JPS5879920A - 血小板凝集阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発り１は、血小板凝集阻害剤に関するものである。更
に詳しくは、本発り１ｒ１一般式（１）（ここで、Ｒ１
け一般式ＣＯＲ”　＋１Ｒ３ｉ（１０Ｒ４（Ｒ’は水素
斗だＬ１低級アルギル基を示す）で表わされる基、低級
アルギル基、未１１７１換捷たけｆＷ換フェニル基、Ｎ
ＨＲ５（Ｒ５は水素−または低級アルキル基を示す）で
表わされるアミン基を示す〕で表わされる基、ニトロ基
、または５Ｏ２Ｒ’　（Ｒ６は低級アルキル基を示す）
で表わされるアルキルスルホニル基を表わし　Ｒ２は水
素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、シア
ノ基、一般式ＣＯＲ７（Ｒ’は低級アルキル基型たはＯ
Ｒ８（Ｒ８は低級アルキル基を示す）で表わされるアル
コキシ基〕で表わされる基、またはＮＨＣＯＲ９（Ｒ’
は未置換または置換フェニル基を示す）で表わされるベ
ンゾイルアミノ基を表わす。） で表わされる３、５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−
ヒドロキシスチレン誘導体重たはその生理的に許容され
る塩を有効成分とする血小板凝集阻害剤に関するもので
ある。

止血機構に於て重要な役割を果している血小板は、特に
悪性腫瘍、火傷、動脈硬化などに於て異常な粘着や凝集
が起り、これが誘引となって血栓症を引き起す場合が多
い。若年このよう々血小板凝集に由来する血栓症は漸増
の傾向にあり、適切な血小板凝集抑制作用を有する抗血
栓剤の開発が望まれている。

本発明者らは、３，５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４
−ヒドロキシエチレン誘）（４体の薬理作用を広く試験
した結果、一般式（］）で表わされる化合物およびその
垣が優れた血小板凝集阻害剤Ｉｌ＋をイＪすることを見
出し、本発１Ｊ１１を完成した。即し、本発明の目的は
血小板凝集抑制剤を提供することである。

本発明による血小板凝集阻害剤は、一般式（１）で表わ
される３、５−ジ・クーシャリ−・グチル−４−ヒドロ
キシスチレン誘導体重だはその生理的に許容される塩を
有効成分とするもの−Ｃあるが、一般式（１）で表わさ
れる化合物について、更に詳しく述べると次のようにな
る。

即ち、ｔｓｆｆ記一般式（１）のＲ１は一般式ＣＯＲ５
（Ｒ３はＯＲ’　　（Ｒ’は水素またｒ１゛低級アルギ
ル基を示す）で表わされる基、低級アルギル基、未置換
または置換フェニル基、ＮＨＲ５（Ｒ５Ｖ、ｉ水素また
は低級アルキル基を示す）で表わされるアミノ基を示す
〕で表わされる基、二１・四基、または５Ｏ２Ｒ’（Ｒ
’は低級アルキル基を示す）で表わされるアルキルスル
ホニル基を表わし、■＜２は水素、低級アルキル基、低
級ヒドロキシアルキル基、シアン基、一般式〇ＯＲ７〔
Ｒ７は低級アルキル基または０Ｒ８（Ｒ８は低級アルキ
ル基を示す）で表わされるアルコキシ基〕で表わされる
基、またはＮＨＣＯＲ９（Ｒ９は未置換または置換フェ
ニル基を示す）で表わされるベンゾイルアミノ基を表わ
すものであるが　Ｒ３の低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が、置換フェ
ニル基トシてはトリル基、タロロフェニル基、ブロモフ
ェニル基等が挙げられ　Ｒ４の低級アルキル基としては
メチル基、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げら
れ　Ｒ５の低級アルキル基としてはメチル基、エチル基
、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられ、まだＲ６の低級
アルキル基としてはメチル基、エチル基、ブチル基、ヘ
キシル基等が挙げられる。更に　Ｒ２の低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
、ヘキシル基等が挙げられ、低級ヒドロキシアルキル基
としてはヒドロキシメチル、１１（、ヒドロキシエチル
基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシヘキシル基等が挙
げられ、Ｒ７の低級アルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、ブチル基、ヘキシル基が挙げられ　Ｒ８の低級ア
ルギル基としてはメチル基、エチル基、ブチル基、ヘキ
シル基等が挙げられ　Ｒ９の置換フェニル基としてはト
リル基、タロロフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げ
られる。

一般式（１）で表わされる化合物を具体例で示せば、次
のようなものが挙げられる。

β−カルボキシ−β−（２−ヒドロキシエチル）−３５
−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン
（以下化合物１と略称する）β−メトキシカルボニル−
β−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジ・ターシャ
リ−・グチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物Ｕ
と略称する） β−カルボキシ−３，５−ジ・クーシャリ−・ブチル−
４−ヒドロキシスチレン（以Ｆ化合物１１１と略称する
） β−カルボキシ−β−メチル−３，５−ジ・ターシャリ
−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物１ｖ
と略称する） β−カルボキシ−β−エチル−８，５−ジ・ターシャリ
−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物ＶＬ
略称する） β＝カルボギシーβ−ベンゾイルアミノ−３゜５−ジ・
ターシャリ−・グチル−４−ヒドロキシスチレン（以下
化合物■と略称する） β−エトキシカルボニル− −ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン
（以下化合物■と略称する） β−エトキシカルボニル− ３、５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシス
チレン（以下化合物Ｖｉと略称する）β，βージェトキ
シカルボニルー３，５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４
−ヒドロキシスチレン（以下化合物■と略称する） β−エトキシカルボニル−β−　アセチル＝３。

５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレ
ン（以下化合物Ｘと略称する） β−エトキシカルボニル− −ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン
（以下化合物Ｘ１と略称する） βーアヤチルー３，５−ジ・クーシャリ−・ブチル−４
−ヒドロキシスチレン（以下化合物ｘｌと略称する） β−アセチル−β−メチル−３．５．−シ・クーシャリ
−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物Ｘｌ
ｌｌと略称する） β，βージアセチルー３　、　５−ジ・クーシャリ−・
ブチル　４−ヒドロキシスチレン（　以’−Ｆ　化合物
ＸＩＶと略称する） β−ベンゾイル−３，５−ジ・ターシャリ−・ブチル−
４−ヒドロキシスチレン（以ド化合物ＸＶと略称する） βーカル／くモイル−３，５−ジ・クーシャリ−・ジチ
ル−４−ヒドロギシスチレン（以下化合物ｘＶ（と略称
する） β−カルボモイル− ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下
化合物ＸＶｌｆと略称する） β−エチルカルバモイル− −ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン
（以下化合物ｎ’ｌ１１と略称する）β−シアノ−３，
５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレ
ン（以下化合物ＸＩＸと略称する） β−　メチルスルボニル−β−シアノ−３，５−ジ・タ
ーシャリ−・グチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化
合物ＸＸと略称する） β−ニトロ−３，５−ジ・ターシャリ−・グチル−４−
ヒドロキシスチレン（以Ｆ化合物ＸＸＩと略称する）な
どである。

一般式（りて表わされる化合物は、塩基と塩を形成する
ことが可能であり、塩基としては一般式（１）で表わさ
れる化合物と造塩可能な任意のものを選ぶことが出来る
。具体的塩の例としては、例えば（１）金属塩、特にア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムとの塩、
（２）アンそニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルア
ミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチ
レンイミン、アニリン、ピリジン等との塩があるが、＋
１１１／ｌ＼板凝集阻害剤としては、これらの塩のうち
から生理的に許容されるものを選べばよい。

上記の化合物およびその塩は、いずれも優れた血小板凝
集阻害作用を有し、末完１」１の１−１的に合致するも
のであると占える。−１−、記の化合物）Ｊ、次の方法
により合成出来る。

（１）３．５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロ
キシベンズアルテヒド吉一般式 （ここで、Ａｒはアリール基を　Ｒｌｏは一般式ＣＯＲ
”　（　Ｒ”はＯＩぜ１２（Ｒ１２Ｉす低級アルキル基
を示す）で表わされるアルコギシリ１（、低級アルキル
基、米置換捷たは置換フェニル基、ＮＩＩＲ５（Ｒ５は
水素または低級アルキル基を示す）で表わされるアミ７
基を示す〕で表わされる基、ニトロ基型たは５Ｏ３Ｒ６
（Ｒ６は低級アルキル基を示す）で表わされるアルキル
スルホニル基を　Ｒ２は水素、低級アルキル基、低級ヒ
ドロキシアルキル基、シアン基、一般式ＣＯＲ７（Ｒ７
は低級アルギル基捷だは０Ｒ８（Ｒ８は低級アルキル基
を示す）で表わされるアルコキシ基、またはＮＨＣＯＲ
９（Ｒ９は未置換捷たは置換フェニル基を示す）で表わ
されるベンゾイルアミノ基を表わし、さらに、Ｒ１０と
Ｒ２とは結合してもよく、Ｒ１°Ｒ２は ］Ｉ ＣＯＣ２Ｈ５・Ｒ］３　　　（Ｒ１３は低級アルギル基
を示す）を表わすト で表わされるイリドとを０１Ｉｓｔｅｒ　　らの方法〔
ヘルベテイカ・キミ力・アクタ、４０．１２４２（１９
５７））に従って反応させることにより、捷だ、もし必
冴であれば得られた化合物中のエステル捷たはアミドを
適当な酸型たは塩基を用いて加水分解することにより合
成される。この合成方法は、いわゆるウィツテイヒ反応
を用いるものであり、上記ペンズアルテヒドと反応させ
るイリドとしては、」−記の化合物以外にトリアルキル
ボスフィン、トリアルギルホスファイト、トリアリール
アルシンから誘導されるイリドも同様に用いることか出
来る。捷た、得られた化合物中に存在するエステル捷だ
はアミドを加水分解するために用いることが出来る酸ま
たは塩基としては、硫酸、ｐ−）ルエンスルボン酸、ト
リフルオロ酢酸等の酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、ピロリジン等の塩基かある。

（２）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
（２） （ここで、ＲＩ　４は一般式ＣＯＲ１６（Ｒ１６はＯＲ
１４（Ｒ１７は水素捷たけ低級アルキル基を示す）で表
わされる基、低級アルキル基、未置換−または置換フェ
ニル基、一般式ＮＨＲ５（Ｒ５は水素捷たは低級アルキ
ル基を示す）で表わされるアミン基、ニトロ基、あるい
はＳ０２　Ｒ６（Ｒｂは低級アルキル基を示す）で表わ
されるアルギルスルホニル基を表わし、Ｒ１５け水素、
シアン基、あるいは一般式ＣＯＲ７（Ｒ７は低級アルキ
ル基型たは０Ｒ８（Ｒ８は低級アルキル基を示す）で表
わされるアルコキシ基〕で表わされる基を表わす） で表わされる化合物は次のようにしても合成出来る。

即ち、３，５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒトロ
キシベンズアルテヒドと一般式％式％ （ここで、Ｒ１４は一般式ＣＯＲ１６（Ｒ１６はＯＲ１
７（Ｒ１７は水素捷だは低級アルキル基を示す）で表わ
される基、低級アルキル基、未置換または置換フェニル
基、一般式ＮＨＲ５（Ｒ５は水素捷たは低級アルキル基
を示す）で表わされるアミ７基、二１・四基、あるいは
ＳＯ□Ｒ６（Ｒ６は低級アルギル基を示す）で表わされ
るアルキルスルホニル基を表わし、Ｒ’Ｊ：１：水素、
シアノ基、あるいはＣＯＲ１９［、Ｒ”ｋｌ、水酸基、
低級アルキル基またｕ：ＯＲ８（Ｒ８ＭｕＭア／ｌ／−
Ｖ−ル基を示す）で表わされるアルコキシ基〕で表わさ
れる基を表わすト で表わされる化合物とを塩基触奴を月１いて反ルＵさせ
ることにより合成される。この反応は、いわゆるクネー
フエナーゲル反応として知られている反応を用いるもの
であり、触媒として月１いることが出来る塩基としては
、アンモニア、−級捷たは二級アミンまたはそれらの塩
がある。用いることが出来る塩基およびその塩の具体例
を挙げればピペリジン、ピロリジン、酢酸アンモニウム
、酢酸ピペリジニウム等かある。一般式 Ｒ１４−ＣＨ２−Ｒ”で表わされる化合物として、マロ
ン酸モノアミド、シアン酢酸等を用いた場合は脱炭酸さ
れ、Ｒｌｆｉが水素である化合物を生成する場合もある
。

（３）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
（Ｒ２°−：水素、捷たｄ−低級アルギル基を示す）で
表わされる化合物＆：Ｊ：　３　、５−ジ・ターシャリ
−・ブチル−４−ヒドロギシベンズアルテヒドと、（Ｒ
２０ＣＨ２ＣＯ）２０　（Ｒ２０幻：水素捷たは低級ア
ルキル基を示す）で表わされる酸無水物とＲ”０ＣＨ２
Ｃ００Ｍ　　（Ｒ”’は低級アルギル基、Ｍはアルカリ
金属を示す）で表わされる有機酸アルカリ金属塩とをパ
ーギン反応に附すことによって合成することか出来る。

ここで用いることが出来るアルカリ金属としてはナトリ
ウム、カリウム等かある。

（４）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
１ （４） （Ｒ２１は水素、低級アルギル基またｔま低級ヒドロギ
シアルギル基を示す）で表わされる化合物け３．５−ジ
・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロギシベシズアルテ
ヒドとＲ”’　ＣＩ　（Ｃ００ＩＩ　）２　　（Ｒ”’
は水素、低級アルキル基−または低級ヒドロギシアルギ
ル基を示す）で表わされるマロン酸類とをピリジン等を
濱媒として、ピペリジン、ピロリジン等の塩基を触媒と
して反応させて合成することが出来る。

（５）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
（５） （Ｒ９は未置換まだは置換フェニル基を１１＜す）で表
わされる化合物ｉｄ：３，５−ジ・ターシャリ−・ブチ
ル−４−ヒドロギシベンズアルテヒドとＲ９Ｃ０ＮＨＣ
Ｈ２Ｃ０ＯＨ（Ｒ９ｉｉ未１ｒ１換または１ｉｊｉ換フ
エニル基を示す）で表わされるＮ−ベンゾイルグリシン
類とを、無水酢酸および酢酸すＩ・リウム存在下に縮合
して得られるアズラクトンを、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することによって
も合成することが出来る。

血小板凝集阻害作用 本発明による血小板凝集阻害剤は前記一般式（１）で表
わされる化合物寸たはその塩を有効成分とするものであ
る。これら化合物の血小板凝集阻害作用および毒性は下
記の実験例に示される通りである。々お、アラキドン酸
による血小板凝集作用ばＪ、Ｂ、Ｓｍ１ｔｈらの方法〔
ザ・ジャーナル・オプ・クリニカル・インベステイゲイ
ション、５３．１、４６８　（１９７８）　）に準じて
試験した。

以下に示す方法により血小板凝集阻害作用を試験した。

（１）多血小板血漿（ＰＲＰ′ｅ、）の調製日体白色種
雄性ウサギの頚動脈より血液（血液９容：ａ、ｓ％クエ
ン酸ナトリウムメ液１容）を採収し、１１０００ｒｐ　
　１０分間遠心分離を行ない、その」７清をＰ　Ｒｐ　
ｆｉ支として用いた。

（２）　　アラギドン酸沿液の調製 アラギドン酸ナトリウムを生理食塩水に溶解し、アラギ
ドン酸２２ダ／肩を溶液を調製した。

（３）測定 血小板凝集計のギュベットにＰ　ＲＰ（（葵０．９　ｔ
ｎｅと被検化合物のメタノール溶液０．０１　ｙｒｄと
を入れ、３７°Ｃで１分間インギュベー１−　したのら
、血小板凝集惹起剤であるアラキドン酸性液０．０５　
ｍｌを７４Ｓ加した。血小板凝集に伴う透過１すの変化
をｊｌ：ｉ跡し、被検化合物の血小板凝集１３１［言方
を測定した３、被検化合物の濃度を種々変えて測定を行
ない、血小板凝集を完全に阻害するために必昔な被検化
合物の最小濃度を求めた結果を表１に示す。不発ＩＪＩ
］による化合物は強い血小板凝集作用作Ｊ１．Ｉを有す
ることが分る。

表１　血小板凝集阻害作用および急性毒性急性毒性 ＩＣＲ系雌性マウス（体重２０〜２５ｙ）を用い、１群
６匹とした。被検化合物を２．５％アラビアゴム水溶液
に懸濁したものを０．１　ｗｒｌ／　Ｉ　（ｌ　Ｑ体重
の割合で経口投与した。投与後２週間にわたり、一般症
状を観察して、死亡例数／供試例数を求め、５０％致死
量ＬＤ５ｏ　（〜／に！／）　　を推定した。

結果を表１に示す。不発り１の化合物はいずれも低毒性
であることが分る。

調剤および投与量 本発明による血小板凝集阻害剤の製剤としては、経口、
経腸または非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶこ
とが出来る。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、　
粗剤、シロップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事が出来る
。本発明による血小板凝集阻害剤の製剤の担体としては
、経口、経腸、その能弁経口的に投与するために適した
有機または無機の固体またｔま液体の、通常は不活性な
薬学的担体材料が用いられる。具体的には、例えば、結
晶性中ルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪および
油、ガム、ポリアルキレングリコールがある。製剤中の
担体に対する本発明による血小板凝集阻害剤の割合は０
．２〜１００％の間で変化させることが出来る。また、
本発明による血小板凝集阻害剤は、これと両立性の他の
血小板凝集阻害剤、その他の医薬を含むことが出来る。

この場合、本発明による血小板凝集阻害剤がその製剤中
の生成分てなくてもよいことはいう捷でもない。

本発明による血小板凝集１３１１害剤ｌＩ′Ｊ−１一般
に所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投与量
で投与される。その具体的々値）：１．医師の判断で決
定されるべきであるが、−・般に成人Ｉ　Ｉ＋当り１０
〜〜１０ｇ１好ましくは２０　Ｍ９〜５ｇ程反で投１ｒ
されるのが普通であろう。なお、本発明の血小板凝集阻
害剤は有効成分としてＩｎ！／〜５ｇ、好１しくけ、３
〜〜１ｙの単位の薬学的製剤として投与。

することが出来る。

次に、実施例により不発１月を説Ｕｌする。

３．５−ジ・ターシャリ−・グチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド１８ｇとα−１ｌ）フェニルホスホラニ
リテシ−ｒ−ブチロラクトン２７９とをジメチルスルホ
キシド（１）ＭＳＯ）　１５　（Ｊｖｒｔに溶解し、湯
浴」−８０°Ｃで撹拌しながら２０時同量応させた。反
応終了後、冷却した反層液にクロロホルム８００肩ｔを
加え、同量の水で５同洗浄し、溶媒のＤＭＳＯを収り除
いた。クロロボルム層を分離後、減圧ドで濃縮乾固し、
クロロホルムを除去した。残渣にエタノールを加え、晶
析を行い、更に同溶媒から１１結晶を行い、ａ−（３，
５−ジ・ターシャリ−・グチル−４−ヒドロキシベンジ
リチン）−ｒ−ブチロラクトン１８ｇを得た。次いで、
ここで得たＱ−（３，５−ジ・ターシャリ−・グチル−
４−ヒドロキシベンジリチン）−γ−ブチロラクトン１
．５ｇを０．０１Ｎ水酸化ナトリウム水濱液１００ｍｆ
ｌ／ｊ加え、窒素気流中、油浴上９０〜１００°Ｃで撹
拌しながら１時間加水分解反応を行なった。反応終了後
、冷却した反応液に１０％硫酸を少量つつ加え、酸性と
し、沈澱物を生成させた。沈澱物を戸別し、水でよく洗
浄した。

沈澱物をベンゼンに溶解し、結晶化を行ない、目的とす
る化合物Ｉを１．Ｏｙ得た。

３．５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド２０　Ｐ１馬ｔ［１１８，７ｆ。

融解酢酸ソーダ７ｇをよく混合し、無水酢酸３６ｍ１を
加え、９０〜１００°Ｃで１５時間加熱した。

混合物は加熱にしたがい、徐々に訳解した３、加熱終了
後、約２時間放冷すると、結晶が析出するので、充分結
晶を析出させた後、結晶をθイ別した。

戸別した結晶を充分水洗後、ア中Ｉ・ンに溶解し、ｎ−
ヘキサンを加えて再度結晶を析出させ、１°１的とする
アズラクトン１８Ｐを得た。次いで、ここで得たアズラ
クトン１．５ｆを５％水酸化すトリウム水溶液８０ｍ１
に加え、窒素気流ドで、９０〜１００°Ｃで１時間加熱
した。このアルカリ溶Ｍｋ、放冷し、室温とし、３Ｎ塩
酸で中和し、生じた沈澱を戸別した。得られた沈澱をア
セトンに病解し、ｎ−ヘキサンを加えて結晶を析出させ
た。収量ｏ、８ｙ。

実施例３　　化合物Ｘ１ｌｌの合成 ３．５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド２．３ｇと８−”−１−リ１フェニルホ
スホラニリテン−２−ブタノン４．５ｇとをＤＭＳＯ２
０ｇ／中に入れ、湯浴−Ｉ８０”ｃで撹拌しなから４０
０時間反応せた。反応終了後、冷却した反応液にクロロ
ホルム２ｏｏｌＩＩｅを加えＮ　ｌｉ’ｉｌ　：１ｙｌ
Ｈ）水で１０回洗浄し、溶媒のＤＭＳＯを収り除いた。

クロロホルム層ヲ分離し、次いでクロロホルムを減圧除
去し、残渣を水性アルコール（アルコール／水−７／３
）に溶解し、晶析を行なった。次いで、得られた結晶を
アセトンに溶解し、ｎ−ヘキサンを加えて再度結晶を析
出させた。収量２０ｇ。

エタノール３０＋ｌに３，５−ジ・ターシャＩＪ　−・
ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド３５ｇ１シア
ノアセトアミドｔ、ａｐおよびピペリジンＩｇｔを加え
、混合し、この混合液を４０〜５０°Ｃで撹拌した。し
ばらくすると均一な溶液となるが、さら枳撹拌しながら
４時間反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し
、残渣をクロロホルムに溶解し、希塩酸で３回洗浄した
。クロロホルム層を分離後、減圧下でクロロホルムを除
去し、残渣をエタノールに溶解し、晶析した。収量８．
５９゜実施例５　　化合物ＸＸの合成 ３．５−ジ・ターシャリ−・グチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド３．５ｙ、メチルスルホニルアセトニト
リル２．０　（／　、　酢酸アンモニウム０．１８１ｇ
をエタノール８０ｄに加え、７時聞還流した。反応液を
冷却、室温とし、化合物ＸＸＩの結晶を析出させた。生
成した結晶をか・別後、コータノールから２回再結晶し
、化合物ＸＸを３．０ｙｌｌだ。

実施例６ 化合物Ｗ１００ｆ、乳糖５５ｇ、および乾燥馬鈴しよ銀
粉４１ｇの混合物を水２０ｍ１と練合した後、１６メツ
シユのスクリーンに通して押し出し、４０°Ｃで乾燥し
て顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシウム４ｇ
と均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ダ中に
１．００’ｔｌｆｌの化合物Ｖ１を含む錠剤を得た。

実施例７ 実施例１の化合物Ｖ１に代えて、化合物Ｘｌｌを用いて
、例１と同様の方法で、１錠２００ダ中に１００ｑの化
合物ＸＩを含む錠剤を得た。

実施例８ 実施例１の化合物ｖ１に代えて、化合物Ｘ　Ｉｌｌを川
いて、例１と同様の方法で、１錠２０　Ｑ　ｎｌｙ中に
１ｏ　ｏ　ｍｙの化合物Ｘ１１１を含む錠剤を得た。

実施例９ 実施例１と全く同様にして得た顆粒１９６ｆ／をステア
リン酸マグネシウム４ｇと混合した後、これを２００〜
ずつ、２り硬カプセルに充填し、１カプセルに化合物ｖ
１を１００　ｍＱ含む硬カプセル剤とした。

実施例１０ 実施例４の化合物Ｖｌに代え、化合物ＸＩを用いて実施
例４と同様の方法で、１カプセルに化合物ＸＩＩを１０
０〜含む硬カプセル剤とした。

実施例１１ 実施例４の化合物ｖ１に代え、化合物Ｘ１１（を用いて
、実施例４と同様の方法で、■カプセルに化合物ＸＩを
１００　Ｗ／含む硬カプセル剤とした。

実施例１２ 化合物　Ｖｌ　　　　　　　　　ｌｏ、ｏｙ乳　　糖　
　　　　　　　　　　　８５０ｙ結晶セルロース　　　
　　　　４．５ｇステアリン酸マグネシウム　　　　１
．５ｙ」−記成分をよく混合して、１ｆＩ中に化合物Ｖ
１を１００ｍｇを含む散剤を１（Ｉた。

実施例１３ 実施例７の化合物■に代えて、化合物Ｘｌｌを用いて、
例７と同様の方法で、１ｇ中に化合物Ｘｌｌを１００１
ｑを含む散剤を得た。

実施例１４ 実施例７の化合物ｖ１に代えて、化合物Ｘ１ｌｌ　を用
いて、例７と同様の方法て、１！／中に化合物Ｘ１ｌｌ
を１００１’ＩＱを含む散剤を得た。

特許出願人　　鐘？Ｊｊｌ化学工業株式会社代Ｍ１［人
　　介」７１１士　　戊　リ（Ｐ　貞　−第１頁の続き 号 １０３７・２９　　　　　　　　　　　　７３７５−４
　Ｈ１０３／’７６　　　　　　　　　　　　７３７５
−４　Ｈ１２１／７５７７３１−４Ｈ １２１／７６　　　　　　　　　　　　７７３１−４Ｈ
１２１／７８　　　　　　　　　　　　７７３１−４　
Ｈ１４３、／４２７１６２−４Ｈ ・跨発　明　者　近藤秀雄 高砂市高砂市沖浜町２番６３号 ・掩発　明　者　山下勝治 神戸市須磨区高倉台３丁目９番 ４−２０１ １怜発　明　者　日高降着 神戸市垂水区本多聞４丁目３番 ２０４−１０１ （？２）発　明　者　細江和典 高砂市西畑３丁目８番５ （７多発　明　者　有木豊 姫路市大塩町天神１４１の４ ｆ！多発　明　者　山下俊章 加古川市新神野８丁目１６番１号 Ｑ多発　明　者　渡辺清 明石市松ケ丘５丁目１５の４１ 手続補正書（ｈ＋Ｆ） 昭和５７年７２月りＩ」 特許庁り乏官　　若杉和夫　殿 １　事件の表示　　　　　　￥５必Ｊ１１昭和５６年狛
′　軒　瀝）第１７９９５０５２　発明の名称　　　拡
−１１，１死没（４−彬餅一害を１３　補止をする者 ４＋件との関係　　　腸許出願人 イｌ：　　Ｉｉｉ　　　　大阪市北区中之島玉Ｔ目２番
４号１、　ア’、　（、ｆＡ、）　　（０”）鐘δ；：
１化学上業１朱弐会社代表者　高１）敞 ４、代理人 ８　補正の内科 （１）　ｉ’ｔｋ１＊　ヨ）−二・・）　地１ｆｌ　　
ラＥジ　。ｊ；・１（＝ミ・２）】１ｊり１．Ｉノｊ］
丁丑−一）ｌ姑シロ（２）明細書の発明の詳細な説明の
欄 明細書、 （１）第３頁１〜から３行目′′場合が多い。″の後に
′°更に最近では、人工腎臓、人工心肺、その他の人工
臓器および輸血等で血液を生体外で敗り扱う場合が多い
が、この際にも血小板の凝集によって引き起される血栓
の生成を防ぐ心安がある。″を加入する。

（２）第３頁、最１・行、″血小板凝集抑制作用°′を
″血小板凝集抑制作用ないし血小板凝集阻害作用”に訂
正する。

（３）第１４頁、３行目、″あるいはＣＯＦｆ　　　を
ｎるいは一般式Ｃ（、）　ｆ＜　１９”に訂正する。

（４）第１７員、１２２行目　５３　’″をパ】止″に
訂正すゐ。

（５）第２１頁、５行目″粗剤″を″細粒剤゛′に訂正
する。

（６）第２１頁、５行目から６行目、″軟膏剤″を削除
する。

（７）第２２頁から第２８頁、以下の様に訂正す（２） る。

゛′実施例１″を″製造例１　ｕに、 ″実施例２″′を″製造側２′″に、 ゛′実施例３″ヶ″製造例３″に、 ″実施例４″全ｉ１　Ｂｌ！！造例４′′に、″実施例
５″ヶ″製造例５′に、 “′実施例６″を“実施例１′′に、 ″実施例７″を″実施例２パに、 ″実施例８″を″実施例３′″に、 ′“実施例９”′を゛′実施例４パに、“′実施例１０
″ヶ″実施例５″に、 ″実施例１１゛′を″実施例６″に、 ′“実施例１２″を″実施［ｌ／ＩＪ　７　”に、″実
施例１３″を゛実施例８″に、 ″実施例１４″を″実ｋＡ例９″に訂正する。

（８）第２３頁、８行目」、”　０．０１　Ｎ水酸ＩＦ
、　”　′ｆ：″ＩＮ水酸ｒ１デ′に訂正する。

以−１− （ｊｌ、＋Ｊ４り 特許請求の範囲 ■、下記の一１′役式で表わされる３、５−シ・ターン
Ａ１１）−・フチルー４−ヒト゛ロキシスチレン誘・導
体またはその生理的に許容される基金有効成分とする血
小板凝集阻害剤。

記 （ここで、ｌイ１は一般式ＣＯＲ５（Ｈ’はＯＨ４（Ｉ
ｉ４は水素または低級アルキル基を示す）で表わされる
基、低級アルギル基、未置換または＠換フれる枯、二１
・四基、またはＳ　Ｏ２１マ　（１（は低級アルギル基
を示す）で表わされるアルキルスルホニル 基、低級ヒＩーロギシアルギル基、ンアノ括、一般式Ｃ
ｏｔ（７［Ｈ７は低級アルギル基、または０１（８（１
Ｒ８　は低級アルギル基を示す）で表わされるアルコキ
シ基〕で表わされる基、またはＮＨＣＯ賀　（Ｒは未置
換または置換フェニル基を示す）で表わされるベンゾイ
ルアミノ基を表わす。）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記の一般式で表わされる３、５−ジ・ターシャリ
   −・ブチル−４−ヒドロキシスチレン誘導体−またｅゴ
   その生理的にＫ［容される塩を有効成分とする血小板凝
   集阻害剤。 記 （ここて゛、Ｒ１に一般式ＣＯＲ３１Ｒ３はＯＲ’（Ｒ
   ４は水素または低級アルギル基を示す）で表わされる基
   、低級アルキル基、未置換捷たは置換フェニル基、ＮＨ
   Ｒ５（Ｒ５は水素または低級アルキル基を示す）で表わ
   されるアミノ基を示す〕で表わされる基、ニトロ基、ま
   たは５Ｏ２Ｒ６（Ｒ６は低級アルキル基を示す）で表わ
   されるアルキルスルホニル基ヲ表わし、Ｒ２は水素、低
   級アルギル基、低級ヒドロキシアルギル基、シアノ基、
   一般式％式％ Ｒ８は低級アルギル基を示す）−Ｃ′表わされるアルコ
   キシ基〕で表わされる基、」−だけＮ■］ＣＯＲ９（Ｒ
   ９は未Ｗｔ換捷たｖ：１．１ｉ７ｉ換フフーニル基を示
   す）で表わされるベンゾイルアミノ基を表わす。）