CZ200375A3 - Piperidinové sloučeniny pro použití jako CCR-3 inhibitory - Google Patents

Piperidinové sloučeniny pro použití jako CCR-3 inhibitory Download PDF

Info

Publication number
CZ200375A3
CZ200375A3 CZ200375A CZ200375A CZ200375A3 CZ 200375 A3 CZ200375 A3 CZ 200375A3 CZ 200375 A CZ200375 A CZ 200375A CZ 200375 A CZ200375 A CZ 200375A CZ 200375 A3 CZ200375 A3 CZ 200375A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
och3
atom
phenyl
Prior art date
Application number
CZ200375A
Other languages
English (en)
Inventor
Trevor John Howe
Gurdip Bhalay
Grand Darren Mark Le
Thomas Storz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0017174A external-priority patent/GB0017174D0/en
Priority claimed from GB0023326A external-priority patent/GB0023326D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ200375A3 publication Critical patent/CZ200375A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky ’’Vynález se týká organických sloučenin, jejich přípravy a jejich použití jako farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu .
Podle jednoho aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I
Ar2 (i) ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém
Ar1 je fenylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenů,
Ar2 je' fenylová skupina nebo naftylová skupina, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8. atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R1 je atom vodíku nebo alkylová skupina případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylová skupina s 1 až 8 atomy
uhlíku, acyloxyskupina, skupina -N(R2)R3, atom halogenu, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupina -CON(R4)R5 nebo j.ednovazná cyklická organická skupina,
R2 a R3 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo R2 je atom vodíku a R3 je acylová skupina nebo skupina -SO2R6, nebo R2 a R3 dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny, značí 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu,
R4 a R5 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny, značí 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu,
R6 je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina případně substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku a n je 1, 2, 3 nebo 4, s tou výhradou, že v případě kdy Ar1 p-chlorfenylová skupina a R1 je atom vodíku, Ar2 není fenylová skupina nebo pnitrofenylová skupina.
Výrazy použité v popisu mají následující významy:
Výraz alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku jak je zde použit značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s r>
nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená hexylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená heptylová skupina, nebo nerozvětvená nebo rozvětvená oktylová skupina. Výhodnými alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz alkoxylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, jak je zde použit značí alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, jako jsou například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, tercbutoxylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentoxylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená hexyloxylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená heptyloxylová skupina, nebo nerozvětvená nebo rozvětvená oktyloxylová skupina. Výhodnými alkoxylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku jsou alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz halogenalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku jak je zde použit značí alkylovou skupinu, jak byla definována výše substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu.
Výraz acylová skupina jak je zde použit značí alkylkarbonylovou skupinu, například alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku může být jedna z alkylových skupin s 1 až 8 atomy uhlíku uvedených výše, případně substituovaná jedním nebo více atomy halogenu; cvkloalkylkarbonylovou skupinu, například cykloalkylkarbonylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde cykloalkylová část s 3 až 8 atomy uhlíku může být, například cyklopropylové skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, eykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina; 5- nebo 6- člennou heterocyklylkarbonylovou skupinu s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry, v kruhu, jako je furylkarbonylová skupina nebo pyridylkarbonylová skupina; arylkarbonylovou skupinu, jako je například arylkarbonylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, jako je benzoylová skupina; nebo arylalkyl4 *· ··· karbonylovou skupinu, například arylalkylkarbonylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je benzylkarbonylová skupina nebo fenylethylkarbonylová skupina. Výhodnou acylovou skupinou je alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Výraz acyloxyskupina, jak je zde použit, znamená například alkylkarbonyloxyskupinu, například alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylová část s 1 až 8 atomy uhlíku může být jednou z alkylových skupin s 1 až 8 atomy uhlíku uvedených výše, které mohou být substituovány jedním nebo více atomy halogenu; cykloalkylkarbonyloxyskupinu, například cykloalkylkarbonyloxyskupinu s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku může být například cyklopropylové skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina; 5- nebo' 6- členná heterocyklylkarbonyloxyskupina s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu, vybranými z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu -síry, - jako as furylkarbonyloxyskupina nebo pvridylkarbonyloxyskupina; arylkarbonyloxyskupinu, například arylkarbonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, jako je benzoyloxyskupina; nebo arylalkylkarbonyloxyskupinu, například aryialkylkarbonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je benzylkarbonyloxyskupina nebo fenyiethylkarbonyloxyskupina. Výhodnými acyloxyskupinami jsou alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Výraz atom halogenu, jak je zde použit, znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu.
V substituentu Ar1, může být fenylová skupina substituo5
vána jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, s výhodou jedním nebo dvěma atomy halogenu, přednostně vybranými z atomů fluoru a atomů chloru. Jestliže je jako substituent přítomen jeden atom halogenu, pak je v para poloze vzhledem k přítomné karbonylové skupině. Jestliže jsou jako substituenty přítomny dva nebo tři atomy halogenu, pak jeden je v para poloze k přítomné karbonylové skupině a alespoň jeden ze zbývajících je v ortho poloze k přítomné karbonylové skupině.
Ar2, jako substituovaná fenylová skupina, může být například fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti, s výhodou jedním, dvěma nebo třemi výše zmíněnými substituenty. Ar2 může být, například, monosubstituovaná fenylová skupina, kde substituent, s výhodou atom halogenu, kyanoskupina, . nitroskupina nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, je s výhodou v ortho nebo meta poloze vzhledem k přítomné skupině -CH=CH-. Ar2 může být alternativně například disubstituovaná fenylová skupina, kde substituenty jsou s výhodou vybrány ze skupiny -zahrnující -atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu,' nitroskupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituenty jsou zejména dva atomy halogenu (stejné nebo různé atomy halogenu), dvě alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dvě halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden atom halogenu a jedna kyanoskupina, jeden atom halogenu a jedna alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden atom halogenu a jedna nitroskupina, jeden atom halogenu a jedna hydroxylová skupina, jeden atom halogenu a jedna halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jedna kyanoskupina a jedna alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jedna hydroxylová skupina a
jedna alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhliku nebo jedna hydroxylová skupina a jedna alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Ar2 alternativně může být například, trisubstituovaná fenylová skupina, ve které substituenty jsou s výhodou vybrány ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, zejména tři atomy halogenu (stejné nebo dvě nebo tři různé atomy halogenu), nebo dvě alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a jeden atom halogenu, hydroxylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové části. ,Ar2 může být alternativně, například, pentasubstituovaná fenylová skupina, ve které substituenty jsou s výhodou atomy halogenu, zejména atomy fluoru. Zejména výhodnými skupinami Ar2 jsou kyanofenylová skupina, zejména meta-kyanofenylová skupina, a disubstituovaná fenylová skupina, kde jeden substituent je alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou v ortho poloze ke skupině -CH=CH- a druhý substituent, s výhodou v para poloze k alkoxylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku, je alkoxylová skupina s až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
R1 jako případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku je s výhodou substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaná methylová skupina nebo ethylová skupina. Jestliže substituent R1 je substituován cyklickou organickou skupinou, pak tato může být karbocyklická nebo heterocyklická skupina, například karbocyclická skupina s 3 až 15 atomy uhlíku nebo 5- až 7-členná heterocyklická skupina s jedním nebo více, s výhodou jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy v kruhu, vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Karbocyklické skupiny s 3
až 15 atomy uhlíku mohou být například cykloalifatická skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, s výhodou cykloalkylové skupina s pěti nebo šesti členy v kruhu, jako je cyklopentylová skupina, methylcyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Karbocyclickou skupinou s 3 až 15 atomy uhlíku může být alternativně, například, aromatická skupina s 6 až 15 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, atomem halogenu, kyanoskupinou, skupinami -CON(R4)R5, -SO2N(R4)R5 nebo alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, kde R4 a R5 mají význam uvedený výše. Heterocyklická skupina může mít v kruhu jeden atom dusíku, jeden atom kyslíku nebo jeden atom síry nebo může mít dva atomy dusíku nebo jeden atom kyslíku a jeden nebo dva atomy dusíku nebo jeden atom síry a jeden atom nebo dva atomy dusíku v kruhu. Heterocyklickou skupinou je s výhodou heterocyklická aromatická skupina, zejména 5- nebo 6- členná heterocyklická skupina, jako je furylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina nebo pyridylová skupina'. Zejména výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, fenylovou skupinou, nebo 5- nebo 6členná heterocyklická aromatická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu, vybranými - ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve volné formě nebo ve formě soli, jsou ty, ve kterých
Ar1 je fenylová skupina substituovaná atomen fluoru nebo atomem chloru v para poloze vzhledem k přítomné karbonylové skupině a případně dále substituovaná atomem halogenu v ortho poloze vzhledem k přítomné karbonylové skupině,
Ar~ je fenylová skupina monosubstituovaná substituentem vybra8
halogenu, kyanoskupinu, s 1 až 4 atomy uhlíku, ným ze skupiny zahrnující atom nitroskupinu a alkoxylovou skupinu fenylová skupina substituovaná dvěma substituenty, které mohou být stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo fenylová skupina substituovaná třemi substituenty, které mohou být stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylová skupina substituovaná alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 5- nebo 6- členná heterocyklická aromatická skupina s jedním nebo více heteroatomy v kruhu vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a n je 1 nebo 2.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli jsou ty, ve kterých Ar1 je fenylová skupina substituovaná atomem fluoru nebo atomem chloru v para poloze k přítomné karbonylové skupině,
Ar2 je fenylová skupina substituovaná v ortho poloze k přítomné -CH=CH- skupině aikoxyiovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a v para poloze s alkoxylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku kyanoskupinou, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 5- nebo 6- členná heterocyklická aromatická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu, vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a n j e 1.
Sloučeniny 'obecného vzorce I jsou schopné tvořit adiční sole s kyselinami, zejména adiční sole s farmaceuticky použitelnými kyselinami. Farmaceuticky použitelné adiční sole sloučenin obecného vzorce I s kyselinami zahrnují adiční sole s anorganickými kyselinami, například s halogenovodíkovými kyselinami, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkové nebo kyselina jodovodíková, s kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou; a organickými kyselinami, například alifatickými monokarboxylovými kyselinami, jako je kyselina mravenčí,, kyselina octová, kyselina trif luoroctová, kyselina propionová a kyselina máselná, alifatickými hydroxykyselinami jako je. kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina jablečná, dikarboxylovými kyselinami, jako je kyselina malonová nebo kyselina jantarová, aromatickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina benzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina difenyloctová nebo kyselina trifenyloctová, aromatické hydroxykyseliny, jako je o-hydroxybenzoová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, 1-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina nebo 3-hydroxynaftalen-2karboxylová kyselina, a sulfonovými kyselinami, jako je methansulfonová kyselina1 nebo benzensulfonová kyselina. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I známými postupy používanými pro tvorbu solí.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové skupiny mohou také tvořit sole s bázemi,, zejména s farmaceuticky použitelnými bázemi, jako
jsou báze běžně používané v oboru; vhodnými takovými sole jsou sole s kovy, zejména s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodné, draselné, vápenaté a horečnaté sole nebo sole s amoniakem nebo farmaceuticky použitelnými aminy nebo heterocyklickými bázemi, jako jsou ethanolaminy, benzylaminy, pyridin. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I známými postupy používanými pro tvorbu solí.
Jestliže R1 má jiný význam než je atom vodíku, pak atom uhlíku, ke kterému je substituent R1 v obecném vzorci I připojen, je asymetrický, a v tomto případě sloučeniny existují v individuálních opticky aktivních isomerních formách nebo v jejich směsích, to je jako racemáty nebo diastereomerní směsi. Tento vynález zahrnuje jek individuální opticky aktivní R a S isoméry jakož i jejich směsi, například jejich racemické nebo diastereomerní směsi.
Specifickými zejména výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny popsané dále v příkladech, zejména v příkladech 4, 9, 10, 15, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 28, 29, 30, 37, 38, 40, 42, 43, 44 a 45.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že (i) (A) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
Ar1—
N-(CH2)n
R1
Η H (II) »· ···· se sloučeninou obecného vzorce III
•
•
• • ··· · · • • • · • •
•
O
II
Ho— C
CH=CH-Ar2 (III) nebo jejím derivátem vytvářejícím amid, ve kterých Ar1, Ar2, R1 a n mají význam uvedený výše, nebo (B) reakcí sloučeniny obecného vzorce III, nebo jejího derivátu vytvářejícího amid se sloučeninou obecného vzorce IV
O
II
Ar1—C
,N~(CH2)n
IV) ve kterém Ar1, R1 a n mají význam uvedený výše a Z znamená substrát pevné fáze chemicky vázaný na přítomný atom dusíku, který se po Odštěpení' vzniklého produktu ze substrátu Z nahradí za atom vodíku;, a (ii) produkt se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli.
V postupu podle varianty (A) , se sloučenina obecného vzorce II může vyskytovat ve volné formě nebo ve formě soli. Postup podle varianty (A) se může provádět použitím známých metod, například reakcí sloučeniny obecného vzorce II s halogenidem kyseliny, zejména chloridem kyseliny, kyseliny obecného vzorce III použitím známých postupů pro přípravu pro tvorbu amidů. Běžně se sloučenina vzorce II ve volné formě nebo ve formě soli nechá reagovat s volnou k.arboxylovou kyselinou obecného vzorce III, například použitím známých po12
stupů, jako je reakce v přítomnosti terciárního aminu a peptidického kopulačního činidla, jako je fosfoniová sůl, 2(1H benztriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborát nebo diisopropylkarbodiimid; tato reakce se může provádět v inertním organickém rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan; reakční teplota se běžně pohybuje od 0 do 40°C, s výhodou se používá teplota místnosti.
Podle jiné methody postupu podle varianty (A), se sloučenina obecného vzorce II, s výhodou ve formě soli, nechá reagovat s derivátem vytvářejícím amid derivátem obecného vzorce III, kterým je thioester obecného vzorce IIIA
, (IIIA) ve kterém Ár2 má význam uvedený výše. Reakce se může provádět známými postupy nebo analogicky jak je popsáno výše v příkladech. Může se provádět v přítomnosti terciární báze, jako je N-methylmorolin. S výhodou se provádí v organickém rozpouštědle, nejlépe alkoholu, jako je ethanol. Reakční teplota se může pohybovat například od 30 do 60 °C, s výhodou od 40 do 50°C.
Postup podle varianty (B) se může provádět použitím známých metod, například reakcí na substrát vázané sloučeniny s volnou kyselinou za podmínek používaných pro tvorbu peptidů, například v přítomnosti terciárního aminu a peptidického kopulačního činidla, jak bylo uvedeno výše. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je di13 methylformamid (DMF). Vhodné reakční teploty se pohybují od 0 do 40°C, například od 15 do 25°C. Reakční produkt se odštěpí ze substrátu známým způsobem, například jestliže atom dusíku je vázán na CH2 benzylové skupiny v substituentu Z, reakcí s kyselinou trifluoroctovou.
4 4 44 4 · 4 4 4 « 44 • 4 4 • 4 • 4 4 4 4 4 4 4
4 4 44444 4 4 4 4 · 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
Sloučeniny vzorce III jsou buď obchodně dostupné nebo se mohou připravit známými metodami. Sloučeniny obecného vzorce IIIA se mohou připravit reakcí kyseliny obecného vzorce III s 2,2'-dibenzothiazolyl disulfidem v přítomnosti trifenylfosfinu a terciární báze, jako je N-methylmorfolin,, jak je například popsáno v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V
Ar1—C
NH (V) se sloučeninou obecného vzorce VI
H výše uvedený význam s tou obsahuje reaktivní funkční skupina, pak tato reaktivní formě, jako je například X~(CH2>n-j)—p-R?
H ve kterých Ar1, R1 a n mají výhradou, že v případě že R1 skupinu, jako je hydroxylová skupina může být v chráněné hydroxylová skupina chráněná terc-butoxylovou skupinou, R' je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu, například terc-butoxykarbonylová skupina a X je atom halogenu a jestliže R7 je chránící skupina, nahradí se R7 v produktu za
·· ·· • · * · ·· • · • Φ 4 ·· • · 4494 9
•
• · · ·· · • · 4 4 4 •
• · · • Φ • 9 4 • ·
atom. vodíku a jestliže R1 v produktu obsahuje chráněnou funkční skupinu, nahradí se tato funkční skupina za atom vodíku. Jestliže R7 je atom vodíku, pak reakce mezi sloučeninou obecného vzorce V a solí sloučeniny obecného vzorce VI se může provádět postupem popsaným v US patentu 4559349. Jestliže R7 je chránící skupina, reakce mezi sloučeninami obecného vzorce V a obecného vzorce VI se může provádět známými metodami, například v přítomnosti terciární organické báze jako je triethylamin nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), běžně v inertním organickém rozpouštědle, například v polárním rozpouštědle, jako je například, jako je dimethylformamid, při teplotě od 0 do 40°C, s výhodou při teplotě místnosti. Náhrada chránící skupiny R7 za atom vodíku se může provádět známými postupy; například jestliže R7 je terc-butoxykarbonylová skupina, reakcí s karboxylovou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina. Náhrada chránicí skupiny v R1 se může provádět známými postupy, například jestliže R1 obsahuje chráněnou hydroxylovou skupinu, jako je etherická skupina, například terc-butóxylová skupina, reakcí s bromovodíkem v karboxylové kyselině, jako je kyselina octová; jestliže R7 je chránicí skupina, nahradí se touto reakcí také R7 za atom vodíku. Sloučeniny obecných vzorců V a VI jsou sloučeny známé nebo se mohou připravit, známými postupy.
Tam kde je uveden odkaz na chráněné funkční skupiny nebo chránicí skupiny, pak se tyto chránicí skupiny mohou vybrat podle typu funkčních skupin, například jak je popsáno v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons lne, Second Edition, 1991, kde jsou také uvedeny postupy vhodné pro náhradu chránících skupin za atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou také připravit reakcí ·· ·· . ·* to ·*···· • f · · · · · · toto · ···· ·· to ·· · •••••••to · < « to · ·* · < « · to··· to· «to ·· «to· to· ·· sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VII
R1
I
0= CH-(CH2)n — Ρ“ N-R
Η H <VII>
ve které R1, R7 a n mají význam uvedený výše s redukčním činidlem, jako je kyanoborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný, například použitím známého reduktivního postupu na přípravu aminů, v organickém rozpouštědle, například v etheru, jako je tetrahydrofuran (THF), přičemž reakce se s výhodou provádí při teplotě od O do 40°C, a jestliže R7 je chránicí skupina, nahradí se tato za atom vodíku. Sloučeniny obecného vzorce VII jsou sloučeninami známými nebo se mohou připravit známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 je hydroxymethylová skupina, se mohou také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V s terc-butylesterem (R)-4-formyl-2,2-dimethyl-oxazolidin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce Vila
(Vila) s redukčním činidlem, jako je triacetoxyborohydrid sodný, například za podmínek popsaných výše pro reakci sloučenin obecných vzorců V a VII, a reakcí produktu s vhodným reakčním činidlem pro štěpení oxazolidinového kruhu a náhradou esterové skupiny za atom vodíku, například chlorovodíkem v ethanolu nebo dioxanu, jak je popsáno níže v příkladech, a «· ·· A* 9 ·· 9999 • A · · · · ·· 1 · * · · ·»· r a · · · · · · ·· V··· A A A A • A 99 99 999 99 99 v tomto případě se získá sloučenina obecného vzorce II ve formě hydrochloridu. Reakční produkt ze sloučenin obecných vzorců V a Vila v případě, že je žádoucí zlepšená enantiomerní' čistota, se před štěpením oxazolidinového kruhu nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, jako je di-0,0benzoyl-L-vinná kyselina. Sloučenina obecného vzorce Vila se může připravit postupy popsanými A D Campbell aj ., Synthesis 1707-1709 (1998) nebo G Ageno aj., Tetrahedron 51, 8121-8134 (1995).
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R1 je alkoxymethylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo acyloxymethylová skupina se mohou připravit příslušnou etherifikací nebo acylací sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R1 je hydroxymethylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravit obecného reakcí vzorce
sloučeniny VIII obecného vzorce V se sloučeninou
R1 I
I !~(CH2)n- — C—N-z
/ J. (VIII )
Η H
ve kterém R1, Za n maj í význam uvedený výše, například
použitím známých postupů, jako je reakce v inertním
organickém rozpouštědle, jako je DMF v přítomnosti
terciárního aminu, běžně při teplotě od 40 do 60°C.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravit reakcí
sloučeniny obecného vzorce IX
R1
HO-(CH2)n —-p—N-z Η H (IX) ·· ···· ♦ · · « · · • · · · • · · · ·· ·· ·· • « « • · · • · • · «
v ·· *
• ·· ·' η
• · ·· ·· ve kterém R1, Z a n mají význam definovaný výše, s jodem, například použitím známých postupů, jako je reakce v inertním organickém rozpouštědle, jako je směs tetrahydrofuranu a acetonitrilu v přítomnosti triarylfosfinu a imidazolu, běžně při teplotě od 10 do 40°C. Sloučeniny obecného vzorce IX se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X
R1
HO-(CH2)n
(X) ve kterém R1 a n mají význam definovaný výše, se substrátem na bázi pevné fáze obsahujícím skupinu, jako je aldehydová skupina, reaktivní s aminoskupinou. Tyto substráty na bázi pevné fáze, včetně modifikovaných pryskyřic, zejména modifikovanýché polystyrenovýché pryskyřic, jsou obchodně dostupné. Sloučeniny obecného vzorce X jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit známými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě se mohou převést na formu soli a naopak, běžně známými postupy. Sloučeniny ve volné formě nebo ve formě soli se mohou připravit ve formě hydrátů nebo solvátů obsahujících rozpouštědlo použitě pro krystalizací. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou izolovat z reakčních směsí a čistit běžně známými způsoby. Isomery, jako jsou enantiomery, se mohou připravit běžně známým způsobem, například, frakční krystalizací nebo asymetrickou syntézou z odpovídajících asymetricky substituovaných, to je opticky aktivních, výchozích materiálů.
Sloučeniny obecného vzorce I formě farmaceuticky použitelné soli, ve volné formě nebo dále uváděné jako ve
látky podle vynálezu jsou použitelné jako farmaceutické prostředky. Podle toho se vynález také týká sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli pro použití jako farmaceutických prostředků. Látky podle vynálezu působí jako antagonisty CCR-3 receptoru a inhibují tak infiltraci a aktivaci zánětlivých buněk, zejména eosinofilů, a inhibují alergické reakce. Inhibíční vlastnosti látek podle vynálezu je možno demonstrovat v následujících testech:
CCR-3 vazebný test
V tomto testu se stanoví účinek látek podle vynálezu na vazbu lidského eotaxinu na lidský CCR-3. Rekombinované buňky exprimovaného lidského CCR-3 se zachytí na perličkách připravených z aglutininu pšeničných klíčků (WGA) a polyvinyltoluidenu (PVT) (dostupné od Amersham), specifickou interakcí mezi WGA a cukernými zbytky glykoproteinů na povrchu buněk. [125J]-lidský eotaxin (dostupný od Amersham) se specificky váže na CCR-3 receptory a [125J]-lidský eotaxin se dostává do těsné, blízkosti SPA zrnek.. Z [12tl]-lidského eotaxinu vyzářené á-částice excitují svojí blízkostí fluorofor v perličkách a produkují světlo. Volný [125J]-lidský eotaxin v roztoku není v roztoku v těsné blízkosti scintilačního činidla a tudíž neprodukuje světlo. Počet scintilačních impulsů je proto měřítkem rozsahu inhibíční vazby.eotaxinu na CCR-3.
Příprava pufru pro test: 5,96 g HEPES a 7,0 g chloridu sodného se rozpustí v destilované vodě a přidá se 1M vodný CaCl2 (1 ml) a 1M vodný MgCl2 (5 ml) . Hodnota pH se upraví hydroxidem sodným na 7,6 a roztok se upraví destilovanou vodou do konečného objemu 1 litru. V roztoku se pak rozpustí 5 g hovězího sérového albuminu a 0,1 g azidu a vzniklý pufr
se skladuje při 4°C. V den použití se na 50 ml pufru přidá tableta Complete™ proteazové inhibiční směsi (dostupné od Boehringer)
Příprava homogenizačního pufru: Tris-báze (2,42g) se rozpustí v destilované vodě, pH roztoku se kyselinou chlorovodíkovou upraví na 7,6 a roztok se zředí destilovanou vodou na konečný objem 1 litru. Získaný pufr se skladuje při 4°C. V den použití se na 50 ml pufru přidá tableta Complete™ proteazové inhibiční směsi (dostupné od Boehringer)
Příprava membrán: Spojené krysí buňky bazofilní leukemie (RBL-2H3) stabilně exprimující CCR3, se odebrou z baněk tkáňových kultur použitím enzymu prostých buněk disociačního pufru a resuspendují se ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku. Buňky se centrifugují (800 g, 5 minut), peletky se znovu suspendují v ledem ochlazeném homogenizačním pufru použitím 1 ml homogenizačního pufru na gram buněk a inkubují se 30 minut v ledu. Buňky se homogenizují v ledu 10 úhozy pistilu ve skleněné třecí misce. Homogenát se centrifuguje (800 g, 5 minut, 4°C) , supernatant se dále centrifuguje (48,000 g, 30 minut, 4°C) a peletky se znovu rozpustí v homogenizačním pufru obsahujícím 10% (obj./obj.) glycerolu. Obsah proteinů membránového preparátu se stanoví metodou podle Bradford (Anal.Biochem. (1976) 72:248) a alikvotní podíly se rychle zmrazí a skladují při -80°C. Test se provádí v konečném objemu 250 μΐ na jamku desek Optiplate (od Canberra Packard). Do vybraných jamek se přidá 50 μΐ roztoků testované sloučeniny v pufru pro testy obsahujícím 5 % DMSO (koncentrace od 0,01 nM do 10 μΜ) . Pro stanovení celkové vazby se 50. μΐ pufru pro testy, který obsahuje 5 % DMSO se > ·> O 3 ·» ) o o přidá do ostatních vybraných jamek. Pro stanovení nespecifické vazby se 50 μΐ 100 nM lidského eotaxinu (od R&D Systems) v pufru pro testy obsahujícím 5 % DMSO se přidá do dalších vybraných jamek. Do všech jamek se přidá 50 μΐ [125J]lidského eotaxinu (od Amersham) v pufru pro testy obsahujícím 5 % DMSO v koncentraci 250 pM (tak, že se získá konečná koncentrace 50 pM na jamku) , 50 μΐ WGA-PVT SPA perliček v pufru pro testy (tak, že se získá konečná koncentrace 1,0 mg perliček na jamku) a 100 μΐ membránového preparátu v koncentraci 100 pg proteinu v pufru pro testy (tak, že se získá konečná koncentrace 10 μμ proteinu na jamku). Deska se pak inkubuje 4 hodiny při teplotě místnosti. Deska se neprodyšně uzavře použitím TopSeal-S (od Canberra Packard) podle instrukcí výrobce. Vzniklé scintilační impulsy se počítají použitím Canberra Packard TopCount, přičemž každá jamka se měří 1 minutu. Koncentrace testované sloučeniny při které se vyskytuje 50% inhibice (IC5o) se stanoví z koncentračních-inhibičních křivek běžně známým způsobem.
Sloučeniny z příkladů uvedených níže mají ve výše uvedeném testu IC5o hodnoty pod 1 μΜ in the above assay. Například, sloučeniny podle příkladů 1, 2, 4, 7, 9, 13, 20,
23, 25, 28, 30, 38, 40, 43 a 44 mají IC50 (nM) hodnoty 125,
68, 13, 15, 5, 26, respektive.
10, 11, 2, 13, 14, 6,
Převážná část sloučenin podle příkladů vykazuje selektivitu pro inhibici CCR-3 vazby relativně k inhibici vazby na alpha-1 adrenergní receptor. Inhibiční vlastnosti látek podle vynálezu na vazbu na alpha-1 adrenergní receptor se mohou stanovit následujícím testem:
Mozková kůra ze samců Sprague-Dawley krys (175-200 g) se oddělí a homogenizuje v 10 objemech ledem ochlazené roztoku
0,32 M sacharózy (obsahující 1 mM MgCl2 dihydrátu a 1 mM ·· t>9
K2HPO4) použitím homogenizátoru sklo/teflon. Membrány se centrifugují při 1000 x g po dobu 15 minut, peletky se vyhodí a centrifugace se opakuje. Supernatanty se spojí a centrifugují při 18,000 x g po dobu 15 minut. Peletky se vystaví osmotickému šoku v 10 objemech vody a udržují se na ledu 30 minut. Suspenze se centrifuguje při 39, 000 x g 20 minut, resuspenduje v Krebs-Henseleit pufru pH 7,4 (1,17 mM
MgSO4 bezvodý, 4,69 mM KC1, 0,7 mM K2HPO4 bezvodý, 0,11 M NaCI, 11 mM D-glukozy a 25 mM NaHCO3) obsahujícím 20 mM Tris, a udržovaným 2 dny při -20°C. Membrány se pak rozmrazí při 2023°C, třikrát promyjí Krebs-Henseleit pufrem, centrifugují při 18,000 x g 15 minut, nechají stát přes noc při 4°C a znovu třikrát promyjí. Naposled získané peletky se resuspenduji v homogenizátoru sklo/teflon na 125 ml/100 membrán ve stejném pufru. Odebere se vzorek pro stanovení koncentrace proteinu (použitím Bradfordova testu s gamma globulinem jako standardem) a zbylé aiikvotní podíly se skladují při -80°C. Získané membrány se podrobí testu vazby na radioligandu. Test se provádí v trojnásobném opakování použitím 96 jamkových desek obsahujících [125J]-HEAT (Amersham) (40 pM, Kd: 58,9 ± 18,7 pM) , neznačenou testovanou sloučeninu a membránu (57,1 pg/ml) a do konečného objemu 250 μΐ (pufr pro test obsahující 50 mM Tris-báze a 0,9% (váh./obj.) NaCI, pH 7,4). Desky se inkubují 60 minut při 37°C 60 min., načež se provede rychlá vakuová filtrace na Whatman GF/C 96 jamkových filtračních deskách. Každá deska se pak třikrát promyje lOml ledem ochlazeného pufru pro test použitím Brandel Cell harvester (Gaithersburg, MD) . Po sušení 3 hodiny při 50°C, se do každé jamky přidá 40 μΐ Microscint_20, desky se inkubují při teplotě místnosti dalších 20 minut a zachycená radioaktivita se kvantifikuje v scintilačním čítači Packard Topcount NXT. Zásobní roztoky testovaných sloučenin se rozpustí nejprve v 100 % DMSO a zředí pufrem pro test na požadovoanou končen22 ·· ·· ···· '·· ft · ·* traci tak, aby se dosáhly koncentrace 1 % (obj./obj.) v DMSO. Koncentrace testované sloučeniny při kterých dochází k 50% inhibici (IC50) se stanoví běžným způsobem z křivek koncentrace-inhibice. Sloučeniny podle příkladů 1, 2, 4, 7, 9, 13, 20, 23, 25, 28, 30, 38, 40, 43 a 44 mají v tomto testu IC50 (nM) hodnoty 210, 221, 94, 48, 58, 53, 89, 131, 387, 72, 121, 1519, 215, 356 a 331.
S ohledem na inhibici vazby CCR-3, jsou látky podle tohoto vynálezu použitelné při léčení stavů zprostředkovávaných CCR-3, zejména zánětlivých nebo alergických stavů. Léčení podle tohoto vynálezu může být symptomatické nebo profylaktické.
Látky podle tohoto vynálezu jsou . tedy použitelné pro léčení zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest vedoucích, například, ke snížení poškození tkáně, plicní hyperreaktivitě, přeměně nebo vývoji onemocnění. Zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění dýchacích cest, na které jsou látky podle tohoto vynálezu aplikovatelné, zahrnují astma jakéhokoli typu nebo původu včetně vnitřního (ne-alergického) astma a vnějšího (alergického) astma, lehkého astma, mírného astma, vážného astma, bronchitického astma, cvičením indukovaného astma, profesního astma a astma vyvolaného bakteriální nebo virovou infekcí. Jako léčení astma se také rozumí léčení subjektů, například, ve věku menším než 4 nebo 5 let věku, které mají symptomy sípání a které jsou diagnozovány nebo mohou být diagnozovány jako sípající kojenci, což je kategorie pacientů z lékařského hlediska velmi znepokojivá, a kteří se nyní často identifikují jako počáteční astmatici nebo astmatici prvého stadia. (Pro zjednodušení se tyto astmatické stavy uvádějí jako syndrom sípajícího kojence..) ·· ·· ·'· · ·· 4 44 4 • 444 4 4 ·4 4 4 4 • · 4 4 » · 4 4 ‘ 4 ·
4 444 4 4 4 I 44 · · • 4 4 «4 « «ί 4 4 4
44 44 «44 44 4»
Profylaktický účinek při léčení astma bude doložen sníženou frekvencí nebo vážnosti symptomatických záchvatů zlepšením funkce plic nebo zlepšením hyperreaktivity dýchacích cest. Dalším důkazem mohou být snížené požadavky na jinou symptomatíckou terapii, například terapii na omezení nebo pro snahu na omezení již vzniklého symptomatického záchvatu, například při použití protizánětlivých prostředků (například kortikosteroidů). nebo bronchodilatačních prostředků. Profylaktický účinek na astma je zejména patrný u subjektů náchylných na astma mohou být zejména patrné u subjektů náchylných k rannímu pozdravení pozdravení je uznávaný astmatický syndrom, podstatného procenta astmatiků, který je , astmatickým záchvatem například mezi 4 a 6 hodinou ranní, to f je v době, která je normálně vzdálená od kterékoli předem .aplikované symptomatické astmatické terapie.
Ranní běžný u charakterizován aplikovatelné, injury, .ALI)-, Jiná zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest a stavy, na které jsou látky podle tohoto vynálezu zahrnují akutní poškození plic (acute lung syndrom akutní respirační tísně u dospělých (acute/adult respirátory distress syndrome, ARDS), chronická obstructivní plicní onemocnění, onemocnění dýchacích cest a onemocnění plic (chronic obstructive pulmonary, airways or lung disease (COPD, COAD or COLD), včetně chronické bronchitidy nebo dušnosti spojené s rozedmou, jakož i exacerbací hyperreaktivity dýchacích cest následující po jiné terapii léky. Látky podle vynálezu jsou také aplikovatelné pro léčení bronchitidy jakéhokoli typu nebo původu včetně například akutní, arachidické, katarální, krupozní, chronické nebo ťuberkulózní bronchitidy. Dalšími zánětlivými nebo obstrukčními onemocněními dýchacích cest, které se mohou léčit látkami podle tohoto vynálezu jsou pneumokonióza (zánětlivé, běžně pracovní, onemocnění částečně spojené s obstrukcí dýchacích cest, ať již chronické nebo akutní a vzniklé opakovanou inhalací prachů jakýchkoli typů a původu včetně, například, aluminózy, antrakózy, azbestóžy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a byssinózy.
<·· · · • * ·· <
Vzhledem k jejich protizánětlivé aktivitě, zejména vzhledem k inhibici aktivace eozinofilů, jsou látky podle tohoto vynálezu také použitelné pro léčení poruch spojených eosinofily, jako je například eozinofilie, zejména pro léčení poruch spojených s eozinofily dýchacích cest (například včetně morbidních eozinofilních infiltrací plicních tkání), včetně hypereoziňofilie jaká' působí v dýchacích cestách nebo plicích, jakož i například poruch spojených s eozinofily v dýchacích syndromu, metazoické)
Lofflerova (zejména cestách následkem nebo původem eozinofní pneumonie, parazitické infekce (včetně tropické eozinofilie), bronchopulmonární aspergilózy, polyarteritidy uzlin (včetně Churg-Strauss syndromu), eozinofiliních granulom a poruch spojených s eozinofily ovlivňujících dýchací cesty způsobené reakcí na léky.
Látky podle vynálezu jsou také použitelné pro léčení je například dermatitida, herpetiformní zánětlivých a alergických stavů kůže, jako psoriasa, kontaktní dermatitida, atopická celková plešatost, multiformní erythéma, dermatitida, skleroderma, vitiligo, hypercitlivá kopřivka puchýřnatý pemfigus, lupus erythematodes, pemfiigus, epidermolýza bulózní acquisita, a ostatní zánětlivé nebo alergické stavy kůže.
Látky podle vynálezu se mohou také použít pro léčení jiných onemocnění nebo stavů, zejména nemocí a stavů vykazujících zánětlivou složku, například, pro léčení nemocí ···· ··
A «
• · · a stavů očí, jako je as konjunktivitida, suchá keratokonjunktivitida a jarní spojivkový katar, onemocnění ovlivňující nos, včetně alergické rýmy, například' atrofické, chronické nebo sezónní rýmy, zánětlivých stavů trávicího traktu, například, zánětlivého onemocnění střev, vředový zánět tlustého střeva a Crohnovo onemocnění, nemoci kostí a kloubů včetně revmatické arthritidy, psoriatické arthritidy, ankylózní spondylitidy a systematické sklerózy, a jiných onemocnění, jako je ateroskleróza, skleróza multiplex, diabetes (typ I), myastézie gravis, hyper IgE syndrom a akutní a chronické odmítání implantátů, například po transplantacích srdce, ledvin, jater, plic nebo kostní dřeně.
Efektivnost látek podle tohoto vynálezu pro inhibici zánětlivých stavů, například zánětlivých onemocnění dýchacích cest je možno prokázat na modelech se zvířaty, to je se zánětem dýchacích cest nebo jinými zánětlivými stavy, jak je popsáno na modelech s myšmi nebo krysami, například jak je popsáno v pracech Szarka aj., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi aj ., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932939; Tsuyuki' aj ., J. Clin. Invest. (1995) 96:2 924-2 931; a
Cernadas aj. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-!
Látky podle tohoto vynálezu jsou také užitečné jako spolu-terapeutická činidla pro použití v kombinaci s jinými léky, jako jsou protizánětlivé bronchodilatační nebo antihistaminové prostředky, zejména pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, jako jsou stavy uvedené výše, například jako potenciátory terapeutické aktivity těchto léčiv nebo jako prostředky snižující požadované dávkování nebo vedlejší účinky těchto farmaceutických prostředků. Látky podle vynálezu se mohou mísit s jinými farmaceutickými prostředky na jednotný farma26
ceutický prostředek nebo se mohou aplikovat odděleně, před, současně nebo po podání jiného léčiva. Takovými protizánětlivými prostředky jsou steroidy, zejména glukokortikosteroidy jako je budesonid, beklamethason, flutikason, ciklesonid nebo mometason, LTB4 antagonisty, jako jsou ty popsané v US5451700, LTD4 antagonisty, jako je montelukast a zafirlukast, agonisty dopaminových receptorů, jako je cabergolin, bromokriptin, ropinirol a 4-hydroxy-7-[2-[[2-[[3(2 — fenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]-amino]ethyl]-2(3H)benzothiazolon a jeho farmaceuticky použitelné sole (hydrochloride jako Viozan® - AstraZeneca), a PDE4 inhibitory, jako je Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumílast (Byk
Gulden) ,, V-l 1294A (Napp) , BAY19-8004 (Bayer) , SCH-351591
PDÍ89659 (Parke-Davis). Tato zahrnují anticholinergické nebo a
léčiva (Schering-Plough) , bronchodilatační antimuskarinové prostředky, zejména ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid, agonisty beta-2 adrenoceptoru jako je salbutamol, terbutalin, salmeterol a zejména, formoterol a jeho farmaceuticky popužitelné sole a sloučeniny (ve volné formě nebo ve formě sole nebo ve formě schl vátu;· ' -vzorce T z PCT International Publication č.. WOOO/75114', a tento dokument je zde uveden jako odkaz, zejména sloučenina
a její farmaceuticky použitelná sůl. Spolu terapeutickými antihistaminovými látkami jsou cetirizin hydrochlorid, acetaminofen, klemastin fumarát, promethazin, loratidin, desloratidin, difenhydramin a fexofenadin hydrochlorid.
» ·» ** • · · · » · * · ··· « · • · « ♦ · ··
Kombinace látek podle vynálezu a steroidů, beta-2 agonistů, PDE4 inhibitorů nebo LTD4 antagonistů se může použít například při léčení COPD nebo, zejména, astma. Kombinace látek podle vynálezu a anticholinergních nebo antimuscarinových prostředků, PDE4 inhibitorů, agonistů dopaminového receptoru nebo LTB4 antagonistů se může použít například při léčení astma nebo, zejména, COPD.
Jiné použitelné kombinace látek podle tohoto vynálezu s protizánětlivými látkami jsou ty, které jsou jinými antagonisty chemokinových receptorů, například CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 a CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, zejména CCR-5 antagonistů jako jsou Schering-Plough antagonisty SC-351125, SCH-55700 a
SCH-D, Takeda antagonisty, jako je N-[ [4-[[[6,7-dihydro-2-(4methylfenyl)-5H-benzocyklohepten-8-yl]karbonyl] amino]fenyl] methyl]tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-pyran-4-aminium chlorid (TAK-770), a CCR-5 antagonisty popsanými v US6166037 (zejména nárocích 18 a 19), WOOO/66558 (zejména v nároku 8), a
WOOO/66559 (zejména v nároku 9).
V souhlase s předcházejícím se vynález také týká způsobu léčení.stavů zprostředkovávaných CCR-3, například zánětlivých nebo alergických stavů, zejména zánětlivých nebo obstruktivních.onemocnění dýchacích cest, který se vyznačuje tím, že se subjektu aplikuje, zejména lidskému subjektu, který to vyžaduje, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, jak je popsáno výše. Podle jiné konkrétní formy se sloučenina obecného vzorce I, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, jak je popsáno výše, může použít pro výrobu léčiv pro léčení stavů zprostředkovávaných CCR-3, například zánětlivých nebo alergických stavů, zejména zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest.
Λ • 4
Látky podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli způsobem, to je orálně, například ve formě tablet nebo kapslí; parenterálně, například intravenosně; inhalací, například pro léčení zánětlivých nebo obstruktivních omemocnění dýchacích cest; intranazálně, například pro léčení alergické rýmy, topicky na kůži, například pro léčení atopické dermatitidy; nebo rektálně, například pro léčení zánětlivých onemocnění střev.
Podle další konkrétní formy se vynález také týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, popřípadě prostředek může spoluobsahovat jiné terapeutické látky, jako jsou protizánětlivé bronchodilatační látky popsané výše. Tyto prostředky se mohou připravit použitím běžných ředidel nebo přísad a použitím běžných technik známých v oboru přípravy galenik. Tak orálními dávkovými formami mohou být tablety a kapsle. Formulace pro topickou aplikaci mohou být krémy, mastě, gely nebo transdermální dávkové systémy, například náplastě. Prostředky pro inhalace mohou být ve formě aerosolů nebo jiných atomizovatelných formulací nebo suchých práškových formulací.
Vynález zahrnuje (A) látku podle vynálezu v inhalovatelné formě, například ve formě aerosolu nebo jiného atomizovatelného prostředku nebo inhalovatelných částic, to je mikromleté formě, (B) inhalovatelné léčivo obsahující látku podle vynálezu v inhalovatelné formě; (C) farmaceutický prostředek obsahující látku podle vynálezu v inhalovatelné formě ve spojení se zařízením pro inhalaci; a (D) inhalační zařízení obsahující látku podle vynálezu v inhalovatelné formě.
• · • tt ·· 9 tttt 9 ·· ·
• 9 tt · · • tt tt · •
• 9 9 9 · • 9 · •
• • tttt · tt · • •tt · · tt
• • ’· · • • · • ·
Dávky látek podle vynálezu používané v praxi podle tohoto vynálezu jsou samozřejmě různé a závisejí, například, na stavu, který má být léčen, na požadovaném účinku a na způsobu aplikace. Obecně se vhodné denní dávky pro inhalační aplikace pohybují v řádu od 0,01 do 30 mg/kg, přičemž pro orální aplikace je vhodná denní dávka v řádu od 0,01 do 100 mg/kg.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Provedení vynálezu
Příklady 1-47
Sloučeniny obecného vzorce I, které /zorce XI jsou také sloučeni námi
(xi:
a metody jejich přípravy jsou uvedeny v následující tabulce, kde jsou také uvedeny použité metody. Ra'je ve všech vodíku kromě příkladu 12, kde je atomem také udává charakteristické údaje hmotové spektrometrie a v případech kdy produktem je sůl, je uvedena identita kyseliny tvořící sůl.
příkladech atom fluoru.. Tabulka tt
·· Φ· • * «· ΦΦΦ·
* • φ • « • φ • φ •
• • · • · • Φ '9 Φ
• • · · · • · • « Φ · ♦
• • '· · Φ Φ Φ ·
υ υ υ υ υ <4 <5 CQ <1 D,A
Ε Γ4 Ε (S Ε <Ν Ε Γ4
Ο ο Ο Ο ο
υ υ υ υ ω I < 1 t 1
ρ? Ρμ ρ7 ώ' Ρμ
υ U υ Ο υ
γο (S cM γο γο -Μ cM
ΓΟ σ\ σ< <ό 00 τ-ί có
ί\ Τ“< cM 00 cM c4 o cM
Ν- on Μ ΧΤ on on \0
Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε E E E
γΟ r PO
ο u< řP ν-( ΡΡ Ε ο cn Ε υ CN OCH u< PP CN OCH
Ε Ε Ε . Ε Ε Ε Ε E E E
Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε E E E
«η
Γ» X Ε Λ X <0 X
ο Ο ο cn ο cn ro
ο χ Γ) X «Ν Ε U, Ο ^°\ Ο ' ο X I OCH \—ο c/ \ η X Ε 0CH OCH E OCH
o
χ II x
Ε ί^ο X o— ca-z π
Ε Ε Ε Ε Μ Μ O\ w
V
Ρμ Ρμ Ρμ Ρμ tx. Ρ« Ρ< Pm Pm Pm
00 σ\ ο Τ—( CM co *0 \o t\
τ—< τ—1 CM (Ν CM CM CM cM CM cM
<1 « < υ υ υ U υ X W PQ υ
1 1 1 1 $ ο υ ί*> X υ ο υ .π Um Ο Ε Ν Ο υ ,<*ϊ Um υ Ε Κ ο υ ,·'» tx υ Ε <Ν Ο υ π Um υ 1 1 1 ο υ fO Um υ
516.5 τ—( τΉ Ό ΚΟ 'sD τ-Μ *Ώ \ο τ—1 σ\ ΓΩ ΓΩ Τ-Μ τ—< *Ω ΓΩ νο <Ν Μ σ\ σ\ σ\ γΗ νο \ο Tt <Ν <Ν 00 Tj- ^Ω Ο <Ν ΧΤ τΗ χ—Μ σ\ M“
Ε Ε Ε κ Ε χ Ε Ε <*> Ε υ Ο Ε Ε Ε Ε
CN PQ ε υ ε υ Ε X t£ υ Ε Ε Ε U Ε υ / Ε Ο υ
Κ Ε Κ Ε <*> Ε υ X Ε Ε <*> Ε υ ο Ε Ε Ε Ε
Κ X X Ε X , Um Ο Ν Ο Ε «η Ε U ο ο υ Ε Ε Ε Ε
Ε υ Ο ΓΌ X υ ο ί*ϊ Ε υ ο <*> Ε υ Ο Ε χ Ε Ε Ε «η Ε υ ο Ε υ ο Ε «+) Ε Ο ο
Α Α u> Q \Π*Μ Ε Ε Ε Ε Ε τ χ Ο\ Γ9 X ο·~ X Ο\
X X X, X X (X χ χ χ χ υ X υ
00 CN σ\ <Ν ο γω Τ“Μ ΓΩ <Ν ΓΩ ΓΩ ΓΩ •Μ ΓΩ ^Ω ΓΩ \0 ΓΩ Γν ΓΩ 00 ΓΩ σ\ γω ο Μ-
υ ω <4 til o O
κ ο υ ULj υ 1 I 1 0 0H -OH HO— 1
452.0 co cn m Ο t< ΓΟ KD t< (N ó OO ’Φ 00 Φ <s oo φ
κ ζ Ζ Z Z z Z
Ζ υ Ut CQ Ut CO z υ z υ z υ —?Z u
ζ ζ z z z z z
ζ Ζ z z z z z
m ζ υ ο ΓΟ Ζ υ ο m Z υ o <*) z υ o m Z u O Z υ o f*» z u O
ζ I I Q\ ď co I o __ z T
U til υ til til u υ
φ (Ν Φ ΓΌ φ ’Φ φ ’Φ K0 Φ Φ
Methoda A
Příprava terc-butylesteru ((R)-2-hydroxy-l-pyridin-3-ylmethyl-ethyl)-karbamové kyseliny
K roztoku (R)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-pyridin-3-ylpropionové kyseliny (0,9 g, 3,37 mmol) v dimethoxyethanu (18 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,44 ml, 4,04 mmol) a isobutylchlorformiát (0,48 ml, 3,71 mmol).. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, načež se přefiltruje. Filtrát se nechá reagovat s vodným roztokem borohydridu sodného (25 ml, 10,11 mmol) a reakční směs se ihned zředí vodou (200 ml). Reakční. směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluce ethylacetátem) a získá se terc-butylester ((R)-2hydroxy-l-pyridin-3-ylmethyl-ethyl)-karbamové kyseliny. [MH] + 253,5.
Příprava terc-butylesteru ( (R)-2-brom.-l-pyridin-3-ylmeth.ylethyl)-karbamové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru ((R)-2-hydroxy-l-pyridin-3ylmethyl-ethyl)-karbamové kyseliny (0,43 g, 1,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá bromid uhličitý (0,33 g, 2,04 mmol) a' trif enylfosf in (0,23 g, 1,70 mmol) . Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přefiltruje se a filtrát se rozdělí mezi ethylacetát a kyselinu chlorovodíkovou (1 M) . Vodná fáze se oddělí, neutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá terc-butylester ((R)-2-broml-pyridin-3-ylmethyl-ethyl)-karbamové kyseliny.
, -r 7' ςΗ NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,29 (s 9H) , 3,05 (dd J 14,3 9,8
IH) , 3,18 (dd J 14,3 4,9 IH) , 3,51 (d J 4,9 2H) 4,07-4,16 (m
ÍH) 7,84 (dd J 7,9 5,9 ÍH) , 8,35 (d J 7,9 ÍH) , 8,65 (d, J
5,4 ÍH), 8,86 (s, ÍH).
ethylacetát hořečnatým
Příprava terc-butylesteru ((R)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-l-pyridin-3-ylmethyl-ethyl}-karbamové kyseliny (4-Fluor-fenyl)-piperidin-4-yl-methanon (0,15 g, 0,73 mmol) se přidá k roztoku terc-butylesteru((R)-2-brom-lpyridin-3-ylmethyl-ethyl)-karbamové kyseliny (0,21 g, 0,66 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (0,12 ml, 0,79 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) . Reakční směs se míchá 2 4 hodin při teplotě místnosti, načež se rozdělí mezi a vodu. Ethylacetátová fáze se vysuší síranem a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 97:3 dichlormethanu methanolu) a získá se terc-butylester { (R)-2-{4-(4-f luorbenzoyl )-piperidin-l-yl]-1-pyridin-3-ylmethyl-ethyl}karbamové kyseliny.
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,36 (s,
4H), 2,00-2,38 (br m, 4H) , 2,78-2,91
ÍH) , 3,81-3,93 (m ÍH) , 7,05 (t J 8,8
7,48 (d J 7,9 ÍH), 7,85-7,93 (dd J 8,8 ÍH), 8,40 (dd J 4,9 1,5 ÍH).
9H) , 1, 68-1, 85 (br m, (m, 4H), 3, 05-3, 19 (m
2H) , 7,12-7,18 (m ÍH) ,
5, 4 211) , 8,3 6 (d J 1, 5
Příprava [1-((R)-2-amino-3-pyridin-3-yl-propyl)-piperidin-4yl]-(4-fluor-fenyl)-methanonu
K roztoku terc-butylesteru {(R)-2-(4-(4-fluor-benzoyl)piperidin-l-yl]-l-pyridin-3-ylmethyl-ethyl}-karbamové kyseliny (0,149 g, 0,34 mmol) v dichlormethanu (2ml) se přidá trifluoroctová kyselina (0,5 mi) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a odparek se rozpustí v kyselině chlorovodíkové (1 Μ) , roztok se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného (4 M) a sraženina se extrahuje do dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá [1—((R)—236
·· • 9« *· 9 9 · · 99 • 9 ··· 9 9
• »·« · · 9 ♦ • < ·
• • 9 · • 9 9 ·
amino-S-pyridin-B-yl-propyl)-piperidin-4-yl]-(4-fluor-fenyl)methanon.
H NMR (400MHz, CDC13) δ 1, 63-1, 85 (m 4H) , 1, 88-2,00 (m IH) ,
2,08-2,32 (m 5H) , 2,50 (dd J 13,5 7,9 IH) , 2,67 (dd J 13,5
4,9 IH) , 2,78-2,98 (m, 2H) , 3, 04-3,20 (m, 2H) , 7,04 (t J 8,8
2H), 7,17 (dd J 6,9 4,9 IH) 7,48 (d J 7,9 IH) , 7,88 (dd, J
8,8 5,4 2H) , 8, 33-8,45 (m, 2H) .
Příprava (E)-3-(3-kyano-fenyl)-N-{(R)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)piperidin-1-yl]-l-pyridin-3-ylmethyl-ethyl}-akrylamidu
K roztoku (E)-3-(4-kyano-fenyl)-akrylové kyseliny (0,022 g, 0,126 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá triethylamin (0,016 ml, 0,126 mmol) a (benzotriazo-l-yloxy)tripyrrolidino.fosfonium hexafluorfosfát (0,06 g, 0,116 mmol). Reakční směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 1-((R) -2-amino-3-pyridin-3-yl-propyl)-piperidin-4-yl]-(4fluor-fenyl)-methanonu (0,036 g, 0,105mol) v dichlormethanu (1 ml). V míchání se pokračuje 1,5 hodiny, načež se reakční směs přefiltruje. Filtrát se odpaří a surový produkt se se čistí rychlou chromatografíí na silikagelu - (eluce směsí dichloromethan : methanol: kyselina octová, 10:0,5:0,05) a získá se (E)-3-(3-kyano-fenyl)-N-{(R)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)piperidm-l-yl ] -l-pyridin-3-ylmethyl-ethyl }-akrylamid. [MH]+ 497,4.
Methoda B
Příprava terc-butylesteru {(R)-l-benzyl-2-[4-(4-fluor-benzoyl )-piperidin-1-yl]-ethyl}-karbamové kyseliny
Roztok terc-butylesteru ((R)-l-benzyl-2-oxo-ethyl)-karbamové kyseliny (0,5 g, 2,0 mmol), (4-fluor-fenyl)-piperidin4-yl-methanonu (0,414 g, 2,0 mmol) a triacetoxyborohydridu sodného (0,638 g, 3,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se znovu rozpustí v dichlormethanu a promyje se
nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluce směsí ethylacetát : hexane, 3:1) a získá se terc-butylester {(R)-l-benzyl-2-[4- (4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-ethyl}karbamové kyseliny. [MH]+ 441,3.
Příprava [1-((R)-2-amino-3-fenyl-propyl)-piperidin-4-yl]-(4fluor-fenyl)-methanonu
Roztok terc-butylesteru {(R)-l-benzyl-2-[4-(4-fluorbenzoyl )-piperidin-l-yl]-ethyl}-karbamové kyseliny (l,12,g, 2,54 mmol) a trifluoroctové kyseliny (3 ml) v dichlormethanu (6 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v kyselině chlorovodíkové (2 Μ) , promyje se ethylacetátem a a zalkaiizuje se roztokem hydroxidu sodného (4 M) na pH 8-9. Suspenze se extrahuje dichlormethanem, dichloromethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá [1-((R)-2-amino3-fenyl-propyl)-piperidin-4-yl]-(4-fluor-fenyl)-methanon.
[MH] + 341,7.
Příprava (É)-N-{(R)-l-benzyl-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl] -ethyl}-3-(3-kyano-fenyl)-akrylamidu
K roztoku (E)-3-(4-kyanofenyl)-akrylové kyseliny (0,042 g, 0,242 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá triethylamin (0,046 ml, 0,331 mmol) a (benzotriazo-l-yloxy)tripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfátu (0,126 g, 0,242 mmol). Reakční směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a pak se přidá roztok [1—((R)-2-amino-3-fenyl-propyl)-piperidin-4-yl]-(4fluor-fenyl)-methanonu (0,075 g, 0,220 mmol) v dichlormethanu (1 ml) . V míchání se pokračuje další tři hodiny, načež se reakční směs zředí dichlormethanem (25 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt • ·· ··*· •« * · · • · · · • · · · · • ···· ··· ·· ·« ·· ·· ·· • · * · · · • · · · · · • · ··· · · * • · · · · ·· ·· ·· se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluce směsí (ethylacetát : hexan, 5:1) a získá se (E)-N-{(R)-l-benzyl-2[4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-ethyl}-3-(3-kyanofenyl)-akrylamid. [MH] + 496,8.
Methoda C
Příprava (E) -3-(5-brom-2-methoxy-fenyl)-N-{2-[4-(4-chlor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-ethyl}-akrylamidu
K suspenzi 2-(formyl-3-methoxyfenoxy)ethyl polystyrénové pryskyřice (AMEBA) (od Novabiochem) (6,85 g, 3,33 mmol) ve směsi methanol / dichlormethan (60 ml, 1:1 obj./obj.) se přidá 2-aminoethanol a triacetoxyborohydrid sodný (4,00 g, 18,85 mmol) a reakční směs se třepe 16 hodin při teplotě 20°C, načež se přefiltruje. Pryskyřice se promyje methanolem, dimethylformamidem a dichlormethanem a pak se vysuší ve vakuu. K vysušené pryskyřici se přidá směs tetrahydrofuran / acetonitril (50 ml, 1:1 obj./obj.) a pak jod (4,80 g, 18,85 mmol), imidazol (1,28 g, 18,85 mmol) a trifenylfosfin (4,90 g, 18,85 mmol).Získaná suspenze se třepe 18 hodin při 20°C, a pak přefiltruje. Pryskyřice se promyje terahydrofuranem a vysuší ve vakuu. K čerstvě připravené pryskyřici (0,50 g, 0,35 mmol) se přidá roztok (4-chlor-fenyl)-piperidin-4-ylmethanon hydrochloridu (0,18 g, 0,70 mmol) rozpuštěný v dimethylformamidu (2 ml) a diisopropylethylaminu (0,36 g, 2,8 mmol) . Reakční směs se zahřívá 16 hodin na 50°C a pak se přefiltruje. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem. K promyté pryskyřici se přidá (E)-3-(5-brom-2-methoxy-fenyl)akrylová kyselina (0,27 g, 1,05 mmol), 2—(IH benzotriazol-1yl)-1,1,3,3,-tetramethyluronium tetrafluoroborát (0,34 g, 1,05 mmol), diisopropylethylamin (0,29 g,. 1,05 mmol) a dimethylformamid (4 ml) a reakční směs se třepe 16 hodin při 20°C a pak promyje dimethylformamidem a methanolem, načež se produkt oddělí od pryskyřice reakcí se směsí trifluoroctová
kyselina / dichlormethan (6 ml, 1:1 obj./obj.) po dobu 1 hodiny při teplotě 20°C. Vzniklá směs se přefiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a získá se produkt [MH]+ 506,7.
Methoda D
Příprava terc-butylesteru {(R)-1-(4-amino-benzyl)-2-[4-(4fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-ethyl}-karbamové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru [(R)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)piperidin-l-yl]-1-(4-nitro-benzyl)-ethyl]-karbamové kyseliny (1,41 g, 2,90 mmol) v kyselině octové (llml), ochlazenému na 0°C, se přidá vodný roztok chloridu vápenatého (4 ml, 0,47 M) a zinkového prachu (3,9 g, 59,6 mmol). Reakční směs se míchá 35 minut při teplotě 0°C , načež se přefiltruje přes sloupeček celitu. Filtrát se odpaří a odparek se rozpustí ve vodě a extrahuje do dichlormethanu. Dichlormethan se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a zalkalizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se terc-butylester {(R)-1-(4-amino-benzyl)-2[4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-ethyl}-karbamové kyseliny, [MH]+ 456.5.
Příprava terc-butylesteru [(R)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-1-(4-methansulfonylamino-benzyl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru {(R)-1-(4-amino-benzyl)-2-[4(4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-ethyl}-karbamové kyseliny (1,19 g, 2,61 mmol) v dichlormethanu (15 ml), ochlazenému na 0°C se přidá triethylamin (0,37 ml, 2,65 mmol) a methansulfonylchlorid (0,192 ml, 2,49 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Pak se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou
• » · · chromatografií na silikagelu (elucí směsí ethylaceát : hexan, gradientem 6:4 až 1:0). Získá se terc-butylester [(R)-2-[4— (4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-1-(4-methansulfonylaminobenzyl)-ethyl]-karbamové kyseliny. [MH] + 534.7.
Methoda E
Příprava terc-butylesteru (S)-4-[4-(4-chlor-benzoyl)-piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethyl-oxazolidin-3-karboxylove kyseliny
K roztoku terc-butylesteru oxazolidin-3-karboxylové kyseliny tetrahydrofuranu . (15 ml)
4-yl-methanon (0,49 g, sodný (0,69 g, 3,27 mmol (R)-4-formyl-2,2-dimethyl(0,5 g, 2,18 mmo 1) v se přidá (4-chlor-fenyl)-piperidin2,18 mmol) a triacetoxyborohydrid a reakční směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený roztok hydrogenuhiičitanu sodného (50 ml) . Ethylacetátový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (elucí směsí ethylacetát ·; hexan,lil) á získá se terc-butylester (S)-4-[4-(4chlor-benzoyl)-piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethyl-oxazolidin3-karboxylové kyseliny, [MH] + 437,2.
Příprava [1-((S)-2-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin-4-yl](4-chlor-fenyl)-methanon hydrochloridů
Terc-butylester (S)-4-[4-(4-chlor-benzoyl)-piperidin-lylmethyl ]-2,2-dimethyl-oxazolidin-3-karboxylové kyseliny(0,68 g, 1,55 mmol) se přidá k roztoku chlorovodíku v ethanolu (5 ml, 5,5 M) . Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se odpaří k suchu. Získá se [1-((S)-2-amino3-hydroxy-propyl)-piperidin-4-yl]-(4-chlor-fenyl)-methanon hydrochlorid. [MH] + 297,0.
Příprava (Ε)-3-(5-kyano-2-methoxy-fenyl)-akrylové kyseliny
K suspenzi octanu paladnatého (0,77 g, 3,42 mmol) v N,řídíme thyl acet amidu (375 ml) se v atmosféře dusíku přidá tetraethylamonium chlorid (19,36 g, 114,5 mmol), dicyklohexyl methyl amin (35,1 g, 174,5 mmol), a 3-brom-4-methoxybenzonitril (25,51 g, 118,0 mmol). Suspenze se zahřeje na 100-105°C a pak se pomalu během 45 minut přidá terc-butyl akrylát (14,82 g, 114,5 mmol). Po dalším míchání při teplotě 100°C, se roztok ochladí na teplotu místnosti a zředí se TBME (375 ml). Vzniklá dvoufázová směs se intezivně míchá po dobu 10 minut. Vrchní TBME fáze se postupně promyje vodou (100 ml), 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (100 ml) a 25% vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) . Spojené vodné fáze se extrahují TBME (100 ml) . Po přidání aktivního uhlí (0,4 g) , se spojené TBME fáze intenzivně míchají po dobu 10 minut a přefiltrují. Přidá se bezvodý síran sodný (10 g) a vzniklá suspenze se míchá dalších 10 minut načež se přefiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku na objem 50-70 ml a při teplotě místnosti se během 25 - 30 minut přidá bezvodá kyselina fluorovodíková (150 ml). Vzniklý roztok se 60 minut ' míchá při ” teplotě místnost: (přičemž vzniká sraženina), ochladí se v lázni s ledem na 0-5°C a zředí se ethylacetátem (410 ml). Reakční směs se dále intenzivně míchá 60 minut při 0 °C, a suspenze se přefiltruje. Odparek se vysuší ve vakuu při 45-50°C a získá se (E)-3-(5-kyano-2methoxy-fenyl)-akrylová kyselina ve formě krystalické pevné látky t.t. 252-253°C. MS (ES): [M-H] 202.
Příprava (E)-N-{(S)-2-[4-(4-chlor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-1hydroxymethyl-ethyl}-3- (5-kyano-2-methoxy-fenyl)-akrylamid
Roztok (E)-3-(5-kyano-2-methoxy-fenyl)-akrylové kyseliny (0,31 g, 1,55 mmol), triethylaminu (0,2 ml, 1,55 mmol) a 2(1H benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluronium tetrafluorborátu (0,49 g, 1,55 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se • · • · • · · · · · přidá k roztoku [1-((S)-2-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin4-yl]-(4-chlor-fenyl)-methanon hydrochloridu a triethylaminu (0,4 ml, 3,1 mmol) v dichlormethanu (5 ml), a reakční směs se se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem (20 ml), postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), a pak se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a surový odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluce směsí methanolu a dichlormethanu; 5:95). Získá se (E)-N-{ (S)-2-[4-(4-chlorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-1-hydroxymethyl-ethyl}-3-(5-kyano-2methoxy-fenyl)-akrylamid. [MH]+ 482,2.
Methoda F
Příprava terc-butylesteru (S)-4-[4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethyl-oxazolidin-3-karboxylové kyseliny
K roztoku (4-fluor-fenyl)-piperidin-4-yl-methanonu (3,5 g, 17 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá terc-butylester (R)-4-formyl-2,2-dÍměthýl-oXazdlÍdÍn-3-kařboxylové kyseliny (3,9 g, 17 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (5,4 g, 25 mmol), a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje, rozpouštědlo se odpaří a získá se bílá pevná látka. Pevný podíl se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) , vodou (2 x 50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá požadovaný produkt, ,[MH] + 420,9.
Příprava [1-((S)-2-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin-4-yl](4-fluor-fenyl)-methanon hydrochloridu
K suspenzi terc-butylesteru S)-4-[4-(4-fluor-benzoyl)·'· piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethyl-oxazolidin-3-karboxylové kyseliny (4,9 g, 11,7 mmol) v ethanolu (25 ml) se přidá roztok chlorovodíku v dioxanu (25 ml, 4 M) . Vzniklý čirý roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a během této doby se vyloučí bílá sraženina. Reakční směs se ochladí na 0°C a sraženina tvořená požadovaným produktem se odfiltruje, [MH] + 281,6.
Příprava (E)-N-{ (S)-2-[ 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-l-yl]-1hydroxymethyl-ethyl}-3-(5-kyano-2-methoxy-fenyl)-akrylamidu
K roztoku [1-((S)-2-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin-4yl]- (4-fluor-fenyl)-methanon hydrochloridu (1,8 g, 5,7 mmol) á diisopropylethylaminu (2,0 ml, 11,4 mmol) v dichlormethanu (45 ml) se přidá (E)-3-(5-kyano-2-methoxy-fenyl)-akrylová kyselina (1,1 g, 5,7 mmol) následovaná 2-(lH benzotriazol-1yl)-1,1,3,3,-tetramethyluronium tetrafluorborátem (1,83 g, 5,7 mmol). Reakční směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se přefiltruje filtrát se promyje vodou (50 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, (50 ml) , vodou (50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořéčnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem dichlormethan : methanol; 98 :2 až 92:8) a získá se požadovaný produkt, {MH]+ 466, 1.
Methoda G
Příprava dibenzoyl-L-tartarátu (dvojsytného) terc-butylesteru (S)-4-[4-(4-chlorbenzoyl)-piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethyloxazolidin-3-karboxylové kyseliny
K ochlazené (0°C) suspenzi borohydridu sodného (2,40 g, 63,55 mmol) v bezvodém toluenu (50 ml) se v atmosféře inertního plynu přidává během 1 hodiny kyselina octová (11,45 • ·· ·
g, 189,9 mmol) . V míchání se pak 5 hodin pokračuje při teplotě místnosti až do skončení vývinu dusíku (= Suspenze 1) . V druhé baňce se při teplotě místnosti suspenduje 4—(4 — chlorbenzoyl)-piperidin hydrochlorid (připravený reakcí Nformyl-4-(4-chlor-benzoyl)-piperidinu a acetylchloridu) (5,51 g, 21,18 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml). Přidá se triethylamin (2,57 g, 25,42 mmol) a za míchání se během 45 minut přikape toluenový roztok (55 ml) terc-butylesteru (R)4-formyl-2,2-dimethyl oxazolidin-3-karboxylové kyseliny (5,59 g, 24,36 mmol). V míchání se pokračuje dalších 20 minut, načež se za míchání pomalu během 60 minut přidává Suspenze 1. Vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti až chromatografie na tenké vrstvě ukazuje kompletní .spotřebu výchozího materiálu (14 hodin), načež se pomalu přidá k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (25 g, 297,6 mmol) ve vodě (120 ml) . Vzniklá emulze se míchá 60 minut při teplotě 20°C, vodná fáze se oddělí a organická fáze se dvakrát postupně promyje 20 ml 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Přidáním pevného uhličitanu sodného se upraví pH vodné fáze na 9,5 načež se tato extrahuje toluenem (2 x 25 ml). Do spojených organických fází se přidá celit (0,5 g) a po následující filtraci se roztok odpaří k suchu. Získá se volná báze, která se rozpustí v isopropanolu (35 ml) , zahřívá se k teplotě varu a přikape se roztok di-O,O-benzoyl-L-vinné kyseliny (4,0 g, 10,6 mmol) v isopropanolu (10 ml) . Směs se míchá 20 minut při 79-81°C, pak se ochladí, zředí terc-butylmethyletherem (TBME) a produkt vykrystaluje při O°C, odfiltruje se, promyje studenou (0°C) směsí 1:2 TBME-isopropanol (15 ml), studeným (0°C) TBME (3x5 ml), a vysuší ve vakuu. Rekrystalizací vysušeného produktu z isopropanolu a následujícím vysušením se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické pevné látky
t.t. 174°C. MS (ES+): [M}+ 437.
Příprava [l-( (S) -2-amino-3-hydroxy-propyl) -piperidin-4-yl].(4-chlor-fenyl)-methanon dihydrochloridu
Dibenzoyl-L-tartarát (dvojsytný) terc-butylesteru (S)-4[4-(4-chlorbenzoyl)-piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethyloxazolidin-3-karboxylové kyseliny (4,0 g, 3,2 mmol) se suspenduje v n-butylacetátu (40 ml) . Přidá se vodná kyselina chlorovodíková (32 %) (2,18 g, 19,2 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti až chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že veškerý výchozí materiál je spotřebován (2 hodiny). Suspenze se dále míchá 3 hodiny v lázni s ledem a přefiltruje se. Pevný podíl se promyje studeným (0°C) n-butylacetátem (2 x 5 ml), a vysuší ve vakuu při teplotě 45-50°C. Jako produkt se získá ' sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 232-237°C. MS(ES+): [MH]+ 297.
Příprava S-benzothiazol-2-yl esteru (Έ)-3-(5-kyano-2-methoxyfenyl)-thioakrylové kyseliny
Suspenze 2,2'-dibenzothiazolyl disulfidu (4,0 g, 12,0 mmol) a trifenylfosfinu (3,15 g, 12,0 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se intenzivně míchá 30 minut při teplotě 25°C. Po ochlazení na 0°C v lázni s ledem se přidá (E)-3-(5-kyano-2methoxy-fenyl)-akrylová kyselina (připravená postupem podle metody E) (2,24 g, 11,0 mmol) následovaná N-methylmorfolinem (1,21 ml, 11,0 mmol). Suspenze se intenzivně míchá a přes noc se nechá vystoupit teplota na teplotu místnosti. Směs se pak míchá 24 hodin při teplotě místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje při 0°C a promyje studeným (0°C) dichlormethanem (10 ml) . Po vysušení ve vakuu při 35°C , se jako produkt získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalického prášku t.t. 183-185°C. MS(EI): [M]+ 352.
Příprava hemi L-tartarátu (E)-N-[(S)-l-[4-(4-chlor-benzoyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-hydroxy-ethyl}-3-(5-kyano-2-methoxyfenyl)-akrylamidu
K suspenzi [1-((S)-2-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin4-yl]-(4-chlor-fenyl)-methanon dihydrochloridu (9,24 g, 25,0 mmol) v ethanolu (250 ml), se přidá N-methylmorfolin (2,53 g, 25,0 mmol). Suspenze se míchá 30 minut při teplotě 45° C, načež se přidá S-benzothiazol-2-yl ester (E)-3-(5-kyano-2methoxy-fenyl)-thioakrylové kyseliny (4,40 g, 12,5 mmol), suspenze se zředí ethanolem (20ml) , a v míchání se pokračuje při 45°C další tři hodiny. Přidá se další podíl thioesteru (2,64 g, 7,5 mmol) a suspenze se míchá další 4 hodiny při i teplotě 45°C. Přidá se konečná dávka thioesteru (1,76 g, 5,0 mmol) a po míchání další tři hodiny se přidá další podíl N» - methylmorfolinu (1,26 g, 12,46 mmol) a v míchání se pokračuje přes noc, načež se přidá konečná dávka N-methylmorfolinu (1,26 g, 12,46 mmol). Suspenze se ihned odfiltruje a filtrát se vysuší za sníženého tlaku. Odparek se .rozpustí v dichlormethanu· (250 ml) a postupně se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného Na2CO3 (2 x 100 ml) a. 10% vodným roztokem chloridu sodného (4 x 100 ml) . Organická fáze se rozmíchá s celitem (lg), přefiltruje se a odpaří k suchu. Odparek se vysuší ve vakuu a pak rozpustí v ethanolu (130
...... mlj . Při 35°C, se za míchání přidává ~ roztok L-vinné ’ kyšeTiny (4,5 g, 30,0 mmol) v ethanolu (lOOml) a vzniklá suspenze se míchá při 50-55°C až do vzniku čirého roztoku. Jakmile se počne objevovat krystalický zákal, suspenze se pomalu ochladí na 0°C a míchá se v lázni s ledem dalších 45 minut, načež se sraženina odfiltruje, promyje studeným (0°C) ethanolem (20 ml), a rekrystalizací z ethanolu se jako produkt získá sloučenina uvedená v nadpisu. T.t. 90-120°C (rozkl.). MS (ES+): [MH]+ 482.
Příprava (E)-N-{(S)-1-[4-(4-chlor-benzoyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-hydroxy-ethyl}-3-(5-kyano-2-methoxy-fenyl)-akrylamidu
10% vodný uhličitan sodný (lOOml) se za míchání přidává při teplotě místnosti k suspenzi hemi-(L)-tartarátu (E)-N47
{(S) -1-[4-(4-chlor-benzoyl)-piperidin-l-ylmethyl]-2-hydroxyethyl}-3-(5-kyano-2-methoxy-fenyl)-akrylamidu (6,32 g, 10,0 mmol) v dichlormethanu (150 ml) a vodě (50 ml) . Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml) . Spojené dichlormethanové fáze se extrahují 10% vodným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), smíchají s celitem (500 mg) a přefiltrují Po odpaření za sníženého tlaku se získá bezbarvá pěna. Přidá se butylacetát (200 ml), a vzniklý čirý roztok se ohřeje na 80 °C a pomalu se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Přidá se terc-butyl-methylether (150 ml), suspenze se ochladí na 0°C, vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí studenou (0°C) směsí 1 : 1 butylacetátu/terc.butylmethyletheru (50ml) a vysušením ve vakuu při 45-50°C se získá (E)-N-{(S)-1-[4-(4-chlor-benzoyl)-piperidin-l-ylmethyl] -2hydroxy-ethyl}-3-(5-kyano-2-methoxy-fenyl)-akrylamid. T.t. 162-163 °C. MS (El): [MH]+ 482.

Claims (12)

PATENTOVÉ NÁROKY
1- i i 99 99 99 • 9 9 9 9 * 9 9 9 99 ···· 9 9 9 55 • 9 999 9 9 · 9 9 9 9 9 9 · 9 9· 9 ·9 9
1. Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém
Ar1 je fenylová skupina substituovaná jedním nebo vice atomy halogenů,
Ar2 je fenylová skupina nebo naftylová skupina, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku —-nebo aLkoxyknrbcnylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R1 je atom vodíku nebo alkylová skupina případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylové skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, acyloxyskupina, skupina -N(R2)R3, atom halogenu, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupina -CON (R4) R5 nebo jednovazná cyklická organická skupina,
R2 a R3 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo R2 j e atom vodíku a R3 je acylová skupina nebo skupina -SCýR6, nebo R2 a R3 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, značí 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu,
R4 a R5 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové sku49 piny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, značí 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu,
R6 je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina případně substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku a n je 1, 2, 3 nebo 4, s tou výhradou, že v případě kdy Ar1 p-chlorfenylová skupina a R1 je. atom vodíku, Ar2 není fenylová skupina nebo pnitrofenylová skupina.
2. Sloučeniny obecného, vzorce I podle nároku 1, ve kterém Ar2 je monosubstituovaná fenylová skupina, kde substituentem je atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo disubstítuovaná fenylová skupina, kde substituenty jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo trisubstituovaná fenylová' 'skupina, kde substituenty jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo pentasubstituovaná fenylová skupina, kde substituenty jsou atomy halogenu.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, acyloxyskupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -CON(R4)R5 nebo jednovaznou cyklickou organickou skupinou.
4.- Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
Ar1 je fenylová skupina substituovaná atomen fluoru nebo atomem chloru v para poloze vzhledem k přítomné karbonylové skupině a případně dále substituovaná atomem halogenu v ortho poloze vzhledem k přítomné karbonylové skupině,
Ar2 je fenylová skupina monosubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina substituovaná dvěma substituenty, které mohou být stejné nebo různé vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo fenylová skupina substituovaná třemi substituenty, které mohou být stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R1 jie atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylová skupina substituovaná alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 5- nebo 6- členná heterocyklická aromatická skupina s jedním nebo více heteroatomy v kruhu vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a n j e 1 nebo 2.
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
Ar1 je fenylová skupina substituovaná atomem fluoru nebo chloru v para poloze k přítomné karbonylové skupině,
Ar2 je fenylová skupina substituovaná v ortho poloze k přítomné -CH=CH- skupině alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a v para poloze k alkoxylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku kyanoskupinou, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 5- nebo 6- členná heterocyklická aromatická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu, vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a n je 1.
6. Sloučeniny obecného vzorce XI ve volné formě nebo ve formě soli ve kterém Ra' je atom vodíku a Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, a Rf mají význam definovaný v následující tabulce * ·
Ra Rb Rc Rd Re Rf Rr F H H CN H H H F p H CN H H H F h3c^ch, H CN H H H F Γθ OCH2CH3 H H Br H F H H CN OCH3 H H F H OCH3 H H OCH3 H F H OCH3 H H Br H F H CN H H ϊ H F OCH3 H H Br H F H OH H H Cl H F H OCH3 H H F H Cl H OCH3 H H Br H F H OCH3 H H CN H F H OCH3 H H Cl H F Η λ . OCH2CH3 H H Cl H F H O(CH2)2CH3 H H Cl H F H Η3ΟγΟΗ3 /° H H Cl H F H O(CH2)2CH3 H H Br H F H Η3θγΟΗ3 /° H H Br H F H OCH3 H H CH3 H F H Η3ΟγΟΗ3 /° H H CHj H F Η H H CN H F OCHj H H OCH3 H
• · ♦·· ·
F ^OH 0CH3 H H Br H F r—S H H H CN H F 0=^=0 fiT OCH3 H H OCH3 H F och3 H H CN H F OCH3 H H Br f H F r—N x> f^N I H OCH3 H H CN H F OCH3 H H CN H F H H H CH3 H H F H F F F F F F H H cf3 H cf3 H F II H NO2 H H H F H H COOCH3 OCHs H OCHj F ^OH OCH3 H H CN H Cl ^OH OCH3 H H CN H F CH, ! H H H CN H Cl ^OH OCH3 H H CI H Cl H OCH3 H H CN H F OH OCH3 H H Br H
• · • Φ ·· • · 9999 • · • · 9 · • 9 • 9 9 • · 999 99 · 9 9 9 9 9 • · 9.9 9 « 9 9 9 9
Cl ^OH och3 H H Br H F °Ί och3 H H CN H F OCFL ( och3 H H CN H
nebo kde Ra a Ra' jsou atomy fluoru, Rb, Rd, Re a Rg jsou atomy vodíku, Rc je methoxylová skupina a Rf je atom bromu.
7. Sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků v kombinaci s protizánětlivými, bronchodilatačními nebo antihistaminovými medikamenty.
8. Sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků pro použití jako farmaceutických prostředků.
' „. Farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, případně spolu s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem.
• · · 9 9 9 9 9 9« 9 9 • 9 9 9 9 9' 9 ♦ 99 9 9 • » · 9 9 ♦ 9 '· 9 9· 9 '9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 ♦ 9
10. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiv pro léčení stavů zprostředkovávaných CCR3 .
11. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro přípravu léků pro léčení zánětlivých něho alergických stavů, zejména zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest ri
12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se (i) (A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce.III
HO—C-CH=CH-Ar2 (III) nebo jejím derivátem vytvářejícím amid, kde Ar1, Ar2, R1 a n mají význam uvedený výše, nebo ii l/V (B) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III, nebo její derivát vytvářející amid se 'sloučeninou obecného vzorce IV
5li , ___
Ar1—C-N (CH2)n C N z (iv)
Η H i
ve kterém Ar1, R1 a n mají význam uvedený výše a Z značí substrát pevné fáze chemicky vázaný na přítomný atom dusíku a vzniklý produkt se ze substrátu odštěpí nahrazením Z za atom vodíku, (ii) izoluje se produkt ve volné formě nebo ve formě soli.
CZ200375A 2000-07-12 2001-07-10 Piperidinové sloučeniny pro použití jako CCR-3 inhibitory CZ200375A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0017174A GB0017174D0 (en) 2000-07-12 2000-07-12 Organic compounds
GB0023326A GB0023326D0 (en) 2000-09-22 2000-09-22 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200375A3 true CZ200375A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=26244644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200375A CZ200375A3 (cs) 2000-07-12 2001-07-10 Piperidinové sloučeniny pro použití jako CCR-3 inhibitory

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6670379B2 (cs)
EP (1) EP1303488B1 (cs)
JP (1) JP2004502756A (cs)
KR (1) KR20030036603A (cs)
CN (1) CN1184204C (cs)
AR (1) AR031597A1 (cs)
AT (1) ATE447553T1 (cs)
AU (2) AU2001281972B2 (cs)
BR (1) BR0112456A (cs)
CA (1) CA2412941C (cs)
CZ (1) CZ200375A3 (cs)
DE (1) DE60140366D1 (cs)
ES (1) ES2334886T3 (cs)
HU (1) HUP0301341A2 (cs)
IL (1) IL153661A0 (cs)
MX (1) MXPA02012848A (cs)
MY (1) MY126139A (cs)
NO (1) NO324760B1 (cs)
NZ (1) NZ523414A (cs)
PE (1) PE20020616A1 (cs)
PL (1) PL358673A1 (cs)
PT (1) PT1303488E (cs)
SK (1) SK272003A3 (cs)
TW (1) TWI227231B (cs)
WO (1) WO2002004420A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19952147A1 (de) * 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60142484D1 (de) * 2000-10-09 2010-08-12 Novartis Ag Ccr3-rezeptorantagonisten
GB0114699D0 (en) 2001-06-15 2001-08-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2005025578A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Altana Pharma Ag Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
CN105189456B (zh) * 2013-03-15 2017-12-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的共价抑制剂
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
AU2019312670B2 (en) 2018-08-01 2025-01-02 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1003514A4 (en) * 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AU757747B2 (en) 1998-11-17 2003-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aroyl-piperidin-CCR-3 receptor antagonists III
AU3126700A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
KR20010108394A (ko) * 1999-03-26 2001-12-07 다비드 에 질레스 신규 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
TWI227231B (en) 2005-02-01
SK272003A3 (en) 2003-07-01
WO2002004420A1 (en) 2002-01-17
NZ523414A (en) 2004-07-30
US6670379B2 (en) 2003-12-30
CN1184204C (zh) 2005-01-12
PL358673A1 (en) 2004-08-09
DE60140366D1 (de) 2009-12-17
BR0112456A (pt) 2003-07-22
HUP0301341A2 (hu) 2003-08-28
CA2412941A1 (en) 2002-01-17
CN1441780A (zh) 2003-09-10
AU8197201A (en) 2002-01-21
US20030176460A1 (en) 2003-09-18
NO20030135L (no) 2003-02-19
MXPA02012848A (es) 2003-05-15
CA2412941C (en) 2011-01-04
NO20030135D0 (no) 2003-01-10
JP2004502756A (ja) 2004-01-29
PE20020616A1 (es) 2002-08-02
PT1303488E (pt) 2010-01-19
AU2001281972B2 (en) 2004-06-03
ES2334886T3 (es) 2010-03-17
KR20030036603A (ko) 2003-05-09
AR031597A1 (es) 2003-09-24
NO324760B1 (no) 2007-12-10
EP1303488B1 (en) 2009-11-04
MY126139A (en) 2006-09-29
IL153661A0 (en) 2003-07-06
ATE447553T1 (de) 2009-11-15
EP1303488A1 (en) 2003-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ200375A3 (cs) Piperidinové sloučeniny pro použití jako CCR-3 inhibitory
AU2001281972A1 (en) Piperidine coumpounds for use as CCR-3 inhibitors
SK107293A3 (en) Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production
US7288537B2 (en) Azetidine derivatives as CCR-3 receptor antagonists
JP3911006B2 (ja) 化学化合物
US6395753B1 (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
EP2066626B1 (en) Azetidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2002030899A1 (en) N-(4-aryloxypiperidin-1-ylalkyl) cinnamic amides as ccr3 receptor antagonists
DE602004007150T2 (de) 1,3-disubstituierte azetidinderivate zur verwendung als antagonisten des ccr-3-rezeptors bei der behandlung von entzündlichen und allergischen krankheiten
ES2348290T3 (es) Amidas n-(4-ariloxipiperidin-1-ilalquil) cinámicas como antagonistas del receptor de ccr3-3.
WO2003007939A1 (en) Azetidine derivatives and their use as ccr3 receptor antagonists
SK282232B6 (sk) Fenylamidíny, ich fyziologicky prijateľné soli, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie
RU2278856C2 (ru) Производные пиперидина и способ их получения
DE60214554T2 (de) Derivate von 3-phenyl-n-(2-(4-benzyl)piperidin-1-yl)ethyl) acrylamid mit ccr-3-rezeptor antagonistischer wirkung zur verwendung bei der behandlung von entzündungen und allergischen leiden
MXPA06008572A (es) Derivados de pirrolidina que actuan como antagonistas del receptor de ccr-3.