JPS63139124A - 腎炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明は腎炎治療剤に関し、さらに詳しくはフェニル誘
導体を含有する腎炎治療剤に関するものである。

本発明の薬剤は特に慢性腎炎の治療に有効である。腎炎
は血尿を主要症状とする腎疾患であるがその発症や進展
のメカニズムは現在まだ不明の点が多い。しかし最近に
いたり、次第に動物での各種の腎疾患モデルの研究が進
み、それを使用して薬物の評価が行なわれている。

［先行技術およびその問題点］ 現在、ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症剤や
抗凝血剤がある種の腎炎に用いられているが、腎炎に対
して確実に治療効果を示す薬剤はまだ見い出されておら
ず、安静や食事療法が治療の主体であり、真に有効な治
療薬の出現が望まれている。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は前に新規なフェニル誘導体を種々合成し、
その薬理作用を研究した結果、それらが優れた血小板凝
集抑制作用を有することを知り特許出願をなした（特願
昭６１−２６８２、同６１−６０９１　）。

そしてさらに研究を進めた結果、後述するフェニル誘導
体が牛血清アルブミン（ＢＳＡ）投与によって生ずるラ
ットの慢性腎炎を顆著に抑制する作用を有することを知
り本発明を完成しな。

本発明によれば、 一般式（Ｉ） ○ Ｊ 〔式中ＲおよびＲ２は同一または異なって、水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
ルコキシ低級アルキル基または水酸基の保護基を示し、
Ｒは水素原子または低級アルコキシ基を示し、ｍは１ま
なは２の整数を示し、Ｙはアルキル基、アラルキル基、
アルコキシ基、アラルキルオキシ基また式（ｎ）（式中
ｎは１ないし５の整数を示す）で表わされる基を示す〕 を有するフェニル誘導体を含有する腎炎治療剤が提供さ
れる。

上記式（１）の置換分ＲないしＲ３において、゛′低級
アルキル基′″なる語は炭素原子数１ないし４を有する
直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、好ましくはメチル
、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル等を意味し、゛
低級アルコキシ基″なる語は炭素原子数１ないし４を有
する直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基、好ましくは
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ
等を意味する。水酸基の保護基とは、有機合成化学の分
野において水酸基を保護するなめに通常使用される基を
意味し、その好ましい例として低級アルコキシ低級アル
キル基、ペンシル基、テトラヒドロフラニル基、トルオ
イル基、アシル基等があげられる。

さらに置換分Ｙの定義において、゛′アルキル基′″は
好ましくは炭素原子数１ないし２０を有する直鎖状また
は分岐鎖状のアルキル基を意味し、“′アラルキル基′
″は好ましくはアルキル部分の炭素原子＝　５　＝ 数が１ないし５のフェニルアルキル基を意味する。

本発明において使用される前記式（Ｉ）を有するフェニ
ル誘導体は新規化合物であって、置換分Ｙの種類に従っ
て下記の方法によって製造される。

即ち前記式（Ｉ）においてＹがアルキル基またはアラル
キル基を示す化合物は、 式（ＩＩＩ） 〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびｍは前述したものと同一
意義を有する〕 で示されるアルデヒド誘導体と 式（’ＩＶ） Ｏ ↑　　　　　１ｊ （ＣＨ３０）２　ｐ−ｃＨ２−Ｃ−Ｙ’　　　（ＩＶ）
〔式中Ｙ′はアルキル基またはアラルキル基を示ず〕 を有するカルボニル化合物と反応させることによって製
造される。上記反応はテトラヒドロフラン、１．２　−
ジメトキシエタン、ベンゼンなどを溶媒とし、水素化ナ
トリウム、カリウムブｌ−キシドのような塩基の存在下
で好適に実施される。

前記式（Ｉ＞においてＹがアルコキシ基、アラルキルオ
キシ基または前記式（ＩＩ）で表わされる基である化合
物は式（Ｖ） Ｊ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは前述したものと同一
意義を有する〕 で示されるカルボン酸誘導体またはその反応性誘導体と
式（ＶＩ　） Ｈ−Ｙ　″（Ｖｌ　） 〔式中Ｙ″はアルコキシ基、アラルキル基または前記式
＜ＩＩ＞で表わされる基を示す〕で示されるアルコール
またはアミン誘導体と反応させることによって製造され
る。上記反応はジクロルメタンのような適当な溶媒中、
エチル炭酸クロライド、またはＮ、Ｎ’　　−ジシクロ
へキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在下で好適
に実施される。

本発明の前記フェニル誘導体（Ｉ）は、腎炎、特に慢性
腎炎の治療に有効に使用され、投与量は症状により異な
るが、一般に成人１日＃１〜１０００■、好ましくは１
０〜５００■であり、症状に応じて必要により１〜３回
に分けて投与するのがよい。

投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、
特に経口投与が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。

次に製造例、製剤例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定され
るものではない。

製造例　１ ５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，
４−ペンタジェノン酸１５ｇ　（６８，１關ｏｆ　）を
ジクロルメタン４００　ｍｌに溶解し、０°Ｃに冷却し
、トリエチルアミン２１　ｍｌ　（１５０ｍｍ　ｏ’ｌ
　）を加え、次いでエチル炭酸クロライド１４．３ｍｌ
　（１５０ｎｎ＋ｏｌ　）を加え、０°Ｃで１時間攪拌
した。

一方、１−（２−フタロイルアミノエチル）−４−ベン
ズヒドロキシピペリジン３０ｇ（６８，１汗ｍｏｌ）の
エタノール溶液（４００ｍｌ　）に、８０％しドラジン
ヒトレート４．２６ｇ（６８，１ｍｍｏｌ　）を加え２
時間加熱還流しな。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣
にジクロルメタン４００　ｍｌを加え、先に調製した反
応液に加え室温で１４時間撹拌した。

−つ　− 反応液を濾過し、炉液をＩＮ＝塩酸、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮しな。得られた残渣をエタノール
より再結晶し、１−（２−［５−（３−メトキシ−４−
エトキシ力ルホ゛ニルオキシフェニル）−２，４−ペン
タジェノイルコアミノエチル〕−４−ベンズヒドロキシ
ピペリジン２７．８ｇ（４７，７ｍｍｏｌ　）を得た。

このものの分光学的データは下記式の構造（■）を支持
する。

ＰＨＲ（ＣＤＣβ３）δ： １．３３（３Ｎ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．５２〜３．
０（ＩＯＨ，ｍ）。

３．１６〜３．７８（３Ｈ，ｍ）、　３．７８（３Ｈ，
ｓ）、　４．２２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　５．４
２（Ｉｔｌ、ｓ）、　５．８８（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ）　、　６．５５〜７．６７（１６
Ｈ，ｌ１１）エＲニジＣＨＣＮ　３（■−１）　：　３
４００．１７６２．１６６０゜１１１ａＸ １６１５、　１５１０．　１２５５ 製造例　２ アルゴン雰囲気下、３−（３−メトキシ−４−メトキシ
メチルオキシフェニル）プロペナール７、００　ｇと２
−トリデカノン１２．５０　ｇを、テトラヒドロフラン
１２０　ｍｌ、水３０ｍ１、エタノール３０ｍ１の混合
溶媒に溶解し室温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液１
５．１ｍｌを添加した。室温で１６時間反応させた後、
水冷下に１規定塩酸３７ｍ（を加えた。反応混液を減圧
濃縮した後、残渣を水冷中に注ぎ、これより酢酸エチル
にて３回抽出を行なった。抽出有機層を水洗し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣１
９．４ｇを得た。

該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しベ
ンゼン・酢酸エチル（９８対２）溶出画分より１−（３
−メトキシ−４−メトキシメチルオキシフェニル）−５
−オキソ−１，３−へキサデカジエン９．１５　ｇを得
な。

該化合物４．７５ｇを８０％酢酸水溶液１００ｍ１に溶
解し、加熱還流下に５時間反応させた。反応混液を減圧
乾固し残渣４．８０ｇを得た。該残渣をエーテル・ヘキ
サン（１対１）より再結晶し１−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−１，３−へキサデ
カジエン２．１５ｇを得た。

該化合物の分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｌｌ　３）δ（ｐｐｎ＋）　：
２．５５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．８８（３Ｈ
，ｓ）、　６．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈ２） ＭＳ　　　（ｍ／ｊ　）　：３’ｓ８　　（分子イオン
ピーク）製造例　３ アルゴン雰囲気下、メチルリン酸ジメチル２．８０４　
ｇを乾燥テトラヒドロフラン６０ｍ１に溶解、ドライア
イス・メタノール浴で冷却しｎ−ブチルリチウム−ｎ−
ヘキサン溶液（１，５５Ｍ　）　１６．０ｍｌを滴下し
な。５分後に、４−フェニルブタン酸メチル４．０７３
　ｇを添加し冷浴の＝ｉま１，５時間反応させた。反応
混液にメタノール５ｍｌを添加の後、室温にもどし水３
０ｍ（を加え、これよりクロロホルムにて３回抽出を行
なった。抽出有機層を水洗し、無水硫酸すトリウムで乾
燥した後溶媒を減圧留去し抽出残渣５．４４８　ｇを得
た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィーに付
し塩化メチレン溶出画分より（２−オキソ−５−フェニ
ルペンチル）−ホスホン酸ジメチル３．９５１　ｇを得
な。該化合物１．０８１　ｇと３−（３−メＩ・キシ−
４−メトキシメチルオキシフェニル）プロペナール０．
８４５　ｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、該溶液を５
０％水酸化すトリウム水溶液２．２ｍｌと硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム６５■と塩化メチレン４．４ｍｌ
の混液に室温にて滴下攪拌した。室温にて２０分反応さ
せた復水６０ｍ１を加え、これより塩化メチレンにて３
回抽出を行なった。抽出有機層を水洗し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残渣１．４１１　ｇ
を得な。該残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー
に付しベンゼン・酢酸エチル１９対１？容出画分より１
−（３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシフェニル
）−５−オキソ−８−フェニル−１，３−オクタジエン
０．７６５　ｇを得た。

該化合物０．４９０　ｇをメタノール１０ｍ１に溶解し
、こレニ酸性イー４−’／交換樹脂（ＤＯＷＥＸ５０Ｗ
ｘ８）　１．３ｇを加えた。室温にて一夜反応させた後
、イオン交換樹脂をＰ去、母液を減圧乾固して１−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−
８−フェニル−１，３−オクタジエン０．３８４　ｇを
得た。該化合物の分光学的データは下記式（ＩＸ）の構
造を支持する。

Ｉ　Ｒ、ｃＨｃｊ　３−１ １１１ａｘ（ｃｌｌＩ）＝３５４０，１６７０’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＪ　３）δ（ｐｐｎ＋）：３．８７（３Ｎ
、Ｓ）、　６．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈ２）製造例
　４ 水酸化ナトリウム１３．１　ｇ　（０，３２９ｍ　ｏｌ
　＞を水４００ｍ１に溶解し、バニリン５０　ｇ　（０
，３２９ｍ　ｏｆ　）を加え、溶解させる。この溶液に
室温でクロル炭酸エチル５０ｇ（０，４６ｍｏｌ、　１
．４ｅｑ）を加え、室温で３時間撹拌する。生成した結
晶をろ取し、水で良く洗浄し、乾燥させ、３−メトキシ
−４−エトキシカルボニルオキシベンズアルデヒドを６
８．８ｇ（９３，３％）得た。

６０％Ｎａ　Ｈ，１２，８ｇ（０，３２ｍｏｌ　、　１
．２ｅｑ）を乾燥ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥ＴＨＦ　
１．２ｊｌを加えた。−１５℃に冷却し、撹拌下、トリ
エチルホスホノクロトネート８０ｇ　（０，３２ｍｏｌ
　、　１．２ｅｑ）を３０分間で滴下し、更に一１０℃
で３時間撹拌した。３−メトキシ−４−エトキシカルボ
ニルオキシベンズアルデヒド５７．９ｇ（０，２６６ｍ
ｏｌ　、　１　ｅＱ）を乾燥ＴＨＦ１００　ｍｌに溶解
し、先の反応液に１０分間で滴下しな。

反応液を室温にもどし、−夜攪拌し、飽和塩化アンモニ
ア水溶液を加えたのち水を加え、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層をＩＮ　　ＨＣＪＩ、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しな。得られた
残渣を１００　ｍｌのエタノールより再結晶し５−（３
−メトキシ−４−エトキシカルボニルオキシフェニル）
−２，４−ペンタジェノン酸エチルを５０ｇ（５９％）
得た。上記生成物１９、Ｏｆをメタノール１８０　ｍｌ
に溶解し室温にて２８％アンモニウム水５０ｍ１を添加
した。室温で１６時間反応させた後反応混液を減圧濃縮
した後、残渣を水に注ぎクロロホルムにて２回抽出を行
なった。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣１７．３ｇを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロ
ロホルム溶出画分よりエチル−５−（３−メトキシ−４
−ハイドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェノエー
ト１２．８ｇを得た。このもののスペクトルデータは下
記式（Ｘ）を支持する。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ（ｐｐｎ＋）１．３２（
３Ｎ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．８８（３Ｈ，ｓ）、　
４．０３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．８７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）製剤例 製剤例　１　：　散　剤 原　料　名　　　　　　　処方量 処方化合物■　　　　　２００■ 乳糖　　　　７００ｍｇ トウモロコシデンプン　　１１００ＬＩＩ製法：６０メ
ツシユの篩を通した化合物Ｖ［粉末と５０メツシユの篩
を通した乳糖および１２０メツシユの篩を通したトウモ
ロコシデンプンをＶ型混合機で混合し散剤 とする。

製剤例　２　：　顆粒剤 原料名　　　処方量 処方化合物■　　　　　２００■ 乳糖　　　　６８４■ トウモロコシデンプン　　１００■ ヒドロキシプロピル セルロース　　　　　　　１６エ 製法：６０メツシユの篩を通した化合物■粉末と５０メ
ツシユの篩を通した乳糖および１２０メツシユの篩を通
したトウモロコシデンプンをＶ型混合機で混合したの ちヒドロキシプロピルセルロース水溶 液を加えて双軸練合機で混ぜ押出し造 粒機で造粒した後、６０°Ｃで乾燥し、オシレーターで
整粒し、１２メツシユを通り６０メツシユを通らない物
を顆粒とする。

製剤例　３　：　カプセル 実施例２の顆粒に０．１％のステアリン酸マグネシウム
を加え、混合した後４号カプセルに充填する。

製剤例　４　：　化合物Ｘ軟カプセル 溶解液処方 化合物Ｘ　　　　　　２０■ 大豆油　　　２５０■ セスキオレイン酸 ソルビタン　　　　　　　３０■ ゼラチン成膜液処方 ゼ　　ラ　　チ　　ン　　　　　　２２０ｈｇグ　　リ
　　セ　　リ　　ン　　　　　　　　６６ｋｇメチルパ
ラベン　　　　０．４４ｈｇ プロピルパラベン　　　　　０．１１ｋｇ黄色５号　　
　　　　０．１１ｈｇ 精製水　　　１８０　ｋｇ 製法：溶解液処方を６０°Ｃで溶解し、３０°Ｃまで冷
却した後ロータリーカプセル機で充 填成型を行なう、洗浄、乾燥し、軟カ プセルとする。

製剤例　５　：　錠　剤 原料名　　　処方量 化合物ＩＸ　　　　　　　　　２０■ 乳！４１■ トウモロコシデンプン　　３０■ カルボキシエチル セルロースカルシウム　　６．５■ メチルセルロース　２５ｃｐ　　　１．５■ステアリン
酸マグネシウム　１．０■ 製法：化合物ＩＸ、乳糖、トウモロコシデンプンおよび
カルボ“キシメチルセルロースカルシウムをＶ型混合機
で混ぜ、メチ ルセルロース水溶液と共に練合した後、押出し造粒機で
造粒し、６０°Ｃで乾燥する。乾燥した顆粒にステアリ
ン酸マグ ネシウムを加えて混合し、打錠機で打 錠し錠剤とする。

製剤例　６　：　軟　膏 原　料　名　　　　　　　処方量 化合物■　　　　　　１ｇ パラオキシ安息香酸ブチル　Ｏ，ＯＳｇプロピレンクリ
コール　　　２．５ｇ ポリソルベート　８０　　　　２．５　ｇ白色ワセリン
　　　　　　　９３．４５　ｇ製法：白色ワセリン以外
の成分を６０°Ｃで溶解する。別に、白色ワセリンを７
０℃で溶解し、両溶解液を序々に混ぜながら冷 却して軟膏剤とする。

製剤例　７　：　坐　剤 原　料　名　　　　　　　処方量 化合物ｖ１５０■ ライテップゾール　　　　１６５０■ 製法：６０°Ｃｔ″溶融し、冷却しながら撹拌し、５ｅ
ｒｖａｃをもちいてアルミ箔に充填し坐剤とする。

製剤例　８　：　注射剤 原　料　名　　　　　　　処方量 化合物ＩＸ　　　　　　５■ ポリソルベート　８０５０■ 注射用蒸溜水　　１　ｍｌ 製法：化合物ＩＸをポリソルベート８０に溶解した後、
注射用蒸溜水を加えて溶かし除 菌ろかしてアンプルに無菌充填して注 射剤とする。

試験例 氷原等の方法（八ｃｔａ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｉａ　Ｊａ
ｐｏｎｉｃａ、　２８゜８５９−８６６　（１９７８年
）に従って本発明のフェニル誘導体（Ｉ＞の腎炎抑制作
用を試験した。

即ち、３退会のＦｉｓｈｅｒ系雄性ラッｉ・にう血清ア
ルブミン（ＢＳＡ）２■を含む生理食塩水を頚部皮下に
投与する。６３！！！後より３ｙ４間１日１回連続して
５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した本発明のフェニル誘導体を
経口投与しく５０■／　ｋｇ　）その１時間後にＢ　Ｓ
　Ａ　２　ｍｇを含む生理食塩水を静脈内投与する。

１日に排泄される尿を採集し、不溶物を遠心除去しな後
、尿量及び尿中蛋白量を尿蛋白測定キットを用いて吸光
度計で測定する。その結果を表１に示す。

表　　−１ 表１に示す如く、本発明のフェニル誘導体（Ｉ）は、著
量なタンパク尿の抑制作用を示し、病理標本においても
腎炎抑制作用が観察された。また表１に示さない本発明
に係るフェニル誘導体（Ｉ）についても同様な腎炎抑制
作用を有することが確認された。

急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明のフェニル誘導体（Ｉ＞
のＬ　Ｄ　５０値はいずれも１０００■／　ｋｇ以上で
あり、有効量に比べて高い安全性が確認された。

［発明の作用効果］ 本発明によれば、フェニル誘導体（Ｉ＞を含有する腎炎
治療剤が提供される。

本発明の上記化合物はラットの牛血清アルブミン（ＢＳ
Ａ）投与によって生ずる慢性腎炎を顕著に抑制すること
が明らかにされた。従って、該フェニル誘導体は、腎炎
治療剤として有効に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、水素
   原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、
   低級アルコキシ低級アルキル基または水酸基の保護基を
   示し、Ｒ＾３は水素原子または低級アルコキシ基を示し
   、ｍは１または２の整数を示し、Ｙはアルキル基、アラ
   ルキル基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基また式（
   II）▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中ｎは１ないし５の整数を示す）で表わされる基を
   示す。〕 を有するフェニル誘導体を含有する腎炎治療剤。