JPH08231509A - ピペラジン誘導体、それを含む薬剤、その使用及びその製法 - Google Patents

ピペラジン誘導体、それを含む薬剤、その使用及びその製法

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JPH08231509A
JPH08231509A JP7336774A JP33677495A JPH08231509A JP H08231509 A JPH08231509 A JP H08231509A JP 7336774 A JP7336774 A JP 7336774A JP 33677495 A JP33677495 A JP 33677495A JP H08231509 A JPH08231509 A JP H08231509A
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phenyl
alkyl
piperazin
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Helmut Pieper
ピーペル ヘルムート
Volkhard Austel
アウシュテル フォルクハルト
Frank Himmelsbach
ヒンメルスバッハ フランク
Guenter Linz
リンツ ギュンター
Brian Guth
グート ブライアン
Johannes Weisenberger
ヴァイゼンベルガー ヨハネス
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 凝集阻止作用を有する新規化合物を提供する
こと。 【解決手段】 [４−ｔｒａｎｓ− [３− [４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル] プロピオニル] アミ
ノ] シクロヘキサンカルボン酸や３− [４−ｔｒａｎｓ
− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カル
ボニルアミノ] シクロヘキシルプロピオン酸などのピペ
ラジン誘導体、その互変異性体、その立体異性体もしく
はその混合物又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、有効な薬理的性質、好ましくは
凝集阻止作用を有する、下記一般式Ｉ
【０００２】
【化８】
【０００３】を有するピペラジン誘導体、その互変異性
体、その立体異性体もしくはその混合物又はその塩、特
に生理的に許容しうる酸又は塩基との塩、その化合物を
含む医薬組成物、その使用及びその製法に関する。上記
一般式Ｉにおいて、Ｒa が４−ピリジル基を示す場合に
は、（ａ）Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ
−、−Ｃ（ＣＨ3)2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は
−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−を示し、Ｙ2 が1,３又は1,
４−フェニレン基を示し、Ｙ3 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒ
ドロキシ基、メトキシ基又はエトキシ基を示すか、
（ｂ）Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｙ2 が３又は４−
ピペリジニレン基を示し、Ｙ3 が−ＣＯ−、−ＣＨ2 Ｃ
Ｏ−又は−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ基又
はエトキシ基を示すか、（ｃ）Ｙ1 が−ＣＯＣＨ2 −を
示し、Ｙ2 が1,４−フェニレン基を示し、Ｙ3 が−ＯＣ
Ｈ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ基又はtert−ブチル
オキシ基を示すことは同時に可能でないという条件で、
【０００４】Ｒa はピリジル基を示し、Ｙ1 は−ＣＯ
−、−ＣＯＣＯ−、−Ａ1 ＣＯ−、−ＣＯＡ1 −、−Ｓ
Ｏ2 Ａ2 −、−Ａ2 ＳＯ2 −、−ＣＯＡ1 ＣＯ−、−Ｃ
ＯＮＲ1 ＣＯ−、−ＣＯＮＲ1 Ａ2−、−ＣＯＮＲ1 Ａ
2 ＣＯ−又は−ＣＯＡ2 ＮＲ1 ＣＯ−を示し、｛ここ
で、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1-5 アルキル基、アリール基又
はアリールＣ1-3アルキル基を示し、Ａ1 はｎ−Ｃ1-5
アルキレン基（Ｃ1-5 アルキル基、シクロヘキシルＣ
1-3 アルキル基、アリール基又はアリールＣ1-3 アルキ
ル基で任意に置換されていてもよい）又はＲ1 Ｏ−を示
すが、但し、これは窒素原子に対する位置になく、Ａ2
はＣ1-5 アルキル基、アリール基又はアリールＣ1-3 ア
ルキル基で任意に置換されていてもよいｎ−Ｃ1-4 アル
キレン基を示す。｝、Ｙ2 はフェニレン基、シクロヘキ
シレン基又はピリジニレン基、３−ピペリジニレン基、
４−ピペリジニレン基又は1,４−ピペラジニレン基（窒
素原子に隣接したメチレン基の１又は２個はカルボニル
基で置換されていてもよい）、或いは−ＮＲ1 Ｂ−又は
−ＯＢ−を示し、そのＹ1 への結合がその−ＮＲ1 −の
窒素原子又はその−ＯＢ−の酸素原子を介して行われ、
【０００５】（ここで、Ｒ1 は上で定義した通りであ
り、Ｂはフェニレン基、シクロヘキシレン基、ピペリジ
ニレン基又はピリジニレン基を示し、そのピペリジニレ
ン基は３又は４位を介してその−ＮＲ1 −又はその酸素
原子に結合し、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボ
ニル基で更に置換されていてもよい。）、Ｙ3 は−ＣＯ
−、−Ａ2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨＲ2)ＣＯ−、−
ＮＲ2 Ａ3ＣＯ−、−ＯＡ3 ＣＯ−又は−ＣＯＡ3 ＣＯ
−を示し、（ここで、Ｒ1 及びＡ2 は上で定義した通り
であり、Ａ3 はＣ1-5 アルキル基、アリール基又はアリ
ールＣ1-3 アルキル基で任意に置換されていてもよいｎ
−Ｃ1-3 アルキレン基を示し、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1-5
アルキル基、アリールＣ1-3 アルキル基、アリール基、
Ｃ1-5 アルコキシカルボニル基、Ｃ1-5 アルカノイル
基、Ｃ1-5 アルキルスルホニル基、アリールＣ1-3 アル
キルスルホニル基又はアリールスルホニル基、アリール
基又はアリールＣ1-3 アルキル基で任意に置換されてい
てもよいホルミル基を示し、その−Ａ2 ＣＯ−はそのＡ
2 を介してそのＹ2 に結合し、その−ＮＲ2Ａ3 ＣＯ−
はその−ＮＲ2 −を介してそのＹ2 に結合し、その−Ｏ
Ａ3 ＣＯ−はその酸素原子を介してそのＹ2 に結合する
が、−ＮＲ2 −又は−ＯＡ3 ＣＯ−はそのＹ2 の窒素原
子に結合することができない。）、
【０００６】Ｅはヒドロキシ基、Ｃ1-6 アルコキシ基、
フェニルアルコキシ基（そのアルコキシ部分は炭素原子
１〜３個を含んでいてもよい）、Ｃ3-9 シクロアルコキ
シ基（そのＣ5-8 シクロアルキル部分はＣ1-3 アルキル
基の１又は２個で更に置換されていてもよい）、Ｃ5-8
シクロアルコキシ基｛そのシクロアルキル部分の３又は
４位のメチレン基は酸素原子又はアルキル基、フェニル
アルキル基又はフェニルアルコキシカルボニル基（その
アルキル及びアルコキシ部分は各々炭素原子１〜３個を
含んでいてもよい）で任意に置換されていてもよいイミ
ノ基又はＣ2-6 アルカノイル基で置換され、そのシクロ
アルキル部分はＣ1-3 アルキル基の１又は２個で更に置
換されていてもよい｝、シクロアルケニルオキシ基（そ
のシクロアルケニル部分は炭素原子４〜７個を含んでい
てもよい）、アルケニルオキシ基、フェニルアルケニル
オキシ基、アルキニルオキシ基又はフェニルアルキニル
オキシ基（但し、その酸素原子への結合は二重又は三重
結合をもつ炭素原子から開始せず、そのアルケニル及び
アルキニル部分は各々炭素原子３〜５個を含んでいても
よい）、シクロアルキルアルコキシ基（そのシクロアル
キル部分は炭素原子３〜８個を含んでいてもよく、その
アルコキシ部分は炭素原子１〜３個を含んでいてもよ
い）、ビシクロアルキル部分がＣ1-3 アルキル基の１又
は２個で任意に置換されていてもよい合計８〜１０個の
炭素原子を有するビシクロアルコキシ基、1,３−ジヒド
ロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシ基又は
Ｒ5 −ＣＯＯ（Ｒ3 ＣＲ4)Ｏ−基、（ここで、Ｒ3 は水
素原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基又
はフェニル基を示し、Ｒ4 は水素原子又はＣ1-6 アルキ
ル基を示し、Ｒ5 はＣ1-5 アルキル基、Ｃ1-5 アルコキ
シ基、Ｃ5-7 シクロアルキル基又はＣ 5-7 シクロアルコ
キシ基を示す。）、或いは天然アミノ酸又はそのエステ
ルのα−アミノ基を示す。
【０００７】上記群の定義で言及された『アリール
基』、『フェニル基』又は『フェニレン基』なる語は、
特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子、或いはアルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アルカノイルアミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキ
シカルボニルアルコキシ基、アルコシキカルボニルアル
コキシ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボ
ニル基又はジアルキルアミノカルボニル基で任意に一、
二又は三置換されていてもよいフェニル基又はフェニレ
ン基（置換基は同一か又は異なっていてもよく、上記ア
ルキル及びアルコキシ部分は各々炭素原子１〜３個を含
んでいてもよい）を意味し、天然アミノ基のエステルは
Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ5- 7 シクロアル
キル、フェニル又はフェニルＣ1-3 アルキルエステル、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、アリル、フェニル又はベンジルエス
テルを意味する。
【０００８】上記一般式Ｉの好ましい化合物は、Ｒa が
４−ピリジル基を示す場合には、（ａ）Ｙ1 が−ＣＨ2
ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−、−Ｃ（ＣＨ3)2 ＣＯ
−、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)Ｃ
Ｏ−を示し、Ｙ2 が1,３又は1,４−フェニレン基を示
し、Ｙ3 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は
−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ基、メトキシ
基又はエトキシ基を示すか、（ｂ）Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ
−を示し、Ｙ2 が３又は４−ピペリジニレン基を示し、
Ｙ3 が−ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＯＣＨ2 ＣＯ−
を示し、Ｅがヒドロキシ基又はエトキシ基を示すか、
（ｃ）Ｙ1 が−ＣＯＣＨ2 −を示し、Ｙ2 が1,４−フェ
ニレン基を示し、Ｙ3 が−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅが
ヒドロキシ基又はtert−ブチルオキシ基を示すことは同
時に可能でないという条件で、
【０００９】Ｒa が３又は４−ピリジル基を示し、Ｙ1
が−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−Ａ1 ＣＯ−、−ＣＯＡ1
−又は−ＣＯＡ1 ＣＯ−を示し、｛ここで、Ａ1 はＣ
1-5 アルキル基、フェニル基又はフェニルＣ1-3 アルキ
ル基で任意に置換されていてもよいｎ−Ｃ1-5 アルキレ
ン基（上記フェニル及びフェニルアルキル基のフェニル
環は各々ヒドロキシ基又はメトキシ基で任意に置換され
ていてもよい）を示す｝、Ｙ2 が1,３−フェニレン基、
1,４−フェニレン基、３−ピペリジニレン基、４−ピペ
リジニレン基、1,４−ピペラジニレン又は−ＮＲ1 Ｂ−
を示し、そのＹ1 への結合がその−ＮＲ1 −の窒素原子
を介して行われ、（ここで、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1-5 ア
ルキル基、フェニル基又はフェニルＣ1-3アルキル基を
示し、Ｂは1,３−フェニレン基、1,４−フェニレン基、
1,３−シクロヘキシレン基、1,４−シクロヘキシレン
基、３−ピペリジニレン基又は４−ピペリジニレン基を
示す。）、
【００１０】Ｙ3 が−ＣＯ−、−Ａ2 ＣＯ−、−ＮＲ2
Ａ3 ＣＯ−又は−ＯＡ3 ＣＯ−を示し、（ここで、Ａ2
はＣ1-5 アルキル基、フェニル基又はフェニルＣ1-3 ア
ルキル基で任意に置換されていてもよいｎ−Ｃ1-4 アル
キレン基を示し、Ａ3 はＣ1-5 アルキル基、フェニル基
又はフェニルＣ1-3 アルキル基で任意に置換されていて
もよいｎ−Ｃ1-3 アルキレン基を示し、Ｒ2 は水素原
子、Ｃ1-5 アルキル基、フェニルＣ1-3 アルキル基、フ
ェニル基、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル基又はＣ1-5 ア
ルカノイル基を示し、その−Ａ2 ＣＯ−はそのＡ2 を介
してそのＹ2 に結合し、その−ＮＲ2 Ａ3 ＣＯ−はその
−ＮＲ2 −を介してそのＹ2 に結合し、その−ＯＡ3 Ｃ
Ｏ−はその酸素原子を介してそのＹ2 に結合するが、−
ＮＲ2 −又は−ＯＡ3 ＣＯ−はそのＹ2 の窒素原子に結
合することができない。）、Ｅがヒドロキシ基、Ｃ1-6
アルコキシ基、フェニルアルコキシ基（そのアルコキシ
部分は炭素原子１〜３個を含んでいてもよい）、Ｃ4-7
シクロアルコキシ基又はＲ5 ＣＯＯ（Ｒ3 ＣＲ4)Ｏ−、
（ここで、Ｒ3 は水素原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-7
シクロアルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ4 は水素原
子又はＣ1-6 アルキル基を示し、Ｒ5 はＣ1-5 アルキル
基、Ｃ1-5 アルコキシ基、Ｃ5-7 シクロアルキル基又は
Ｃ 5-7 シクロアルコキシ基を示す。）、或いは天然アミ
ノ酸又はそのエステルのα−アミノ基を示す、化合物、
その互変異性体、その立体異性体もしくはその混合物又
はその塩である。
【００１１】上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
（ａ）Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−、
−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−
を示し、Ｙ2 が1,３又は1,４−フェニレン基を示し、Ｙ
3 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＯＣ
Ｈ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ基、メトキシ基又は
エトキシ基を示すか、（ｂ）Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ−を示
し、Ｙ2 が３又は４−ピペリジニレン基を示し、Ｙ3 が
−ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示
し、Ｅがヒドロキシ基又はエトキシ基を示すか、（ｃ）
Ｙ1 が−ＣＯＣＨ2 −を示し、Ｙ2 が1,４−フェニレン
基を示し、Ｙ3 が−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロ
キシ基又はtert−ブチルオキシ基を示すことは同時に可
能でないという条件で、
【００１２】Ｒa が４−ピリジル基を示し、Ｙ1 が−Ｃ
Ｏ−、−ＣＯＣＯ−、−Ａ1 ＣＯ−、−ＣＯＡ1 −又は
−ＣＯＡ1 ＣＯ−を示し、｛ここで、Ａ1 はＣ1-5 アル
キル基、フェニル基又はフェニルＣ1-2 アルキル基で任
意に置換されていてもよいｎ−Ｃ1-5 アルキレン基（上
記フェニル基及びフェニルアルキル基のフェニル環は各
々ヒドロキシ基又はメトキシ基で任意に置換されていて
もよい。）を示す。｝、Ｙ2 が1,４−フェニレン基、４
−ピペリジニレン基、1,４−ピペラジニレン基又は−Ｎ
Ｒ1 Ｂ−を示し、そのＹ1 がその−ＮＲ1 −の窒素原子
を介して結合し、（ここで、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1-5 ア
ルキル基、フェニル基又はフェニルＣ1-2アルキル基を
示し、Ｂは1,３−フェニレン基、1,４−フェニレン基、
1,３−シクロヘキシレン基、1,４−シクロヘキシレン
基、３−ピペリジニレン基又は４−ピペリジニレン基を
示す。）、
【００１３】Ｙ3 が−ＣＯ−、−Ａ2 ＣＯ−、−ＮＲ2
Ａ3 ＣＯ−又は−ＯＡ3 ＣＯ−を示し、（ここで、Ａ2
はＣ1-3 アルキル基、フェニル基又はフェニルＣ1-2 ア
ルキル基で任意に置換されていてもよいｎ−Ｃ1-4 アル
キレン基を示し、Ａ3 はＣ1-5 アルキル基、フェニル基
又はフェニルＣ1-3 アルキル基で任意に置換されていて
もよいｎ−Ｃ1-3 アルキレン基を示し、Ｒ2 は水素原
子、Ｃ1-3 アルキル基、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル基
又はＣ1-3アルカノイル基を示し、その−Ａ2 ＣＯ−は
そのＡ2 を介してそのＹ2 に結合し、その−ＮＲ2 Ａ3
ＣＯ−はその−ＮＲ2 −を介してそのＹ2 に結合し、そ
の−ＯＡ3 ＣＯ−はその酸素原子を介してそのＹ2 に結
合するが、−ＮＲ2 −又は−ＯＡ3 ＣＯ−はそのＹ2 の
窒素原子に結合することができない。）、Ｅがヒドロキ
シ基、Ｃ1-5 アルコキシ基、Ｃ5-7 シクロアルコキシ基
又はＲ5 ＣＯＯ（Ｒ3 ＣＲ4)Ｏ−、（ここで、Ｒ3 は水
素原子、Ｃ1-3 アルキル基又はＣ5-7 シクロアルキル基
を示し、Ｒ4 は水素原子を示し、Ｒ5 はＣ1-5 アルキル
基又はＣ1-3 アルコキシ基を示す。）、或いは天然アミ
ノ酸のα−アミノ基又はそのＣ1-6 アルカノール又はベ
ンジルアルコールとのエステルを示す、化合物、その互
変異性体、その立体異性体もしくはその混合物又はその
塩である。
【００１４】上記一般式Ｉの最も好ましい化合物は、
（ａ）Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−、
−Ｃ（ＣＨ3)2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−を示し、Ｙ2 が1,３又は1,４−
フェニレン基を示し、Ｙ3 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ2
ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロ
キシ基、メトキシ基又はエトキシ基を示すか、（ｂ）Ｙ
1 が−ＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｙ2 が４−ピペリジニレン
基を示し、Ｙ3 が−ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＯＣ
Ｈ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ基又はエトキシ基を
示すか、（ｃ）Ｙ1 が−ＣＯＣＨ2 −を示し、Ｙ2 が1,
４−フェニレン基を示し、Ｙ3 が−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示
し、Ｅがヒドロキシ基又はtert−ブチルオキシ基を示す
ことは同時に可能でないという条件で、
【００１５】Ｒa が４−ピリジル基を示し、Ｙ1 が−Ｃ
Ｏ−、−ＣＯＣＯ−、−Ａ1 ＣＯ−、−ＣＯＡ1 −又は
−ＣＯＣＨ2ＣＯ−を示し、（ここで、Ａ1 はメチル基
又はメトキシフェニル基で任意に置換されていてもよい
ｎ−Ｃ1-4 アルキレン基を示す。）、Ｙ2 が1,４−フェ
ニレン基、４−ピペリジニレン基、1,４−ピペラジニレ
ン基又は−ＮＲ1 Ｂ−を示し、そのＹ1 との結合がその
−ＮＲ1 −の窒素原子を介して行われ、（ここで、Ｒ1
は水素原子を示し、Ｂは1,３−フェニレン基、1,４−フ
ェニレン基、1,３−シクロヘキシレン基、1,４−シクロ
ヘキシレン基又は４−ピペリジニレン基を示す。）、Ｙ
3 が−ＣＯ−、−Ａ2 ＣＯ−、−ＮＲ2 Ａ3 ＣＯ−又は
−ＯＡ3 ＣＯ−を示し、
【００１６】（ここで、Ａ2 はｎ−Ｃ1-3 アルキレン基
を示し、Ａ3 はｎ−Ｃ1-2 アルキレン基を示し、Ｒ2 は
水素原子、メチル基、ベンジル基、フェニルエチル基又
はアセチル基を示し、その−Ａ2 ＣＯ−はそのＡ2 を介
してそのＹ2 に結合し、その−ＮＲ2 Ａ3ＣＯ−はその
−ＮＲ2 −を介してそのＹ2 に結合し、その−ＯＡ3 Ｃ
Ｏ−はその酸素原子を介してそのＹ2 に結合するが、−
ＮＲ2 −又は−ＯＡ3 ＣＯ−はそのＹ2 の窒素原子に結
合することができない。）、Ｅがヒドロキシ基、Ｃ1-4
アルコキシ基、Ｃ5-7 シクロアルコキシ基又はＲ5 ＣＯ
Ｏ（Ｒ3 ＣＲ4)Ｏ−、（ここで、Ｒ3 は水素原子又はＣ
1-3 アルキル基を示し、Ｒ4 は水素原子を示し、Ｒ5 は
Ｃ1-5 アルキル基又はＣ1-3 アルコキシ基を示す。）、
或いはグリシニル基又はそのメチルエステルを示す、化
合物、その互変異性体、その立体異性体もしくはその混
合物又はその塩である。
【００１７】下記の化合物は、特に有効な化合物の例で
ある。 （ａ） [４−ｔｒａｎｓ− [３− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] プロピオニル] アミノ] シ
クロヘキサンカルボン酸、（ｂ）３− [４−ｔｒａｎｓ
− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル]カル
ボニルアミノ] シクロヘキシルプロピオン酸、（ｃ）３
− [４−ｔｒａｎｓ− [４− [４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル] マロニルアミノ] シクロヘキシル
カルボン酸、（ｄ）３− [４− [４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノ
プロピオン酸、（ｅ） [４− [４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノ酢
酸、（ｆ）メチル [４−ｔｒａｎｓ− [３− [４−（４
−ピリジル）ピペラジン−１−イル] プロピオニル] ア
ミノ] シクロヘキサンカルボキシレート、
【００１８】（ｇ）メチル３− [４−ｔｒａｎｓ− [４
−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニル
アミノ] シクロヘシルプロピオネート、（ｈ）メチル
[４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] マロニルアミノ] シクロヘキシルカルボキ
シレート、（ｉ）メチル４−[[４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノア
セテート、（ｊ）シクロヘキシル [４−ｔｒａｎｓ−
[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] アセチ
ル] アミノ] シクロヘキサンカルボキシレート、（ｋ）
イソブチル [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル] アセチル] アミノ] シクロヘキ
サンカルボキシレート、その互変異性体又はその塩。本
発明によれば、新規な化合物は、例えば、次の方法で得
られる。 ａ．下記一般式ＩＩ
【００１９】
【化９】
【００２０】（式中、Ｒa 及びＹ1 は上で定義した通り
である。）を有する化合物又はその反応性誘導体を下記
一般式ＩＩＩ Ｈ−Ｙ2 ′−Ｙ3 −Ｅ′ （ＩＩＩ） （式中、Ｙ3 は上で定義した通りであり、Ｙ2 ′はフェ
ニレン基を除いて上でＹ2 に示した意味を有し、Ｅ′は
Ｃ1-6 アルコキシ基、フェニルＣ1-3 アルコキシ基又は
Ｃ5-7 シクロアルコキシ基を示す。）を有する化合物と
反応させる方法。
【００２１】一般式ＩＩのＹ1 が−Ａ1 ＣＯ−又は−Ｃ
ＯＡ1 ＣＯ−を示すカルボン酸の反応は、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロ
ロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒ
ドロフラン又はジオキサンのような溶媒又はその混合液
あるいは一般式ＩＩＩの対応するアミン中、場合によっ
ては脱水剤の存在下に、例えば、イソブチルクロロホー
メート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチル
オルトアセテート、2,２−ジメトキシプロパン、テトラ
メトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラ
ン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
１−イル）−1,1,3,３−テトラメチルウロニウム−テト
ラフルオロボレート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール又はトリフ
ェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下及び場合によっ
てはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン又はトリエチルアミンのような塩基を加え
て、便利には０〜１５０℃の温度で、好ましくは０〜１
００℃の温度で任意に行われる。
【００２２】一般式ＩＩのそのエステル、イミダゾリド
又はハライドのような対応する反応性化合物と一般式Ｉ
ＩＩのアミンとの反応は、溶媒として対応するアミン
中、場合によっては塩化メチレン又はエーテルのような
他の溶媒の存在下及び好ましくはトリエチルアミン、Ｎ
−エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリ
ンのような第三有機塩基の存在下に０〜１５０℃の温
度、好ましくは５０〜１００℃の温度で行われることが
好ましい。 ｂ．一般式ＩのＲ2 又はＥの少なくとも１個が反応性水
素原子を含まねばならない化合物（但し、ＥはＲ5 ＣＯ
Ｏ（Ｒ3 ＣＲ4)Ｏ−を除いて上でＥに示された意味を有
する。）を製造するために、下記一般式ＩＶ
【００２３】
【化１０】
【００２４】（式中、Ｒa 及びＹ1 〜Ｙ3 は上で定義し
た通りであり、Ｅ″はヒドロキシ基を示すか又は隣接の
Ｙ3 のカルボニル基と一緒に加水分解、酸又は塩基によ
る処理、熱分解又は水添分解によりカルボキシル基に変
換される基を示すが、ＮＲ2 又はＥ″の少なくとも１個
は切断可能基を含まねばならない。）を有する化合物を
一般式ＩのＲ2 又はＥの少なくとも１個が反応性水素原
子を含まねばならない（但し、ＥはＲ5 ＣＯＯ（Ｒ3 Ｃ
Ｒ4)Ｏ−を除いて上でＥに示された意味を有する。）化
合物に変換される方法。カルボキシ基のヒドロキシ基の
保護基として、例えば、非置換又は置換アミド、エステ
ル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オルト
エステル又はイミノエステルのようなカルボキシ基の官
能基誘導体は加水分解によってカルボキシル基に変換さ
れ、第三アルコールとのエステル、例えば、tert−ブチ
ルエステルは酸による処理又は熱分解によってカルボキ
シ基に変換され、アラルカノールとのエステル、ベンジ
ルエステルは水添分解によってカルボキシ基に変換され
る。
【００２５】加水分解は、水、水／メタノール、水／エ
タノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノ
ール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサンのよ
うな適切な溶媒中で塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合液のような酸
の存在下或いは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムのような塩基の存在下に−１０〜１２０
℃の温度、例えば、室温から反応混合液の沸点温度まで
の温度で適切に行われる。上記反応条件下、Ｎ−トリフ
ルオロアセチルアミノ又はtert−ブチルオキシカルボニ
ル基のようなＮ−アシルアミノ又はＣ1-5 アルコキシカ
ルボニル基は対応するアミノ基に変換される。式ＩＶの
化合物のＥ″が、例えば、tert−ブチルオキシカルボニ
ル基を示す場合には、そのtert−ブチル基は場合によっ
ては塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキ
サンのような不活性溶媒中、好ましくは−１０〜１２０
℃、好ましくは触媒量の酸、例えば、ｐ−トルエンスル
ホン酸、硫酸、リン酸又はポリリン酸の存在下、好まし
くは使用した溶媒の沸点温度、例えば、４０〜１２０℃
の温度で処理することにより切断される。上記反応条件
下、存在するＮ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ
基は対応するアミノ基に変換される。
【００２６】式ＩＶの化合物のＥ″が、例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル基を示す場合には、そのベンジル基
はメタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、
酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのよ
うな適切な溶媒中、好ましくは０〜５０℃の温度、例え
ば、室温で１〜５バールの水素圧下水添分解的に切断さ
れる。水添分解中に、他の基は同時に還元され、例え
ば、ニトロ基はアミノ基に、又はベンジルオキシ基はヒ
ドロキシ基に、又はＮ−ベンジルアミノ、Ｎ−ベンジル
イミノ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ又はＮ−
ベンジルオキシカルボニルイミノ基は対応するアミノ又
はイミノ基に還元される。 ｃ．一般式ＩのＹ2 がフェニレン基を除いて上に示され
た意味を有し、Ｙ3 が−Ａ2 ＣＯ−（Ａ2 はＣ1-5 アル
キル基、フェニル基又はフェニルＣ1-3 アルキル基で任
意に置換されていてもよいｎ−Ｃ2-4 アルケニレン基を
示す）を示す化合物を製造するために、下記一般式Ｖ
【００２７】
【化１１】
【００２８】（式中、Ｒa 及びＹ1 は上で定義した通り
であり、Ｙ2 ′はフェニレン基、３−ピペリジニレン基
又は４−ピペリジニレン基を除いて上でＹ2 に示された
意味を有する。）を有する化合物を下記一般式ＶＩ Ａ2 ′−ＣＯ−Ｅ （ＶＩ） （式中、Ｅは上で定義した通りであり、Ａ2 ′はＣ1-5
アルキル基、フェニル基又はフェニルＣ1-3 アルキル基
で任意に置換されていてもよいｎ−Ｃ2-4 アルケニレン
基を示す。）を有する化合物と反応させる方法。反応
は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキ
シド又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、場合に
よってはＮ−エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチ
ルモルホリンのような第三有機塩基の存在下に−３０〜
１５０℃の温度で、好ましくは０〜１００℃の温度で行
われることが好ましい。 ｄ．下記一般式ＶＩＩ
【００２９】
【化１２】
【００３０】（式中、Ｒa は上で定義した通りであ
る。）を有する化合物を下記一般式ＶＩＩＩ Ｚ1 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｅ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 及びＥは上で定義した通りで
あり、Ｚ1 は求核脱離基、例えば、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基又はスルホン酸エステル基、例えば、塩素、臭
素又はヨウ素原子、ヒドロキシ基、イミダソリル基、４
−ニトロフェニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基
又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示すか又はＹ1
がカルボニル基を示す場合には、Ｚ1 はＲ1 と共に別の
炭素−窒素結合示す。）を有する化合物と反応させる方
法。反応は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド又はジメチルホルムアミドのような溶媒
中、場合によっては無機又は第三有機塩基又は場合によ
っては脱水剤の存在下に−３０〜２００℃の温度で行わ
れることが好ましい。
【００３１】一般式ＶＩＩＩのＺ1 が求核脱離基を示す
化合物又は一般式ＶＩＩＩのイソシアナートとの反応
は、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスホ
キシドのような溶媒中、場合によっては水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシド又はＮ−
エチルジイソプロピルアミンの存在下又は場合によって
はトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシ
レートのような脱水剤の存在下に−２０〜１００℃、好
ましくは０〜６０℃の温度で行うことが好ましい。 ｅ．一般式ＩのＥがＣ1-6 アルコキシ基、フェニルＣ
1-3 アルコキシ基、Ｃ5-7シクロアルコキシ基又はＲ5
ＣＯＯ（Ｒ3 Ｒ4)Ｏ−を示す化合物を製造するために、
下記一般式ＩＸ
【００３２】
【化１３】
【００３３】（式中、Ｒa 及びＹ1 〜Ｙ3 は上で定義し
た通りである。）を有する化合物を下記一般式Ｘ ＨＯ−Ｒb （Ｘ） を有する化合物又は下記一般式ＸＩ Ｚ2 −Ｒc （ＸＩ） ｛式中、Ｒb はＣ1-6 アルキル基、フェニルＣ1-3 アル
キル基又はＣ5-7 シクロアルキル基を示し、Ｒc はＣ
1-6 アルキル基、フェニルＣ1-3 アルキル基又はＣ5-7
シクロアルキル基又はＲ5 ＣＯＯ（Ｒ3 Ｒ4)−を示し、
（Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は上で定義した通りである）、Ｚ
2 はハロゲン原子、例えば、塩素又は臭素原子のような
脱離基を示す。｝、を有する化合物と反応させる方法。
【００３４】一般式式Ｘのアルコールとの反応は、塩化
メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジ
オキサンのような溶媒又はその混合液、好ましくは式Ｘ
のアルコール中、場合によっては塩酸のような酸又は脱
水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホーメート、
塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リ
ン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド／
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−チオニルジイミダゾール又
はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素、場合によって
は炭酸カリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下に適切には０
〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃の温度で行われるこ
とが便利である。一般式ＸＩの化合物との反応は、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトンのよ
うな溶媒中、場合によってはヨウ化ナトリウム又はヨウ
化カリウムのような反応促進剤の存在下及び好ましくは
炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下
又は同時に溶媒としても働くＮ−エチルジイソプロピル
アミン又はＮ−メチルモルホリンのような第三有機塩基
の存在下又は場合によっては炭酸銀又は酸化銀の存在下
に−３０〜１００℃の温度、好ましくは−１０〜８０℃
の温度で行われることが適切である。 ｆ．下記一般式ＸＩＩ
【００３５】
【化１４】
【００３６】（式中、Ｒa は上で定義した通りであり、
Ｚ3 及びＺ4 は同一か又は異なってもよく、ハロゲン原
子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素又は臭素原
子、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基のような求核脱離基を示す。）を有する化
合物を下記一般式ＸＩＩＩ ＮＨ2 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｅ （ＸＩＩＩ） ｛式中、Ｅ、Ｙ2 及びＹ3 は上で定義した通りであり、
Ｙ1 は−Ａ1 ＣＯ−又は−Ａ2 ＳＯ2 −（Ａ1 及びＡ2
は上で定義した通りである）を示す。｝を有する化合物
と反応させる方法。反応は、塩化メチル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド又はアセトンのような溶媒中、場合によっ
てはヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム及び好ましく
は炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在
下又は同時に溶媒として働くことができるＮ−エチルジ
イソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリン又は場合
によっては炭酸銀又は酸化銀の存在下に−３０〜１００
℃の温度、好ましくは−１０〜８０℃の温度で行われる
ことが便利である。
【００３７】上記の反応においては、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基、アミノ基又はイミノ基のような存在する反
応性基は、慣用の保護基によって反応中保護され、反応
後に切断により除去される。例えば、カルボキシル基の
保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、te
rt−ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基
であり、アミノ基又はイミノ基の保護基はホルミル基、
アセチル基、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル
基、メトキシベンジル基又は2,４−ジメトキシベンジル
基であり、アミノ基にはフタリル基も考えられる。その
後の保護基の任意の切断は、例えば、水性溶媒、例え
ば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒド
ロフラン／水又はジオキサン／水中、トリフルオロ酢
酸、塩酸又は硫酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下に加水
分解的に又はエーテル切断により、例えば、ヨードトリ
メチルシランの存在下に０〜１２０℃の温度、好ましく
は１０〜１００℃の温度で行われる。
【００３８】しかしながら、ベンジル、メトキシベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル基は、例えば、メタノー
ル、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような溶媒
中、場合によっては塩酸のような酸を加えてパラジウム
／木炭のような触媒の存在下、水素を用いて０〜１００
℃の温度で、好ましくは２０〜６０℃の温度で１〜７バ
ール、好ましくは３〜５バールの水素圧下で水添分解的
に切断される。しかしながら、2,４−ジメトキシベンジ
ル基はアニソールの存在下にトリフルオロ酢酸中で切断
されることが好ましい。tert−ブチル又はtert−ブチル
オキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸のよ
うな酸で処理するか又は場合によっては塩化メチレン、
ジオキサン、メタノール又はエーテルのような溶媒を用
いてヨードトリメチルシランで処理することにより切断
されることが好ましい。トリフルオロアセチル基は、塩
酸のような酸で、場合によっては酢酸のような溶媒の存
在下に５０〜１２０℃の温度で処理することにより又は
水酸化ナトリウム溶液又は水酸化リチウム水溶液で、場
合によってはテトラヒドロフランのような溶媒の存在下
に０〜５０℃の温度で処理することにより切断されるこ
とが好ましい。
【００３９】アリルオキシカルボニル基は、触媒量のテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）
で、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、好
ましくはモルホリン又は1,３−ジメドンのようなアリル
基受容体の存在下に０〜１００℃の温度、好ましくは室
温で不活性ガス下処理するか又は触媒量のトリス（トリ
フェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリドで水性エ
タノールのような溶媒中、場合によっては1,４−ジアザ
ビシクロ [2.2.2]オクタンのような塩基の存在下に２０
〜７０℃の温度で処理することにより切断される。フタ
ル基は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
トルエン／水又はジオキサンのような溶媒中ヒドラジン
又は第一アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン
又はｎ−ブチルアミンの存在下に２０〜５０℃の温度で
切断されることが好ましい。
【００４０】更に、得られた一般式Ｉの化合物は、上述
のようにそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマ
ーに分割される。即ち、例えば、シス／トランス混合物
はそのシス及びトランス異性体に分割され、光学活性炭
素を少なくとも１個有する化合物はそのエナンチオマー
に分割される。即ち、例えば、得られたシス／トランス
混合物は、クロマトグラフィーによりそのシス及びトラ
ンス異性体に分割され、ラセミ化合物として存在する一
般式Ｉの化合物は、既知の方法で (Allinger N. L. & E
liel E. L.『Topics in Stereochemistry 』, Vol. 6,
Wiley Interscience, 1971参照) その光学対掌体に分離
され、立体形成中心を少なくとも２個の有する一般式Ｉ
の化合物はその物理化学的隔差に基づいて既知の方法を
用いて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結
晶によりそのジアステレオマーに分離され、それがラセ
ミ体として存在する場合には引き続き上記のようにエナ
ンチオマーに分離される。
【００４１】エナンチオマーの分離は、キラル相による
カラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶又はラセミ化
合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを形
成する光学活性物質（特に酸もしくはその活性化誘導体
又はアルコール）との反応及びこのようにして得られた
ジアステレオマー塩の混合物又は誘導体の、例えば溶解
度の差による分離により行われることが好ましいが、遊
離対掌体は適切な薬剤の作用により純粋なジアステレオ
マー塩から遊離される。特に有効な光学活性酸として
は、例えば、酒石酸のＤ及びＬ体及びジベンゾイル酒石
酸、ジ−ｏ−トルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、
カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸及
びキナ酸が挙げられる。光学活性アルコールの例として
は、例えば、（＋）又は（−）−メタノールが含まれ、
アミド内の光学活性アシル基の例としては、例えば、
（＋）又は（−）−メンチルオキシカルボニルが含まれ
る。
【００４２】更に、得られた式Ｉの化合物は、無機又は
有機酸を用いてその塩、特に医薬用にその生理的に許容
される塩に変換される。適切な酸の例としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳
酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。更
に、このようにして得られた新規な式Ｉの化合物がカル
ボキシル基を含む場合には、所望されるならば引き続き
無機又は有機塩基を用いてその付加塩に、更に詳細に
は、医薬用にその生理的に許容しうる付加塩に変換され
る。適切な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノール
アミンが挙げられる。出発物質として用いられる化合物
は、ある場合には文献から既知であり、文献から既知の
方法で得ることもできる（実施例Ｉ〜ＸＸＸＩ参照）。
既に述べたように、新規な一般式Ｉのピペラジン誘導体
及び無機又は有機酸又は塩基を用いるその付加塩、特
に、生理的に許容しうる付加塩は、有効な薬理的性質を
有し、炎症及び骨分解についての抑制作用を有するほか
に、特に、抗血栓作用、抗凝集作用及び腫瘍又は転移阻
止作用を有する。
【００４３】例として、一般式Ｉの化合物の生物学的作
用を次のように調べた。 １．ヒト栓球に対する 3Ｈ−ＢＩＢＵ５２の結合阻害 血漿中ヒト栓球の懸濁液を、文献で既知の125Iフィブリ
ノーゲンリガンドを置き換える 3Ｈ−ＢＩＢＵ５２ [＝
（３Ｓ,5Ｓ）−５−[(４′−アミジノ−４−ビフェニル
イル）オキシメチル] −３−[(カルボキシル）メチル]
−２−ピロリジノン [３− 3Ｈ−４−ビフェニルイル]]
（ドイツ出願第 4,214,245号参照）及び種々の濃度の試
験物質とインキュベートする。遊離及び結合リガンドを
遠心により分離し、シンチレーション計数により定量す
る。得られた測定値から、試験物質による 3Ｈ−ＢＩＢ
Ｕ５２結合阻害を求める。これを行うために、提供者の
血液を肘静脈から採血し、クエン酸三ナトリウム（最終
濃度１３mM）で凝固を防止する。この血液を１７０×ｇ
で１０分間遠心し、上清の血小板を多く含んだ血漿（Ｐ
ＲＰ）を取り出した。血漿を得るために残りの血液をも
う一度激しく遠心する。ＰＲＰをオートロガス血漿で
１：１０に希釈する。７５０μl を５０μl の生理的食
塩水、１００μl の試験物質溶液、５０μl の14Ｃ−ス
クロース（3,７００Bq）及び５０μl の 3Ｈ−ＢＩＢＵ
５２（最終濃度：５nM）と室温で２０分間インキュベー
トする。非特異的結合を測定するために、５μl のＢＩ
ＢＵ５２（最終濃度：３０μM)を試験物質の代わりに用
いる。試料を１0,０００×ｇで２０秒間遠心し、上清を
注ぎ出す。その１００μl を遊離リガンド量を求めるた
めに計数する。沈降物を５００μl の0.２N ＮａＯＨに
溶解し、４５０μl を２mlのシンチレーター及び２５μ
l の５N ＨＣｌと混合し、測定する。沈降物中の残留血
漿を14Ｃ含量から求め、結合リガンドを 3Ｈ測定値から
求める。非特異的結合を演繹した後、沈降物の活性を試
験物質の濃度に対してプロットし、５０％結合阻害濃度
を求める。
【００４４】２．抗血栓活性 方法 健康な志願者から採血した血小板を多く含んだ血漿中の
栓球凝集を、Born & Crossの方法(J. Physiol. 170:397
(1964))を用いて測定する。凝固を阻止するために、血
液と3.１４％クエン酸ナトリウムとを容量比１：１０で
混合する。コラーゲン誘導凝集 凝集引金物質を加えた後、血小板懸濁液の光学濃度の低
下パターンを測光的に測定及び記録する。凝集率を濃度
曲線の斜面角度から求める。最大光透過率のある曲線の
点を用いて光学濃度を算出する。使用されるコラーゲン
は、なるべく小さい濃度であるが不可逆反応曲線を作成
するのに十分な濃度である。Hormonchemie of Munichに
よって製造された市販の標準コラーゲンが用いられる。
コラーゲンを添加する前に、血漿を物質と３７℃で１０
分間インキュベートする。得られた測定値から、凝集阻
止によって光学濃度の５０％変化を生じる濃度を示すＥ
Ｃ50を求める。次の表は、得られた結果を示すものであ
る。
【００４５】 物質 フィブリノーゲン結合試験 血小板凝集阻止 （実施例 No.) IC50 [nM] EC50 [nM] ──────────────────────────────────── 5 0.21 0.26 5(6) 0.25 0.16 5(7) 0.23 0.25 5(8) 0.41 0.60 5(9) 0.430 4.40 1 >100 3.32 4 0.55 0.39 1(6) 0.38 3.60 4(1) 48 >10 ────────────────────────────────────
【００４６】３０mg/kg の本発明の一般式Ｉの化合物を
マウスに静脈内投与した後、毒性副作用が認められなか
ったことから、新規な化合物は十分に許容される。細胞
−細胞又は細胞−マトリックス相互作用の抑制作用の観
点から、一般式Ｉの新規なピペラジン誘導体及びその生
理的に許容しうる塩は小さな又は大きな細胞集合体が生
じる疾患又は細胞−マトリックス相互作用が役割を果た
す疾患の治療又は予防、例えば、静脈及び動脈血栓症、
脳血管障害、肺塞栓症、心臓梗塞、動脈硬化症、骨粗鬆
症及び腫瘍転移の治療又は予防及び細胞相互の又は固体
組織との細胞相互作用の先天性又は後天性障害の治療に
適切である。また、線維素溶解を含む血栓溶解又はトラ
ンスルミナルアンギオプラスティーのようなバスキュラ
ーインターベンションの平行療法又はショック、乾癬、
糖尿病及び炎症の治療に適切である。
【００４７】上記疾患を治療又は予防するための用量
は、0.１μg 〜３０ mg/kg体重、好ましくは１μg 〜１
５ mg/kg体重であり、１日４回まで投与される。この目
的のために、本発明に従って製造された式Ｉの化合物
は、場合によってはトロンボキサンレセプター拮抗薬又
はトロンボキサン合成阻害剤又はその組合わせ、セロト
ニン拮抗薬、セロトニンレセプター拮抗薬、硝酸グリセ
リンのようなアルキル硝酸塩、ホスホジエステラーゼ阻
害剤、プロスタサイクリン及びその類縁体、ｔＰＡ、プ
ロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼの
ような線維素溶解剤又はヘパリン、デルマタン硫酸塩、
活性プロテインＣ、ビタミンＫ拮抗薬、ヒルジン、トロ
ンビン又は他の活性凝固因子の阻害剤のような抗凝固剤
と併用して１種以上の慣用の不活性担体及び／又は希釈
剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロー
ス、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、
水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビト
ール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロ
ースマグネシウム、硬脂肪のような脂肪物質又はその適
切な混合物と共に剤皮を施さない又は施した錠剤、カプ
セル剤、散剤、懸濁液剤、液剤、噴霧剤又は坐薬のよう
な慣用のガレヌス製剤に混合される。次の実施例は、本
発明を具体的に説明するものである。
【００４８】
【実施例】出発物質の調製 実施例Ｉ ３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] プ
ロピオン酸 ａ）メチル３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル] プロピオネート二塩酸塩 ５０mlのメタノール及び５０mlのクロロホルム中４ｇ
（0.０２４５モル）の１−（４−ピリジル）ピペラジ
ン、２1.１ｇ（0.２４５モル）のメチルアクリレート及
び6.５ml（0.０３５８モル）の４０％ベンジルトリメチ
ル水酸化アンモニウムメタノール溶液の溶液を３時間還
流する。次いで、水流減圧下に溶媒を留去し、残留物を
塩化メチレンと水に分配する。塩化メチレン抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をエーテル
に溶解し、エーテル性塩酸でｐＨ３まで酸性にする。沈
澱した塩酸塩を吸引ろ過し、エーテルで洗浄し、減圧下
で乾燥する。 収量：6.４ｇ（理論値の８１％）、 融点：＞３３０℃ Ｒf 値：0.４５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.２５）。
【００４９】ｂ）３− [４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル] プロピオン酸 ８０mlのテトラヒドロフラン及び１００mlの水中６ｇ
（0.０２モル）のメチル３− [４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル] プロピオネート二塩酸塩の溶液に
１００mlの水中4.２ｇ（0.１モル）の水酸化リチウムの
溶液を加え、混合液を室温で２時間攪拌する。次いで、
減圧下で蒸発乾固し、残留物を無水エタノールに溶解す
る。5.３ｇ（0.１モル）の塩化アンモニウムを加え、沈
澱した無機塩を吸引ろ過し、残存している溶液を蒸発乾
固する。残留物をエーテルで摩砕し、吸引ろ過する。 収量：3.４ｇ（理論値の７2.８％）、 融点：２１５℃から Ｒf 値：0.２１（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。
【００５０】実施例ＩＩ ４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 酪
酸二塩酸塩 ａ）エチル４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル] ブチレート二塩酸塩 １５０mlのメタノール中6.４ｇ（0.０３９５モル）の１
−（４−ピリジル）ピペラジンの溶液に、9.１ｇ（0.０
４７モル）のエチル４−ブロモブチレート（6.７ml）及
び6.０ｇ（0.０４７モル）のＮ−エチルジイソプロピル
アミン（4.３ml）を攪拌しながら加え、このようにして
得られた溶液を４８時間還流する。次に、この溶液を減
圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンと水に分配す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾
固する。残留物をエタノールに溶解し、エーテル性塩酸
でｐＨ３まで酸性にする。再び減圧下で蒸発乾固し、残
留物をアセトンで摩砕し、結晶を吸引ろ過する。 収量：６ｇ（理論値の４3.７％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝２７７ Ｒf 値：0.６０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.２５）。 ｂ）４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] 酪酸 ６ｇ（0.０１７モル）のエチル４− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] ブチレート二塩酸塩を１２
０mlの半濃縮塩酸に溶解する。この溶液を室温で１８時
間放置し、次に減圧下で蒸発乾固する。残留物をアセト
ンで摩砕し、無定形固形物を吸引ろ過し、乾燥する。 収量：5.２ｇ（理論値の９4.２％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝２４７ Ｒf 値：0.１１（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）。
【００５１】実施例ＩＩＩ [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 酢酸二
塩酸塩 ａ）メチル[(４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] 酢酸塩酸塩 １−（４−ピリジル）ピペラジン及びブロモ酢酸メチル
から実施例ＩＩａと同様に調製する。 ｂ） [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 酢
酸二塩酸塩 メチル [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル]
アセテート二塩酸塩と半濃縮塩酸から実施例ＩＩｂと同
様に調製する。
【００５２】実施例ＩＶ ５− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 吉
草酸二塩酸塩 ａ）エチル５− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル] バレレート １５０mlのメタノール中6.４ｇ（0.０３９モル）の１−
（４−ピリジル）ピペラジンの溶液に、１1.５ｇ（0.０
５５モル）のエチル５−ブロモバレレート（8.７ml）及
び7.１ｇ（0.０５５モル）のＮ−エチルジイソプロピル
アミン（5.０ml）を攪拌しながら加え、このようにして
得られた溶液を４８時間還流する。次に、この溶液を減
圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンと水に分配す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾
固する。 収量：１０ｇ（理論値の８7.５％）、油状物 Ｒf 値：0.６０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）。 ｂ）５− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] 吉草酸二塩酸塩 １０ｇ（0.０３４モル）のエチル５− [４−（４−ピリ
ジル）ピペラジン−１−イル] バレレートを１５０mlの
半濃縮塩酸に溶解する。この溶液を室温で１８時間放置
し、次に減圧下で蒸発乾固する。アセトンを２回加え、
そのたびに混合液を減圧下で蒸発乾固して無色の泡状物
を得、これを粗生成物として反応させる。 収量：9.０ｇ（理論値の７８％）、 Ｒf 値：0.０９（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝４：１）。
【００５３】実施例Ｖ [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] マロン
酸 ａ）エチル [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] マロネート １５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中4.０ｇ（0.０２５
モル）の１−（４−ピリジル）ピペラジン、4.４ｇ（0.
０２９モル）のマロン酸エチル塩化物（3.８ml）及び3.
９ｇ（0.０２９モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミ
ン（５ml）の溶液を６時間還流する。次に、この溶液を
減圧下で蒸発乾固し、残留物を溶離液として塩化メチレ
ン／メタノール／濃縮アンモニア＝９：0.５：0.０５及
び９：１：0.１を用いてシリカゲルカラムで精製する。 収量：５ｇ（理論値の７3.６％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝２７７ Ｒf 値：0.４５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１）。 ｂ） [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] マ
ロン酸 １００mlの半濃縮塩酸中5.０ｇ（0.０１８モル）のエチ
ル [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] マロ
ネートの溶液を室温で一晩放置し、次に減圧下で蒸発乾
固する。残留物をアセトンと３回混合し、そのたびに減
圧下で蒸発乾固する。 収量：4.７ｇ（理論値の８9.５％）、無色の泡状物 質量スペクトル：Ｍ+ ＝２４９ Ｒf 値：0.１０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）。
【００５４】実施例ＶＩ ４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カ
ルボニルアミノ] ピペリジン ａ）４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニルアミノ] −Ｎ−ベンジルピペリジン ３００mlの乾燥ジメチルホルムアミド中8.２ｇ（0.０５
モル）のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール及び4.３
ｇ（0.０６３モル）のイミダゾールの溶液に、２０mlの
乾燥ジメチルホルムアミド中８ｇ（0.０４２モル）の４
−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（8.６ml）の溶液を
−５℃で攪拌しながら加え、混合液を−５℃で１時間、
次に室温で１時間攪拌する。次に、５０mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解した6.９ｇ（0.０４２モル）の４−ピ
リジルピペラジンを滴下し、混合液を室温で一晩攪拌す
る。この溶液を減圧下で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチ
ルと水に分配する。合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発
させ、溶離液として塩化メチレン／メタノール／濃縮ア
ンモニア＝９：0.５：0.０５を用いてシリカゲルカラム
で精製する。 収量：5.０ｇ（理論値の３1.２％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７９ Ｒf 値：0.４５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１）。
【００５５】ｂ）４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジン １００mlのメタノール中５ｇ（0.１３モル）の４−[[４
−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニル
アミノ] −Ｎ−ベンジルピペリジンの溶液を触媒として
水酸化パラジウム／木炭を用いて５０ｐｓｉの圧力下室
温で徹底的に水素化する。触媒をろ別した後、残存して
いる溶液を減圧下で蒸発乾固する。 収量：2.０ｇ（理論値の５４％）、油状物 質量スペクトル：Ｍ+ ＝２８９ Ｒf 値：0.１０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１）。
【００５６】実施例ＶＩＩ メチル４−アミノピペリジン−１−イルアセテート二塩
酸塩 ａ）４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−ベ
ンジルピペリジン ３００mlの乾燥ジオキサン中５０ｇ（0.２６モル）の４
−アミノ−１−ベンジルピペリジンの溶液に、１５０ml
の乾燥ジオキサン中６０ｇ（0.２７６モル）のジ−tert
−ブチルジカーボネートの溶液を攪拌及び水で冷却しな
がら加える。全部加えた後、混合液を室温で４時間攪拌
し、減圧下で蒸発乾固する。残留物を少しのエーテルと
石油エーテルで摩砕し、吸引ろ過し、石油エーテルで洗
浄する。 収量：７0.６ｇ（理論値の９2.６％）、 融点：１１４−１１５℃ Ｒf 値：0.６０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。 ｂ）４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジ
ン ５０mlのメタノール中５ｇ（0.０１７モル）の４−tert
−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−ベンジルピペリ
ジンの溶液をパラジウム／木炭（１０％）を用いて５０
ｐｓｉの圧力下室温で徹底的に水素化する。触媒をろ別
した後、ろ液を減圧下で蒸発乾固し、残留物をエーテル
で摩砕し、固形物を吸引ろ過する。 収量：3.３ｇ（理論値の９5.７％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝２００ Ｒf 値：0.１３（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。
【００５７】ｃ）メチル４−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノピペリジン−１−イル−アセテート 3.０ｇ（0.０１３モル）の４−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノピペリジン、1.９ｇ（0.１３モル）のブロ
モ酢酸塩（1.２ml）及び2.６ｇ（0.０２５モル）のトリ
エチルアミン（3.４ml）を室温で一晩攪拌する。次に、
減圧下で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルと水に分配す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。 収量：3.１ｇ（理論値の８9.８％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝２７２ Ｒf 値：0.４３（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。 ｄ）メチル４−アミノピペリジン−１−イル−アセテー
ト二塩酸塩 ３０mlのメタノール中3.１ｇ（0.０１１モル）のメチル
４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジノア
セテートの溶液を３０mlのエーテル性塩酸で酸性にし、
室温で一晩放置する。次に、減圧下で蒸発し、残留物を
エーテルで摩砕し、固形物を吸引ろ過する。 収量：2.４ｇ（理論値の１００％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝１４０ Ｒf 値：0.１０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。
【００５８】実施例ＶＩＩＩ メチルＮ− [４−ニトロフェニルオキシカルボニル] −
３−（４−ピペリジニル）プロピオネート ２００mlの乾燥テトラヒドロフラン中4.７５ｇ（0.０２
２９モル）のメチル３−（４−ピペリジニル）プロピオ
ネート及び4.９３ｇ（0.０２２９モル）のｐ−ニトロフ
ェニルクロロホーメートの溶液に、８ml（0.０５７３モ
ル）のトリエチルアミンを０℃で攪拌しながら滴下し、
混合液を室温で一晩攪拌する。次に、室温まで４時間加
熱し、減圧下で蒸発乾固する。残留物を塩化メチレンと
水に分配し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。残
留物を溶離液として塩化メチレンを用いてシリカゲルカ
ラムで精製する。 収量：不純物として４−ニトロフェノールを含む９ｇの
油状物。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３３６ Ｒf 値：0.９３（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。
【００５９】実施例ＩＸ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ− [４−[[４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニル]
ピペリジニル] −β−アラニンメチルエステル １５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中５ｇ（0.０１５５
モル）のＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（４
−ピペリジニル）−β−アラニンメチルエステル塩酸塩
及び4.８ml（0.０３４１モル）のトリエチルアミンの溶
液に、２０mlの乾燥テトラヒドロフラン中4.１ｇ（0.０
１８６モル）のｐ−ニトロフェニルクロロホーメートの
溶液を室温で攪拌しながら滴下し、混合液を室温で更に
４時間攪拌する。沈澱した塩化トリエチルアンモニウム
を吸引ろ過する。残存している溶液を2.５３ｇ（0.０１
５５モル）の１−（４−ピリジル）ピペラジン及び2.８
ml（0.０１５５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミ
ンと合わせ、室温で一晩放置する。蒸発乾固した後、油
状残留物を１４０℃で６時間加熱する。薄層クロマトグ
ラフィーにより反応がまだ完全でないことが示されるの
で、更に１ｇ（0.０６１モル）のＮ−エチルジイソプロ
ピルアミンを加え、混合液を１４０℃まで更に６時間加
熱する。冷却後、石油エーテルで摩砕し、傾瀉し、残留
物を酢酸エチルと水に分配する。酢酸エチル相を１N 重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残
留物を溶離液として2.５％メタノールを含む塩化メチレ
ン及び５％メタノールを含む塩化メチレン及び0.４％濃
縮アンモニアを用いてシリカゲルカラムで精製する。 収量：2.３６ｇ（理論値の３２％） 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ) + ＝４７６ Ｒf 値：0.４０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。
【００６０】実施例Ｘ メチルＮ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−
４−（４−ピペリジニル）ブチレート メチル４−（４−ピペリジニル）ブチレート塩酸塩、ｐ
−ニトロフェニルクロロホーメート及びＮ−エチルジイ
ソプロピルアミンから実施例ＶＩＩＩと同様に調製す
る。徐々に結晶化する油状物。 Ｒf 値：0.１１（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。
【００６１】実施例ＸＩ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−[[４− [４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニル]
ピペリジニル] グリシンメチルエステル Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ− [４− [１−
（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ピペリジニ
ル]]グリシンメチルエステル（実施例ＶＩＩＩと同様に
調製する）と１−（４−ピリジル）ピペラジンから実施
例ＩＸと同様に調製する。
【００６２】実施例ＸＩＩ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−β−アラニンメチルエステル塩酸塩 ａ）Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] −β−ア
ラニンメチルエステル塩酸塩 ３００mlのメタノール中５０ｇ（0.２６３モル）の４−
アミノ−１−ベンジルピペリジン及び２8.５ml（0.２６
３モル）のアクリル酸エチルの溶液を４時間還流する。
次に、減圧下で蒸発乾固し、残留物をアセトンに溶解
し、エーテル性塩酸でｐＨ３まで酸性にし、もう一度減
圧下で蒸発乾固する。残留物をアセトンで摩砕する。沈
澱した結晶性生成物を吸引ろ過し、乾燥する。 収量：４8.７ｇ（理論値の５0.２％） 融点：１７２−１８０℃（分解） Ｒf 値：0.６０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。
【００６３】ｂ）Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニ
ル] −Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−β−アラニ
ンメチルエステル塩酸塩 １００mlのジオキサン及び１００mlの水中２５ｇ（0.０
７１６モル）のＮ− [１−ベンジル−４−ピペリジニ
ル] −β−アラニンメチルエステル塩酸塩、１5.８ｇ
（0.０７２モル）のジ−tert−ブチルジカーボネート及
び２０ml（0.１３８モル）のトリエチルアミンの溶液を
室温で４８時間放置する。次に、混合液を減圧下で蒸発
乾固し、残留物を酢酸エチルと水に分配する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をエタノ
ールに溶解し、エーテル性塩酸でｐＨ６まで酸性にす
る。この溶液を減圧下で蒸発乾固し、残留物をアセトン
で攪拌し、固形物を吸引ろ過する。 収量：２4.１ｇ（理論値の８1.５％） 融点：１９６−１９７℃（分解） Ｒf 値：0.８０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。 ｃ）Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）−β−アラニンメチルエステル塩酸塩 ２４ｇ（0.０５モル）のＮ− [１−ベンジル−４−ピペ
リジニル] −Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−β−
アラニンメチルエステル塩酸塩を触媒としてパラジウム
／木炭（１０％）を用いて５０ｐｓｉの水素圧下９００
mlのメタノール中室温で徹底的に水素化する。触媒を吸
引ろ過し、この溶液を減圧下で蒸発乾固する。 収量：２0.４ｇの油状物、 Ｒf 値：0.１７（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。
【００６４】実施例ＸＩＩＩ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）グリシンメチルエステル塩酸塩 ａ）Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] グリシン
メチルエステル二塩酸塩 ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、ブロモ酢酸メチ
ル及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから調製する。 ｂ）Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] −Ｎ−te
rt−ブチルオキシカルボニルグリシンメチルエステル二
塩酸塩 Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] グリシンメチ
ルエステル塩酸塩、ジ−tert−ブチルジカーボネート及
びトリエチルアミンから調製する。 ｃ）Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）グリシンメチルエステル塩酸塩 Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] グリシンメチ
ルエステル塩酸塩からパラジウム／木炭（１０％）を用
いて徹底的に水素化することにより調製する。
【００６５】実施例ＸＩＶ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−β−アラニン
メチルエステル二塩酸塩 ａ）Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] −Ｎ−メ
チル−β−アラニンメチルエステル二塩酸塩 １００mlのエタノール中２8.８ｇ（0.０２６モル）のＮ
− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] −β−アラニン
メチルエステル二塩酸塩、2.７ｇ（0.０９モル）のパラ
ホルムアルデヒド及び5.２ｇ（0.０８３モル）のナトリ
ウムシアノボロヒドリドの懸濁液を室温で２４時間攪拌
する。次に、水で希釈し、１N 塩酸でｐＨ２まで酸性に
する。混合液を酢酸エチルで抽出し、水相を希水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで徹底的
に抽出する。合わせた塩化メチレン相を乾燥し、減圧下
で蒸発乾固する。残留物を、溶離液として３％及び５％
メタノールを含む塩化メチレンを用いてシリカゲルカラ
ムで精製する。合わせた溶出液をエーテル性塩酸でｐＨ
３まで酸性にし、減圧下で蒸発乾固する。残留物をアセ
トンと混合し、吸引ろ過する。 収量：２0.８ｇ（理論値の６9.５％） 融点：２２４−２２７℃ Ｒf 値：0.６０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。 ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−β−アラ
ニンメチルエステル二塩酸塩 パラジウム／木炭（１０％）を用いてＮ− [１−ベンジ
ル−４−ピペリジニル] −Ｎ−メチル−β−アラニンメ
チルエステル二塩酸塩の水素化により調製する。 収量：１5.８ｇ（理論値の９5.４％） 融点：１９４−１９５℃ Ｒf 値：0.０９（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。
【００６６】次の化合物は、実施例ＸＩＶと同様に調製
される。 （１）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）グリシン
メチルエステル二塩酸塩 ａ）Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] −Ｎ−メ
チルグリシンメチルエステル二塩酸塩 Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] グリシンメチ
ルエステル二塩酸塩、パラホルムアルデヒド及びナトリ
ウムシアノボロヒドリドから調製する。 ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）グリシンメ
チルエステル二塩酸塩Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリ
ジニル] −Ｎ−メチルグリシンメチルエステル二塩酸塩
からパラジウム／木炭（１０％）を用いて徹底的に水素
化することにより調製する。 （２）Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−β−アラニンメチルエステル二塩酸塩 ａ）Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] −Ｎ−
（２−フェニルエチル）−β−アラニンメチルエステル
二塩酸塩 Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] −β−アラニ
ンメチルエステル二塩酸塩、フェニルアセトアルデヒド
及びナトリウムシアノボロヒドリドから調製する。 ｂ）Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−４−（ピペリジ
ニル）−β−アラニンメチルエステル二塩酸塩 Ｎ− [１−ベンジル−４−ピペリジニル] −Ｎ−（２−
フェニルエチル）−β−アラニンメチルエステル二塩酸
塩からパラジウム／木炭（１０％）を用いて徹底的に水
素化することにより調製する。
【００６７】実施例ＸＶ Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−β−アラニ
ンメチルエステル塩酸塩 ａ）Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−β−ア
ラニンメチルエステル塩酸塩 ３００mlのメタノール中２５ｇ（0.０７１６モル）のＮ
−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−β−アラニン
メチルエステル塩酸塩、２０ml（0.１４３モル）のトリ
エチルアミン及び8.１ml（0.０８５９モル）の酢酸無水
物の溶液を室温で一晩放置し、次に減圧下で蒸発させ
る。残留物を水に溶解し、２N 水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨ８に調整し、酢酸エチルで徹底的に抽出する。合わ
せた酢酸エチル抽出液を乾燥し、減圧下で蒸発乾固す
る。残留物を３％メタノールを含む塩化メチレンを用い
てシリカゲルカラムで精製する。溶出液を蒸発させ、残
留物をアセトンに溶解し、エーテル性塩酸でｐＨ６まで
酸性にし、蒸発により濃縮する。残留物をアセトン／エ
ーテルを用いて結晶化する。 収量：１９ｇ（理論値の７4.７％） 融点：１３８−１４０℃（分解） Ｒf 値：0.５０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）。 ｂ）Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−β−ア
ラニンメチルエステル塩酸塩 パラジウム／木炭（１０％）で水素化することにより実
施例ＸＩＩｃと同様に調製する。 収量：１3.２ｇ（理論値の９3.２％）、非常に吸湿性の
固形物 質量スペクトル：Ｍ+ ＝２２８ Ｒf 値：0.０９（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【００６８】実施例ＸＶＩ メチル４−（４−ピペリジニル）ブチレート塩酸塩 ａ）ジエチル２− [２−（４−ピリジル）エチル] マロ
ネート塩酸塩 １3.４ｇ（0.５８３モル）のナトリウムを１８０mlの無
水エタノールに溶解し、得られた溶液に２０４ml（1.３
５モル）のジエチルマロネートをバッチに加えると、無
色の沈澱が生じる。この沈澱を３０〜４０℃まで加熱し
無水エタノールで希釈することにより溶解し、これに１
２０mlの無水エタノール中６３ml（0.５８３モル）の４
−ビニルピリジンの溶液を攪拌しながら1.５時間以内に
滴下する。全部加えた後、得られた混合液を３時間還流
し、次に少量に濃縮し、４５０mlの半濃縮塩酸で希釈す
る。これをエーテルで２回抽出して過剰量のジエチルマ
ロネートを除去し、水相を炭酸ナトリウムでアルカリ性
にし、塩化メチレンで徹底的に抽出する。合わせた有機
相を乾燥し、蒸発させる。残留物を溶離液として酢酸エ
チル／シクロヘキサン＝１：１を用いてシリカゲルカラ
ムで精製する。油状残留物（７8.６ｇ＝理論値の５0.８
％）をアセトンに溶解し、エーテル性塩酸でｐＨ3.５ま
で酸性にし、蒸発させる。残留物を一晩結晶化し、アセ
トン／エーテルで摩砕し、吸引ろ過する。 収量：６５ｇ（理論値の３７％）、 Ｒf 値：0.８０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【００６９】ｂ）ジエチル２− [２−（４−ピペリジニ
ル）エチル] マロネート塩酸塩 ６4.５ｇ（0.２１モル）のジエチル２− [２−（４−ピ
リジル）エチル] マロネート塩酸塩を４００mlの無水エ
タノール中触媒として二酸化白金を用いて５０ｐｓｉの
水素圧下室温で水素化する。触媒を吸引ろ過により除去
した後、残存している溶液を減圧下で蒸発乾固する。残
留物をアセトンで結晶化し、吸引ろ過する。 収量：６2.８ｇ（理論値の９5.５％）の空気中で液化す
る非常に吸湿性の結晶 Ｒf 値：0.２２（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１） ｃ）４−（４−ピペリジニル）酪酸塩酸塩 ６００mlの濃塩酸中６２ｇ（0.２０１モル）のジエチル
２− [２−（４−ピリジル）エチル] マロネート塩酸塩
の溶液を２４時間還流し、次に減圧下で蒸発乾固する。
残留物をトルエンと混合し、蒸発させる。この操作を３
回繰り返す。 収量：４4.３ｇのトルエンをまだわずかに含む無色の結
晶 Ｒf 値：0.１９（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【００７０】ｃ）メチル４−（４−ピペリジニル）ブチ
レート塩酸塩 １８ml（0.２４２モル）の塩化チオニルを８００mlのメ
タノールに−１０℃で攪拌しながら徐々に滴下し、次に
同じ温度で１００mlのメタノール中４4.３ｇ（0.２０１
モル）の４−（４−ピペリジニル）酪酸塩酸塩の溶液を
滴下し、得られた混合液を室温で一晩攪拌し、次に減圧
下で蒸発乾固する。残留物を５０％炭酸カリウム溶液と
エーテルに分配する。水相をエーテルで更に２回抽出す
る。合わせたエーテル抽出液を乾燥し、蒸発させる。残
留物をメタノールに溶解し、エーテル性塩酸でｐＨ６ま
で酸性にし、減圧下で蒸発乾固する。残留物をアセトン
で摩砕する。沈澱した結晶を吸引ろ過する。 収量：３5.５ｇ（理論値の８8.７％） 融点：９９−１０５℃（分解）
【００７１】実施例ＸＶＩＩ メチル４−ピペリジニルオキシアセテート塩酸塩 ａ）メチルＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピ
ペリジニルオキシアセテート １００mlの乾燥テトラヒドロフラン中１０ｇ（0.０５モ
ル）のＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジノールの溶液に2.３ｇ（0.０５モル）の水素化ナトリ
ウム（油中５０％）を攪拌しながら加え、攪拌を更に２
時間続ける。次に、7.６ｇ（0.０５モル）のブロモ酢酸
メチル（５ml）を攪拌を続けながら滴下し、混合液を一
晩攪拌する。未反応水素化ナトリウムは、水を加えるこ
とにより消失させる。酢酸エチルで抽出し、合わせた酢
酸エチルを乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をシ
リカゲルカラム（溶離液：１％メタノールを含む塩化メ
チレン）を用いて精製する。 収量：4.９ｇ（理論値の３6.１％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝２７３ Ｒf 値：0.５０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝9.５：0.５） ｂ）メチル４−ピペリジニルオキシアセテート塩酸塩 １０mlのメタノール中4.９ｇ（0.０１８モル）のメチル
Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジニル
オキシアセテートの溶液を３０mlのエーテル性塩酸と混
合し、室温で４時間放置する。次に、減圧下で蒸発乾固
し、残留物をエーテルと混合し、固形分を吸引ろ過す
る。 収量：3.１ｇの無色の固形物（理論値の８2.５％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝１７３ Ｒf 値：0.１０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【００７２】実施例ＸＶＩＩＩ −ブロモ−４−メトキシカルボニルメチルオキシアセト
フェノン ａ）４−メトキシカルボニルメチルオキシアセトフェノ
ン １００mlの乾燥ジメチルホルムアミド中８ｇ（0.０６モ
ル）の４−ヒドロキシアセトフェノンの溶液に９ｇ（0.
０６モル）のブロモ酢酸メチル（5.６ml）と８ｇ（0.０
６モル）の炭酸カリウムを加える。混合液を５時間還流
し、次に室温で一晩攪拌する。この溶液を減圧下で蒸発
乾固し、残留物を酢酸エチルと水に分配する。合わせた
有機抽出液を乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。残留物を
エーテルで摩砕し、吸引ろ過し、乾燥する。 収量：8.６ｇの無定形固形物（理論値の７0.３％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝２０８ Ｒf 値：0.４５（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン＝１：１） ｂ）−ブロモ−４−メトキシカルボニルメチルオキシア
セトフェノン ４０mlのエーテル及び１０mlのジオキサン中２ｇ（0.０
０９６モル）の４−メトキシカルボニルメチルオキシア
セトフェノンの溶液にジオキサン中0.０１０６モルのブ
ロモジオキサン（1.７ｇの臭素及び８mlのジオキサンか
ら調製する）の懸濁液を攪拌しながら室温で滴下する。
添加が完了した後、室温で更に２時間攪拌し、次に減圧
下で蒸発乾固する。 収量：1.３ｇの粗生成物、 Ｒf 値：0.６０二重スポット（シリカゲル；酢酸エチル
／シクロヘキサン＝１：１） 次の化合物は、実施例ＸＶＩＩＩと同様に調製される。 （１）メチル４− [ −ブロモアセチル）フェニルアセ
テート メチル４−アセチルフェニルアセテートとブロモジオキ
サンから調製する。
【００７３】実施例ＸＩＸ ３−メトキシカルボニルメチルオキシアニリン ａ）３−メトキシカルボニルメチルオキシニトロベンゼ
ン １００mlの乾燥ジメチルホルムアミド中９ｇ（0.０６５
モル）のｍ−ニトロフェノールの溶液に8.８ｇ（0.０６
５モル）の炭酸カリウムを加え、混合液を室温で１／２
時間攪拌する。次に、１0.９ｇ（0.０７モル）のブロモ
酢酸メチル（6.７ml）を加え、混合液を８０℃で５時間
加熱する。次に、この溶液を減圧下で蒸発乾固し、残留
物を酢酸エチルと水に分配する。合わせた有機相を乾燥
し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をエーテルで摩砕
し、吸引ろ過し、乾燥する。 収量：9.２ｇ（理論値の６7.３％）、 Ｒf 値：0.５５（シリカゲル；塩化メチレン） ｂ）３−メトキシカルボニルメチルオキシアニリン 9.２ｇ（0.０４６モル）の３−メトキシカルボニルメト
キシニトロベンゼンをメタノール中1.５ｇのラネーニッ
ケルを用いて５０ｐｓｉの水素圧下室温で徹底的に水素
化する。触媒を吸引ろ過により除去した後、溶液を蒸発
させる。 収量：7.０ｇ（理論値の８8.７％）の油状物、 Ｒf 値：0.５０（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン＝１：１）
【００７４】実施例ＸＸ ４−メチルオキシカルボニルメチルオキシアニリン ａ）４−メトキシカルボニルメチルオキシニトロベンゼ
ン ４−ニトロフェノール、ブロモ酢酸メチル及び炭酸カル
シウムから実施例ＸＩＸａと同様に調製する。 収量：１0.４ｇ（理論値の９1.２％）、 融点：８６−８８℃ ｂ）４−メチルオキシカルボニルメチルオキシアニリン ４−メチルオキシカルボニルメチルオキシニトロベンゼ
ンから実施例ＸＩＸｂと同様にラネーニッケルを用いて
水素化することにより調製する。 収量：9.５ｇ（理論値の９8.４％）の樹脂状物、 Ｒf 値：0.６０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【００７５】実施例ＸＸＩ メチル３−（４−アミノフェニル）プロピオネート塩酸
塩 １００mlのメタノール中１５ｇ（0.０９９１モル）の３
−（４−アミノフェニル）プロピオン酸の溶液に１2.９
６ｇ（0.１１モル）の塩化チオニル（7.９３ml）に攪拌
及びメタノール／氷で冷却しながら滴下する。全部加え
た後、混合液を更に３０分間、次に室温で一晩攪拌す
る。次に、減圧下で蒸発乾固し、残留物をメタノール／
エーテルから結晶化する。 収量：１6.８ｇ（理論値の８5.６％）、 融点：１６５−１６７℃
【００７６】実施例ＸＸＩＩ Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カ
ルボニル] ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル] カルボニル] ピペリジン−４−カルボキシレー
ト 実施例ＩＸと同様に、トリエチルアミンの存在下メチル
ピペリジン−４−カルボキシレートとｐ−ニトロフェニ
ルクロロホーメートとを反応させてメチルＮ−（４−ニ
トロフェニルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カル
ボキシレートを得、引き続きこの中間生成物と１−（４
−ピリジル）ピペラジンとを反応させる。 ｂ）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニル] ピペリジン−４−カルボン酸 実施例４と同様に、メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル] カルボニル] ピペリジン−４−
カルボキシレートと半濃縮塩酸とを反応させることによ
り調製する。
【００７７】実施例ＸＸＩＩＩ ４−（エトキシカルボニル−２−エチルオキシ）ピペリ
ジントリフルオロ酢酸塩 ａ）４−（エトキシカルボニル−２−エチルオキシ）−
Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン 0.３ｇ（0.００２７モル）のtert−酪酸カリウムを２０
mlのジオキサン中１０ｇ（0.０４９７モル）のＮ−tert
−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジノールの溶液
に加え、次に１3.５ml（0.１２４モル）のアクリル酸エ
チルを攪拌しながら滴下し、混合液を７時間還流する。
室温で一晩攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮乾固し、
残留物を酢酸エチルと水に分配する。有機相を乾燥し、
減圧下で蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラム（溶
離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：３）を用い
て精製する。 収量：4.５ｇ（理論値の３０％）の油状物、 Ｒf 値：0.８０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１） ｂ）４−（エトキシカルボニル−２−エチルオキシ）ピ
ペリジントリフルオロ酢酸塩 4.５ｇ（0.０１５モル）の４−（エトキシカルボニル−
２−エチルオキシ）−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニ
ルピペリジンを３０mlの塩化メチレン及び２０mlのトリ
フルオロ酢酸の混合液中室温で４時間放置する。混合液
を減圧下で蒸発乾固し、4.５ｇの無色の油状物を得る。 Ｒf 値：0.２０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【００７８】実施例ＸＸＩＶ メチル４−ｔｒａｎｓ−（Ｌ−アラニル）アミノシクロ
ヘキサンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 ａ）メチル４−ｔｒａｎｓ−（Ｎ−tert−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−アラニル）アミノシクロヘキサンカル
ボキシレート １００mlの乾燥ジメチルホルムアミド中2.５ｇ（0.０１
３モル）のＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニン及び3.９ml（0.０２８モル）のトリエチルアミン
の溶液に1.８ml（0.０１４５モル）のイソブチルクロロ
ホーメートを−５０℃で攪拌しながら加え、混合液を室
温で更に１時間攪拌する。次に、2.６ｇ（0.０１３モ
ル）の４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸
塩を加え、混合液を一晩放置する。蒸発しかつ残留物を
水と酢酸エチルに分配した後、有機相を乾燥し、再び蒸
発乾固する。残留物をエーテル／石油エーテルから結晶
化する。 収量：3.４７ｇ（理論値の８０％） 融点：１３６−１３７℃ Ｒf 値：0.６０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１） ｂ）メチル４−ｔｒａｎｓ−（Ｌ−アラニル）アミノシ
クロヘキサンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 3.４ｇ（0.０１モル）の４−ｔｒａｎｓ−（Ｎ−tert−
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）アミノシクロ
ヘキサンカルボキシレートと塩化メチレン中５０％トリ
フルオロ酢酸から実施例ＸＸＩＩＩｂと同様に調製す
る。 収量：６ｇの油状粗生成物、 Ｒf 値：0.２８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【００７９】実施例ＸＸＶ メチルＮ−（Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリ
ジニルオキシアセテートトリフルオロ酢酸塩 ａ）メチルＮ−（tert−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジニルオキシアセ
テート Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−
チロシン、メチル４−ピペリジニルオキシアセテート塩
酸塩、イソブチルクロロホーメート及びトリエチルアミ
ンから実施例ＸＸＩＶａと同様に調製する。 ｂ）メチルＮ−（Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピ
ペリジニルオキシアセテートトリフルオロ酢酸塩 メチルＮ−（tert−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジニルオキシアセテー
トと塩化メチレン中５０％トリフルオロ酢酸から調製す
る。
【００８０】実施例ＸＸＶＩ メチルＮ−（Ｌ−アラニル−４−ピペリジニルオキシア
セテートトリフルオロ酢酸塩 ａ）メチルＮ−（tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニル−４−ピペリジニルオキシアセテート Ｎ−tert−ブチルオキシ−Ｌ−アラニン、メチル４−ピ
ペリジニルオキシアセテート塩酸塩、イソブチルクロロ
ホーメート及びトリエチルアミンから実施例ＸＸＩＶａ
と同様に調製する。 ｂ）メチルＮ−（Ｌ−アラニル）−４−ピペリジニルオ
キシアセテートトリフルオロ酢酸塩 メチルＮ−（tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニル）−４−ピペリジニルオキシアセテート及び塩化メ
チレン中５０％トリフルオロ酢酸から実施例ＸＸＩＩＩ
ｂと同様に調製する。
【００８１】実施例ＸＸＶＩＩ メチル４−ｔｒａｎｓ−（Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）
アミノシクロヘキサンカルボキシレートトリフルオロ酢
酸塩 ａ）メチル４−ｔｒａｎｓ−（Ｎ−tert−ブチルオキシ
カルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）アミノシクロ
ヘキサンカルボキシレート Ｎ−tert−ブチルオキシ−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、
メチル４−アミノシクロヘキサン塩酸塩、イソブチルク
ロロホーメート及びトリエチルアミンから実施例ＸＸＩ
Ｖａと同様に調製する。 融点：１５１−１５３℃ Ｒf 値：0.７（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝９：１） ｂ）メチル４−ｔｒａｎｓ−（Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ル）アミノシクロヘキサンカルボキシレートトリフルオ
ロ酢酸塩 メチル４−ｔｒａｎｓ−（Ｎ−tert−ブチルオキシカル
ボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）アミノシクロヘキ
サンカルボキシレートと塩化メチレン中５０％トリフル
オロ酢酸から実施例ＸＸＩＩＩｂと同様に調製する。
【００８２】実施例ＸＸＶＩＩＩ ４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル酢酸 ａ）ベンジル４−メトキシカルボニルメチルオキシフェ
ニルアセテート １００mlのジメチルホルムアミド中8.４ｇ（0.０３５モ
ル）のベンジル４−ヒドロキシフェニルアセテート及び
4.８ｇ（0.０３５モル）の乾燥炭酸カリウムの懸濁液に
5.３ｇ（0.０３８モル）のブロモ酢酸メチルを徐々に加
えた後、室温で４５分攪拌し、次に混合液を８０℃まで
５分間攪拌を続けながら加熱する。次に、室温で一晩攪
拌する。固形物をろ別し、母液を減圧下で蒸発乾固す
る。残留物を溶離液として塩化メチレンを用いてシリカ
ゲルカラムで精製する。 収量：7.９ｇの無定形固形物（理論値の７2.９％）。 ｂ）４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル酢酸 7.８ｇ（0.０２５モル）のベンジル４−メトキシカルボ
ニルメチルオキシフェニルアセテートを１５０mlのメタ
ノール中８ｇの水酸化パラジウム／木炭の存在下室温で
５０ｐｓｉの水素圧下で徹底的に水素化する。触媒を除
去した後、母液を減圧下で蒸発乾固する。 収量：4.７ｇの樹脂状粗生成物（理論値の８4.５％）。
【００８３】実施例ＸＸＩＸ ３−[[４−メトキシカルボニルメチル）ピペリジニル]
プロピオン酸塩酸塩 ａ）tert−ブチル３−[[４−メトキシカルボニルメチ
ル）ピペリジニル] プロピオネート メチル４−ピペリジニルアセテート塩酸塩、tert−ブチ
ルアクリレート及びトリトン(Triton)Ｂから実施例７と
同様に調製する。 ｂ）３−[[４−メトキシカルボニルメチル）ピペリジニ
ル] プロピオン酸塩酸塩 tert−ブチル３−[[４−メトキシカルボニルメチル）ピ
ペリジニル] プロピオネートと塩化メチレン中５０％ト
リフルオロ酢酸から実施例ＸＸＩＩＩｂと同様に調製す
る。
【００８４】実施例ＸＸＸ ３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] プ
ロピオン酸 ａ）エチル３− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル] プロピオネート （４−ピリジル）ピペラジン及び酢酸エチルから実施例
７と同様に調製する。 Ｒf 値：0.４０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１） ｂ）３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] プロピオン酸 実施例５と同様に、実施例ＸＸＸａの化合物から塩化水
素／水＝１：１の存在下に加水分解することにより調製
する。 Ｒf 値：0.４５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２５）
【００８５】実施例ＸＸＸＩ ４−((４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）シュウ酸 ａ）メチル４−((４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル）シュウ酸 等モル量の４−（４−ピリジル）ピペラジン、トリエチ
ルアミン及びシュウ酸メチル塩化物からテトラヒドロフ
ラン中で調製する。 ｂ）４−((４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）シュ
ウ酸 メチル４−((４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）オ
キサレートからテトラヒドロフラン中等モル量の１N 水
酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより調製す
る。
【００８６】最終生成物の調製：実施例１ メチル [４−ｔｒａｎｓ− [３− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] プロピオニル] アミノ] シ
クロヘキサンカルボキシレート １００mlの乾燥ジメチルホルムアミド中1.２ｇ（0.００
５１モル）の３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] プロピオン酸の溶液に1.８ｇ（0.００５６モ
ル）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
1,1,3,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート、0.８ｇ（0.００５６モル）の１−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール、１ｇ（0.００５１モル）のメ
チルｐ−ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルカルボキシ
レート塩酸塩及び１ｇ（0.０１モル）のＮ−メチルモル
ホリンを攪拌しながら室温で加え、混合液を室温で更に
２４時間攪拌する。次に、減圧下で蒸発乾固する。残留
物をシリカゲル（溶離液：塩化メチレン／メタノール／
濃縮アンモニア＝２０：１：0.２５）によるクロマトグ
ラフィーで精製する。 収量：1.１ｇ（理論値の５7.６％）、 融点：１６２−１６４℃ Ｒf 値：0.４３（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.２５）
【００８７】次の化合物は、実施例１と同様に調製され
る。 （１）メチルＮ− [３− [４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル] プロピオニル] −３−（４−ピペリジ
ニル）プロピオネート二塩酸塩 ３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] プ
ロピオン酸とメチル３−（４−ピペリジニル）プロピオ
ネートから調製する。 無定形固形物。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３８８ Ｒf 値：0.７０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２） （２）メチルＮ− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル] ブチリル] −４−ピペリジニル）アセ
テート二塩酸塩 ４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 酪
酸２塩酸塩とメチル４−ピペリジニルアセテート塩酸塩
から調製する。 無定形。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３８８ Ｒf 値：0.７０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）
【００８８】（３）メチル [４−ｔｒａｎｓ− [４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] ブチリルアミ
ノ] シクロヘキサンカルボキシレート二塩酸塩 ４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 酪
酸２塩酸塩とメチルｐ−ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキ
サンカルボキシレート塩酸塩から調製する。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３８８ Ｒf 値：0.７０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２） （４）メチルＮ− [５− [４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル] バレリル] −４−ピペリジニルアセテ
ート二塩酸塩 ５− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 吉
草酸２塩酸塩とメチル４−ピペリジニルアセテート塩酸
塩から調製する。 無定形固形物。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝４０２ Ｒf 値：0.７５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）
【００８９】（５）メチル [４−ｔｒａｎｓ− [５−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] バレリルアミ
ノ] シクロヘキサンカルボキシレート二塩酸塩 ５− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 吉
草酸２塩酸塩とメチルｐ−ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘ
キサンカルボキシレート塩酸塩から調製する。 無定形固形物。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝４０２ Ｒf 値：0.７５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２） （６）メチル [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] マロニルアミノ] シクロヘ
キシルカルボキシレート塩酸塩 ４−[(４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] マロン酸
塩酸塩とエチルｐ−ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサン
カルボキシレートから調製する。 無定形固形物。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝４０２ Ｒf 値：0.５０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１）
【００９０】（７）メチル [Ｎ− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] アセチル]ピペラジノアセ
テート三塩酸塩 [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 酢酸と
メチルピペラジノアセテート二塩酸塩から調製する。 融点：１２２−１２３℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３６１ Ｒf 値：0.４２（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１） （８）メチル [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] アセチル] アミノ] シクロ
ヘキサンカルボキシレート二塩酸塩 [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 酢酸と
メチル４−ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサンカルボキ
シレート塩酸塩から調製する。 融点：３１０−３１３℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３６０ Ｒf 値：0.４５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【００９１】（９）１−[[４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル] カルボニル] −[(ピペリジン−４−イ
ル）カルボニル] グリシンメチルエステル塩酸塩 Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カ
ルボニル] ピペラジン−４−カルボン酸とグリシンメチ
ルエステル塩酸塩から調製する。 （１０）メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] アセチル]−４−（４−ピペリジニル）ブ
チレート二塩酸塩 [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 酢酸と
メチル４−（４−ピペリジニル）ブチレートから調製す
る。 泡状物 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３８８ Ｒf 値：0.４８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１） （１１）メチル [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] アセチル] メチルアミノ]
シクロヘキサンカルボキシレート二塩酸塩 [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] 酢酸と
メチル４−ｔｒａｎｓ−メチルアミノシクロヘキサンカ
ルボキシレート塩酸塩から調製する。
【００９２】（１２）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] カルボニルエチル] −４−（メチル
ピペリジニルアセテート）塩酸塩 １−（４−ピリジル）ピペラジン及び３−[(４−メトキ
シカルボニルメチル）ピペリジニル] プロピオン酸塩酸
塩から調製する。 Ｒf 値：0.２１（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７４ （１３）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] マロニル] −４−（メチルピペリジニルアセテー
ト）塩酸塩 ４−[(４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] マロン酸
とメチル４−ピペリジニルアセテート塩酸塩から調製す
る。 Ｒf 値：0.４８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３９４
【００９３】（１４）メチル [４−ｔｒａｎｓ−[(４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] オキサリルア
ミノ] シクロヘキサンカルボキシレート ４−[(４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] シュウ酸
とメチルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボ
キシレート塩酸塩から調製する。 （１５）メチルＮ−[[４−（４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] オキサリル] −４−ピペリジニルア
セテート ４−[(４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] シュウ酸
とメチル４−ピペリジニルアセテート塩酸塩から調製す
る。 （１６）メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] エチルカルボニル] −４−ピペリジニルア
セテート塩酸塩 ３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] プ
ロピオネート及びメチル４−ピペリジニルアセテート塩
酸塩から調製する。 Ｒf 値：0.３８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７４
【００９４】実施例２ メチルＮ− [３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] プロピオニル] −４−ピペリジニルアセテー
ト二塩酸塩 ３０mlの乾燥ジメチルホルムアミド中0.３ｇ（0.００１
３モル）の３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル] プロピオン酸の溶液に0.２６ｇ（0.００１３モ
ル）のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、0.
２ｇ（0.００１３モル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール及び0.２５ｇ（0.００１３モル）のメチ
ル４−ピペリジノアセテートを攪拌しながら室温で加
え、得られた混合液を室温で更に２４時間攪拌する。次
に、減圧下で蒸発乾固する。残留物をシリカゲル（溶離
液：６％、８％及び１０％メタノールを含む塩化メチレ
ン）によるクロマトグラフィーで精製する。蒸発後に残
留物をメタノールに溶解する。この溶液をエーテル性塩
酸でｐＨ３まで酸性にし、減圧下で蒸発乾固する。 収量：0.６ｇ（理論値の３7.７％）、無定形固形物 Ｒf 値：0.４８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝４：１）
【００９５】実施例３ メチル [４− [３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] プロピオニル] アミノ] フェニルアセテー
ト二塩酸塩 ２００mlの乾燥ジメチルホルムアミド中3.１ｇ（0.０１
モル）の３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] プロピオン酸、1.８ｇ（0.０１１モル）のＮ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、３ｇ（0.０３モル）
の４−アミノフェニルアセテート及び２ｇ（0.０１モ
ル）のメチル４−アミノフェニルアセテートの溶液を室
温で一晩放置し、次に減圧下で蒸発乾固する。残留物を
シリカゲル（溶離液：塩化メチレン／メタノール／濃縮
アンモニア＝９：１：0.１）によるクロマトグラフィー
で精製する。溶出液の蒸発後に残留物をメタノールに溶
解し、エーテル性塩酸でｐＨ３まで酸性にする。これを
再び減圧下で蒸発乾固し、無色の無定形固形物を得る。 収量：1.０ｇ（理論値の２２％）、 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３８２ Ｒf 値：0.７５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）
【００９６】実施例４ メチル３− [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル]カルボニルアミノ] シクロヘキ
シルプロピオネート ５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中1.２ｇ（0.００７モ
ル）のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール及び0.６ｇ
（0.００９２モル）のイミダゾールの溶液に1.４ｇ（0.
００６１モル）のメチルｐ−ｔｒａｎｓ−アミノシクロ
ヘキシルプロピオネートの懸濁液、次に0.８ｇ（0.００
６１モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを０℃で
攪拌しながら加える。全部加えた後、混合液を＋５℃で
３０分間攪拌し、次に３０mlの乾燥テトラヒドロフラン
中１ｇ（0.００６１モル）の４−ピリジルピペラジンの
溶液を滴下する。全部加えた後、混合液を室温で一晩攪
拌する。この溶液を減圧下で蒸発乾固し、残留物を酢酸
エチルと水に分配する。合わせた酢酸エチル相を乾燥
し、蒸発させる。残留物をシリカゲル（溶離液：塩化メ
チレン／メタノール／濃縮アンモニア＝９：１：0.１）
によるクロマトグラフィーで精製する。 収量：0.５ｇ（理論値の２1.８％）、 融点：６４−６６℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７４ Ｒf 値：0.７５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）
【００９７】次の化合物は、実施例４と同様に調製され
る。 （１）メチル４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノ アセテート ４−ピリジルピペラジン、メチル４−アミノピペリジノ
アセテート、イミダゾール及びＮ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾールから調製する。 融点：１４３−１４４℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３６１ Ｒf 値：0.４５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１） （２）メチル [３−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] カルボニルアミノ] フェノキシ] アセテー
ト １−（４−ピリジル）ピペラジンと３−メトキシカルボ
ニルメチルオキシアニリンから1,１′−カルボニルジ−
（1,2,４−トリアゾール）を用いて調製する。 融点：１８０−１８２℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７０ Ｒf 値：0.３７（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１）
【００９８】実施例５ [４−ｔｒａｎｓ− [３− [４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] プロピオニル] アミノ] シクロヘキ
サンカルボン酸二塩酸塩 ４０mlの半濃縮塩酸中0.４ｇ（0.００１１モル）のメチ
ル [４−ｔｒａｎｓ−[３− [４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル] プロピオニル] アミノ]シクロヘ
キサンカルボキシレートの溶液を室温で一晩攪拌し、次
に減圧下で蒸発乾固する。残留物をアセトンで摩砕し、
固形物をろ別し、アセトンで洗浄し、乾燥する。 収量：0.３５ｇ（理論値の９0.９％）、 融点：２５２−２５４℃ Ｒf 値：0.２４（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２５）
【００９９】次の化合物は、実施例５と同様に調製され
る。 （１）Ｎ− [３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] プロピオニル] −４−ピペリジニル酢酸二塩
酸塩 メチルＮ− [３− [４−（４−ピリジル）ピペラジノ]
プロピオニル] −４−ピペリジニルアセテート二塩酸塩
から調製する。 融点：２１８−２２０℃ Ｒf 値：0.２７（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝４：１） （２）Ｎ− [３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] プロピオニル] −３−（４−ピペリジニル）
プロピオン酸 メチルＮ− [３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] プロピオニル] −３−（４−ピペリジニル）
プロピオネート二塩酸塩から調製する。 無定形固形物。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７４ Ｒf 値：0.２２（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）
【０１００】（３）Ｎ− [４− [４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル] ブチリル] −４−ピペリジニ
ル）酢酸二塩酸塩 エチルＮ− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] ブチリル]−４−ピペリジニルアセテート二
塩酸塩から調製する。 無定形固形物。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７５ Ｒf 値：0.１３（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２） （４） [４−ｔｒａｎｓ− [４− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] ブチリル] アミノ] シクロ
ヘキサンカルボン酸二塩酸塩 [４−ｔｒａｎｓ− [４− [４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] ブチリル] アミノ] シクロヘキサン
カルボキシレート二塩酸塩から調製する。 無定形固形物。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７５ Ｒf 値：0.１９（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）
【０１０１】（５） [４−ｔｒａｎｓ− [５− [４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] バレリル] ア
ミノ] シクロヘキセンカルボン酸二塩酸塩 [４−ｔｒａｎｓ− [５− [４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] バレリル] アミノ] シクロヘキサン
カルボキシレート二塩酸塩から調製する。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３８８ Ｒf 値：0.１８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２） （６）３− [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル]カルボニルアミノ] シクロヘキ
シルプロピオン酸塩酸塩 メチル３− [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル] カルボニルアミノ] シクロヘキ
シルプロピオネートから調製する。 融点：１４０−１４２℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３６０ Ｒf 値：0.１０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）
【０１０２】（７） [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル] マロニルアミノ] シク
ロヘキシルカルボン酸塩酸塩 エチル [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] マロニルアミノ] シクロヘキシルカ
ルボキシレート塩酸塩から調製する。 融点：２０３−２０５℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３６０ Ｒf 値：0.１０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１） （８）３− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノプロピオン酸
二塩酸塩 メチル３− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノプロピオネー
トから調製する。 融点：２３５−２３６℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３６１ Ｒf 値：0.１１（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）
【０１０３】（９） [４− [４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノ酢酸 メチル [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] カルボニルアミノ] ピペリジノアセテートから調
製する。 融点：２１０−２１２℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３４７ Ｒf 値：0.１０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２） （１０）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] カルボニル] −３−（４−ピペリジニル）プロピ
オン酸塩酸塩 メチルＮ−[[４−（ピリジル）ピペラジン−１−イル]
カルボニル] −３−（４−ピペリジニル）プロピオネー
ト塩酸塩から調製する。 融点：１７１−１７８℃ Ｒf 値：0.４７（逆相プレート RP18 ；メタノール／塩
化ナトリウム溶液（５％）＝６：４）
【０１０４】（１１）Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニ
ル] −β−アラニン二塩酸塩 Ｎ− [４−[[４−（ピリジル）ピペラジン−１−イル]
カルボニル] ピペリジニル] −β−アラニンメチルエス
テル二塩酸塩から調製する。 融点：２３４−２３７℃ Ｒf 値：0.７５（逆相プレート RP18 ；メタノール／５
％塩化ナトリウム溶液＝６：４） （１２）Ｎ−メチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニ
ル] −β−アラニン二塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニル] −β−ア
ラニンメチルエステルから調製する。 （１３）Ｎ−アセチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニ
ル] −β−アラニン塩酸塩 Ｎ−アセチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニル] −β−
アラニンメチルエステル塩酸塩から調製する。
【０１０５】（１４）Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニ
ル] グリシン二塩酸塩 Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニル] ピペリジニル] グリシンメチルエステ
ル二塩酸塩から調製する。 （１５）Ｎ−メチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニ
ル] グリシン二塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニル] グリシン
メチルエステル二塩酸塩から調製する。 （１６）Ｎ−アセチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニ
ル] グリシン塩酸塩 Ｎ−アセチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニル] グリシ
ンメチルエステル塩酸塩から調製する。 （１７）Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ− [４−[[４
−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニ
ル] ピペリジニル] −β−アラニン二塩酸塩 Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ− [４−[[４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニル] ピペリ
ジニル] −β−アラニンメチルエステルから調製する。
【０１０６】（１８）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] カルボニル] −４−（４−ピペリジ
ニル] 酪酸塩酸塩 メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニル] −４−（４−ピペリジニル] ブチレー
ト塩酸塩から調製する。 融点：１４７−１４９℃（分解） Ｒf 値：0.２９（逆相プレート RP18 ；メタノール／５
％塩化ナトリウム溶液＝６：４） （１９）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] アセチル] ピペラジノ酢酸三塩酸塩 メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] アセチル] ピペラジノアセテート三塩酸塩から調製
する。 （２０） [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル] アセチル] アミノ] シクロヘキサ
ンカルボン酸二塩酸塩 メチル [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] アセチル] アミノ] シクロヘキサン
カルボキシレート二塩酸塩から調製する。 融点：２９８−３００℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３４６ Ｒf 値：0.７０（逆相プレート RP18 ；メタノール／５
％塩化ナトリウム溶液＝６：４）
【０１０７】（２１） [３−[[４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル] カルボニルアミノ] フェノキシ]
酢酸塩酸塩 メチル [３−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] カルボニルアミノ] フェノキシ] アセテートから
調製する。 融点：２２５−２２８℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３５６ Ｒf 値：0.６０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝２：１：0.２５） （２２）４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] アセチル] フェニル酢酸二塩酸塩 メチル４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] アセチル] フェニルアセテート二塩酸塩から調製す
る。 （２３）３− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] カルボニルアミノフェニル] プロピオン酸
塩酸塩 メチル３− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] カルボニルアミノ] フェニル] プロピオネー
ト塩酸塩から調製する。
【０１０８】（２４）Ｎ− [４−ｔｒａｎｓ− [４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニルア
ミノ] シクロヘキシル] グリシン二塩酸塩 Ｎ− [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル] カルボニルアミノ] シクロヘキシル]
グリシンメチルエステル二塩酸塩から調製する。 （２５）Ｎ− [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニルアミノ] シクロ
ヘキシル] サルコシン二塩酸塩 Ｎ− [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル] カルボニルアミノ] シクロヘキシル]
サルコシンメチルエステル二塩酸塩から調製する。 （２６）Ｎ−アセチル−Ｎ− [４−ｔｒａｎｓ− [４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニルア
ミノシクロヘキシル] グリシン塩酸塩 Ｎ−アセチル−Ｎ− [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル] カルボニルアミノシク
ロヘキシル] グリシンメチルエステル塩酸塩から調製す
る。
【０１０９】（２７）Ｎ− [４− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニルアミノフェニ
ル] グリシン塩酸塩 Ｎ− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニルアミノフェニル] グリシンメチルエステ
ル塩酸塩から調製する。 （２８）Ｎ− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] カルボニルアミノフェニル] サルコシン塩
酸塩 Ｎ− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニルアミノフェニル] サルコシンメチルエス
テル塩酸塩から調製する。 （２９）Ｎ−アセチル−Ｎ− [４− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニルアミノフェニ
ル] グリシン塩酸塩 Ｎ−アセチル−Ｎ− [４− [４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] カルボニルアミノフェニル] グリシ
ンメチルエステル塩酸塩から調製する。 （３０）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] カルボニル] −３−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）プロピオン酸塩酸塩 エチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニル] −３−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）プロピオネート塩酸塩から調製する。 融点：１１８−１２２℃（分解）
【０１１０】（３１） [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニルアミノ]
シクロヘキシルオキシ] 酢酸塩酸塩 メチル [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] カルボニルアミノ] シクロヘキシル
オキシ] アセテート塩酸塩から調製する。 （３２）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] カルボニル] −（ピペリジン−４−イルオキシ]
酢酸塩酸塩 メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニル] −（ピペリジン−４−イルオキシ）ア
セテート塩酸塩から調製する。 （３３）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] カルボニル] −（ピペリジン−４−イル）カルボ
ニル] グリシン塩酸塩 Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カ
ルボニル] −（ピペリジン−４−イル）カルボニル] グ
リシンメチルエステル塩酸塩から調製する。 （３４）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] アセチル] −４−（４−ピペリジニル）酪酸二塩
酸塩 メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] アセチル] −４−（４−ピペリジニル）ブチレート
二塩酸塩から調製する。 融点：１０９−１１２℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７４ Ｒf 値：0.６０（逆相プレート RP18 ；メタノール／５
％塩化ナトリウム溶液＝６：４）
【０１１１】（３５） [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル] アセチル] メチルア
ミノ] シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩 メチル [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] アセチル] メチルアミノ] シクロヘ
キサンカルボキシレート二塩酸塩から調製する。 （３６） [４−ｔｒａｎｓ− [２Ｓ− [４−（４−ピリ
ジル）ピペラジン−１−イル] プロピオニル] アミノ]
シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩 メチル [４−ｔｒａｎｓ− [２Ｓ− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] プロピオニル] アミノ] シ
クロヘキサンカルボキシレート二塩酸塩から調製する。 （３７） [４−ｔｒａｎｓ− [２Ｓ− [４−（４−ピリ
ジル）ピペラジン−１−イル] −（３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオニル)]アミノ] シクロヘキサンカル
ボン酸二塩酸塩 メチル [４−ｔｒａｎｓ− [２Ｓ− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] −（３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオニル)]アミノ] シクロヘキサンカルボ
キシレート二塩酸塩から調製する。
【０１１２】（３８）Ｎ− [２Ｓ− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] プロピオニル] ピペリジン
−４−イルオキシ）酢酸二塩酸塩 メチルＮ− [２Ｓ− [４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] プロピオニル] −（ピペリジン−４−イル
オキシ）アセテート二塩酸塩から調製する。 （３９）Ｎ− [２Ｓ− [４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル] −（３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニル] ピペリジン−４−イルオキシ）酢酸二塩酸塩 メチルＮ− [２Ｓ− [４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] −（３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オニル)]−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセテート
二塩酸塩から調製する。 （４０）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] カルボニルエチル] ４−ピペリジニル酢酸塩酸塩 メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニルエチル] −４−ピペリジニルアセテート
塩酸塩から調製する。 Ｒf 値：0.０９５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノ
ール／濃縮アンモニア＝２：１：0.２５） 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３６１
【０１１３】（４１）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] エチルカルボニル] −４−ピペリジ
ニル酢酸塩酸塩 メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] エチルカルボニル] −４−ピペリジニルアセテート
塩酸塩から調製する。 Ｒf 値：0.５（逆相プレート RP18 ；メタノール／５％
塩化ナトリウム溶液＝３：２） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３６０ （４２）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] マロニル] −４−（ピペリジニル酢酸）塩酸塩 メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] マロニル] −４−ピペリジニルアセテート塩酸塩か
ら調製する。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７４ （４３） [４−ｔｒａｎｓ−[(４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル] オキサリルアミノ] シクロヘキサンカル
ボン酸塩酸塩 メチル [４−ｔｒａｎｓ−[(４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] オキサリルアミノ] シクロヘキサンカルボ
キシレートと等モル量の水酸化ナトリウムから調製す
る。 （４４）Ｎ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル] オキサリル] −４−ピペリジニル酢酸 メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] オキサリル] −４−ピペリジニルアセテートと等モ
ル量の水酸化ナトリウムから調製する。
【０１１４】実施例６ ４− [３− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] プロピオニルアミノ] フェニル酢酸 １０mlのテトラヒドロフラン中0.６ｇ（0.００１３モ
ル）のメチル４− [３−[４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル] プロピオニルアミノ] フェニルアセテ
ート二塩酸塩を１０mlの１N 水酸化ナトリウム溶液と混
合し、一晩攪拌する。次に、２N 塩酸で中和し、減圧下
で蒸発乾固する。残留物を無水エタノールで２回抽出す
る。合わせたエタノール抽出液を減圧下で蒸発乾固す
る。残留物を塩化メチレン／メタノール＝１：１で抽出
し、合わせた抽出液を蒸発乾固し、残留物をエーテルで
摩砕する。沈澱した無定形固形物を吸引ろ過し、乾燥す
る。 収量：0.４６ｇ（理論値の９4.８％）、 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３６９ Ｒf 値：0.６８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝２：１：0.２） 次の化合物は、実施例６と同様に調製される。 （１）Ｎ− [５− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] バレリル] −４−ピペリジニル酢酸 メチルＮ− [５− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] バレリル]−４−ピペリジニルアセテートと
１N 水酸化ナトリウム溶液から調製する。 無定形固形物。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３８８ Ｒf 値：0.２８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝４：１：0.２）
【０１１５】実施例７ メチル３− [４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノ] プロピオネ
ート ３０mlのメタノール中２ｇ（0.００６９モル）の４−
[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボ
ニルアミノ] ピペリジンの溶液に0.６ｇ（0.００６９モ
ル）のアクリル酸メチル（0.７ml）を加え、混合液を室
温で４時間放置する。次に、減圧下で蒸発乾固し、残留
物を溶離液として塩化メチレン／メタノール／濃縮アン
モニア＝９：５：0.０５を用いてシリカゲルカラムで精
製する。 収量：1.５ｇ（理論値の７7.１％）、無色の固形物。 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３７５ Ｒf 値：0.３８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１） 次の化合物は、実施例７と同様に調製される。 （１）メチル４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] エチルカルボニル] フェノキシアセテート塩
酸塩 １−（４−ピリジル）ピペラジンとメチル４−アクリロ
イルフェノシキアセテートから調製する。
【０１１６】実施例８ メチルＮ− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニル] −３−（４−ピペリジニル）プロピオ
ネート塩酸塩 ９ｇ（0.１３４モル）のメチル４−（４−ニトロフェニ
ルオキシカルボニル）−３−（４−ピペリジニル）プロ
ピオネート、2.２ｇ（0.０１３４モル）の１−（４−ピ
リジル）ピペラジン及びＮ−エチルジイソプロピルアミ
ンの混合液を１４０℃まで４時間加熱し、次に冷却し、
エーテルで摩砕し、傾瀉する。固形物を酢酸エチルと水
に分配し、有機相を１N 水酸化ナトリウム溶液、次に水
で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。残留物を、
溶離液として2.５、３及び５％メタノールを含む塩化メ
チレンを用いてシリカゲルカラムで精製する。黄色残留
物をエーテルに溶解する。この溶液をエーテル性塩酸で
酸性にする。沈澱した固形物を吸引ろ過する。 収量：1.５ｇ（理論値の２8.２％）、 融点：＞３２０℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３６０ Ｒf 値：0.５７（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【０１１７】次の化合物は、実施例８と同様に調製され
る。 （１）Ｎ−メチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル]カルボニル] ピペリジニル] −
β−アラニンメチルエステル Ｎ−メチル−Ｎ− [４− [１−（４−ニトロフェニルオ
キシカルボニル）ピペリジニル] −β−アラニンメチル
エステルと１−（４−ピリジル）ピペラジンから調製す
る。 （２）Ｎ−アセチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニル] ピペリジニ
ル] −β−アラニンメチルエステル Ｎ−アセチル−Ｎ− [４− [１−（４−ニトロフェニル
オキシカルボニル）ピペリジニル] −β−アラニンメチ
ルエステルと１−（４−ピリジル）ピペラジンから調製
する。 （３）Ｎ−メチル−Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル]カルボニル] ピペリジニル] グ
リシンメチルエステル二塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ− [４− [１−（４−ニトロフェニルオ
キシカルボニル）ピペリジニル]]グリシンメチルエステ
ルと１−（４−ピリジル）ピペラジンから調製する。
【０１１８】（４）Ｎ−アセチル−Ｎ− [４−[[４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニル]
ピペリジニル] グリシンメチルエステル Ｎ−アセチル−Ｎ− [４− [１−（４−ニトロフェニル
オキシカルボニル）ピペリジニル]]グリシンメチルエス
テルと１−（４−ピリジル）ピペラジンから調製する。 （５）Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ− [４−[[４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニル]
ピペリジニル] −β−アラニンメチルエステル Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ− [４− [１−（４−
ニトロフェニルオキシカルボニル）ピペリジニル]]−β
−アラニンメチルエステルと１−（４−ピリジル）ピペ
ラジンから調製する。 （６）メチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] カルボニル]−４−（４−ピペリジニル）ブ
チレート塩酸塩 メチルＮ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−
４−（４−ピペリジニル）ブチレートと１−（４−ピリ
ジル）ピペラジンから調製する。 融点：１１２−１１５℃（分解） Ｒf 値：0.４５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【０１１９】（７） [３−[[４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] カルボニルアミノ] フェニル] プロ
ピオン酸塩酸塩 メチル３− [４− [４−ニトロフェニルオキシカルボニ
ルアミノ] フェニルプロピオネート、１−（４−ピリジ
ル）ピペラジン及びトリエチルアミンから調製する。 （８）エチルＮ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] カルボニル]−３−（ピペリジン−４−イル
オキシ）プロピオネート塩酸塩 エチルＮ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−
（３−ピペリジン−４−イルオキシ）プロピオネートと
１−（４−ピリジル）ピペラジンから調製する。 融点：１０５−１０６℃ 質量スペクトル：Ｍ+ ＝３９０ Ｒf 値：0.１８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）
【０１２０】実施例９ Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニル] ピペリジニル] −β−アラニンメチル
エステル二塩酸塩 ２０mlの塩化メチレン中1.６ｇ（0.０３４モル）のＮ−
tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ− [４−[[４−（４
−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニル] ピペ
リジニル] −β−アラニンメチルエステルの溶液に１０
mlのトリフルオロ酢酸を室温で攪拌しながら加え、混合
液を３時間放置する。次に、減圧下で蒸発し、残留物を
アセトンで混合し、再び蒸発乾固する。残留物をメタノ
ールに溶解し、エーテル性塩酸で酸性にし、再び減圧下
で蒸発乾固する。固形残留物をアセトンで摩砕する。固
形物を吸引ろ過し、乾燥する。 収量：1.３７ｇ（理論値の９0.７％）、 融点：２０４−２０７℃（分解） Ｒf 値：0.１６（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１） 次の化合物は、実施例９と同様に調製される。 （１）Ｎ− [４−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル] カルボニル]ピペリジニル] グリシンメチル
エステル二塩酸塩 Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルＮ− [４−[[４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニル]
ピペリジニル] グリシンメチルエステルから調製する。
【０１２１】実施例１０ シクロヘキシル３− [４− [４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノプロ
ピオネート二塩酸塩 塩化水素ガスの弱い流れを、２０mlのシクロヘキサノー
ル中３００mg（0.７ミリモル）の３− [４− [４−（４
−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニルアミ
ノ] ピペリジノプロピオン酸二塩酸塩の懸濁液に３０分
間通過させる。次に、室温で一晩放置してから還流温度
で更に２時間加熱する。冷却後、エーテルに注ぎ、沈澱
を吸引ろ過する。次の化合物は、実施例１０と同様に調
製される。 （１）イソブチル３− [４− [４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノプ
ロピオネート二塩酸塩 ３− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニルアミノ] ピペリジノプロピオン酸二塩酸
塩とイソブタノールから調製する。 （２）イソブチル [４− [４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノアセテ
ート二塩酸塩 [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル]
カルボニルアミノ] ピペリジノ酢酸とイソブタノールか
ら調製する。
【０１２２】（３）シクロヘキシル [４− [４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル] カルボニルアミノ]
ピペリジノアセテート二塩酸塩 [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル]
カルボニルアミノ] ピペリジノ酢酸とシクロヘキサノー
ルから調製する。 （４）シクロヘキシル [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル] アセチル] アミノ]
シクロヘキサンカルボキシレート二塩酸塩 [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] アセチル] アミノ] シクロヘキサンカルボ
ン酸とシクロヘキサノールから調製する。 Ｒf 値：0.２３（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝４２８ （５）イソブチル [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリ
ジル）ピペラジン−１−イル] アセチル] アミノ] シク
ロヘキサンカルボキシレート二塩酸塩 [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル] アセチル] アミノ] シクロヘキサンカルボ
ン酸とイソブタノールから調製する。 Ｒf 値：0.２２（シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃縮アンモニア＝９：１：0.１） 質量スペクトル：Ｍ+ ＝４０２
【０１２３】実施例１１ ピバロイルオキシメチル３− [４− [４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリ
ジノプロピオネート ３− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニルアミノ] ピペリジノプロピオン酸、クロ
ロメチルピバロエート、ヨウ化カリウム及び炭酸カリウ
ムの等モル部の混合液をジメチルホルムアミド中室温で
２日間攪拌する。次に、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽
出する。合わせた有機相を乾燥し、減圧下で蒸発乾固す
る。残留物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィ
ーで精製する。次の化合物は、実施例１１と同様に調製
される。 （１）（１−エチルオキシ）カルボニルオキシエチル３
− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニルアミノ] ピペリジノプロピオネート ３− [４− [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル] カルボニルアミノ] ピペリジノプロピオン酸と１−
クロロエチルエチルカーボネートから調製する。
【０１２４】実施例１２ [４−ｔｒａｎｓ− [２Ｓ− [４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル] プロピオニル] アミノ] シクロヘ
キサンカルボン酸２塩酸塩 メチル４−ｔｒａｎｓ−（Ｌ−アラニル）アミノシクロ
ヘキサンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩と４−ピ
リジル−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）アミン塩
酸塩の等モル溶液を８モルのＮ−エチルジイソプロピル
アミンと共にエタノール中で還流温度まで２０時間加熱
する。次に、この溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を水
と酢酸エチルに分配する。乾燥及び蒸発後、残留物をク
ロマトグラフィーで精製する。次の化合物は、実施例１
２と同様に調製される。 （１）メチル [４−ｔｒａｎｓ− [２Ｓ− [４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル] −（３−（４−メト
キシフェニル）プロピオニル)]アミノ] シクロヘキサン
カルボキシレート２塩酸塩 メチル４−ｔｒａｎｓ−（Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）
アミノシクロヘキサンカルボキシレートトリフルオロ酢
酸塩、４−ピリジル−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチ
ル）アミノ塩酸塩及びＮ−エチルジイソプロピルアミン
から調製する。
【０１２５】（２）メチルＮ− [２Ｓ− [４−（４−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル] プロピオニル] −（ピ
ペリジン−４−イルオキシアセテート二塩酸塩 メチルＮ−（Ｌ−アラニル）−４−ピペリジニルオキシ
アセテートトリフルオロ酢酸塩、４−ピリジル−Ｎ，Ｎ
−ビス−（２−クロロエチル）アミノ塩酸塩とＮ−エチ
ルジイソプロピルアミンから調製する。 （３）メチルＮ− [２Ｓ− [４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル] −（３−（４−メトキシフェニル）
プロピオニル)]−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセ
テート二塩酸塩 メチルＮ−（Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリ
ジニルオキシアセテートトリフルオロ酢酸塩、４−ピリ
ジル−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）アミノ塩酸
塩とＮ−エチルジイソプロピルアミンから調製する。
【０１２６】実施例１３ １mlにつき2.５mgの有効物質を含有するドライアンプル 組成： 有効物質 2.５ mg マンニトール ５0.０ mg 注射用水 全量 1.０ ml 調製：有効物質及びマンニトールを水に溶解する。この
溶液をアンプルに移した後、凍結乾燥する。使用時に、
この溶液を注射用水と調製する。
【０１２７】実施例１４ ２mlにつき３５mgの有効物質を含有するドライアンプル 組成： 有効物質 ３5.０ mg マンニトール １０0.０ mg 注射用水 全量 2.０ ml 調製：有効物質及びマンニトールを水に溶解する。この
溶液をアンプルに移した後、凍結乾燥する。使用時に、
この溶液を注射用水と調製する。
【０１２８】実施例１５ ５０mgの有効物質を含有する錠剤 組成： （１）有効物質 ５0.０ mg （２）ラクトース ９8.０ mg （３）コーンスターチ ５0.０ mg （４）ポリビニルピロリドン １5.０ mg （５）ステアリン酸マグネシウム 2.０ mg ２１5.０ mg 調製：（１）、（２）及び（３）を共に混合し、（４）
の水溶液と顆粒を製する。乾燥した顆粒に（５）を加え
る。この混合物から圧縮錠剤を製造し、二平面は両面が
滑面であり、片面にＶ字形の切り込みをつける。錠剤の
直径：９mm。
【０１２９】実施例１６ ３５０mgの有効物質を含有する錠剤 組成： （１）有効物質 ３５0.０ mg （２）ラクトース １３6.０ mg （３）コーンスターチ ８0.０ mg （４）ポリビニルピロリドン ３0.０ mg （５）ステアリン酸マグネシウム 4.０ mg ６０0.０ mg 調製：（１）、（２）及び（３）を共に混合し、（４）
の水溶液と顆粒を製する。乾燥した顆粒に（５）を加え
る。この混合物から圧縮錠剤を製造し、二平面は両面が
滑面であり、片面にＶ字形の切り込みをつける。錠剤の
直径：１２mm。
【０１３０】実施例１７ ５０mgの有効物質を含有するカプセル 組成： （１）有効物質 ５0.０ mg （２）乾燥コーンスターチ ５8.０ mg （３）粉末ラクトース ５0.０ mg （５）ステアリン酸マグネシウム 2.０ mg １６0.０ mg 調製：（１）と（３）とを研和する。この研和物を
（２）と（４）の混合物に十分に攪拌しながら加える。
この粉末混合物をカプセル充填機で楕円形のサイズ３硬
ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３１】実施例１８ ３５０mgの有効物質を含有するカプセル 組成： （１）有効物質 ３５0.０ mg （２）乾燥コーンスターチ ４6.０ mg （３）粉末ラクトース ３0.０ mg （５）ステアリン酸マグネシウム 4.０ mg ４３0.０ mg 調製：（１）と（３）とを研和する。この研和物を
（２）と（４）の混合物に十分に攪拌しながら加える。
この粉末混合物をカプセル充填機で楕円形のサイズ０硬
ゼラチンカプセルに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/78 Ｃ０７Ｄ 213/78 295/18 295/18 Ａ 401/12 ２１１ 401/12 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 211:16 213:74） Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 フランク ヒンメルスバッハ ドイツ連邦共和国 デー88441 ミッテル ビベラッハ アホルンヴェーク 16 (72)発明者 ギュンター リンツ ドイツ連邦共和国 デー88441 ミッテル ビベラッハ エルレンヴェーク ８ (72)発明者 ブライアン グート ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン アム シュレーゲルベルク 24 (72)発明者 ヨハネス ヴァイゼンベルガー ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ハイドゥンヴェーク ５

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式Ｉのピペラジン誘導体、その
    互変異性体、その立体異性体もしくはその混合物又はそ
    の塩。 【化１】 [式中、Ｒa が４−ピリジル基を示す場合には、（ａ）
    Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−、−Ｃ
    （ＣＨ3)2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＣＨ2
    ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−を示し、Ｙ2 が1,３又は1,４−フェ
    ニレン基を示し、Ｙ3 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ
    2 ＣＯ−又は−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ
    基、メトキシ基又はエトキシ基を示すか、（ｂ）Ｙ1 が
    −ＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｙ2 が３又は４−ピペリジニレ
    ン基を示し、Ｙ3 が−ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＯ−又は−Ｏ
    ＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ基又はエトキシ基
    を示すか、（ｃ）Ｙ1 が−ＣＯＣＨ2 −を示し、Ｙ2 が
    1,４−フェニレン基を示し、Ｙ3 が−ＯＣＨ2 ＣＯ−を
    示し、Ｅがヒドロキシ基又はtert−ブチルオキシ基を示
    すことは同時に可能でないという条件で、Ｒa はピリジ
    ル基を示し、Ｙ1 は−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−Ａ1 Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯＡ1 −、−ＳＯ2 Ａ2 −、−Ａ2 ＳＯ
    2 −、−ＣＯＡ1 ＣＯ−、−ＣＯＮＲ1 ＣＯ−、−ＣＯ
    ＮＲ1 Ａ2−、−ＣＯＮＲ1 Ａ2 ＣＯ−又は−ＣＯＡ2
    ＮＲ1 ＣＯ−を示し、｛ここで、Ｒ1 は水素原子、Ｃ
    1-5 アルキル基、アリール基又はアリールＣ1-3アルキ
    ル基を示し、Ａ1 はｎ−Ｃ1-5 アルキレン基（Ｃ1-5 ア
    ルキル基、シクロヘキシルＣ1-3 アルキル基、アリール
    基又はアリールＣ1-3 アルキル基で任意に置換されてい
    てもよい）又はＲ1 Ｏ−を示すが、但し、これは窒素原
    子に対する位置になく、Ａ2 はＣ1-5 アルキル基、アリ
    ール基又はアリールＣ1-3 アルキル基で任意に置換され
    ていてもよいｎ−Ｃ1-4 アルキレン基を示す。｝、Ｙ2
    はフェニレン基、シクロヘキシレン基又はピリジニレン
    基、３−ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は
    1,４−ピペラジニレン基（窒素原子に隣接したメチレン
    基の１又は２個がカルボニル基で置換されていてもよ
    い）、或いは−ＮＲ1 Ｂ−又は−ＯＢ−を示し、そのＹ
    1 への結合はその−ＮＲ1 −の窒素原子又はその−ＯＢ
    −の酸素原子を介して行われ、（ここで、Ｒ1 は上で定
    義した通りであり、Ｂはフェニレン基、シクロヘキシレ
    ン基、ピペリジニレン基又はピリジニレン基を示し、そ
    のピペリジニレン基は３又は４位を介してその−ＮＲ1
    −又はその酸素原子に結合し、窒素原子に隣接するメチ
    レン基はカルボニル基で更に置換されていてもよ
    い。）、Ｙ3 は−ＣＯ−、−Ａ2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ
    （ＮＨＲ2)ＣＯ−、−ＮＲ2 Ａ3ＣＯ−、−ＯＡ3 ＣＯ
    −又は−ＣＯＡ3 ＣＯ−を示し、（ここで、Ｒ1 及びＡ
    2 は上で定義した通りであり、Ａ3 はＣ1-5 アルキル
    基、アリール基又はアリールＣ1-3 アルキル基で任意に
    置換されていてもよいｎ−Ｃ1-3 アルキレン基を示し、
    Ｒ2 は水素原子、Ｃ1-5 アルキル基、アリールＣ1-3 ア
    ルキル基、アリール基、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル
    基、Ｃ1-5 アルカノイル基、Ｃ1-5 アルキルスルホニル
    基、アリールＣ1-3 アルキルスルホニル基又はアリール
    スルホニル基、アリール基又はアリールＣ1-3 アルキル
    基で任意に置換されていてもよいホルミル基を示し、そ
    の−Ａ2 ＣＯ−はそのＡ2 を介してそのＹ2 に結合し、
    その−ＮＲ2Ａ3 ＣＯ−はその−ＮＲ2 −を介してその
    Ｙ2 に結合し、その−ＯＡ3 ＣＯ−はその酸素原子を介
    してそのＹ2 に結合するが、−ＮＲ2 −又は−ＯＡ3 Ｃ
    Ｏ−はそのＹ2 の窒素原子に結合することができな
    い。）、Ｅはヒドロキシ基、Ｃ1-6 アルコキシ基、フェ
    ニルアルコキシ基（そのアルコキシ部分は炭素原子１〜
    ３個を含んでいてもよい）、Ｃ3-9 シクロアルコキシ基
    （そのＣ5-8 シクロアルキル部分はＣ1-3 アルキル基の
    １又は２個で更に置換されていてもよい）、Ｃ5-8 シク
    ロアルコキシ基｛そのシクロアルキル部分の３又は４位
    のメチレン基は酸素原子又はアルキル基、フェニルアル
    キル基又はフェニルアルコキシカルボニル基（そのアル
    キル及びアルコキシ部分は各々炭素原子１〜３個を含ん
    でいてもよい）で任意に置換されていてもよいイミノ基
    又はＣ2-6 アルカノイル基で置換され、そのシクロアル
    キル部分はＣ1-3 アルキル基の１又は２個で更に置換さ
    れていてもよい｝、シクロアルケニルオキシ基（そのシ
    クロアルケニル部分は炭素原子４〜７個を含んでいても
    よい）、アルケニルオキシ基、フェニルアルケニルオキ
    シ基、アルキニルオキシ基又はフェニルアルキニルオキ
    シ基（但し、その酸素原子への結合は二重又は三重結合
    をもつ炭素原子から開始せず、そのアルケニル及びアル
    キニル部分は各々炭素原子３〜５個を含んでいてもよ
    い）、シクロアルキルアルコキシ基（そのシクロアルキ
    ル部分は炭素原子３〜８個を含んでいてもよく、そのア
    ルコキシ部分は炭素原子１〜３個を含んでいてもよ
    い）、ビシクロアルキル部分がＣ1-3 アルキル基の１又
    は２個で任意に置換されていてもよい合計８〜１０個の
    炭素原子を有するビシクロアルコキシ基、1,３−ジヒド
    ロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシ基又は
    Ｒ5 −ＣＯＯ（Ｒ3 ＣＲ4)Ｏ−基、（ここで、Ｒ3 は水
    素原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基又
    はフェニル基を示し、Ｒ4 は水素原子又はＣ1-6 アルキ
    ル基を示し、Ｒ5 はＣ1-5 アルキル基、Ｃ1-5 アルコキ
    シ基、Ｃ5-7 シクロアルキル基又はＣ 5-7 シクロアルコ
    キシ基を示す。）、或いは天然アミノ酸又はそのエステ
    ルのα−アミノ基を示すが、上記群の定義で言及された
    『アリール基』、『フェニル基』又は『フェニレン基』
    なる語は、特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は
    ヨウ素原子、アルキル基、トリフルオロメチル基、ニト
    ロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
    基、アルカノイルアミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ
    基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキ
    シカルボニルアルコキシ基、アルコシキカルボニルアル
    コキシ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボ
    ニル基又はジアルキルアミノカルボニル基で任意に一、
    二又は三置換されていてもよいフェニル基又はフェニレ
    ン基（その置換基は同一か又は異なっていてもよく、上
    記アルキル及びアルコキシ部分は各々炭素原子１〜３個
    を含んでいてもよい）を意味し、天然アミノ基のエステ
    ルはＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ5-7 シクロ
    アルキル、フェニル又はフェニルＣ1-3 アルキルエステ
    ルを意味する。]
  2. 【請求項２】 Ｒa が４−ピリジル基を示す場合には、
    （ａ）Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−、
    −Ｃ（ＣＨ3)2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は−Ｃ
    Ｈ2 ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−を示し、Ｙ2 が1,３又は1,４−
    フェニレン基を示し、Ｙ3 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ2
    ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロ
    キシ基、メトキシ基又はエトキシ基を示すか、（ｂ）Ｙ
    1 が−ＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｙ2 が３又は４−ピペリジ
    ニレン基を示し、Ｙ3 が−ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＯ−又は
    −ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ基又はエトキ
    シ基を示すか、（ｃ）Ｙ1 が−ＣＯＣＨ2 −を示し、Ｙ
    2 が1,４−フェニレン基を示し、Ｙ3 が−ＯＣＨ2 ＣＯ
    −を示し、Ｅがヒドロキシ基又はtert−ブチルオキシ基
    を示すことは同時に可能でないという条件で、Ｒa が３
    又は４−ピリジル基を示し、Ｙ1 が−ＣＯ−、−ＣＯＣ
    Ｏ−、−Ａ1 ＣＯ−、−ＣＯＡ1 −又は−ＣＯＡ1 ＣＯ
    −を示し、｛ここで、Ａ1 はＣ1-5 アルキル基、フェニ
    ル基又はフェニルＣ1-3 アルキル基で任意に置換されて
    いてもよいｎ−Ｃ1-5 アルキレン基（上記フェニル及び
    フェニルアルキル基のフェニル環は各々ヒドロキシ又は
    メトキシ基で任意に置換されていてもよい）を示す｝、
    Ｙ2 が1,３−フェニレン基、1,４−フェニレン基、３−
    ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基、1,４−ピペ
    ラジニレン又は−ＮＲ1 Ｂ−を示し、そのＹ1 への結合
    がその−ＮＲ1 −の窒素原子を介して行われ、（ここ
    で、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1-5 アルキル基、フェニル基又
    はフェニルＣ1-3アルキル基を示し、Ｂは1,３−フェニ
    レン基、1,４−フェニレン基、1,３−シクロヘキシレン
    基、1,４−シクロヘキシレン基、３−ピペリジニレン基
    又は４−ピペリジニレン基を示す。）、Ｙ3 が−ＣＯ
    −、−Ａ2 ＣＯ−、−ＮＲ2 Ａ3 ＣＯ−又は−ＯＡ3 Ｃ
    Ｏ−を示し、（ここで、Ａ2 はＣ1-5 アルキル基、フェ
    ニル基又はフェニルＣ1-3 アルキル基で任意に置換され
    ていてもよいｎ−Ｃ1-4 アルキレン基を示し、Ａ3 はＣ
    1-5 アルキル基、フェニル基又はフェニルＣ1-3 アルキ
    ル基で任意に置換されていてもよいｎ−Ｃ1-3 アルキレ
    ン基を示し、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1-5 アルキル基、フェ
    ニルＣ1-3 アルキル基、フェニル基、Ｃ1-5 アルコキシ
    カルボニル基又はＣ1-5 アルカノイル基を示し、その−
    Ａ2 ＣＯ−はそのＡ2 を介してそのＹ2 に結合し、その
    −ＮＲ2 Ａ3 ＣＯ−はその−ＮＲ2 −を介してそのＹ2
    に結合し、その−ＯＡ3 ＣＯ−はその酸素原子を介して
    そのＹ2 に結合するが、−ＮＲ2 −又は−ＯＡ3 ＣＯ−
    はそのＹ2 の窒素原子に結合することができない。）、
    Ｅがヒドロキシ基、Ｃ1-6 アルコキシ基、フェニルアル
    コキシ基（そのアルコキシ部分は炭素原子１〜３個を含
    んでいてもよい）、Ｃ4-7 シクロアルコキシ基又はＲ5
    ＣＯＯ（Ｒ3 ＣＲ4)Ｏ−、（ここで、Ｒ3 は水素原子、
    Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基又はフェニ
    ル基を示し、Ｒ4 は水素原子又はＣ1-6 アルキル基を示
    し、Ｒ5 はＣ1-5 アルキル基、Ｃ1-5 アルコキシ基、Ｃ
    5-7 シクロアルキル基又はＣ 5-7 シクロアルコキシ基を
    示す。）、或いは天然アミノ酸又はそのエステルのα−
    アミノ基を示す、請求項１記載の一般式Ｉのピペラジン
    誘導体、その互変異性体、その立体異性体もしくはその
    混合物又はその塩。
  3. 【請求項３】 （ａ）Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ
    （ＣＨ3)ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＣＨ2 Ｃ
    Ｈ（ＣＨ3)ＣＯ−を示し、Ｙ2 が1,３又は1,４−フェニ
    レン基を示し、Ｙ3 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2
    ＣＯ−又は−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ
    基、メトキシ基又はエトキシ基を示すか、（ｂ）Ｙ1 が
    −ＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｙ2 が３又は４−ピペリジニレ
    ン基を示し、Ｙ3 が−ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＯ−又は−Ｏ
    ＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ基又はエトキシ基
    を示すか、（ｃ）Ｙ1 が−ＣＯＣＨ2 −を示し、Ｙ2 が
    1,４−フェニレン基を示し、Ｙ3 が−ＯＣＨ2 ＣＯ−を
    示し、Ｅがヒドロキシ基又はtert−ブチルオキシ基を示
    すことは同時に可能でないという条件で、Ｒa が４−ピ
    リジル基を示し、Ｙ1 が−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−Ａ
    1 ＣＯ−、−ＣＯＡ1 −又は−ＣＯＡ1 ＣＯ−を示し、
    ｛ここで、Ａ1 はＣ1-5 アルキル基、フェニル基又はフ
    ェニルＣ1-2 アルキル基で任意に置換されていてもよい
    ｎ−Ｃ1-5 アルキレン基（上記フェニル基及びフェニル
    アルキル基のフェニル環は各々ヒドロキシ基又はメトキ
    シ基で任意に置換されていてもよい）を示す｝、Ｙ2 が
    1,４−フェニレン基、４−ピペリジニレン基、1,４−ピ
    ペラジニレン基又は−ＮＲ1 Ｂ−を示し、そのＹ1 がそ
    の−ＮＲ1 −の窒素原子を介して結合され、（ここで、
    Ｒ1 は水素原子、Ｃ1-5 アルキル基、フェニル基又はフ
    ェニルＣ1-2アルキル基を示し、Ｂは1,３−フェニレン
    基、1,４−フェニレン基、1,３−シクロヘキシレン基、
    1,４−シクロヘキシレン基、３−ピペリジニレン基又は
    ４−ピペリジニレン基を示す。）、Ｙ3 が−ＣＯ−、−
    Ａ2 ＣＯ−、−ＮＲ2 Ａ3 ＣＯ−又は−ＯＡ3 ＣＯ−を
    示し、（ここで、Ａ2 はＣ1-3 アルキル基、フェニル基
    又はフェニルＣ1-2 アルキル基で任意に置換されていて
    もよいｎ−Ｃ1-4 アルキレン基を示し、Ａ3 はＣ1-5 ア
    ルキル基、フェニル基又はフェニルＣ1-3 アルキル基で
    任意に置換されていてもよいｎ−Ｃ1-3 アルキレン基を
    示し、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1-3 アルキル基、Ｃ1-5 アル
    コキシカルボニル基又はＣ1-3アルカノイル基を示し、
    その−Ａ2 ＣＯ−はそのＡ2 を介してそのＹ2 に結合
    し、その−ＮＲ2 Ａ3 ＣＯ−はその−ＮＲ2 −を介して
    そのＹ2 に結合し、その−ＯＡ3 ＣＯ−はその酸素原子
    を介してそのＹ2 に結合するが、−ＮＲ2 −又は−ＯＡ
    3 ＣＯ−はそのＹ2 の窒素原子に結合することができな
    い。）、Ｅがヒドロキシ基、Ｃ1-5 アルコキシ基、Ｃ
    5-7 シクロアルコキシ基又はＲ5 ＣＯＯ（Ｒ3 ＣＲ4)Ｏ
    −、（ここで、Ｒ3 は水素原子、Ｃ1-3 アルキル基又は
    Ｃ5-7 シクロアルキル基を示し、Ｒ4 は水素原子を示
    し、Ｒ5 はＣ1-5 アルキル基又はＣ1-3 アルコキシ基を
    示す。）、或いは天然アミノ酸又はそのＣ1-6 アルカノ
    ール又はベンジルアルコールとのエステルのα−アミノ
    基を示す、請求項１記載の一般式Ｉのピペラジン誘導
    体、その互変異性体、その立体異性体もしくはその混合
    物又はその塩。
  4. 【請求項４】 （ａ）Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ
    （ＣＨ3)ＣＯ−、−Ｃ（ＣＨ3)2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ
    2 ＣＯ−又は−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)ＣＯ−を示し、Ｙ2
    が1,３又は1,４−フェニレン基を示し、Ｙ3 が−ＣＨ2
    ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ−又は−ＯＣＨ2 ＣＯ−を
    示し、Ｅがヒドロキシ基、メトキシ基又はエトキシ基を
    示すか、（ｂ）Ｙ1 が−ＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｙ2 が４
    −ピペリジニレン基を示し、Ｙ3 が−ＣＯ−、−ＣＨ2
    ＣＯ−又は−ＯＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ基
    又はエトキシ基を示すか、（ｃ）Ｙ1 が−ＣＯＣＨ2 −
    を示し、Ｙ2 が1,４−フェニレン基を示し、Ｙ3 が−Ｏ
    ＣＨ2 ＣＯ−を示し、Ｅがヒドロキシ基又はtert−ブチ
    ルオキシ基を示すことは同時に可能でないという条件
    で、Ｒa が４−ピリジル基を示し、Ｙ1 が−ＣＯ−、−
    ＣＯＣＯ−、−Ａ1 ＣＯ−、−ＣＯＡ1 −又は−ＣＯＣ
    Ｈ2ＣＯ−を示し、（ここで、Ａ1 はメチル基又はメト
    キシフェニル基で任意に置換されていてもよいｎ−Ｃ
    1-4 アルキレン基を示す。）、Ｙ2 が1,４−フェニレン
    基、４−ピペリジニレン基、1,４−ピペラジニレン基又
    は−ＮＲ1 Ｂ−を示し、そのＹ1 との結合がその−ＮＲ
    1 −の窒素原子を介して行われ、（ここで、Ｒ1 は水素
    原子を示し、Ｂは1,３−フェニレン基、1,４−フェニレ
    ン基、1,３−シクロヘキシレン基、1,４−シクロヘキシ
    レン基又は４−ピペリジニレン基を示す。）、Ｙ3 が−
    ＣＯ−、−Ａ2 ＣＯ−、−ＮＲ2 Ａ3 ＣＯ−又は−ＯＡ
    3 ＣＯ−を示し、（ここで、Ａ2 はｎ−Ｃ1-3 アルキレ
    ン基を示し、Ａ3 はｎ−Ｃ1-2 アルキレン基を示し、Ｒ
    2 は水素原子、メチル基、ベンジル基、フェニルエチル
    基又はアセチル基を示し、その−Ａ2 ＣＯ−はそのＡ2
    を介してそのＹ2 に結合し、その−ＮＲ2 Ａ3ＣＯ−は
    その−ＮＲ2 −を介してそのＹ2 に結合し、その−ＯＡ
    3 ＣＯ−はその酸素原子を介してそのＹ2 に結合する
    が、−ＮＲ2 −又は−ＯＡ3 ＣＯ−はそのＹ2 の窒素原
    子に結合することができない。）、Ｅがヒドロキシ基、
    Ｃ1-4 アルコキシ基、Ｃ5-7 シクロアルコキシ基又はＲ
    5 ＣＯＯ（Ｒ3 ＣＲ4)Ｏ−、（ここで、Ｒ3 は水素原子
    又はＣ1-3 アルキル基を示し、Ｒ4 は水素原子を示し、
    Ｒ5 はＣ1-5 アルキル基又はＣ1-3 アルコキシ基を示
    す。）、或いはグリシニル基又はそのメチルエステルを
    示す、請求項１記載の一般式Ｉのピペラジン誘導体、そ
    の互変異性体、その立体異性体もしくはその混合物又は
    その塩。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の一般式Ｉの下記のピペラ
    ジン誘導体、その互変異性体又はその塩。 （ａ） [４−ｔｒａｎｓ− [３− [４−（４−ピリジ
    ル）ピペラジン−１−イル] プロピオニル] アミノ] シ
    クロヘキサンカルボン酸、（ｂ）３− [４−ｔｒａｎｓ
    − [４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル]カル
    ボニルアミノ] シクロヘキシルプロピオン酸、（ｃ）３
    − [４−ｔｒａｎｓ− [４− [４−（４−ピリジル）ピ
    ペラジン−１−イル] マロニルアミノ] シクロヘキシル
    カルボン酸、（ｄ）３− [４− [４−（４−ピリジル）
    ピペラジン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノ
    プロピオン酸、（ｅ） [４− [４−（４−ピリジル）ピ
    ペラジン−１−イル] カルボニルアミノ] ピペリジノ酢
    酸、（ｆ）メチル [４−ｔｒａｎｓ− [３− [４−（４
    −ピリジル）ピペラジン−１−イル] プロピオニル] ア
    ミノ] シクロヘキサンカルボキシレート、（ｇ）メチル
    ３− [４−ｔｒａｎｓ− [４−（４−ピリジル）ピペラ
    ジン−１−イル] カルボニルアミノ] シクロヘシルプロ
    ピオネート、（ｈ）メチル [４−ｔｒａｎｓ− [４−
    （４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] マロニルアミ
    ノ] シクロヘキシルカルボキシレート、（ｉ）メチル４
    −[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] カル
    ボニルアミノ] ピペリジノアセテート、（ｊ）シクロヘ
    キシル [４−ｔｒａｎｓ−[[４−（４−ピリジル）ピペ
    ラジン−１−イル] アセチル] アミノ] シクロヘキサン
    カルボキシレート、（ｋ）イソブチル [４−ｔｒａｎｓ
    −[[４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル] アセ
    チル] アミノ] シクロヘキサンカルボキシレート。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
    合物と有機又は無機酸又は塩基との生理的に許容しうる
    塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
    合物又は請求項６記載の生理的に許容しうる塩を任意の
    不活性担体及び／又は希釈剤の少なくとも１種と共に含
    む医薬組成物。
  8. 【請求項８】 小さな又は大きな細胞集合体が生じるか
    又は細胞マトリックスの相互作用が関与する疾患を治療
    又は予防するのに適する医薬組成物を調製するための請
    求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 請求項７記載の医薬組成物の調製方法で
    あって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を
    １種以上の不活性担体及び／又は希釈剤中に非化学方法
    で混合することを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜６記載の一般式Ｉの化合物
    の製造方法であって、 ａ．下記一般式ＩＩ 【化２】 （式中、Ｒa 及びＹ1 は上で定義した通りである。）を
    有する化合物又はその反応性誘導体を下記一般式ＩＩＩ Ｈ−Ｙ2 ′−Ｙ3 −Ｅ′ （ＩＩＩ） （式中、Ｙ3 は請求項１〜５で定義した通りであり、Ｙ
    2 ′はフェニレン基を除いて請求項１〜５でＹ2 に示さ
    れた意味を有し、Ｅ′はＣ1-6 アルコキシ基、フェニル
    Ｃ1-3 アルコキシ基又はＣ5-7 シクロアルコキシ基を示
    す。）を有する化合物と反応させる方法、又は ｂ．一般式ＩのＲ2 又はＥの少なくとも１個が反応性水
    素原子を含まねばならない化合物（但し、ＥはＲ5 ＣＯ
    Ｏ（Ｒ3 ＣＲ4)Ｏ−を除いて請求項１〜５のＥに示され
    た意味を有する。）を製造するために、下記一般式ＩＶ 【化３】 （式中、Ｒa 及びＹ1 〜Ｙ3 は請求項１〜５で定義した
    通りであり、Ｅ″はヒドロキシ基を示すか又は隣接のＹ
    3 のカルボニル基と一緒に加水分解、酸又は塩基による
    処理、熱分解又は水添分解によりカルボキシル基に変換
    される基を示すが、ＮＲ2 又はＥ″の少なくとも１個は
    切断可能基を含まねばならない。）を有する化合物を一
    般式ＩのＲ2 又はＥの少なくとも１個が反応性水素原子
    を含まねばならない（但し、ＥはＲ5 ＣＯＯ（Ｒ3 ＣＲ
    4)Ｏ−を除いて請求項１〜５のＥに示された意味を有す
    る。）化合物に変換する方法、又は ｃ．一般式ＩのＹ2 がフェニレン基を除いて請求項１〜
    ５に示された意味を有し、Ｙ3 が−Ａ2 ＣＯ−（Ａ2 は
    Ｃ1-5 アルキル基、フェニル基又はフェニルＣ1- 3 アル
    キル基で任意に置換されていてもよいｎ−Ｃ2-4 アルケ
    ニレン基を示す。）を示す化合物を製造するために、下
    記一般式Ｖ 【化４】 （式中、Ｒa 及びＹ1 は請求項１〜５の通りであり、Ｙ
    2 はフェニレン基、３−ピペリジニレン基又は４−ピペ
    リジニレン基を除いて請求項１〜５のＹ2 に示された意
    味を有する。）を有する化合物を下記一般式ＶＩ Ａ2 ′−ＣＯ−Ｅ （ＶＩ） （式中、Ｅは請求項１〜５の通りであり、Ａ2 ′はＣ
    1-5 アルキル基、フェニル基又はフェニルＣ1-3 アルキ
    ル基で任意に置換されていてもよいｎ−Ｃ2-4 アルケニ
    レン基を示す。）を有する化合物と反応させる方法、又
    は ｄ．下記一般式ＶＩＩ 【化５】 （式中、Ｒa は請求項１〜５の通りである。）を有する
    化合物を下記一般式ＶＩＩＩ Ｚ1 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｅ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 及びＥは請求項１〜５で定義
    した通りであり、Ｚ1 は求核脱離基を示し、Ｙ1 がカル
    ボニル基を示す場合には、Ｚ1 はＲ1 と共に更に炭素−
    窒素結合示す。）を有する化合物と反応させる方法、又
    は ｅ．一般式ＩのＥがＣ1-6 アルコキシ基、フェニルＣ
    1-3 アルコキシ基、Ｃ5-7シクロアルコキシ基又はＲ5
    ＣＯＯ（Ｒ3 Ｒ4)Ｏ−を示す化合物を製造するために、
    下記一般式ＩＸ 【化６】 （式中、Ｒa 及びＹ1 〜Ｙ3 は請求項１〜５で定義した
    通りである。）を有する化合物を下記一般式Ｘ ＨＯ−Ｒb （Ｘ） を有する化合物又は下記一般式ＸＩ Ｚ2 −Ｒc （ＸＩ） ｛式中、Ｒb はＣ1-6 アルキル基、フェニルＣ1-3 アル
    キル基又はＣ5-7 シクロアルキル基を示し、Ｒc はＣ
    1-6 アルキル基、フェニルＣ1-3 アルキル基又はＣ5-7
    シクロアルキル基又はＲ5 ＣＯＯ（Ｒ3 Ｒ4)−を示し、
    （ここで、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は請求項１〜５で定義し
    た通りである）、Ｚ2 は脱離基を示す。｝を有する化合
    物と反応させる方法、又は ｆ．下記一般式ＸＩＩ 【化７】 （式中、Ｒa は請求項１〜５で定義した通りであり、Ｚ
    3 及びＺ4 は同一か又は異なってもよく、求核脱離基を
    示す。）を有する化合物を下記一般式ＸＩＩＩ ＮＨ2 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｅ （ＸＩＩＩ） ｛式中、Ｅ、Ｙ2 及びＹ3 は請求項１〜５で定義した通
    りであり、Ｙ1 は−Ａ1 ＣＯ−又は−Ａ2 ＳＯ2 −（Ａ
    1 及びＡ2 は請求項１〜５で定義した通りである）を示
    す。｝を有する化合物と反応させる方法、場合によって
    は、上記反応に用いられた保護基を再び切断する方法及
    び／又は場合によっては、このようにして得られた一般
    式Ｉの化合物をその立体異性体に分割する方法及び／又
    はこのようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、
    更に詳細には医薬用にその生理的に許容しうる塩に変換
    する方法、を特徴とする方法。
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