로 알카리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 건조하고 여과하여 진공에서 증발시킨다.

수율 : 6.4g(이론치의 72.1%)

비점 : 115 내지 117℃/0.4 torr

에난티오머 순도 : ee=93.5%(S)[HPLC 방법 (미리 아세틸화시킨 후); 실시예 A 참조]

실시예 Ⅰ

N-[(R')-1-펜에틸]-N-[(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아민

무수 테트라하이드로푸란 20ml중 N-[(R')-1-펜에틸]-(2-피페리디노-벤즈알디민)[2-피페리디노-벤즈알데히드 및 (R')-1-펜에틸아민의 동몰량으로부터 주위 온도에서 밤새 방치시키고 에테르 용액에서 황산나트륨으로 건조시켜 제조] 2g(6.84mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란 22ml중 이소부틸-마그네슘 브로마이드 27.4mmol(4당량)의 용액에 적가하여, 이것을 60℃의 욕에서 교반시킨다. 18시간 후, 욕 온도는 80℃까지 증가하고 추가로 테트라하이드로푸란 11ml중 이소부틸마그네슘 브로마이드 2당량을 가한다. 80℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 이소부틸-마그네슘 브로마이드 용액 2당량을 다시 한번 가한다. 80℃에서 약 90시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 과량의 농축 염산을 가하여, 생성된 혼합물을 워터-제트 진공에서 증발 건조시킨다. 증발 잔사를 물에 용해시키고 농축 암모니아로 알카리성을 만든다. 이것을 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사를 실리카 겔(톨루엔/아세톤=95/5) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

수율 : 0.20g(이론치의 8.3%)

융점 : <20℃

부분입체이성체 순도는 실시예 G에서와 같이 HPLC로 측정한다.

실측치 : 피크 1(R,R'): 피크 2(S,R')=4.4%: 95.6%

de(부분입체이성체 과량)=91.2%(S,R')

시프 염기 2.0g과 톨루엔/테트라하이드로푸란(4/1)중 이소부틸-마그네슘 브로마이드 총 6 당량을 유사하게 혼합하고, 5% 티타늄(Ⅳ)-테트라이소프로폭사이드를 가하여, 유리 탱크에서 100℃에서 60시간 동안 가열하여, de가 97.6%(S,R')인 화합물을 5%의 수율로 수득한다.

실시예 K

(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸아민

N-[(R')-1-펜에틸]-N-[(S)-1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미드 0.15g(0.428mmol)(de=91,2%), 1N 염산 0.47ml(0.47mmol) 및 물 1,5ml의 용액을 수소 3.4bar에서 50℃에서 10% 팔라듐/목탄 20mg의 존재하에 5시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 규조토상에서 여과하고, 농축 암모니아로 알카리성으로 만들어 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발한다.

수율 : 0.066g(이론치의 62.8%)

융점 : <20℃

에난티오머 순도 : ee=87.6%(S)[HPLC 방법 (미리 아세틸화시킨 후) 실시예 A 참조]

실시예 1

에틸 (S)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]

벤조에이트

3-에톡시-4-에톡시카보닐-페닐아세트산 0.48g(1.91mmol), 트리페닐포스핀0.60g(2.29mmol), 트리에틸아민 0.80ml(5.73mmol) 및 사염화탄소 0.18ml(1,91mmol)을 무수 아세토니트릴 5ml중 (S)-3-메틸-1-(2-피페리디노페닐)-1-부틸아민(ee=98.5%) 0.47g(1.91mmol)의 용액에 연속적으로 가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨다. 그런 다음, 진공에서 증발시키고 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 유기 추출물을 건조하고 여과하여 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사를 실리카 겔(톨루엔/에틸 아세테이트=10/1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

수율 : 0.71g(이론치의 77.3%)

융점 : 110 내지 112℃

원소분석 계산치 : C 72.47 H 8.39 N 5.83

실측치 : 72.29 8.42 5.80

에난티오머 순도는 베이커에 의해 제조된 키랄상 HPLC 컬럼상에서 HPLC로 측정하며, 여기서 (S)-N-3,5-디니트로벤조일-루이신은 아미노프로필 실리카 겔(입자 크기: 5μ m, 구형, 60A 공극 크기; 컬럼 길이: 4.6mm의 내경을 갖는 250mm; 용출액: n-헥산/테트라하이드로푸란/메틸렌 클로라이드/에탄올(90/10/1/1); 유속: 2ml/분; 온도: 20℃, 242nm에서 UV 검출)에 공유결합되어 있다.

실측치 : 피크 1(R) : 피크 2(S)=0.75% : 99.25%

ee=98.5%(S)

실시예2

에틸 (S)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸]벤조에이트

3-에톡시-4-에톡시카보닐-페닐아세트산 2.77g(11mmol)을 주위 온도에서 무수 톨루엔 30ml중 무수 (S)-3-메틸-1-(2-피페리디노페닐)-1-부틸아민(ee=98.5%) 2.71g(11mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 용해할 때까지 교반한다. 그런 다음, N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드 2.38g(11.55mmol)을 가하고 혼합물을 주위 온도에서 교반한다. 24시간 후, 추가로 3-에톡시-4-에톡시카보닐-페닐아세트산 0.54g(2.14mmol) 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.48g(2.33mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 그런 다음, 이것을 +5℃의 내부 온도까지 냉각시키고 흡인 여과로 침전물을 분리시키고, 침전물을 톨루엔 5ml로 한번 세척한다. 합한 톨루엔 여액을 진공에서 증발시켜 약 10ml의 용적을 만든다. 생성된 용액을 증기욕 상에서 가열시키고 석유 에테르를 혼탁도가 남아있을 때까지 배치(총 55ml)에 가한다. 이것을 얼음에서 냉각시킴에 따라 결정이 생긴다. 이것을 흡인 여과하고 75℃/4torr에서 건조시킨다. 수득된 생성물(4.57g; 융점 111 내지 112℃; ee=98.9%)을 석유 에테르 50ml에서 현탁시킨다. 혼합물을 증기욕상에서 가열시키고 용액이 수득될 때까지 충분한 톨루엔을 배치(총 8ml)에 가한다. 그런 다음, 이것을 얼음에서 냉각시키고 흡인 여과하여 결정을 분리하고, 결정을 75℃/4torr에서 건조시킨다.

수율 : 3.93g(이론치의 74.3%)

융점 : 117 내지 118℃

원소분석 계산치 : C 72.47 H 8.39 N 5.83

실측치 : 72.44 8.43 5.93

[α ]_D ²⁰ = +9.4° (메탄올 중에서, c=1.01)

에난티오머 순도 : ee=99.9%[HPLC방법 : 실시예 1 참조]

실시예 3

(S)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸)벤조산

에탄올 37ml중 에틸 (S)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조에이트(ee=99.9%) 3.79g(7.88mmol)의 용액을 60℃의 욕에서 교반하고 1N 수산화나트륨 용액 10ml(10mmol)을 가한다. 60℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 1N 염산 10ml(10mmol)을 따뜻하게 가하고 혼합물을 주위 온도까지 냉각시킨다. 접종하고 밤새 방치시킨 후, 혼합물을 교반하면서 얼음에서 추가로 1시간 동안 냉각시킨다. 이 결정을 흡인 여과해서 분리하고 물 5ml로 2회 세척한다. 그런 다음, 오산화인상에서 진공 건조 벽장에서 75℃ 내지 100℃/4torr의 최종 온도에서 건조한다.

수율 : 3.13g(이론치의 87.7%)

융점 : 130 내지 131℃(고온-용융 형태)

원소분석 계산치 : C 71.64 H 8.02 N 6.19

실측치 : 71.48 7.87 6.39

[α ]_D ²⁰ =+7.45° (메탄올 중에서, c=1.06)

에난티오머 순도는, AGP(α 1-산 당단백질)상이고 내경이 4.0mm이며 길이가 100mm이고 입자 직경이 5μ m인 크롬테크(ChromTech, Sweden)에 의해 제조된 키랄상 HPLC 컬럼상에서 HPLC로 측정한다. 온도: 20℃; 용출액: 0.1% KH₂PO₄ 수용액(=A)+20% 아세토니트릴(=B), 4분내에 40%(B) 까지 구배 증가; 유속: 1ml/분; 240nm에서 UV 검출. (S)-에난티오머의 정체 시간: 2.7분, (R)-에난티오머의 정체 시간: 4.1분.

실측치 : (S):(R)=99.85%:0.15%

ee=99.7%(S)

에탄올/물(2/1)로부터 샘플을 재결정화시킬 경우, 융점은 변하지 않는다. 샘플을 석유 에테르/톨루엔(5/3)에서 가열시킬 경우, 용해되지 않은 분획을 여과(융점 : 130 내지 131℃)하여 여액을 빠르게 냉각시켜, 융점 99 내지 101℃인 표제 화합물의 저온 용융 형태를 수득한다.

원소분석 계산치: C 71.64 H 8.02 N 6.19

실측치: 71.66 7.97 6.44

저온 용융 형태 및 고온 용융 형태는 적외선 KBr 스펙트럼에서는 다르지만 적외선 용액 스펙트럼(메틸렌 클로라이드)에서는 다르지 않다.

저온 용융 형태 샘플을 이의 융점 이상으로 가열하면 2차 융점이 127 내지 130℃에서 관찰된다.

저온 용융 형태 샘플을 에탄올/물(2/1)로부터 재결정화시킬 경우, 고온 용융 형태를 수득한다.

고온 용융 형태 및 저온 용융 형태는 시차 주사 열량계(DSC)[매틀러(Mettler) 장치, TA-300 시스템; 측정 셀: DSC 20; Mettler, CH-8306 Greifensee, Switzerland]에 의해 하기와 같은 결과를 나타낸다.

실시예 4

에틸 (S)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조에이트

융점이 124 내지 127℃인 에틸 (Z)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부텐-1-일)아미노카보닐메틸]벤조에이트 0.79g(1.65mmol)을 아르곤 대기하에서 탈기된 용매 혼합물(메탄올/메틸렌 클로라이드=5/1) 10ml에 용해시키고 탈기된 용매 혼합물(메탄올/메틸렌 클로라이드=5/1) 10ml중 NOYORI-촉매 Ru(O-아세틸)₂[(S)-BINAP]((S)-BINAP[=(S)-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸], 트리에틸아민 및 나트륨 아세테이트를 사용하여 [Ru(COD)Cl₂]_n으로부터 제조) 17mg 및 티타늄 테트라이소프로폭사이드 3mg의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 10^-2mbar에서 배출된 오토클래이브에 넣는다. 이것을 5bar에서 수소를 사용하여 5회 플러싱하고 최종적으로 30℃ 및 100bar에서 수소 흡수가 정지될 때까지(154시간) 수소화시킨다. 적갈색 용액을 진공에서 증발시키고, 증발 잔사를 에테르 80ml에서 용해시키고 활성탄을 사용하여 용해되지 않은 갈색 박편으로부터 여과하여, 생성된 투명한, 담황색 여액을 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사(0.60g)를 n-헥산 60ml에서 환류시키고 뜨거울 때 여과시켜서 불용성 물질로부터 분리한다. 여액을 주위 온도에서 밤새 정치시킨다. 침전된 결정을 여과한다.

수율: 0.45g(이론치의 56.7%)

융점 : 131 내지 133℃(l20℃로부터 소결시킨 후)

에난티오머 순도 : ee=39%(S)[HPLC방법: 실시예 1 참조]

실시예 5

벤조에이트

오일중 55% 수소화나트륨 0.05g(1.15mmol)을 무수 디메틸포름아미드 5ml중 에틸 (S)-2-하이드록시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메걸]벤조에이트[융점: 125 내지 126℃; [α ]_D ²⁰ =+12.87° (메탄올 중에서, c=1.01)] 0.68g(1.15mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 그런 다음, 무수 디메틸포름아미드 2.5ml중 에틸 요오다이드 0.12ml (1.15mmol)의 용액을 여기에 적가하고 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한다. 진공에서 증발시키고, 잔사를 묽은 수산화나트륨 용액과 클로로포름에 분배하고, 유기 추출물을 건조시키고, 여과하여, 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사를 실리카 겔(톨루엔/에틸 아세테이트=10/1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

수율 : 0.48g(이론치의 67%)

융점 : 110 내지 112℃

원소분석 계산치 : C 72.47 H 8.39 N 5.83

실측치 : 72.61 8.54 5.97

에난티오머 순도 : ee=98.5%(S)[HPLC방법 : 실시예 1 참조]

실시예 6

벤조에이트

(S)-2-하이드록시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조산으로부터 실시예 5와 유사하게 수소화나트륨 2당량과 에틸 요오다이드 2당량을 사용하여 제조한다.

수율 : 이론치의 42%

융점 : 110 내지 112℃

원소분석 계산치 : C 72.47 H 8.39 N 5.83

실측치 : 72.61 8.54 5.99

에난티오머 순도 : ee=98.3%(S)[HPLC방법: 실시예 1 참조]

실시예 7

에틸 (S)(+)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조에이트 및 에틸 (R)(-)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조에이트

에틸 (±)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조에이트 920mg을 베이커에 의해 제조된 제조용 키랄상 HPLC 컬럼상에서 10mg의 단일 용량으로 분리하며, 여기서 (S)-N-3,5-디니트로벤조일-루이신은 아미노프로필 실리카 겔(입자 크기: 40μ m; 컬럼 길이: 20mm의 내경을 갖는 250mm; 용출액: n-헥산/테트라하이드로푸란/에탄올/메틸렌 클로라이드(180/20/3/2); 유속: 21.25ml/분; 온도: 27℃; 285nm에서 UV 검출)에 공유결합되며, 여기서, 1차로 (R)(-)-에난티오머(피크 1) 및 2차로 (S)(+)-에난티오머(피크 2)가 용출된다. 진공에서 증발시킨 후, 상응하게 절단되고 수집된 분획으로부터 하기를 수득한다:

피크 1 분획(R) : 423mg(미정제).

피크 2 분획(S) : 325mg(미정제)

불순물(테트라하이드로푸란에 함유된 안정화제 2,6-디-3급-부틸-4-메틸-페놀 포함)을 제거하기 위해, 두개 분획을 각각 실리카 겔(톨루엔/아세톤=10/1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

(R)(-)-에난티오머:

수율 : 234.5mg(이론치의 51%)

융점 : 122 내지 124℃(석유 에테르 +아세톤)

원소분석 계산치 : C 72.47 H 8.39 N 5.83

실측치 : 72.40 8.18 5.71

[α ]_D ²⁰ =-8.3° (메탄올 중에서, c=1)

(S)-에난티오머:

수율 : 131.2mg(이론치의 28.5%)

융점 : 122 내지 124℃(석유 에테르/아세톤=8/1)

원소분석 계산치 : C 72.47 H 8.39 N 5.83

실측치 : 72.28 8.44 5.70

[α ]_D ²⁰ =+8.3° (메탄올 중에서, c=1)

다이셀(Daicel)에 의해 제조된 키랄 셀 OD 컬럼은 또한 에난티오머를 분리하는데 적합하다. 4.6mm의 내경을 갖는 길이 250mm의 컬럼상(용출액: 무수 에탄올/(n-헥산 + 0.2% 디에틸아민) =5/95; 온도: 40℃; 245nm에서 UV 검출)에서 (R)-에난티오머를 6.8분 후 용출하고 (S)-에난티오머를 8.5분 후 용출한다.

실시예 8

(R)(-)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조산 x 0.4 H₂O

에틸 (R)(-)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조에이트[융점: 122 내지 124℃; [α ]_D ²⁰ = -8.3° (메탄올 중에서, c=1)] 150mg(0.312mmol)로부터 실시예 3과 유사하게 에탄올중 1N 수산화나트륨 용액으로 비누화에 의해 제조된다.

수율 : 95.8mg(이론치의 66.7%)

융점 : 103 내지 105℃(톨루엔/석유 에테르)

원소분석 (x 0.4 H₂O) 계산치 : C 70.51 H 8.01 N 6.09

실측치 : 70.88 7.79 5.81

분자 피크 M⁺ : 계산치 : 452

실측치 : 452

[α ]_D ²⁰ = -6.5° (메탄올 중에서, c=1)

에난티오머 순도 : ee=99.7%(R)[HPLC방법: 실시예 3 참조]

실시예 9

(S)(+)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페널)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조산 x 0.4 H₂O

에틸 (S)(+)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조에이트[융점: 122 내지 124℃; [α ]_D ²⁰ = +8.3° (메탄올 중에서, c=1)] 89mg(0.198mmol)로부터 실시예 3과 유사하게 에탄올중 1N 수산화나트륨 용액으로 비누화에 의해 제조된다.

수율 : 44.5mg(이론치의 48.8%)

융점 : 102 내지 103℃(톨루엔/석유 에테르)

원소분석 (x 0.4 H₂O) 계산치: C 70.51 H 8.01

실측치: 70.80 8.06

[α ]_D ²⁰ = +6.7° (메탄올 중에서, c=1)

에난티오머 순도 : ee=99.6%(S)[HPLC 방법: 실시예 3참조]

실시예 10

(S)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조산

벤질 (S)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조에이트[융점: 91 내지 92℃; [α ]_D ²⁰ = +9.5° (메탄올 중에서, c=1.05)] 0.26g(0.47mmol)을 50℃ 및 수소 5bar에서 (10%) 팔라듐/목탄 0.12g을 사용하여 에탄올 10ml에서 수소화시킨다. 5시간 후, 촉매를 규조토상에서 여과하고 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사를 에탄올/물(2/1)로부터 결정화한다.

수율 : 0.15g(이론치의 70%)

융점 : 130 내지 131℃

원소분석 계산치 : C 71.64 H 8.02 N 6.19

실측치 : 71.76 8.12 6.05

에난티오머 순도 : ee=99.6%[HPLC 방법: 실시예 3 참조]

실시예 11

3급-부틸 (S)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조에이트[융점: 122 내지 123℃; [α ]_D ²⁰ = +8.7° (메탄올 중에서, c=1)]102mg(0.20mmol)을 p-톨루엔설폰산 수화물의 수개 결정과 함께 벤젠 5ml에서 반나절 동안 환류시킨다. 그런 다음, 목적 생성물을 박층 크로마토그래피, R_f치 및 질량 스펙트럼에 따라서 수득한다.

융점 : 129 내지 131℃

분자 피크 M⁺ : 계산치 : 452

실측치 : 452

실시예 12

3급-부틸 (S)-2-에톡시-4-[N-(1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸)아미노카보닐메틸]벤조에이트(융점: 122 내지 123℃; [α ]_D ²⁰ = +8.7° ; 메탄올 중에서, c=1)200mg(0.395mmol)을 트리플루오로아세트산 0.45g(3.95mmol)과 함께 메틸렌 클로라이드 2ml로 주위 온도에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 증발 잔사를 탄산수소나트륨 수용액과 에틸 아세테이트에 분배한다. 유기 추출물을 건조하고, 여과하여 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사를 에탄올/물(2/1)로부터 결정화시킨다.

수율 : 115mg(이론치의 64.7%)

융점 : 126 내지 128℃

원소분석 계산치 : C 71.64 H 8.02 N 6.19

실측치 : 71.39 7.91 6.06

[α ]_D ²⁰ = +6.97° (메탄올 중에서, c=0.975)

에난티오머 순도 : ee=99.8%[HPLC 방법: 실시예 3 참조]

실시에 13

AG-EE 623 ZW 0.25mg을 함유하는 정제

정제 1개당 하기와 같은 성분을 함유한다:

활성 물질 0.250mg

N-메틸글루카민 0.125mg

폴리비닐피롤리돈 0.038mg

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 중합체 0.075mg

미세결정질 셀룰로즈 0.150mg

제법:

활성 물질과 부형제를 90℃에서 물에 용해시키거나 미세 결정질 셀룰로즈를 현탁시키고 분산액을 진공에서 증발시킨다. 무수 매쓰를 메쉬 크기 1mm로 체로 친다.

하기 성분을 각 정제에 대해 과립화된 활성 물질에 가한다:

나트륨 카복시메틸 전분 24.862mg

미세결정질 셀룰로즈 24.000mg

마그네슘 스테아레이트 0.500mg

50.000mg

혼합물을 압축하여 중량이 50mg이고 직경이 5mm인 둥글고 평면이 둘인 형태의 정제를 수득한다.

실시예 14

AG-EE 623 ZW 0.5mg을 함유하는 정제

정제 1개당 하기와 같은 성분을 함유한다:

활성 물질 0.500mg

N-메틸글루카민 0.250mg

폴리비닐피롤리돈 0.075mg

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 중합체 0.150mg

미세결정질 셀룰로즈 0.300mg

제법:

활성 물질과 부형제를 90℃에서 물에 용해시키고 미세결정질 셀룰로즈를 현탁시키고 분산액을 진공에서 증발시킨다. 무수 매쓰를 메쉬 크기 1mm로 체로 친다.

하기 성분을 각 정제에 대해 활성 물질 과립에 가한다:

나트륨 카복시메틸 전분 24.225mg

미세결정질 셀룰로즈 24.000mg

마그네슘 스테아레이트 0.500mg

50.000mg

실시예 15

AG-EE 623 ZW 1.0mg을 함유하는 정제

정제 1개당 하기와 같은 성분을 함유한다:

활성 물질 1.00mg

N-메틸글루카민 0.50mg

폴리비닐피롤리돈 0.15mg

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 중합체 0.03mg

미세결정질 셀룰로즈 0.60mg

제법:

하기 성분을 각 정제에 대해 과립화된 활성 물질에 가한다:

나트륨 카복시메틸 전분 23.22mg

미세결정질 셀룰로즈 24.00mg

마그네슘 스테아레이트 0.50mg

50.00mg

실시예 16

AG-EE 623 ZW 1.5mg을 함유하는 정제

정제 1개당 하기와 같은 성분을 함유한다:

활성 물질 1.500mg

N-메틸글루카민 0.750mg

폴리비닐피롤리돈 0.225mg

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 중합체 0.045mg

미세결정질 셀룰로즈 0.900mg

제법:

하기 성분을 각 정제에 대해 과립화된 활성 물질에 가한다:

나트륨 카복시메틸 전분 23.080mg

미세결정질 셀룰로즈 23.000mg

마그네슘 스테아레이트 0.500mg

50.000mg

실시예 17

AG-EE 623 ZW 2.0mg을 함유하는 정제

정제 1개당 하기 성분을 함유한다:

활성 물질 2.00mg

L-라이신 1.00mg

폴리비닐피롤리돈 1.00mg

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 중합체 1.00mg

미세결정질 셀룰로즈 4.00mg

제법:

상기 성분들을 90℃에서 물에 용해시키고 미세결정질 셀룰로즈를 여기에 현탁시키고 분산액을 분무 건조기에서 가공처리한다. 그런 다음, 하기 성분들을 각 정제에 대해 가한다:

미세결정질 셀룰로즈 20.35mg

나트륨 카복시메틸 전분 20.00mg

마그네슘 스테아레이트 0.65mg

50.00mg

혼합물을 압축하여 중량이 50mg이고 직경이 5mm인 둥글고 평면이 둘인 형태의 정제를 수득하고 여기에 하이드록시프로필-메틸셀룰로즈의 풍미-차폐 피복을 시킨다.

실시예 18

AG-EE 623 ZW 2.5mg을 함유하는 정제

정제 1개당 하기 성분을 함유한다:

활성 물질 2.50mg

L-라이신 1.25mg

폴리비닐피롤리돈 1.25mg

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 중합체 1.25mg

미세결정질 셀룰로즈 4,10mg

제법:

상기 성분들을 90℃에서 물에 용해시키고 미세결정질 셀룰로즈를 여기에 현탁시키고 분산액을 분무 건조기에서 가공처리한다. 그런 다음, 하기 성분들을 각 정제에 대해 가한다;

미세결정질 셀룰로즈 19.50mg

나트륨 카복시메틸 전분 19.50mg

마그네슘 스테아레이트 0.65mg

50.00mg

혼합물을 압축하여 중량이 50mg이고 직경이 5mm인 둥글고 평면이 둘인 형태의 정제를 수득하고 여기에 하이드록시프로필-메틸셀룰로즈의 향미-차폐 피복을 시킨다.

실시예 19

AG-EE 623 ZW 3.0mg을 함유하는 정제

정제 1개당 하기 성분을 함유한다:

활성 물질 3.0mg

L-라이신 1.5mg

폴리비닐피롤리돈 1.5mg

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 중합체 1.5mg

제법:

상기 성분들을 90℃에서 물에 용해시키고 용액을 분무 건조기에서 가공처리한다. 그런 다음, 하기 성분들을 각 정제에 대해 가한다:

미세결정질 셀룰로즈 21.5mg

나트륨 카복시메틸 전분 21.0mg

50.00mg

실시예 20

AG-EE 623 ZW 5mg을 함유하는 정제

정제 1개당 하기 성분을 함유한다:

활성 물질 5.0mg

L-라이신 2.5mg

폴리비닐피롤리돈 2.5mg

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 중합체 2.5mg

제법:

미세결정질 셀룰로즈 19.0mg

나트륨 카복시메틸 전분 18.5mg

50.00mg

Claims

하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘 다와 함께 활성성분으로서 (S)(+)-2-에톡시-4-[N-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸]벤조산 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 당뇨병 치료제.
제1항에 있어서, 활성 성분의 단일 투여량이 0.25 내지 5.0mg 범위내인 당뇨병 치료제.
제1항에 있어서, 단일 투여량이 0.5mg인 당뇨병 치료제.
제1항에 있어서, 단일 투여량이 1.5mg인 당뇨병 치료제.
제1항에 있어서, 단일 투여량이 2.0mg인 당뇨병 치료제.