ES2348290T3

ES2348290T3 - Amidas n-(4-ariloxipiperidin-1-ilalquil) cinámicas como antagonistas del receptor de ccr3-3.

Info

Publication number: ES2348290T3
Application number: ES01976285T
Authority: ES
Inventors: Darren Mark Le Grand; Gurdip Bhalay; Trevor John Howe
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-10-09
Filing date: 2001-10-08
Publication date: 2010-12-02
Anticipated expiration: 2021-10-08
Also published as: CA2423296A1; CN1209351C; WO2002030898A1; BR0114485A; EP1330436A1; AU2001295601A1; US20040087621A1; DE60142484D1; PT1330436E; ATE472533T1; EP1330436B1; JP2004511467A; CN1468222A; US7034042B2; JP4199539B2; CA2423296C

Abstract

Un compuesto de la formula I **Fórmula** en forma libre o de sal, donde 5 Ar1 es fenilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, ciano, nitro, y alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por ciano o halogeno, Ar2 es fenilo o naftilo que se sustituye o no se sustituye por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8, 10 R1 es alquilo C1-C8 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C8, aciloxi, -N(R2)R3, halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C8, fenil-alcoxicarbonilo C1-C8, -CON(R4)R5 o por un grupo organico ciclico monovalente, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C8, o R2 es hidrogeno y R3 es acilo o -SO2R6, o R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno al cual ellos se adhieren 15 denotan un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8, halogeno, ciano o alcoxi C1-C8, o R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que, cuando R1 es 20 alquilo C1-C4, se puede sustituir opcionalmente mediante por lo menos un alquilo C1-C8, R6 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8, y n es 1, 2,3 o 4.

Description

Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula

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en forma libre o de sal, donde Ar1 es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, y alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por ciano o halógeno, Ar2 es fenilo o naftilo que se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8

o alcoxicarbonilo C1-C8,

R1 es alquilo C1-C8 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C8, aciloxi, -N(R2)R3, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C8, fenil-alcoxicarbonilo C1-C8, -CON(R4)R5 o por un grupo orgánico cíclico monovalente,

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8, o R2 es hidrógeno y R3 es acilo o -SO2R6, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros,

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8, halógeno, ciano o alcoxi C1-C8, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que cuando R1 es alquilo C1-C4, se puede sustituir opcionalmente mediante por lo menos un alquilo C1-C8,

R6 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8, y n es 1, 2, 3 o 4. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de la fórmula

imagen1

o alcoxicarbonilo C1-C8,

R1a es alquilo C1-C8 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C8, aciloxi, -N(R2)R3, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C8, -CON(R4)R5 o por un grupo orgánico cíclico monovalente,

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8, o R1 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que cuando R1a es alquilo C1-C4, se puede sustituir opcionalmente mediante por lo menos un alquilo C1-C8, R6 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8, y

n es 1, 2, 3 o 4. Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:

“Alquilo C1-C8” como se utiliza aquí denota alquilo C1-C8 de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, u octilo recto o ramificado. Preferiblemente, alquilo C1-C8 es alquilo C1-C4,

“Alcoxi C1-C8” como se utiliza aquí denota alcoxi C1-C8 de cadena recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi recto o ramificado, hexiloxi recto o ramificado, heptiloxi recto o ramificado, u octiloxi recto o ramificado. Preferiblemente, alcoxi C1-C8 es alcoxi C1-C4.

“Haloalquilo C1-C8” como se utiliza aquí denota alquilo C1-C8 como se definió aquí anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno. “Acilo” como se utiliza aquí denota alquilcarbonilo, por ejemplo alquilcarbonilo C1-C8 donde

el alquilo C1-C8 puede ser uno de los grupos alquilo C1-C8 mencionados aquí anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarbonilo, por ejemplo cicloalquilcarbonilo C3-C8 donde el cicloalquilo C3-C8 puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; heterociclilcarbonilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarbonilo o piridilcarbonilo; arilcarbonilo, por ejemplo arilcarbonilo C6-C10 tal como benzoilo; o aralquilcarbonilo, por ejemplo arilo C6 a C10-alquilcarbonilo C1-C4 tal como bencilcarbonilo o feniletilcarbonilo. Preferiblemente el acilo es alquilcarbonilo C1-C4.

“Aciloxi” como se utiliza aquí denota alquilcarboniloxi, por ejemplo alquilcarboniloxi C1-C8 donde el alquilo C1-C8 puede ser uno de los grupos alquilo C1-C8 mencionados aquí anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarboniloxi, por ejemplo ciclocarboniloxi C3-C8 donde el cicloalquilo C3-C8 puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; heterociclilcarboniloxi de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarboniloxi o piridilcarboniloxi; arilcarboniloxi, por ejemplo arilcarboniloxi C6-C10 tal como benzoiloxi; o aralquilcarboniloxi, por ejemplo arilo C6 a C10 -alquilcarboniloxi C1-C4 tal como bencilcarboniloxi o feniletilcarboniloxi. Preferiblemente aciloxi es alquilcarboniloxi C1-C4.

“Halógeno” como se utiliza aquí puede ser flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente es flúor, cloro o bromo. Ar1 como fenilo sustituido puede ser, por ejemplo fenilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, preferiblemente seleccionados de flúor, cloro,

bromo, nitro, y ciano-alquilo C1-C4, especialmente flúor o cloro. Cuando existe un sustituyente, este es preferiblemente para, para el grupo éter indicado. Cuando existe más de un sustituyente, preferiblemente uno es para, para el grupo éter indicado.

Ar2 como fenilo sustituido puede, por ejemplo, ser sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferiblemente por uno, dos o tres, sustituyentes como se describió aquí anteriormente. Ar2 puede ser, por ejemplo, fenilo monosustituido en el que el sustituyente, preferiblemente halógeno, ciano, nitro o alcoxi C1-C4, es preferiblemente orto o meta para el grupo -CH=CH-indicado. Ar2 puede alternativamente ser, por ejemplo, fenilo disustituido en el que los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, especialmente un halógeno y un alcoxi C1-C4, o un ciano y un alcoxi C1-C4. Ar2 puede alternativamente ser, por ejemplo, fenilo trisustituido en el que los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4 y alcoxicarbonilo C1-C4, o fenilo penta-sustituido en el que los sustituyentes son preferiblemente halógeno, especialmente flúor. Los grupos Ar2 especialmente preferidos son fenilo disustituido donde un sustituyente es alcoxi C1-C4, preferiblemente orto para el grupo -CH=CH-, y el otro, preferiblemente para, para el grupo alcoxi C1C4, es halógeno, especialmente cloro o bromo, o ciano.

R1 como alquilo C1-C8 sustituido es preferiblemente alquilo C1-C4 sustituido, especialmente metilo o etilo sustituido. Cuando R1 es alquilo C1-C8 sustituido por un grupo orgánico cíclico, el último puede ser un grupo carbocíclico o heterocíclico, por ejemplo un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo carbocíclico C3-C15 puede ser, por ejemplo, un grupo cicloalifático que tiene 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente cicloalquilo C5 -o C6 -tal como ciclopentilo, metilciclopentilo o ciclohexilo. El grupo carbocíclico C3-C15 puede alternativamente ser, por ejemplo, un grupo aromático C6-C15, tal como fenilo, que se sustituye o no se sustituye por alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halógeno, ciano, -CON(R4)R5, SO2N(R4)R5 o alquilsulfonilamino C1-C8 donde R4 y R5 son como se definió aquí anteriormente. El grupo heterocíclico puede tener un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo o este puede tener dos nitrógenos, o un oxígeno y uno o dos nitrógenos, o un azufre y uno o dos nitrógenos en el anillo. El grupo heterocíclico es preferiblemente un grupo heterocíclico aromático, por ejemplo un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros tal como furilo, imidazolilo, tiazolilo o piridilo.

Cuando R1 es alquilo C1-C4 sustituido por -CON(R4)R5, por vía de ejemplo R4 y R5 pueden cada uno ser hidrógeno o alquilo C1-C8, o R4 puede ser hidrógeno y R5 puede ser alquilo C1-C8, o R4 puede ser hidrógeno o alquilo C1-C8 y R5 puede ser alquilo C1-C8 sustituido por hidroxi o fenilo, o R5 puede ser fenilo o fenilo sustituido por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno o ciano, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede tener , por ejemplo, 2 átomos de nitrógeno en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, tal como un grupo pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino, preferiblemente un grupo heterocíclico saturado, opcionalmente sustituido mediante por lo menos un alquilo C1-C8.

Los compuestos preferidos de la fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos en los que

Ar1 es fenilo que se sustituye por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno,

nitro, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por ciano, uno de dichos sustituyentes

preferiblemente es para, para el grupo éter indicado,

Ar2 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C4,

halógeno y ciano,

R1 es alquilo C1-C4 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxi, -CON(R4)R5 donde R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C4, o un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede ser opcionalmente sustituido mediante por lo menos un alquilo C1-C8, y

n es 1 o 2. Los compuestos preferidos de la fórmula I en forma libre o de sal también incluyen aquellos en los que

Ar1 es fenilo que se sustituye por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por ciano, uno de dichos sustituyentes preferiblemente es para, para el grupo éter indicado,

Ar2 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C4, halógeno y ciano,

R1 es alquilo C1-C4 sustituido por -CON(R4)R5 donde R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R5 es fenilo o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por hidroxi, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo heterocíclico de 6 miembros, que puede ser opcionalmente sustituido mediante por lo menos un alquilo C1-C8, o por N(R2)R3 donde R2 es hidrógeno y R3 es alquilcarbonilo C1-C8 o -SO2R6 donde R6 es alquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8, y

n es 1 o 2. Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos en los que Ar1 es fenilo que se sustituye por flúor o cloro para, para el grupo éter indicado y opcionalmente sustituido por un sustituyente adicional seleccionado de flúor o cloro,

Ar2 es fenilo que es orto sustituido para el grupo -CH=CH-indicado por alcoxi C1C4 y para, para el grupo alcoxi C1-C4 por halógeno, especialmente bromo o cloro, o ciano, R1 es alquilo C1-C4 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxi, -CON(R4)R5 donde R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C4, o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, que puede ser opcionalmente sustituido mediante por lo menos un alquilo C1-C8, y n es 1. Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula I en forma libre o de sal también

incluyen aquellos en los que Ar1 es fenilo que se sustituye por flúor o cloro para, para el grupo éter indicado y opcionalmente sustituido por un sustituyente adicional seleccionado de flúor o cloro, Ar2 es fenilo que es orto sustituido para el grupo -CH=CH-indicado por alcoxi C1-C4 y para, para el grupo alcoxi C1-C4 por halógeno, especialmente bromo o cloro, o ciano, R1 es

(a) alquilo C1-C4 sustituido por -CON(R4)R5 donde R4 es hidrógeno o metilo y R5 es fenilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 de cadena recta sustituido por hidroxi, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo heterocíclico de 6 miembros, preferiblemente saturado, que tiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo o 1 átomo de nitrógeno en el anillo y 1 átomo de oxígeno en el anillo, que puede ser opcionalmente sustituido mediante por lo menos un alquilo C1-C8, o (b) alquilo C1-C4 sustituido por -N(R2)R3 donde R2 es hidrógeno y R3 es -SO2R6 donde R6 es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, y n es 1.

Los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquellas de los ácidos

5 inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos alifáticos monocarboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido

10 succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos que

15 forman sal conocidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, son también capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquellas bien conocidas en la técnica; tales sales adecuadas incluyen sales de metal, particularmente sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo tales como sales de sodio,

20 potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula I mediante procedimientos que forman sal conocidos. El átomo de carbono al que R1 se adhiere en la fórmula I es asimétrico, de tal manera que los compuestos de la fórmula I existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como

25 mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diastereoméricas. La invención abarca los isómeros R y S ópticamente activos individuales así como también mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diastereoméricas, de los mismos.

Especialmente los compuestos preferidos específicos de la invención son aquellos descritos aquí adelante en los Ejemplos. 30 La invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I que comprende

(i)

(A): hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

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o un derivado que forma amida del mismo, donde Ar1, Ar2, R1 y n son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula

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donde Ar1, R1 y n son como se definió aquí anteriormente y Z1 denota un sustrato de

fase sólida químicamente ligado al átomo de nitrógeno indicado, y extraer el producto

resultante del sustrato para reemplazar Z1 por hidrógeno; o

6

(B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II o un derivado que forma amida del mismo con un compuesto de la fórmula

imagen1

donde Ar1 y R1 son como se definió aquí anteriormente, o

5 (C) donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por carboxi, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por fenil-alcoxicarbonilo C1-C8 para convertir el fenil-alcoxicarbonilo C1-C8 a carboxi, o

(D) donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por -CON(R4)R5, amidar apropiadamente un compuesto de la fórmula I donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por carboxi, o

10 (E) donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por N(R2)R3 donde R2 es hidrógeno y R3 es acilo o -SO2R6, acilar apropiadamente o sulfonilar respectivamente un compuesto de la fórmula I donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por amino, y

(ii) recuperar el producto en forma libre o de sal. La variante de proceso (A) se puede efectuar utilizando métodos conocidos, o de forma

15 análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos, por ejemplo al hacer reaccionar el compuesto unido al sustrato con el ácido libre bajo condiciones de acoplamiento de péptido conocidas, por ejemplo en la presencia de una amina terciaria y un agente de acoplamiento de péptido tal como una sal de fosfonio, una sal de uronio tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N1,N1-tetrametiluronio, o diisopropilcarbodiimida. La reacción se puede efectuar en un

20 disolvente orgánico inerte tal como dimetil-formamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 0 a 40˚ C, por ejemplo 15 a 25˚ C. El producto se puede separar del sustrato en una forma conocida, por ejemplo, cuando el átomo de N se liga a un CH2 de un grupo bencilo en Z1, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA). La variante de proceso (B) se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos o de forma

25 análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Convenientemente se realiza de forma análoga a la etapa de acoplamiento de la variante de proceso (A) como se describió aquí anteriormente.

La variante de proceso (C) se puede realizar utilizando métodos conocidos tales como hidrólisis alcalina, por ejemplo en un disolvente alcohólico acuoso como se describe de aquí en 30 adelante en los Ejemplos. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de 10 a 50˚ C,

convenientemente temperatura ambiente. La variante de proceso (D) se puede realizar utilizando métodos conocidos para amidación de los grupos carboxi o de forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. La variante de proceso (E) se puede realizar utilizando métodos conocidos para acilación o 35 sulfonilación de grupos amino o de forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula II están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante métodos conocidos o de forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula III al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

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donde X es el residuo de un ácido, particularmente un ácido carboxílico tal como ácido trifluoroacético, después de remoción de un átomo de hidrógeno ácido de los mismos, con un compuesto de la fórmula

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donde R1, Z1 y n son como se definió aquí anteriormente, por ejemplo utilizando procedimientos conocidos tales como reacción en un disolvente orgánico inerte tal como DMF en la presencia de una amina terciaria, convenientemente a una temperatura de 40 a 60˚ C. Los compuestos de la fórmula V se puede preparar mediante reacción de un compuesto de la fórmula

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10

donde R1, Z1 y n son como se definió aquí anteriormente, con yodo, por ejemplo utilizando procedimientos conocidos tales como reacción en un disolvente orgánico inerte tal como una mezcla de THF y acetonitrilo en la presencia de una triarilfosfina e imidazol, convenientemente a una temperatura de 10 a 40˚ C. Los compuestos de la fórmula VI se puede preparar mediante reacción de

15 un compuesto de la fórmula

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20 modificadas tales como un poliestireno modificado que tiene un grupo fenoxialquilo p-formilo sustituido adherido a anillos de benceno del esqueleto de poliestireno. Los compuestos de la fórmula VII se conocen o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula IV se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Ar1OH con un compuesto de la fórmula

25

imagen1

donde Ar1 es como se definió aquí anteriormente y Z2 denota un sustrato de fase sólida químicamente ligado al grupo de metileno indicado, dietildiazodicarboxilato y una triarilfosfina (reacción Mitsunobu), y hacer reaccionar el producto resultante con un ácido HX donde X es como se definió aquí anteriormente al separar el producto del sustrato y reemplazar el COOCH2Z2 por dos 30 átomos de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico, por ejemplo un éter tal como THF. La temperatura de reacción Mitsunobu puede ser adecuadamente de 10

8 -50˚ C, convenientemente temperatura ambiente. El producto se puede separar del sustrato en una forma conocida, por ejemplo mediante tratamiento con ácido trifluoroacético. Los compuestos de la fórmula VIII se puede preparar mediante reacción de 4hidroxipiperidina con un compuesto de la fórmula

5

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10 Los compuestos de la fórmula IX se puede preparar al hacer reaccionar cloroformato de pnitrofenilo con un compuesto de la fórmula HOCH2Z2 X donde Z2 es como se definió aquí anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base terciaria tal como N-metilmorfolina y en un disolvente inerte tal como DCM.

15 Los compuestos con base en resinas de la fórmula X son comercialmente disponibles, por ejemplo como resinas de poliestireno modificadas tales como resina Wang que tiene un grupo fenoxialquilo phidroximetil-sustituido adherido a anillos de benceno del esqueleto del poliestireno. Los compuestos de la fórmula IIIA se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, o la amina libre correspondiente, con un compuesto de la fórmula

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20

25 temperatura ambiente a 60˚ C, seguido por remoción del grupo protector del producto. Los compuestos de la fórmula XI se conocen o se pueden preparar mediante métodos conocidos, por ejemplo como se describe por D. Gani et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2513-2525 (1977) o de forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. En las reacciones anteriormente mencionadas, cuando se desea minimizar la posibilidad de la

30 reacción de grupos funcionales diferentes de aquellos que participan en la reacción deseada, tales grupos funcionales se pueden proteger mediante grupos de protección convencionales. Por ejemplo, donde R1 es hidroximetilo o aminometilo, el grupo hidroxi o amino en R1 se puede proteger por un grupo de protección tal como terc-butilo o terc-butoxicarbonilo respectivamente (a) en los compuestos de las fórmulas VII, VI, V y III, cuyo grupo de protección se puede remover mediante el

35 tratamiento para remover el producto de reacción entre compuestos de las fórmulas II y III del sustrato de fase sólida o mediante una reacción separada, o (b) en los compuestos de las fórmulas XI y IIIA, cuyo grupo de protección se puede remover del producto de reacción de los compuestos de las fórmulas II y IIIA, por ejemplo mediante hidrogenólisis catalítica, por ejemplo utilizando formato de amonio y un catalizador de paladio como se describe aquí adelante en los Ejemplos.

9 Cuando se hace referencia aquí a grupos funcionales protegido o a grupos de protección, los grupos de protección se pueden escoger de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Segunda Edición, 1991, cuya referencia también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos de protección por hidrógeno. Los compuestos de la fórmula I en forma libre se puede convertir en forma de sal, y viceversa, en una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar de las mezclas de reacción y se purifican en una forma convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como enantiómeros, en una forma convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccional o síntesis asimétrica de materiales de partida sustituidos asimétricamente en forma correspondiente, por ejemplo ópticamente activos. Los compuestos de la fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, aquí adelante denominados alternativamente como agentes de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. De acuerdo con lo anterior la invención también proporciona un compuesto de la fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre para uso como un producto farmacéutico. Los agentes de la invención actúan como antagonistas del receptor CCR-3, por lo cual inhiben la infiltración y activación de las células inflamatorias, particularmente eosinófilas, e inhiben la respuesta alérgica. Los agentes de la invención exhiben generalmente buena selectividad para la inhibición de CCR-3 con relación a la inhibición del α-1 adrenoreceptor. Las propiedades inhibidoras de los agentes de la invención se pueden demostrar en el siguiente ensayo: Ensayo de Unión CCR-3 En este ensayo se determina el efecto de los agentes de la invención sobre la unión de eotaxina humana a CCR-3 humano. Las células recombinantes que expresan CCR-3 humano se capturan por aglutinina de germen de trigo (WGA) poliviniltoluideno (PVT), glóbulos de SPA (disponible de Amersham), a través de una interacción específica entre la WGA y los residuos de carbohidrato de las glucoproteínas en la superficie de las células. La eotaxina [125I]-humana (disponible de Amersham) se une específicamente a los receptores de CCR-3 que llevan la eotaxina [125I]-humana en proximidad cercana a los glóbulos de SPA. Las partículas â emitidas de la eotaxina [125I]-humana se excitan, por su proximidad, el fluoróforo en los glóbulos y producen luz. La eotaxina [125I]-humana en solución no esta en proximidad cercana al centelleo y por lo tanto no produce luz. El conteo de centelleo es por lo tanto una medida del grado al que el compuesto de prueba inhibe la unión de la eotaxina al CCR-3. Preparación de Amortiguador de Ensayo: Se disuelven 5.96 g de HEPES y 7.0 g de cloruro de sodio en agua destilada y se agregan CaCl2 acuoso 1 M (1 mL) y MgCl2 acuoso 1 M (5 mL). El pH se ajusta a 7.6 con NaOH y la solución se lleva a un volumen de 1 L utilizando agua destilada. 5 g de albúmina de suero bovino y 0.1 g de azida de sodio luego se disuelven en la solución y el amortiguador resultante se almacena a 4˚ C. Se agrega un comprimido de cóctel de inhibidor de proteasa Complete™ (disponible de Boehringer) por 50 mL del amortiguador en el día de uso. Preparación de Amortiguador de homogenización: Se disuelve base Tris (2.42 g) en agua destilada, el pH de la solución se ajusta a 7.6 con ácido clorhídrico y la solución se diluye con agua destilada a un volumen final de 1 L. El amortiguador resultante se almacena a 4˚ C. Se agrega un comprimido de cóctel de inhibidor de proteasa Complete™ por 50 mL del amortiguador en el día de uso.

10 Preparación de membranas: Células de leucemia de basófilo de rata confluentes (RBL-2H3) que expresan establemente el CCR3 se remueven de matraces de cultivo de tejido utilizando amortiguador de disociación celular libre de enzima y se resuspenden en salina amortiguada con fosfato. Las células se centrifugan (800 g, 5 minutos), el sedimento se resuspende en amortiguador de homogenización enfriado con hielo utilizando 1 mL de amortiguador de homogenización por gramo de células y se incuba en hielo durante 30 minutos. Las células se homogenizan en hielo con 10 frotes suaves en un mortero de vidrio y pistilo. El homogenato se centrifuga (800 g, 5 minutos, 4˚ C), el sobrenadante se centrifuga adicionalmente (48,000 g, 30 minutos, 4˚ C) y el sedimento se redisuelve en Amortiguador de Homogenización que contiene 10% (v/v) de glicerol. El contenido de proteína de la preparación de membrana se estima por el método de Bradford (Anal.Biochem. (1976) 72:248) y las alícuotas se congelan instantáneamente y se almacenan a -80˚ C. Se realiza el ensayo en un volumen final de 250 µL por pozo de una Optiplate (ex Canberra Packard). Para seleccionar los pozos de la Optiplate se agregan 50 µL de soluciones de un compuesto de prueba en Amortiguador de Ensayo que contiene 5% de DMSO (concentraciones de 0.01 nM a 10 µM). Para determinar la unión total, 50 µL del Amortiguador de Ensayo que contiene 5% de DMSO se agrega a otros pozos seleccionados. Para determinar la unión no específica, 50 µL de 100 nM de eotaxina humana (ex R&D Systems) en Amortiguador de Ensayo que contiene 5% de DMSO se agrega a los pozos seleccionados adicionales. A todos los pozos se agregan 50 µL de eotaxina [125I]humana (ex Amersham) en Amortiguador de Ensayo que contiene 5% de DMSO a una concentración de 250 pM (para dar una concentración final de 50 pM por pozo), 50 µL de glóbulos de WGA-PVT SPA en Amortiguador de Ensayo (para dar una concentración final de 1.0 mg de glóbulos por pozo) y 100 µL de la preparación de membrana en una concentración de 100 µg de proteína en Amortiguador de Ensayo (para dar una concentración final de 10 µg de proteína por pozo). La placa luego se incuba durante 4 horas a temperatura ambiente. La placa se sella utilizando TopSeal-S (ex Canberra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los centelleos resultantes se cuentan utilizando un Canberra Packard TopCount, cada pozo se cuenta durante 1 minuto. La concentración del compuesto de prueba en el que ocurre el 50% de inhibición (IC50) se determina a partir de las curvas de inhibición

– concentración en una forma convencional.

Los compuestos de los Ejemplos de aquí en adelante tienen los valores IC50 en el orden de 1 µM o menos en el anterior ensayo. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 14 y 16 tienen los valores IC50 de 16 nM, 11 nM y 2.8 nM respectivamente.

Con respecto a su inhibición de unión de CCR-3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por CCR-3, particularmente afecciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.

De acuerdo con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, que resultan, por ejemplo, en la reducción del deterioro de tejido, hiperreactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad. Las enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas a las cuales la presente invención es aplicable incluyen asma de cualquier tipo u origen que incluyen asma intrínseca (no alérgica) asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida luego de infección bacteriana. El tratamiento de asma también se debe entender que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 o 5 años de edad, que exhiben síntomas de sibilancias y diagnosticados o diagnosticables como “lactantes sibilantes”, una categoría de pacientes establecida de preocupación médica importante y ahora identificada frecuentemente como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Por conveniencia esta afección asmática particular se denomina como “síndrome del lactante sibilante”.)

La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma se evidenciará mediante frecuencia o severidad reducida de ataque sintomático, por ejemplo de ataque asmático agudo o broncoconstrictor, la mejora en la función del pulmón o hiperreactividad en las vías respiratorias mejoradas. Esto se puede evidenciar adicionalmente mediante requerimientos reducidos para otros, terapia sintomática, es decir terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando este ocurre, por ejemplo anti-inflamatorio (por ejemplo corticoesteroide) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en asma puede ser evidente en particular en sujetos propensos a “depresión matutina”. La “depresión matutina” es un síndrome asmático reconocido, común para un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de alrededor de las 4 a 6 am, es decir en un momento normal y sustancialmente distante de cualquier terapia para asma sintomática administrada previamente.

Otras enfermedades y afecciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se puede aplicar la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de enfermedad respiratoria aguda (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de las vías respiratorias o enfermedad pulmonar (COPD, COAD o COLD), que incluyen bronquitis crónica

o disnea asociada a las mismas, enfisema, así como también exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias consecuentes con otra terapia de fármaco, en particular otra terapia de fármaco inhalada. La invención también se aplica al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo u origen que incluye, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, seudomembranosa, crónica o ftinoide. Adicionalmente las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se puede aplicar la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad de los pulmones inflamatoria, comúnmente ocupacional, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo u origen, que incluye, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.

Con respecto a su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación eosinófila, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo que involucra infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares) que incluyen hipereosinofilia ya que esta afecta las vías respiratorias y/o pulmones así como también, por ejemplo, trastornos relacionados con eosinófilo de las vías respiratorias consecuencial o concomitante con el síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación parasítica (en particular metazoica) (que incluye eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (que incluye síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por la reacción a fármacos.

También son útiles los agentes de la invención en el tratamiento de afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitiligo, vasculitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide vesicular, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis vesicular adquirida, y otras afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel.

También se pueden utilizar agentes de la invención para el tratamiento de otras enfermedades

o afecciones, en particular enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y afecciones de los ojos tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, y conjuntivitis primaveral; enfermedades que afectan la nariz que incluyen rinitis aguda, alérgica, atrófica, y rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis croupous, fibrinosa y seudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre de heno) y rinitis vasomotora; afecciones inflamatorias del tubo gastrointestinal, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; y afecciones inflamatorias de los huesos o articulaciones que incluyen artritis reumatoide, artritis soriática, espondilitis anquilosante y esclerosis sistémica.

Se pueden utilizar los agentes de la invención en el tratamiento de otras enfermedades tales como esclerosis múltiple, aterosclerosis, miastenia grave y diabetes (tipo I).

La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de las afecciones inflamatorias, por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se pueden demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de inflamación de las vías respiratorias de ratón o rata u otras afecciones inflamatorias, por ejemplo como se describe por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.

Los agentes de la invención son también útiles como agentes co-terapéuticos para uso en combinación con otras sustancia de fármaco tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras o antihistaminas, particularmente en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas tales como aquellas mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o efectos colaterales potenciales de tales fármacos. Se puede mezclar un agente de la invención con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija o se puede administrar separadamente, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia de fármaco. Tales fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticoesteroides tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida o mometasona, antagonistas LTB4 tales como aquellos descritos en la US 5451700, antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast, agonistas del receptor de dopamina tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol y 4hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi) propil] sulfonil]etil] -amino]etil] -2(3H)-benzotiazolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (el clorhidrato es Viozan® -AstraZeneca), e inhibidores de PDE4 tales como Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), y PD189659 (Parke-Davis). Tales fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio, y agonistas del beta-2 adrenoceptor tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol y, especialmente, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma de solvato o sal o libre) de la fórmula I de la Publicación Internacional PCT No. WO00/73114, preferiblemente compuestos de los Ejemplos de los mismos, especialmente un compuesto de la fórmula

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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sustancias de fármaco de antihistamina co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina. Las combinaciones de los agentes de la invención y esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4 se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Se pueden utilizar las combinaciones de agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD.

Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquellas con otros antagonistas de receptores de quimioquinas, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tales como antagonistas de Schering-Plough SC351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il]carbonil] amino]fenil] -metil]tetrahidro -N,N-dimetil -2Hpiran-4-aminio (TAK-770), y antagonistas CCR-5 se describen en la US 6166037 (particularmente reivindicaciones 18 y 19), WO00/66558 (particularmente reivindicación 8), y WO00/66559 (particularmente reivindicación 9).

De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una afección mediada por CCR-3, por ejemplo una afección inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias , que comprende administrar a un sujeto, particularmente un sujeto humano, en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I en una forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre como se describió aquí anteriormente. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, como se describió aquí anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por CCR-3, por ejemplo una afección inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias .

Los agentes de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta adecuada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de un comprimido o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias ; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.

En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de la fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico tal como un fármaco anti-inflamatorio o broncodilatador como se describió aquí anteriormente. Tales composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica. Así las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica puede tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco.

La invención incluye (A) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable o en particulado inhalable, por ejemplo forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende tal un agente de la invención en la forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable.

5 Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención por supuesto variarán dependiendo, por ejemplo, en la afección particular a ser tratada, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.01 a 30 mg/kg mientras que para la administración oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.01 a 100 mg/kg.

10 La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos. Ejemplos 1 -20 Los compuestos de la fórmula I que son también de fórmula

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se muestran en la siguiente tabla, el método de preparación se describe aquí adelante. Rf, Rg y

15 Ri son cada uno hidrógeno en todos los Ejemplos. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masa característicos y, donde el Ejemplo es una sal, la identidad del ácido que forma sal.

Ejemplo No: Ra Rb Rc Rd Re Rh M/S Forma de sal

1: H H F OCH3 CN [MH]+ 453.9 CF3CO2H

2: H H F OCH3 CN [MH]+ 468.1 CF3COOH

3: H H F OCH3 CN [MH]+ 468.3 CF3COOH

4: H H F OCH3 CN [MH]+ 482.1 -

5: H H F OCH3 CN [MH]+ 509.1 CF3COOH

6: H H F OCH3 Cl [MH]+ 463.0 CF3COOH

Ejemplo No: Ra Rb Rc Rd Re Rh M/S Forma de sal

7: H H F OCH3 CN [MH]+ 531.0 CF3COOH

8: H H F OCH3 CN [MH]+ 598.9 CF3COOH

9: H H F OCH3 CN [MH]+ 584.7 CF3COOH

10: H H F OCH3 CN [MH]+ 550.5 CF3COOH

11: H H F OCH3 CN [MH]+ 495.1 CF3COOH

12: H H F OCH3 CN [MH]+ 564.1 CF3COOH

13: H H F OCH3 CN [MH]+ 525.1 CF3COOH

14: H H F OCH3 CN [M-H] 537.02 CF3COOH

Ejemplo No: Ra Rb Rc Rd Re Rh M/S Forma de sal

15: H H F OCH3 CN [MH]+ 557.1 CF3COOH

16: H H F OCH3 CN [MH]+ 495.0 -

17: H Cl Cl OCH3 CN [MH]+ 504.0 -

18: H H F OCH3 Br CF3COOH

19: H H F OCH3 Br CF3COOH

20: H H F OCH3 CN -

2-Amino-3-terc-butoxi-propan-1-ol

A una solución de H-D-Ser(C(CH3)3)OCH3 (500 mg, 2.36 mmol) en éter (8 ml) se agrega una solución de borohidruro de litio (2.4 ml, 2 M en tetrahidrofurano (THF)) y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual se agrega agua (10 ml) y la fase orgánica

5 se separa. La fase acuosa se extrae utilizando éter (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se

secan (MgSO4), se filtran y se evaporan para dar el producto esperado [MH]+ 148.0. Ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico A una suspensión de acetato de paladio (II) (0.77 g, 3.42 mmol) en N,N-dimetilacetamida

(375 ml) se agregan cloruro de tetraetilamonio (19.36 g, 114.5 mmol), diciclohexil metil amina (35.1

10 g, 174.5 mmol), y 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (25.51 g, 118.0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calienta a 100-105˚ C después de lo cual se agrega lentamente acrilato de t-butilo (14.82 g, 114.5 mmol) durante un periodo de 45 min. Después de una agitación adicional de 30-60 a 100˚ C, la solución se enfría a temperatura ambiente y se diluye con TBME (375 ml). La mezcla bifásica resultante se agita vigorosamente durante 10 min. La fase TBME (superior) se lava

15 sucesivamente con agua (100 ml), 10% de ácido cítrico ac. (100 ml) y 25% de NaCl ac. (100 ml). Las fases acuosas combinadas se extraen con TBME (100 ml). Después de agregar carbón activo (0.4 g), las fases de TBME combinadas se agitan vigorosamente durante 10 min y se filtran. Se agrega Na2SO4 (10 g) y la suspensión resultante se agita durante otros 10 min y se filtra. El filtrado se concentra a un volumen de 50-70 ml bajo presión reducida y, durante un periodo de 25-30 min,

20 agregado a temperatura ambiente a ácido trifluoroacético anhidro (150 ml). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 60 min (se forma precipitado), se enfría a 0-5˚ C en un baño de hielo, y se diluye con acetato de etilo (410 ml). Después de agitar vigorosamente a 0˚ C durante unos 60 min adicionales, la suspensión se filtra. El residuo se seca bajo vacío a 45-50˚ C para dar ácido (E)3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico como un sólido cristalino, pf. 252-253˚ C. MS (ES): [M-H]-202.

Ejemplo 1 -(E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil) -N-{2-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il]-1hidroximetiletil}-acilamida

A una suspensión de resina 2-(formil-3-metoxifenoxi)etil poliestireno (AMEBA) (ex Novabiochem) (2.13 g, 3.40 mmol) en una mezcla de ácido acético/ DMF (60 ml, 1:100 vlv) se agrega 2-amino-3-terc-butoxi-propan-1-ol y triacetoxiborohidruro de sodio (1.44 g, 6.80 mmol) y la mezcla se agita durante 18 horas a 20˚ C, luego se filtra. La resina obtenida se lava con metanol, DMF y diclorometano (DCM), luego se seca bajo vacío. Se agrega una mezcla de THF/ acetonitrilo (20 ml,

1:1 vlv) a la resina seca seguida por yodo (4.30 g, 18.85 mmol), imidazol (1.16 g, 17.00 mmol) y trifenilfosfina (4.46 g, 17.00 mmol). La suspensión obtenida se agita durante 6 horas a 20˚ C, luego se filtra. La resina se lava con THF y se seca bajo vacío. A la resina obtenida preparada recientemente

(0.30 g, 0.48 mmol) se agrega una solución de 4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidina (309 mg, 1.00 mmol) disuelta en DMF (2 ml) y diisopropiletilamina (62.4 mg, 0.48 mmol). La mezcla se calienta a 55˚ C durante 8 horas. La mezcla resultante se filtra y la resina se lava con DMF. A la resina lavada se agregan ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico (0.27 g, 1.05 mmol), fosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluroniohexafluoro (547 mg, 1.44 mmol) diisopropiletilamina (186 mg, 1.44 mmol) y DMF (4 ml) y la mezcla se agita a 20˚ C durante 18 horas, luego se lava con DMF y metanol, después de lo cual se trata con ácido trifluoroacético/ DCM (6 ml, 1:1 v/v) a 20˚ C durante 1 hora para remover el producto de la resina. La mezcla resultante se filtra y el filtrado se evapora bajo vacío para dar el producto, [MH]+ 453.9.

Ejemplo 14

éster de bencilo de ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino -4-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin1-il]-butírico

La trifenilfosfina unida a resina de poliestireno reticulada (2.16 g, mol/g, 6.47mmol) se suspende en DCM seco (50 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega yodo (1.64 g, 6.47 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. Luego se agrega imidazol (0.50 g, 7.35 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante unos 15 minutos adicionales. Se agrega una solución de éster de bencilo de ácido (R)-3-.terc.-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (preparada como se describe por D. Gani et al J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2513-2525, 1997 (0.909 g, 2.94 mmol) en DCM seco (10 ml) y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante 1 hora. El polímero se remueve mediante filtración, y el filtrado se lava primero con 5% de solución de tiosulfato de sodio acuosa y luego agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora para producir éster de bencilo de ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino -4-yodo-butírico como un aceite crudo. Una solución de éster de bencilo de ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-yodo-butírico

(1.017 g, 2.43 mmol) y 4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidina (0.569 g, 2.916 mmol) en DMF (25 ml) se trata con trietilamina (0.406 ml, 2.916 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 60 horas, y luego se divide en partes entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se seca sobre MgSO4 y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (elución con 2:1 hexano /acetato de etilo) para proporcionar éster de bencilo de ácido (R)-3-tercbutoxicarbonilamino -4-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il]-butírico. [MH]+ 487.1.

Éster de bencilo de ácido (R)-3-Amino-4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-butírico

Una solución de éster de bencilo de ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino -4-[4-(4-fluorofenoxi) -piperidin-1-il]-butírico (0.488 g, 1.0 mmol) en DCM (8 ml) se trata con ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evapora y el residuo se toma en, DCM y se lava con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora para producir éster de bencilo de ácido (R)-3-amino -4-[4(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-butírico. [MH]+ 387.1

Éster de bencilo de ácido (R)-3-[(E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil) -acriloilamino] -4-[4-(4fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il]-butírico

Una solución de ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico (0.916 g, 4.51 mmol), trietilamina (1.257 ml, 9.02 mmol) y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3tetrametiluronio (1.44 g, 4.51 mmol) en DCM (10 ml) se trata con éster de bencilo de ácido (R)-3Amino-4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-butírico. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (elución con 2:1 acetato de etilo:hexano) para proporcionar éster de bencilo de ácido (R)-3-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acriloilamino] -4-[4-(4fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-butírico. [MH]+ 572.1.

Ácido (R)-3-[(E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil) -acriloilamino] -4-[4-(4-fluoro-fenoxi) piperidin-1-il]-butírico

Una solución de éster de bencilo de ácido (R)-3-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)acriloilamino] -4-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il]-butírico (1.43 g, 2.52 mmol) en metanol (15 ml) se trata con solución de NaOH, (2.5 ml, 4M). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El metanol se evapora y la solución acuosa resultante se diluye con agua y se lava con éter de dietilo. La fase acuosa se neutraliza con una solución de HCl 1 N y se extrae en isopropanol/ cloroformo (1:3). La fase orgánica se evapora y se seca bajo alto vacío para proporcionar ácido (R)-3-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxifenil)-acriloilamino] -4-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il]butírico. [MH]+ 482.1.

(E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil) -N-((R)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-1-{[(2-hidroxietil)-metilcarbamoil]-metil}-etil) -acrilamida -Ejemplo 14

Una solución de ácido (R)-3-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil) -acriloilamino] -4-[4-(4-fluorofenoxi) -piperidin-1-il]-butírico (0.1 g, 0.21 mmol) en DMF (1 ml) se trata con diisopropiletilamina

(0.108 ml, 0.62 mmol) y 2-metilamino-etanol (0.02 ml, 0.248 mmol). A la solución se agrega hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio (0.117 g, 0.31 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se divide en partes entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La fase de acetato de etilo se lava con solución salina saturada, se seca sobre MgSO4 y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (elución con 5:95 metanol /DCM) para proporcionar (E)-3-(5-ciano-2metoxi-fenil)-.N. -((R)-2-[4-(4-fluoro -fenoxi)-piperidin-1-il]-1-{[(2-hidroxi-etil) -metil-carbamoil] metil}-etil) -acrilamida. [M-H] 537.02.

Ejemplo 16 éster de bencilo de ácido [(R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil) -2-hidroxi-etil] carbámico Una solución de ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-.terc. -butoxicarbonilaminopropiónico (0.5 g, 1.47 mmol) en THF seco (5 ml) enfriado a 0˚ C se trata con N-metilmorfolina

(0.16 ml, 1.47 mmol) y isobutilcloroformato (0.2 ml, 1.47 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0˚ C durante 15 minutos luego se agrega a una suspensión vigorosamente agitada de borohidruro de sodio (0.16 g, 4.41 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a 0° C. La mezcla de reacción se agita durante unas 2 horas adicionales, luego se apaga con agua. El THF se evapora y la solución acuosa restante se extrae en acetato de etilo. El acetato de etilo se lava con solución salina, se seca sobre MgSO4 y se evapora hasta secado. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (elución con hexano:acetato de etilo, 1:1) para proporcionar éster de bencilo de ácido [(R) -1(terc-butoxicarbonilamino-metil) -2-hidroxi-etil] -carbámico. [MH]+ 325.1

Éster de bencilo de ácido [(R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-yodo-etil] -carbámico

La trifenilfosfina unida a resina de poliestireno reticulada (0.82 g, 3 mmol/g, 2.47 mmol) se suspende en DCM seco (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega yodo (0.62 g, 2.47 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 1 5minutos. Luego de agrega imidazol (0.167 g, 2.47 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante unos 15 minutos adicionales. Se agrega una solución de éster de bencilo de ácido [(R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil) -2hidroxi-etil] -carbámico (0.401 g, 1.23 mmol) en diclorometano seco (5 ml) y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante 1.5 hora. El polímero se remueve mediante filtración, y el filtrado se lava primero con 5% de solución de tiosulfato de sodio acuosa y luego con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora para producir éster de bencilo de ácido [(R)-1-(terc-butoxicarbonilaminometil) -2-yodoetil]-carbámico. [MH]+ 435.0.

Éster de bencilo de ácido {(R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)pipendin-1-il]-etil}-carbámico

Una solución de éster de bencilo de ácido [(R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil) -2-yodoetil] -carbámico (0.61 g, 1.2 mmol) y 4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidina (0.24 g, 1.23 mmol) en diclorometano (5 ml) se trata con trietilamina (0.335 ml, 2.46 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 días, el disolvente se evapora y el residuo se divide en partes entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La fase de acetato de etilo se lava con solución salina, se seca sobre MgSO4 y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (elución con 4:1 hexano /acetato de etilo) para proporcionar éster de bencilo de ácido {(R)-1-(tercbutoxicarbonilamino-metil) -2-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-carbámico [MH]+ 502.2.

Éster de terc-butilo de ácido {(R)-2-Amino-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-pipendin-1-il]-propil}carbámico

Una solución de éster de bencilo de ácido {(R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil) -2-[4-(4fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-carbámico (0.88 g, 1.77 mmol) y formato de amonio (0.33 g, 5.31 mmol) en metanol se trata con 10% de paladio sobre carbón (0.3 g). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora bajo nitrógeno y luego se filtra y se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con solución salina saturada. La fase de acetato de etilo se seca sobre MgSO4 y se evapora para proporcionar éster de butilo de ácido {(R)-2-amino-3-[4-(4-fluorofenoxi) -piperidin-1-il] -propil}-carbámico. [MH]+ 368.1.

Éster de terc-butilo de ácido {(R)-2-[(E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil)-acriloilamino] -3-[4-(4fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il] -propil}-carbámico

Una solución de ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico (0.36 g, 1.77 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (1.01 g, 2.65 mmol) y diisopropiletilamina (0.46 ml, 2.65 mmol) en DCM (15 ml) se trata con una solución de éster de terc.butilo de acido {(R)-2-Amino-3-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il]-propil}-carbámico (0.65 g, 1.77 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y solución salina. La fase DCM se seca sobre MgSO4 y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de sílice flash (elución con 2% de metanol en DCM) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido {(R)-2-[(E)-3-(5-ciano2-metoxi-fenil) -acriloilamino] -3-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il]-propil}-carbámico. [MH]+

553.0.

20 (E)-N-{(R)-1-Aminometil-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-3-(5-ciano-2-metoxifenil)-acrilamida. Sal de HCl Una solución de éster de terc-butilo de ácido {(R)-2-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil) acriloilamino]-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propil}-carbámico (0.39 g, 0.71 mmol) en DCM 5 (2 ml) se trata con cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego el disolvente se evapora. El residuo se co-evapora con etanol (x2) para proporcionar (E)-N-{(R)-1-aminometil-2-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -etil}3-(5-ciano-2-metoxi-fenil) -acrilamida. Sal de HCl. [MH]+ 453.2. (E)-N-{(R)-1-(Acetilamino-metil)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi) piperidin-1-il] -etil}-3-(5-ciano-210 metoxi-fenil)-acrilamida -Ejemplo 16 Una solución de E)-N-{(R)-1-aminometil-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-3-(5ciano-2-metoxifenil)-acrilamida. Sal de HCl (0.35 g, 0.66 mmol) y trietilamina (0.27 ml, 1.99 mmol) en DCM (5 ml) se trata con cloruro de acetilo (0.042 ml, 0.6 mmol) a 5° C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora luego se lava con agua, NaHCO3 acuoso saturado y 15 solución salina. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y el disolvente se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash (elución metanol:DCM; 4:96) para proporcionar (E)-N-{(R)1-(acetilaminometil)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)acrilamida. [MH]+ 495.0. Los compuestos de los Ejemplos 2 a 13 y 15 se preparan mediante procedimientos análogos a 20 los procedimientos de Ejemplo apropiados anteriores, utilizando materiales de partida apropiados.

Claims

21 REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I

imagen1

en forma libre o de sal, donde

5

Ar1 es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, y

alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por ciano o halógeno,

Ar2 es fenilo o naftilo que se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes

seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8,

alcoxi C1-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8,

10

R1 es alquilo C1-C8 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C8, aciloxi, -N(R2)R3, halógeno, carboxi,

alcoxicarbonilo C1-C8, fenil-alcoxicarbonilo C1-C8, -CON(R4)R5 o por un grupo

orgánico cíclico monovalente,

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8, o R2 es hidrógeno y R3

es acilo o -SO2R6, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren

15

denotan un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros,

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido

por hidroxi o fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8, halógeno,

ciano o alcoxi C1-C8, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se

adhieren denotan un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que, cuando R1 es

20

alquilo C1-C4, se puede sustituir opcionalmente mediante por lo menos un alquilo

C1-C8,

R6 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8, y

n es 1, 2,3 o 4.
2.

Un compuesto de la fórmula

imagen2

en forma libre o de sal, donde Ar1 es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, y alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por ciano o halógeno, Ar2 es fenilo o naftilo que se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes 30 seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8,

R1a es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C8, aciloxi, N(R2)R3, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C8, -CON(R4)R5 o por un grupo orgánico cíclico monovalente,

35 R7 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8, o R2 es hidrógeno y R3 es acilo o -SO2R6, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros,

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo heterocíclico de 5 o 6

miembros que, cuando R1 es alquilo C1-C4, se puede sustituir opcionalmente

mediante por lo menos un alquilo C1-C4,

R6 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8, y n es 1, 2, 3 o 4.
3. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 o 2, en el que Ar2 es fenilo monosustituido en el que el sustituyente es halógeno, ciano, nitro o alcoxi C1-C4; o fenilo disustituido en el que los sustituyentes se seleccionan de halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; o fenilo trisustituido en el que los sustituyentes se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4 y alcoxicarbonilo C1-C4; o fenilo penta-sustituido en el que los sustituyentes son halógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo que se sustituye por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por ciano, uno de dichos sustituyentes preferiblemente es para, para el grupo éter indicado, Ar2 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C4, halógeno y ciano,

R1 es alquilo C1-C4 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxi, -CON(R4)R5 donde R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C4, o un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tienen uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede ser opcionalmente sustituido mediante por lo menos un alquilo C1-C8, y n es 1 o 2.
5. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo que se sustituye por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por ciano, uno de dichos sustituyentes preferiblemente es para, para el grupo éter indicado, Ar2 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C4, halógeno y ciano,

R1 es alquilo C1-C4 sustituido por -CON(R4)R5 donde R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R5 es fenilo o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por hidroxi, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo heterocíclico de 6 miembros, que puede ser opcionalmente sustituido mediante por lo menos un alquilo C1-C8, o por -N(R2)R3 donde R2 es hidrógeno y R3 es alquilcarbonilo C1-C8 o SO2R6 donde R6 es alquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8, y n es 1 o 2.
6.

Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo que se sustituye por flúor o cloro para, para el grupo éter indicado y opcionalmente sustituido por un sustituyente adicional seleccionado de flúor o cloro, Ar2 es fenilo que es orto sustituido para el grupo -CH=CH-indicado por alcoxi C1-C4 y para, para el grupo alcoxi C1-C4 por halógeno, especialmente bromo o cloro, o ciano,

R1 es alquilo C1-C4 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxi, -CON(R4)R5 donde R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C4, o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, que puede ser opcionalmente sustituido mediante por lo menos un alquilo C1-C8, y n es 1.
7.

Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que

Ar1 es fenilo que se sustituye por flúor o cloro para, para el grupo éter indicado y opcionalmente sustituido por un sustituyente adicional seleccionado de flúor o cloro, en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, donde Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rb son como se muestra en la siguiente tabla:

23

Ar2 es fenilo que es orto sustituido para el grupo -CH=CH-indicado por alcoxi C1-C4 y para,

para el grupo alcoxi C1-C4 por halógeno, especialmente bromo o cloro, o ciano,

R1 es (a) alquilo C1-C4 sustituido por -CON(R4) R5 donde R4 es hidrógeno o metilo y R5 es

fenilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 de cadena recta sustituido por hidroxi, o R4 y

5

R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren denotan un grupo

heterocíclico de 6 miembros que tienen 2 átomos de nitrógeno en el anillo o 1 átomo

de nitrógeno

en el anillo y 1 átomo de oxígeno en el anillo, que puede ser

opcionalmente sustituido mediante por lo menos un alquilo C1-C8, o (b) alquilo C1

C4 sustituido por -N(R2)R3 donde R2 es hidrógeno y R3 es alquilcarbonilo C1-C4 o

10

SO2R6 donde R6 es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, y n es 1.
8.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es de la fórmula

imagen1

Ra

Rb Rc Rd Re Rh

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 Cl

H

H

F OCH3 CN

Ra

Rb Rc Rd Re Rh

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

H

F OCH3 CN

H

Cl Cl OCH3 CN

Ra

Rb Rc Rd Re Rh

H

H

F OCH3 Br

H

H

F OCH3 Br

H

H

F OCH3 CN

y Rf, Rg y Ri son cada uno hidrógeno.
9.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como un producto farmacéutico.
10.

Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de

5 acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
11.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por CCR-3.
12.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la

10 fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I que comprende

(i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

imagen1

o un derivado que forma amida del mismo, donde Ar2 es como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula

imagen1

donde Ar1, R1 y n son como se define en la reivindicación 1 y Z1 denota un sustrato de fase sólida químicamente ligado al átomo de nitrógeno indicado, y separar el producto resultante del sustrato para reemplazar Z1 por hidrógeno; o

(B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II o un derivado que forma amida del mismo con un compuesto de la fórmula

imagen1

donde Ar1 y R1 son como se definió aquí anteriormente, o

(C) donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por carboxi, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por fenil-alcoxicarbonilo C1-C8 para convertir el fenil-alcoxicarbonilo C1-C8 a carboxi, o

(D)

donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por -CON(R4)R5, amidar apropiadamente un 5 compuesto de la fórmula I donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por carboxi, o

(E) donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por -N(R2)R3 donde R2 es hidrógeno y R3 es acilo o SO2R6, acilar apropiadamente o sulfonilar respectivamente un compuesto de la fórmula I donde R1 es alquilo C1-C8 sustituido por amino, y

(ii)

recuperar el producto en forma libre o de sal. 10