RU2304578C2 - Нейротензин активные производные 2,3-диарилпиразолидина - Google Patents

Нейротензин активные производные 2,3-диарилпиразолидина Download PDF

Info

Publication number
RU2304578C2
RU2304578C2 RU2004114262/04A RU2004114262A RU2304578C2 RU 2304578 C2 RU2304578 C2 RU 2304578C2 RU 2004114262/04 A RU2004114262/04 A RU 2004114262/04A RU 2004114262 A RU2004114262 A RU 2004114262A RU 2304578 C2 RU2304578 C2 RU 2304578C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
atom
alkyl
mmol
represents nitrogen
compounds
Prior art date
Application number
RU2004114262/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004114262A (ru
Inventor
Рулоф В. ФЕНСТРА (NL)
Рулоф В. Фенстра
Йосефус Х.М. ЛАНГЕ (NL)
Йосефус Х.М. ЛАНГЕ
Мари Л. ПРАС-РАВЕС (NL)
Мария Л. Прас-Равес
Корнелис Г. Крюсе (NL)
Корнелис Г. Крюсе
СТЕЙВЕНГЕР Херман Х. ВАН (NL)
СТЕЙВЕНГЕР Херман Х. ВАН
Тинка ТЕЙНСТРА (NL)
Тинка ТЕЙНСТРА
Хискиас Г. КЕЙЗЕР (NL)
Хискиас Г. Кейзер
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of RU2004114262A publication Critical patent/RU2004114262A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2304578C2 publication Critical patent/RU2304578C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к группе новых соединений формулы (1).
Figure 00000001
где S1 представляет водород, галоген; S3 представляет галоген; Х представляет азот или углерод; Y представляет азот или кислород, когда Х представляет азот, или Y представляет азот, когда Х представляет углерод; R5 представляет водород или C1-С6 алкил; R6 представляет водород или C1-С3 алкил; R7 представляет водород или C1-С3 алкил; Z1, Z2 и Z3 представляют углерод, или Z1 представляет азот, а Z2 и Z3 представляют углерод, или Z1 и Z3 представляют углерод, а Z2 представляет азот, или Z1 и Z2 представляют углерод, а Z3 представляет азот; А представляет (поли)циклоалкильную систему, состоящую из (4-10)-членных колец, которые могут быть замещены алкилом или CN; и его фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к применению соединений на основе формулы (1), обладающих ингибирующей активностью по отношению к ферментам, которые разрушают нейропептид нейротензин. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтических композиций на их основе, обладающих ингибирующей активностью по отношению к ферментам, которые разрушают нейропептид нейротензин. 4 н.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к группе новых производных 2,3-диарилпиразолидина, обладающих ингибирующей активностью по отношению к ферментам, которые разлагают нейропептид нейротензин.
Было обнаружено, что соединения, имеющие формулу (1):
Figure 00000003
где
S1 представляет водород, галоген, гидрокси или С1-С3 алкокси;
S2 представляет водород или галоген;
S3 представляет водород, галоген, гидрокси или С1-С3 алкокси;
S4 представляет водород, галоген или С1-С6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, С1-С3 алкокси, амино, моно- или диалкиламино, имеющим от 1 до 3 атомов углерода в алкильной группе (группах), SH или S-(С1-С3)алкил;
X представляет азот или углерод;
Y представляет азот или кислород, если Х представляет азот, или Y представляет азот, если Х представляет углерод;
R3 и R4 независимо друг от друга представляют водород или С1-С3 алкил;
R5 представляет водород или С1-С6 алкил, который может быть замещен галогеном, CN, CF3, гидрокси, С1-С3 алкокси, С1-С3 сульфонилалкилом, амино, моно- или диалкиламино, имеющим от 1 до 3 атомов углерода в алкильной группе (группах), когда Х представляет углерод или азот, или R5 представляет С1-С6 алкокси, SH или S-(С1-С3)алкил, когда Х представляет углерод;
R5' представляет водород или С1-С3 алкил;
R6 представляет водород или С1-С3 алкил;
R7 представляет водород или С1-С3 алкил;
R5 и R6 вместе или R5' и R6 вместе могут образовывать (3-7)-членную циклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом, галогеном, CN или CF3, и R5+R5' вместе могут образовывать (3-7)-членное кольцо;
Z1, Z2 и Z3 представляют углерод, или Z1 представляет азот, а Z2 и Z3 представляют углерод, или Z1 и Z3 представляют углерод, а Z2 представляет азот, или Z1 и Z2 представляют углерод, а Z3 представляет азот;
A представляет (поли)циклоалкильную систему, состоящую из (4-10)-членных колец, которые могут быть замещены галогеном, CF3, алкилом или С1-С3 алкокси, CN, OH или SH;
и их соли обладают способностью ингибировать ферменты, разлагающие нейротензин.
Более конкретно, соединения ингибируют ферменты олигопептидазу Тимета ЕС 3.4.24.15 и нейролизин ЕС 3.4.24.16, которые разрушают нейропептид нейротензин.
Благодаря ингибированию разрушающей нейротензин активности этих ферментов концентрации эндогенного нейротензина должны возрастать, оказывая благоприятное воздействие в лечении заболеваний, при которых нарушены уровни нейротензина.
Соединения согласно изобретению являются активными при ингибировании вышеупомянутых ферментов в интервале 5,0-8,0 (значения pIC50) при испытании согласно методам, описанным в Biochem.J. 280, 421-426 и Eur.J.Biochem. 202, 269-276.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения поражений и заболеваний, вызываемых нарушениями медиируемой нейротензином передачи, таких как периферические расстройства, подобные расстройствам регуляции кровяного давления и опорожнения желудка, неврологические расстройства, подобные болезни Паркинсона, и расстройства центральной нервной системы (ЦНС), такие как тревожность, депрессии, психоз и другие психические расстройства.
Соединения, имеющие формулу (1), могут быть получены согласно по меньшей мере одному из следующих четырех способов A, B, C и D. Исходными соединениями для этих четырех способов являются замещенные 2,3-диарилпиразолидины, имеющие одну из структур, показанных на фигуре 1:
Figure 00000004
Часть R7-Y-A соединений, имеющих формулу (1), может иметь структуры групп, показанных на фигуре 2.
Figure 00000005
Исходные производные пиразолидина фигуры 1 могут быть получены способом в соответствии со схемой 1:
Figure 00000006
как объяснено в примере 5.
Способ А
Соединения, упомянутые в таблице А, могут быть синтезированы в соответствии с синтезом соединения А23/А24. После стадии i возникают два диастереомера, которые после проведения стадии iii могут быть разделены колоночной хроматографией на энантиомерно чистые диастереомеры А23 и А24 (см. схему А.1).
Figure 00000007
Способ В
Соединения, упомянутые в таблице В могут быть получены согласно синтезу, показанному на схеме В.1.
Figure 00000008
Реакционные стадии i и ii схемы В.1 идентичны процедурам, описанным на схеме А.1, стадии i и ii соответственно.
Способ C
Соединения, упомянутые в таблице С, могут быть получены в соответствии с синтезом соединений С2 и С8, как изображено на схеме С.1:
Figure 00000009
Способ D
Соединения, упомянутые в таблице D, могут быть получены в соответствии с синтезом соединения D1, как показано на схеме D.1:
Figure 00000010
Реакционные стадии i и ii схемы D.1 идентичны процедурам, описанным на схеме C.1, стадии iii и iv соответственно.
Получение соединений формулы (1) и ряда промежуточных соединений согласно способам A-D будет далее подробно описано в следующих примерах.
Пример 1
Стадия i (схема А.1):
К 50 мл перемешиваемого сухого ацетонитрила при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли 4 г (14,5 ммоль) соединения II, 2,7 г (14,3 ммоль) N-Boc-L-Alanine и 3,8 г (18,4 ммоль) DCC (дициклогексилкарбодиимида). Сразу образовывался осадок. Перемешивание продолжали в течение одной ночи. Тонкослойная хроматография реакционной смеси показала подобное восьмерке двойное пятно, содержащее два возможных диастереомера. Осадок отделяли фильтрацией. К фильтрату добавляли около 20 г диоксида кремния и концентрировали его в вакууме. Полученный порошок помещали в верх сухой колонки (SiO2), после чего проводили элюирование (элюент: CH2Cl2/MeOH, 98/2). Часть насадки колонки, содержащую два диастереомера, отбирали в МеОН. Суспензию в последнем фильтровали, остаток промывали еще один раз МеОН. Соединенные МеОН-фракции концентрировали в вакууме и полученный остаток поглощали CH2Cl2, после чего его сушили над MgSO4. В результате удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя выпариванием в вакууме выделили 5 г (80%) сырого продукта.
Стадия ii (схема А.1)
При перемешивании 5 г (около 10 ммоль) продукта, полученного на стадии i, растворяли в 100 мл раствора, состоящего из трифторуксусной кислоты/CH2Cl2/воды 70/25/5. Перемешивание продолжали в течение 2 часов. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток поглощали CH2Cl2. Последний раствор обрабатывали насыщенным водным раствором K2CO3, промывали водой и раствором соли и наконец сушили над MgSO4.
После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя выпариванием в вакууме выделяли 4 г (около 100%) сырого амина.
Стадия iii (схема А.1)
При комнатной температуре и в атмосфере азота 0,50 г (1,44 ммоль) сырого амина со стадии ii суспендировали в 10 мл ацетонитрила при перемешивании. После этого добавляли 0,26 г (1,44 ммоль) 2-адамантилизоцианата. Реакцию продолжали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли около 2 г диоксида кремния и смесь концентрировали в вакууме. Полученный порошок помещали на верх сухой колонки (SiO2), после чего проводили элюирование (элюент: EtOAc/петролейный эфир 1/1). Участки насадки колонки, содержавшие диастереомеры, отбирали по отдельности и помещали в МеОН. Полученные две суспензии по отдельности фильтровали, каждый из двух остатков промывали один раз МеОН. Для каждого диастереомера объединяли соответствующие МеОН-фракции и концентрировали в вакууме, после чего каждый остаток поглощали CH2Cl2 и оба раствора сушили над MgSO4. После удаления осушающего агента и растворителя в вакууме получали два твердых вещества, каждое из которых содержало один диастереомер: 0,16 г А23 (21%), температура плавления 140-143°С, и 0,22 г А24 (29%), температура плавления 145-148°С
Примечание:
Соединение А12 было получено энантиомерно чистым. Промежуточное соединение после стадии ii (схема А.1) было разделено на энантиомеры, после чего была проведена стадия iii (схема А.2). (+)- Энантиомер А12 был эутомером.
Figure 00000011
Разделение на энантиомеры промежуточного соединения после стадии ii (схема А.1) проводили с использованием колонки Chiracel CD (25×5 см2, 20 μ, элюент: гексан/этанол 4/1).
Соединения таблицы А были получены аналогичным образом.
Таблица А
R3, R4, R6, R7, S2, S4=H          
X, Y=N            
Соединение Пиразолидин R5 R5' YR7A Примечание Температура
плавления
А1 I H H 1   см. приложение 1
А2 II H H 1   см. приложение 2
А3 II H H 2   см. приложение 3
А4 III H H 3   153-155
А5 III H H 4   >220
А6 II H H 5   185-188
А7 II H H 4   120-125
А8 II H H 6   130-133
А9 III H H 6   195-198
А10 IV H H 7   241-242
А11 III H H 7   >280
А12 III H H 8 [α]+94 164-165
А13 II H H 8   135-40
А14 II H H 9   105-110
А15 III H H 8   168-171
А16 I H H 7   208-210
А17 II H H 7   115-120
А18 V H H 7   см. приложение 4
А19 I H H 8   140-145
А20 III Me H 8 диастереомеры 125-145
А21 III Me H 8 132-150
А22 I H H 10   см. приложение 5
А23 II Me H 8 диастереомеры 140-143
А24 II Me H 8 145-148
А25 II Et H 8 диастереомеры 145-148
А26 II Et H 8 155-158
А27 II nBut H 8   122-125
А28 II iBut H 8   122-125
А29 II H H 10   см. приложение 6
А30 VI H H 8   221-223
А31 X H H 8   208-210
А32 VIII H H 8   145-165
А33 II nPr H 8   110-130
Пример 2
Стадия iii (схема В.1)
0,20 г (0,67 ммоль) трифосгена растворяли в 10 мл сухого дихлорметана. К данной смеси за период 45 минут добавляли раствор 0,70 г (2,0 ммоль) производного пиразолидина и 0,42 мл (2,4 ммоль) диизопропилэтиламина. Реакционную смесь непрерывно перемешивали. После этого в реакционную смесь за 5 минут добавляли раствор, содержавший 0,33 г (2,0 ммоль) метил-2-адамантиламина и 0,42 мл (2,4 ммоль) диизопропилэтиламина в 5 мл сухого дихлорметана. Реакционной смеси давали возможность реагировать в течение одной ночи, после чего растворитель выпаривали в вакууме. Остаток поглощали этилацетатом и полученный раствор обрабатывали 5% водным NaHCO3 и раствором соли соответственно. Органический слой отделяли и сушили над MgSO4. Фильтрация осушающего агента и удаление растворителя в вакууме дают масло, которое подвергают колоночной хроматографии (SiO2, элюент: CH2Cl2/MeOH 99/1). Отбор фракций, содержавших продукт, и последующее удаление элюента в вакууме дали масло, которое кристаллизовали при перемешивании из диизопропилового эфира. Фильтрация и сушка на воздухе дают 0,69 г (64%) твердого В2 (т.пл. 184-186°С).
Примечание: Использованный метил-2-адамантиламин может быть легко получен обычными методиками восстановительного аминирования исходя из 2-адамантанона и гидрохлорида метиламина с использованием NaBH(OAc)3 в качестве восстанавливающего агента.
Соединения таблицы В были получены аналогичным образом.
Таблица В
R3, R4, R5, R5', S2, S4=H            
Соединение Пиразолидин X Y R6 R7 YR7A Температура
плавления
В1 III N N H nPr 11 132-134
В2 III N N H Me 12 184-186
В3 III N N Me H 4 222-224
В4 III N N H Me 13 140-142
В5 III N O H   14 110-112
В6 II N O H   15 142-144
В7 II N O H   14 135-138
В8 I N O H   14 141-143
В9 I N O H   15 151-154
Примечание: Необходимое промежуточное соединение после стадии ii (схема В.1) в случае В3 (R6=Me) может быть получено аналогично стадиям i и ii в соответствии со схемой A.1.
Пример 3
Стадия i (схема С.1)
16 г (160 ммоль) янтарного ангидрида растворяли в сухом диэтиловом эфире. После этого к раствору янтарного ангидрида при перемешивании добавляли по каплям 44 г (160 ммоль) соединения II, растворенного в диэтиловом эфире. После того как добавление завершилось, реакционную смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником, которое продолжали в течение одной ночи. Образовался осадок, который отфильтровывали, остаток дважды промывали диэтиловым эфиром. Сушка на воздухе дала 45,6 г (75%) требуемого промежуточного соединения.
Стадия ii (схема С.1)
В атмосфере азота 4,5 г (12 ммоль) промежуточного соединения стадии i и 7,9 г (61 ммоль, 5,1 экв.) диизопропилэтиламина растворяли в 50 мл сухого CH2Cl2, полученный раствор при перемешивании доводили до 4°С. После этого добавляли 0,90 г (7,0 ммоль) 1-гидрокси-7-азабензтриазола и 4,20 г (15 ммоль) гексафторфосфата 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния. Затем 2,19 г (15 ммоль) 2-аминоадамантана добавляли к реакционной смеси, которой давали возможность реагировать в течение одного часа при комнатной температуре.
К реакционной смеси добавляли около 4 г диоксида кремния и концентрировали ее в вакууме. Полученный порошок помещали на верх сухой колонки (SiO2), после чего проводили элюирование (элюент: EtOAc/петролейный эфир 1/1). Участок насадки колонки, содержавший продукт, отбирали и помещали в МеОН. Полученную суспензию фильтровали, остаток промывали один раз МеОН. МеОН-фракции объединяли и концентрировали в вакууме, после чего остаток поглощали CH2Cl2 и полученный раствор сушили над MgSO4. После удаления осушающего агента и растворителя в вакууме получали твердое вещество: 2,0 г С2 (32%), температура плавления 192-195°С.
Стадия iii (схема С.1)
При перемешивании и в атмосфере азота 6,0 г (60 ммоль) янтарного ангидрида растворяли в 35 мл толуола. После этого добавляли 2,07 г (18 ммоль) N-гидроксисукцинимида, 0,73 г (6 ммоль) 4-диметиламинопиридина, 13,3 г (18 ммоль) сухого трет-бутанола и 1,82 г (18 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником и давали реакции протекать в течение одной ночи. Реакционную смесь охлаждали, после чего добавляли EtOAc. Полученный раствор последовательно обрабатывали 10% водной лимонной кислотой и раствором соли, после чего органические фракции сушили над MgSO4. Удаление осушающего агента и растворителя выпариванием в вакууме дает коричневое масло. Кристаллизация из диэтилового эфира/гексана дала 4,4 г (42%) желаемого моноэфира.
Стадия iv (схема С.1)
Реакцию проводили согласно методике, описанной в Synthesis (2000), p. 1369-71. Моно-трет-бутиловый эфир янтарной кислоты метилировали в положение 2 реакцией с диизопропиламидом лития и метилйодидом в тетрагидрофуране при -78°С. Выход выделенного моно-трет-бутилового эфира 2-метилянтарной кислоты составил 60%.
Стадия v (схема С.1):
При перемешивании 1,8 г (9,8 ммоль) моно-трет-бутилового эфира 2-метилянтарной кислоты (стадия iv) растворяли в 45 мл сухого CH2Cl2, после чего раствор доводили до 4°С. К последнему раствору добавляли 0,9 г (6,4 ммоль) 1-гидрокси-7-азабензтриазола и 4,0 г (15 ммоль) гексафторфосфата 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния. Последующее добавление 4,1 г соединения III (14 ммоль) не приводило к повышению температуры, и реакции давали протекать в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли около 3 г силикагеля (SiO2), после чего ее концентрировали в вакууме. Полученный порошок помещали на верх сухой колонки (SiO2), после чего проводили элюирование (элюент: EtOAc/петролейный эфир 1/4). Участок насадки колонки, содержащий продукт, отбирали и помещали в МеОН. Полученную суспензию фильтровали, остаток промывали еще один раз МеОН. Объединенные МеОН-фракции концентрировали в вакууме и полученный остаток поглощали CH2Cl2, после чего его сушили над MgSO4. Удалением осушающего агента фильтрацией и растворителя в вакууме выделили 3 г (66%) нужного промежуточного соединения.
Стадия vi (схема С.1):
Гидролиз трет-бутилового эфира промежуточного соединения стадии v осуществляли следующим образом: 3 г (6,4 ммоль) трет-бутилового эфира растворяли в 30 мл сухого CH2Cl2, после чего по каплям добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты. Спустя два часа реакция завершалась, и реакционную смесь концентрировали в вакууме, после чего остаток, растворенный в небольшом количестве диэтилового эфира, помещали на верх короткой колонки (сухой SiO2) и элюировали диэтиловым эфиром. Содержащий продукт элюат концентрировали в вакууме, остаток перемешивали в течение ночи в петролейном эфире. Кристаллы отбирали фильтрацией, после сушки на воздухе получали 2,1 г (80%) нужного промежуточного соединения.
Стадия vii (схема С.1):
В атмосфере азота 2,17 г (5,3 ммоль) промежуточного соединения стадии vi и 4,7 мл (27 ммоль, 5,1 экв.) диизопропилэтиламина растворяли в 25 мл сухого CH2Cl2, полученный раствор при перемешивании доводили до 4°С. После этого добавляли 0,42 г (3,1 ммоль) 1-гидрокси-7-азабензтриазола и 1,85 г (6,6 ммоль) гексафторфосфата 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния. Затем 1,0 г (6,6 ммоль) 2-аминоадамантана добавляли в реакционную смесь, которой давали возможность реагировать в течение одного часа при комнатной температуре.
К реакционной смеси добавляли около 4 г диоксида кремния и смесь концентрировали в вакууме. Полученный порошок помещали на верх сухой колонки (SiO2), после чего проводили элюирование (элюент: EtOAc/петролейный эфир 1/2). Участки насадки колонки, содержащие рацематы диастереомеров, отбирали по отдельности и помещали в МеОН. Полученные две суспензии по отдельности фильтровали, каждый из двух остатков промывали один раз МеОН. Для каждого диастереомерного рацемата объединяли соответствующие МеОН-фракции и концентрировали в вакууме, после чего каждый остаток поглощали CH2Cl2, после чего два раствора сушили над MgSO4. После удаления осушающего агента и растворителя в вакууме получали два твердых вещества, каждое из которых содержало один из возможных диастереомерных рацематов; были получены: 1,08 г С8 (37%), активный рацемат, температура плавления 238-240°С, и 1,09 г (37%) другого фармакологически неактивного рацемата, температура плавления 125-130°С (не показан в таблице С).
Соединения таблицы С были получены аналогичным образом.
Таблица С
R3, R4, R5, R5', S2, S4=H        
X=C, Y=N          
Соединение Пиразолидин R6 R7 YR7A Температура
плавления
C1 III H H 8 210-212
C2 II H H 8 90-94
C3 II H H 7 230-232
C4 I H H 8 160-164
C5 I H H 7 198-202
C6 VII H H 7 208-210
C7 VII H H 8 215-217
C8 III Me H 8 238-240
C9 IX H H 8 147-150
Пример 4
Стадия iii (схема D.1):
В атмосфере азота 0,92 г (4,9 ммоль) промежуточного соединения стадии ii и 4,4 мл (25 ммоль, 5,1 экв.) диизопропилэтиламина растворяли в 15 мл сухого CH2Cl2, полученный раствор при перемешивании доводили до 4°С. После этого добавляли 0,45 г (3,3 ммоль) 1-гидрокси-7-азабензтриазола и 2,1 г (7,5 ммоль) гексафторфосфата 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния. Затем 1,08 г (7,2 ммоль) 2-аминоадамантана добавляли в реакционную смесь, которой давали возможность реагировать в течение одного часа при комнатной температуре. Данную реакционную смесь использовали на следующей стадии iv.
Стадия iv (схема D.1)
К реакционной смеси стадии iii при перемешивании добавляли 45 мл сухого CH2Cl2, а также 11 мл (143 ммоль) трифторуксусной кислоты. Перемешивание продолжали в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, после чего остаток, растворенный в небольшом количестве диэтилового эфира, помещали на верх короткой колонки (сухой SiO2) и элюировали диэтиловым эфиром. Содержащий продукт элюат концентрировали в вакууме, получая 0,87 г (67%, две стадии) нужного кислого промежуточного соединения.
Стадия v (схема D.1):
При перемешивании 0,87 г (3,28 ммоль) моноамида метилянтарной кислоты (стадия iv) растворяли в 15 мл сухого CH2Cl2, после чего раствор доводили до 4°С. К полученному раствору добавляли 0,3 г (2,2 ммоль) 1-гидрокси-7-азабензтриазола и 1,40 г (5,0 ммоль) гексафторфосфата 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния. Последующее добавление 1,33 г соединения II (4,80 ммоль) не приводило к повышению температуры, и реакции давали протекать в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли около 3 г силикагеля (SiO2), после чего ее концентрировали в вакууме. Полученный порошок помещали на верх сухой колонки (SiO2), после чего проводили элюирование (элюент: EtOAc/петролейный эфир 1/1). Участки насадки колонки, содержащие диастереомерные рацематы, отбирали по отдельности и помещали в МеОН. Полученные две суспензии по отдельности фильтровали, каждый из двух остатков промывали один раз МеОН. Для каждого диастереомерного рацемата объединяли соответствующие МеОН-фракции и концентрировали в вакууме, после чего каждый остаток поглощали CH2Cl2, после чего два раствора сушили над MgSO4. После удаления осушающего агента и растворителя в вакууме получали два твердых вещества, каждое из которых содержало один из возможных диастереомерных рацематов; были получены: 0,31 г (18%) неактивного рацемата (не показан в таблице D), особенности (характер) плавления: температура плавления 90-95°С, отверждается при 130°С, повторно плавится при 160-165°С, и 0,40 г (23%) активного рацемата D1, характер плавления: плавление 80-82°С, отверждается при 100°С, повторно плавится при 125-128°С.
Соединения таблицы D были получены аналогичным образом.
Таблица D
R3, R4, R5', S2, S4=H          
X=C, Y=N            
Соединение Пиразолидин R6 R7 YR7A Замечание Температура плавления
D1 II Me H 8   80-82/125-128
D2 II nBut H 8 диастереомеры 80-81/150-155
D3 II nBut H 8 210-212
D4 II iBut H 8   155-158
D5 II Et H 8 диастереомеры 90-92/125-128
D6 II Et H 8 90-92/155-157
Пример 5
2,3-Диарилпиразолидины I-X, использованные в качестве исходных веществ в вышеприведенных примерах 1-4, получали следующим образом:
Стадия i (схема 1):
Смесь 16,9 мл уксусной кислоты и 2,3 мл воды охлаждали (смесью лед/вода), после чего осторожно добавляли 6,8 мл концентрированной серной кислоты. К охлажденному раствору при интенсивном перемешивании и в атмосфере азота порциями добавляли 13,3 г (82 ммоль) 2-фторфенилгидразина. К последнему раствору порциями добавляли смесь, состоящую из 10,0 г (82 ммоль) 2-фторстирола и 2,46 г (82 ммоль) параформальдегида, поддерживая температуру ниже 25°С. Реакция может продолжаться в течение некоторого времени. Интенсивное перемешивание продолжали в течение одной ночи при комнатной температуре. При охлаждении добавляли 50 мл воды, после чего проводили экстракцию диэтиловым эфиром (2×). Оставшуюся водную фракцию подщелачивали 50% водным NaOH и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2×). Последнюю эфирную фракцию промывали водой (3×) и раствором соли (1×) и, наконец, сушили над MgSO4. Фильтрация осушающего агента и удаление растворителя в вакууме дали 16 г (75%) сырого сиропообразного масла. Масло не очищали и хранили в атмосфере азота при -20°С, чтобы предотвратить окисление пирролидинового ядра.
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017

Claims (4)

1. Соединение формулы (1)
Figure 00000018
где S1 представляет водород, галоген;
S3 представляет галоген;
Х представляет азот или углерод;
Y представляет азот или кислород, когда Х представляет азот, или Y представляет азот, когда Х представляет углерод;
R5 представляет водород или С1-С6 алкил;
R6 представляет водород или C1-С3 алкил;
R7 представляет водород или C1-С3 алкил;
Z1, Z2 и Z3 представляют углерод, или Z1 представляет азот, a Z2 и Z3 представляют углерод, или Z1 и Z3 представляют углерод, a Z2 представляет азот, или Z1 и Z2 представляют углерод, a Z3 представляет азот;
А представляет (поли)циклоалкильную систему, состоящую из (4-10)-членных колец, которые могут быть замещены алкилом или CN;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к ферментам, которые разлагают нейропептид нейротензин, включающая, по меньшей мере, одно соединение, заявленное в п.1, в качестве активного ингредиента.
3. Применение соединения, заявленного в п.1, для приготовления фармацевтической композиции для лечения расстройств и заболеваний, вызванных нарушением медиируемой нейротензином передачи.
4. Применение соединения, заявленного в п.1, в качестве ингибитора нейротензин разлагающего фермента, для приготовления фармацевтической композиции для лечения неврологических расстройств и расстройств ЦНС, таких как психоза, болезни Паркинсона, депрессии и тревожных расстройств.
RU2004114262/04A 2002-03-18 2003-03-17 Нейротензин активные производные 2,3-диарилпиразолидина RU2304578C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02076482.5 2002-03-18
EP02076482 2002-03-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004114262A RU2004114262A (ru) 2005-09-20
RU2304578C2 true RU2304578C2 (ru) 2007-08-20

Family

ID=27838122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004114262/04A RU2304578C2 (ru) 2002-03-18 2003-03-17 Нейротензин активные производные 2,3-диарилпиразолидина

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7186741B2 (ru)
EP (1) EP1487802B1 (ru)
JP (1) JP4484525B2 (ru)
KR (1) KR20040106290A (ru)
CN (1) CN100509788C (ru)
AR (1) AR038967A1 (ru)
AT (1) ATE493390T1 (ru)
AU (1) AU2003219165B2 (ru)
BR (1) BR0306149A (ru)
CA (1) CA2462694C (ru)
DE (1) DE60335525D1 (ru)
DK (1) DK1487802T3 (ru)
ES (1) ES2358894T3 (ru)
HK (1) HK1070646A1 (ru)
HR (1) HRP20040275A2 (ru)
IL (1) IL160944A0 (ru)
MX (1) MXPA04004743A (ru)
NO (1) NO20044405L (ru)
PL (1) PL371440A1 (ru)
PT (1) PT1487802E (ru)
RU (1) RU2304578C2 (ru)
SI (1) SI1487802T1 (ru)
UA (1) UA77775C2 (ru)
WO (1) WO2003078400A1 (ru)
ZA (1) ZA200404741B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
CN102241678B (zh) 2011-04-26 2014-10-29 辽宁利锋科技开发有限公司 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
US10377718B2 (en) 2014-06-06 2019-08-13 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
EP3386976A1 (en) 2015-12-09 2018-10-17 Research Triangle Institute, International Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3712365A1 (de) 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04004743A (es) 2004-08-02
CA2462694A1 (en) 2003-09-25
CN100509788C (zh) 2009-07-08
NO20044405L (no) 2004-10-15
PT1487802E (pt) 2011-03-11
AU2003219165B2 (en) 2008-03-13
ES2358894T3 (es) 2011-05-16
JP2005527528A (ja) 2005-09-15
CN1592742A (zh) 2005-03-09
BR0306149A (pt) 2004-10-19
EP1487802B1 (en) 2010-12-29
DE60335525D1 (de) 2011-02-10
EP1487802A1 (en) 2004-12-22
AU2003219165A1 (en) 2003-09-29
HK1070646A1 (en) 2005-06-24
AR038967A1 (es) 2005-02-02
CA2462694C (en) 2010-08-10
ZA200404741B (en) 2005-08-29
PL371440A1 (en) 2005-06-13
HRP20040275A2 (en) 2004-08-31
JP4484525B2 (ja) 2010-06-16
SI1487802T1 (sl) 2011-04-29
DK1487802T3 (da) 2011-04-04
IL160944A0 (en) 2004-08-31
UA77775C2 (en) 2007-01-15
US20040242493A1 (en) 2004-12-02
US7186741B2 (en) 2007-03-06
ATE493390T1 (de) 2011-01-15
KR20040106290A (ko) 2004-12-17
WO2003078400A1 (en) 2003-09-25
RU2004114262A (ru) 2005-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0707006B1 (de) Aroyl-piperidin-Derivate
AU660930B2 (en) (S)(+)-2-ethoxy-4-(N-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1- butyl)aminocarbonylmethyl)benzoic acid
US5955499A (en) Phenylalkylaminoalcohol carbamates and process for preparing the same
FR2609716A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
CA2081134A1 (en) Hiv protease inhibitors
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
FR2785902A1 (fr) 4-aroylpiperidines antagonistes du recepteur du ccr-3, compositions pharmaceutiques les contenant, procede pour les utiliser et les preparer
EP0441192A2 (de) Retroisostere Dipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Renininhibitoren in Arzneimitteln
AU680626B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract
RU2304578C2 (ru) Нейротензин активные производные 2,3-диарилпиразолидина
EP0741697A1 (en) Amino acid derivatives and their use as phospholipase a2 inhibitors
RU2628081C2 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
EP0441191A2 (de) Retroisostere Dipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Renininhibitoren in Arzneimitteln
EP1603899B1 (en) Heterocyclic urea derivatives for the treatment of pain
CN116829531A (zh) 制备n-酰基衍生物的方法、组合物和包含其的药物或农产品
DE3939747A1 (de) Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
WO2001009125A1 (fr) Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP2125727B1 (en) Stable s-nitrosothiols, method of synthesis and use
CA2052892A1 (en) Inhibitors of hiv protease
DE60216920T2 (de) Tryptase-inhibitoren
US5654461A (en) Sulfamate compound containing carbamoyl group
EP0356796A2 (de) Aminomethyl-peptide, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US5472970A (en) Allylaminoesters and their application in therapeutics
US5061808A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine carboxylic acid esters
US5011845A (en) Cyclic diesters of 4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol and compositions and methods employing such compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120318