JPS6072861A - 新規アシルインド−ル誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
新規アシルインド−ル誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物Info
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- JPS6072861A JPS6072861A JP58181084A JP18108483A JPS6072861A JP S6072861 A JPS6072861 A JP S6072861A JP 58181084 A JP58181084 A JP 58181084A JP 18108483 A JP18108483 A JP 18108483A JP S6072861 A JPS6072861 A JP S6072861A
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- Japan
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアシルインドール誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有
する医薬組成物に関する。
に許容しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有
する医薬組成物に関する。
各種の血栓、特に脳血栓、脳閉塞による脳梗塞、虚血性
心疾患は生命に重大な影響を与える。本発明者らは、こ
れらの血栓、塞栓及びこれらにより引き起こされる各種
病変の予防、治療に有効な医薬をめ研究するうち、本発
明アシルインドール誘導体が優れた血小板凝集抑制作用
を有し、しかも低毒性で医薬として有用であることを見
出し本発明を完成した。
心疾患は生命に重大な影響を与える。本発明者らは、こ
れらの血栓、塞栓及びこれらにより引き起こされる各種
病変の予防、治療に有効な医薬をめ研究するうち、本発
明アシルインドール誘導体が優れた血小板凝集抑制作用
を有し、しかも低毒性で医薬として有用であることを見
出し本発明を完成した。
本発明の目的は、新規なアシルインドール誘導体及びそ
の薬学的に許容しうる塩、その製法並びに該化合物を有
効成分として含有する医薬組成物を提供することにある
。
の薬学的に許容しうる塩、その製法並びに該化合物を有
効成分として含有する医薬組成物を提供することにある
。
本発明アシルインドール誘導体は、以下の一般式Ｎ）で
表される化合物である。
表される化合物である。
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は各々同−若しくは異なり水素、０
炭素数１乃至５の低級アルキル基、又は１ 〜Ｃ−Ｒ３、Ｒ３は炭素数１乃至５の低級アルキル基を
表し、−ＯＲ基は０−位又はｐ−位である〕 Ｒ、Ｒは各々同−若しくは異なり水素、炭］ ２ 素数１乃至５の低級アルキル基、例えば、メチル、（Ｒ
３は炭素数１乃至５の低級アルキル基を表す）、例えば
アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、
ヘキサノイル等を表す。
炭素数１乃至５の低級アルキル基、又は１ 〜Ｃ−Ｒ３、Ｒ３は炭素数１乃至５の低級アルキル基を
表し、−ＯＲ基は０−位又はｐ−位である〕 Ｒ、Ｒは各々同−若しくは異なり水素、炭］ ２ 素数１乃至５の低級アルキル基、例えば、メチル、（Ｒ
３は炭素数１乃至５の低級アルキル基を表す）、例えば
アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、
ヘキサノイル等を表す。
本発明アシルインドール誘導体は、前記一般式（１）で
表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例え
ばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、
又はカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、
又はアルミニウム等との塩、低級アルキルアミン等の有
機アミン等との塩があげられる。
表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例え
ばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、
又はカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、
又はアルミニウム等との塩、低級アルキルアミン等の有
機アミン等との塩があげられる。
これらの塩は公知の方法により、遊離の本発明アシルイ
ンドール誘導体より製造でき、或いは相互に変換できる
。
ンドール誘導体より製造でき、或いは相互に変換できる
。
本発明化合物は、通常の方法によって合成出来るが、例
えばインドールにアシル基を導入することにより合成で
きる。
えばインドールにアシル基を導入することにより合成で
きる。
アシル基の導入に際しては、インドールに、（］）グリ
ニヤール試薬を反応させ、次いで目的化合物のアシル基
に対応した酸塩化物を不活性溶媒中、１乃至数時間適宜
加熱して反応させる方法、（２）オキシ塩化燐を用いて
目的化合物のアシル基に対応したアミド化合物を１乃至
数時間適宜加熱して反応させる方法があげられる。
ニヤール試薬を反応させ、次いで目的化合物のアシル基
に対応した酸塩化物を不活性溶媒中、１乃至数時間適宜
加熱して反応させる方法、（２）オキシ塩化燐を用いて
目的化合物のアシル基に対応したアミド化合物を１乃至
数時間適宜加熱して反応させる方法があげられる。
さらに、得られたアシルインドール化合物は、通常のア
シル化反応、アルキル化反応、脱アシル化反応及び脱ア
ルキル化反応を用いて、他の本発明アシルインドール誘
導体に変換できる。
シル化反応、アルキル化反応、脱アシル化反応及び脱ア
ルキル化反応を用いて、他の本発明アシルインドール誘
導体に変換できる。
以下に、本発明化合物の製造例を示す。
実施例Ｉ。
ヨウ化メチルマグネシウム（５，０ｇ）のエーテル溶液
１０ｍ１に、インドール（４，０ｇ）のエーテル溶液３
０ｍ１を加え、次いで、塩化アニソイル（５，７ｇ）の
エーテル溶液３０ｍ ｌを滴下し、数時間放置した＃＆
３時間加熱還流した。冷接、炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、有機層を減圧乾固した。シリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、エタノールから再結晶して、３−（ｐ−
メトキシベンゾイル）インドール（化合物１）の白色結
晶を４２％の収率で得た。
１０ｍ１に、インドール（４，０ｇ）のエーテル溶液３
０ｍ１を加え、次いで、塩化アニソイル（５，７ｇ）の
エーテル溶液３０ｍ ｌを滴下し、数時間放置した＃＆
３時間加熱還流した。冷接、炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、有機層を減圧乾固した。シリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、エタノールから再結晶して、３−（ｐ−
メトキシベンゾイル）インドール（化合物１）の白色結
晶を４２％の収率で得た。
ｍ、ｐ、： ２００ −２００．５ °ＣＩ Ｒ（ＫＢ
ｒ）： ３１９５．１６０８．１５９０．１４３３ｃｍ
−’ＮＭＩ？ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ−３，９０
（ｓ、３１１）、 ７．０８（ｄ、２ｔｌ。
ｒ）： ３１９５．１６０８．１５９０．１４３３ｃｍ
−’ＮＭＩ？ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ−３，９０
（ｓ、３１１）、 ７．０８（ｄ、２ｔｌ。
Ｊ＝８１１ｚ）、 ７．１−７．４（ｍ、２１１）、
７．４−７．６（ｍ、ＩＩＩ）。
７．４−７．６（ｍ、ＩＩＩ）。
７．８２（ｄ、２１１．Ｊ＝８１１ｚ）、 ７．９４（
ｓ、ＩＩＩＬ ８．１−８．３（ｍ、ＩＩＩ）、 １３
．９（ｂｒｓ、ｌ１ｌ）、 ７．８２（ｄ、２１１．Ｊ
＝８１１ｚ）ＭＳ ： Ｍ”； ２５１ ｍ／ｚ； ２
２０．１４４．１１６．８９．６３実施例２゜ ２．６ｇのインドール及び８．６ｇのＮ、Ｎ−ジメチル
アニスアミドをオキシ塩化リン２．６ ｍｌに加えた混
液を８０−８５°Ｃで３時間加熱した。冷接、５０ｍ１
のエーテルを加え、次いで反応液を水中に注ぎ、水酸化
ナトリウム水溶液でｐｌ＋を１０にｇｕする。濾過後、
得られた固体をエタノールから結晶化して化合物１の白
色結晶を得た。
ｓ、ＩＩＩＬ ８．１−８．３（ｍ、ＩＩＩ）、 １３
．９（ｂｒｓ、ｌ１ｌ）、 ７．８２（ｄ、２１１．Ｊ
＝８１１ｚ）ＭＳ ： Ｍ”； ２５１ ｍ／ｚ； ２
２０．１４４．１１６．８９．６３実施例２゜ ２．６ｇのインドール及び８．６ｇのＮ、Ｎ−ジメチル
アニスアミドをオキシ塩化リン２．６ ｍｌに加えた混
液を８０−８５°Ｃで３時間加熱した。冷接、５０ｍ１
のエーテルを加え、次いで反応液を水中に注ぎ、水酸化
ナトリウム水溶液でｐｌ＋を１０にｇｕする。濾過後、
得られた固体をエタノールから結晶化して化合物１の白
色結晶を得た。
実施例１及び２と同様にして、以下の化合物を得た。
３−（ｏ−メトキシベンゾイル）インドール（化合物２
） ｍ、ｐ、： ２１０−２１１ ”Ｃ Ｔ Ｒ（ＫＩｌｒ）： ３０７５．１５９５．１４４２
．７４６ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６） ：
δ−３，７０（ｓ、３Ｈ）、 ６．９−７．７（ｍ。
） ｍ、ｐ、： ２１０−２１１ ”Ｃ Ｔ Ｒ（ＫＩｌｒ）： ３０７５．１５９５．１４４２
．７４６ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６） ：
δ−３，７０（ｓ、３Ｈ）、 ６．９−７．７（ｍ。
７１１）、７．６０（ｓ、ＩＩＩ）、８．０−８．４（
ｍ、ｌ１ｌ）、１２．０（ｂｒｓ、ＩＩＩ） ＭＳ ： Ｍ＋； ２５１ ｍ／ｚ； ２３４． １４
４． １１６． ８９． ６３実施例３゜ １ｇの化合物１を３ｇのピリジン塩酸塩と、窒素気流中
、２１５°Ｃに１時間加熱する。冷接、１．５Ｎ塩酸を
加え、遠心して上澄を除（。残渣を１０％の水酸化ナト
リウムを含むメタノール溶液に溶解し、不溶物を濾別後
、酸性にして粗生成物を得た。酢酸エチルより再結晶し
て３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）インドール（化合
物３）を６６％の収率で得た。
ｍ、ｌ１ｌ）、１２．０（ｂｒｓ、ＩＩＩ） ＭＳ ： Ｍ＋； ２５１ ｍ／ｚ； ２３４． １４
４． １１６． ８９． ６３実施例３゜ １ｇの化合物１を３ｇのピリジン塩酸塩と、窒素気流中
、２１５°Ｃに１時間加熱する。冷接、１．５Ｎ塩酸を
加え、遠心して上澄を除（。残渣を１０％の水酸化ナト
リウムを含むメタノール溶液に溶解し、不溶物を濾別後
、酸性にして粗生成物を得た。酢酸エチルより再結晶し
て３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）インドール（化合
物３）を６６％の収率で得た。
ｍ、ｐ、： ２８Ｂ −２８８，５ｔ
ｌ Ｒ（ＫＢｒ）： ３１９０． １６１２． １５９
６． １２２０ｃｍ−重ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−九）：
δ−６，８８（ｄ、２８．Ｊ＝８１１ｚ）、 ７．１−
７．３（ｍ、２１１）、 ７．４−７．６（ｍ、１１０
．７．７０（ｄ、２１１゜Ｊ＝８ｔｌｚ）、 ７．９４
（ｓ、１Ｂ）、 ８．１−８．３（ｍ、ＩＩＩ）。
６． １２２０ｃｍ−重ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−九）：
δ−６，８８（ｄ、２８．Ｊ＝８１１ｚ）、 ７．１−
７．３（ｍ、２１１）、 ７．４−７．６（ｍ、１１０
．７．７０（ｄ、２１１゜Ｊ＝８ｔｌｚ）、 ７．９４
（ｓ、１Ｂ）、 ８．１−８．３（ｍ、ＩＩＩ）。
１０．１（ｂｒｓ、ｌ１ｌ）、 １３．９（ｂｒｓ、Ｉ
Ｈ）ＭＳ ： Ｍ”； ２３７ ｍ／ｚ； ２２０．１
４４．１１６．８９．６５同様にして３−（ｏ−ヒドロ
キシベンゾイル）インドール（化合物４）を得た。
Ｈ）ＭＳ ： Ｍ”； ２３７ ｍ／ｚ； ２２０．１
４４．１１６．８９．６５同様にして３−（ｏ−ヒドロ
キシベンゾイル）インドール（化合物４）を得た。
ｍ、ｐ、： １６５ −１６５．５ ℃Ｉ Ｒ（ＫＢｒ
）： ３２６０． １５５５． １４４１． １２００
． ７００ ｃｍ−重ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−ｄ６） ：
δ−６，８−７，８（ｍ、７１１）、 ７．９７（ｄ
、１．１１゜Ｊ＝３１１ｚ）、８．０−８．４（ｍ、Ｉ
ＩＩ）、１０．８（ｂｒｓ、ＩＩＩ）。
）： ３２６０． １５５５． １４４１． １２００
． ７００ ｃｍ−重ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−ｄ６） ：
δ−６，８−７，８（ｍ、７１１）、 ７．９７（ｄ
、１．１１゜Ｊ＝３１１ｚ）、８．０−８．４（ｍ、Ｉ
ＩＩ）、１０．８（ｂｒｓ、ＩＩＩ）。
１２．０（ｂｒｓ、ＩＩＩ）
ＭＳ ：Ｍ＋； ２３７ ｍ／ｚ； １４４，１１７．
８９実施例４゜ １ｇの化合物１を無水酢酸、ピリジン各５０ｍ１ノ混合
溶液に加え室温下−晩攪拌する。反応溶液を減圧上濃縮
乾固し、得られた粗結晶をクロロホルムから再結晶して
、３−（ｐ〜メトキシベンゾイル）−Ｎ−アセチルイン
ドール（化合物５）の白色結晶を９０％の収率で得た。
８９実施例４゜ １ｇの化合物１を無水酢酸、ピリジン各５０ｍ１ノ混合
溶液に加え室温下−晩攪拌する。反応溶液を減圧上濃縮
乾固し、得られた粗結晶をクロロホルムから再結晶して
、３−（ｐ〜メトキシベンゾイル）−Ｎ−アセチルイン
ドール（化合物５）の白色結晶を９０％の収率で得た。
ｍ、ｐ、 ： １５９ １６０ Ｉ
Ｉ Ｒ（ＫＲｒ）： ３１２５．１７２０．１６２０．
１６００．１２１２ｃｍ−’ＮＭＩＩ（ＣＤＣｌ２）
： δ−２，６６（ｓ、３１１）、 ３．８８（ｓ、３
１１）。
１６００．１２１２ｃｍ−’ＮＭＩＩ（ＣＤＣｌ２）
： δ−２，６６（ｓ、３１１）、 ３．８８（ｓ、３
１１）。
６．９８（ｄ、２１Ｌ、Ｉ＝８１１ｚ）、 ７．２−７
．６（ｍ、２１＋）、 ７．８５（ｓ、ＩＨ）、 ７．
８６（ｄ、２ｔＬＪ＝８１１ｚ）、 ８．０−８．５（
ｍ、２１１）。
．６（ｍ、２１＋）、 ７．８５（ｓ、ＩＨ）、 ７．
８６（ｄ、２ｔＬＪ＝８１１ｚ）、 ８．０−８．５（
ｍ、２１１）。
ＭＳ：ｌ＋；２９３τｎ／ｚ；２５Ｌ２２０，１４４，
１０８，９２゜７７、５６ 同様にして以下の化合物を得た。
１０８，９２゜７７、５６ 同様にして以下の化合物を得た。
３−（ｏ−メトキシベンゾイル）−Ｎ−アセチルインド
ール（化合物６） ｍ、ｐ、 ： １３３ １３４ Ｉ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： １７２４，１６４０，１２１２，
１０２０．７６２ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６
） ： δ−２，３０（ｓ、３１１）、 ３．７７（ｓ
、３１１Ｌ６．９−７．７（ｍ、６ｔｌ）、７．８］（
ｓ、ＩＩＩ）、８．０−８．５（ｍ、２＋１） ＭＳ ： Ｍ＋； ２９３ ｍ／ｚ； ２５１．２３４
． １６５． １４４゜１１６、 ９２． ７７、 ５
１ ３−（ｐ−アセトキシベンゾイル）−Ｎ−アセチルイン
ドール（化合物７） ｍ、ｐ、： １５３ −１５３．５ ℃ｒ Ｒ（ＫＢｒ
）： １７４９．１７１８．１２１６ ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＣＩｌＣＩ３）： δ−２，３０（ｓ、３１１）、
２．６０ｓ、３１１Ｌ７．１９（ｄ、２１１．Ｊ＝８１
１ｚ）、 ７．１−７．６（ｍ、２＋１）、 ７．８０
（ｓ、ＩＨ）、 ７．８５（ｄ、２！ｌ、Ｊ＝８１１ｚ
）、 Ｂ、Ｏ−８，５（ｍ、２１１） ＭＳ ： Ｍ＋； ３２１ ｍ／ｚ； ２７９． ２３
７． ２０８． １４４゜１１６、８９ 実施例５゜ １ｇの化合物１を３０ｍ１のジメチルホルムアミドに溶
解し、室温下撹拌した。この溶液に２５８ ｍｇのナト
リウムメトキシドを加え３０分間攪拌し、次いで、６７
８ ｍｇのヨウ化メヂルを少量づつ滴下して加え、１時
間反応させた。反応溶液を減圧上濃縮乾固した後、酢酸
エチルを加え水で洗浄した。得られた酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮乾固し、エタノール
から再結晶して、３−（ｐ−メトキシベンゾイル）−Ｎ
−メチルインドール（化合物８）の無色板状晶を９４％
の収率で得た。
ール（化合物６） ｍ、ｐ、 ： １３３ １３４ Ｉ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： １７２４，１６４０，１２１２，
１０２０．７６２ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６
） ： δ−２，３０（ｓ、３１１）、 ３．７７（ｓ
、３１１Ｌ６．９−７．７（ｍ、６ｔｌ）、７．８］（
ｓ、ＩＩＩ）、８．０−８．５（ｍ、２＋１） ＭＳ ： Ｍ＋； ２９３ ｍ／ｚ； ２５１．２３４
． １６５． １４４゜１１６、 ９２． ７７、 ５
１ ３−（ｐ−アセトキシベンゾイル）−Ｎ−アセチルイン
ドール（化合物７） ｍ、ｐ、： １５３ −１５３．５ ℃ｒ Ｒ（ＫＢｒ
）： １７４９．１７１８．１２１６ ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＣＩｌＣＩ３）： δ−２，３０（ｓ、３１１）、
２．６０ｓ、３１１Ｌ７．１９（ｄ、２１１．Ｊ＝８１
１ｚ）、 ７．１−７．６（ｍ、２＋１）、 ７．８０
（ｓ、ＩＨ）、 ７．８５（ｄ、２！ｌ、Ｊ＝８１１ｚ
）、 Ｂ、Ｏ−８，５（ｍ、２１１） ＭＳ ： Ｍ＋； ３２１ ｍ／ｚ； ２７９． ２３
７． ２０８． １４４゜１１６、８９ 実施例５゜ １ｇの化合物１を３０ｍ１のジメチルホルムアミドに溶
解し、室温下撹拌した。この溶液に２５８ ｍｇのナト
リウムメトキシドを加え３０分間攪拌し、次いで、６７
８ ｍｇのヨウ化メヂルを少量づつ滴下して加え、１時
間反応させた。反応溶液を減圧上濃縮乾固した後、酢酸
エチルを加え水で洗浄した。得られた酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮乾固し、エタノール
から再結晶して、３−（ｐ−メトキシベンゾイル）−Ｎ
−メチルインドール（化合物８）の無色板状晶を９４％
の収率で得た。
ｍ、ｐ、： １４３．５−１４４ ℃
ｒ Ｒ（ＫＢｒ）： １６１２．１５９４．１２４８．
７４１ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ−３
，８５（ｓ、３Ｂ）、 ３．８７（ｓ、３１１）。
７４１ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ−３
，８５（ｓ、３Ｂ）、 ３．８７（ｓ、３１１）。
７．０６（ｄ、２＋ｌ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．０−７．
８（ｍ、３８）、 ７．８０（ｄ、２ｔｌ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、 ７．９Ｂ（ｓ、ＩＨ）、 ８．１−８．４（ｍ。
８（ｍ、３８）、 ７．８０（ｄ、２ｔｌ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、 ７．９Ｂ（ｓ、ＩＨ）、 ８．１−８．４（ｍ。
ＩＨ）
ＭＳ ： Ｍ＋； ２６５ ｍ／ｚ； ２２２． １５
８． １０２同様にして以下の化合物を得た。
８． １０２同様にして以下の化合物を得た。
３−（ｐ−イソプロポキシベンゾイル）インドール （
化合物９） ｍ、ｐ、： ２０２−２０３ Ｉ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３１４６．２９７０．１５９２．
１４２７．７４５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−ｄ６
）： δ−１，３０（ｄ、６＋１．Ｊ＝６＋１ｚ）、
４．４−５．０（ｍ、１ｔｌ）、 ７．０１（ｄ、２Ｈ
，Ｊ＝８１（ｚ）、 ７．０−７．８（ｍ。
化合物９） ｍ、ｐ、： ２０２−２０３ Ｉ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３１４６．２９７０．１５９２．
１４２７．７４５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−ｄ６
）： δ−１，３０（ｄ、６＋１．Ｊ＝６＋１ｚ）、
４．４−５．０（ｍ、１ｔｌ）、 ７．０１（ｄ、２Ｈ
，Ｊ＝８１（ｚ）、 ７．０−７．８（ｍ。
３１＋）、 ７．７９（ｄ、２＋１．Ｊ＝８１１ｚ）、
７．９５（ｂｒｓ、１１１）。
７．９５（ｂｒｓ、１１１）。
８．１−８．４（ｍ、１８）、 １１．６５（ｈｒｓ、
ＩＨ）ＭＳ ： Ｍ”； ２７９ ｍ／ｚ； ２３７．
２０８．１４４．１１６．８９３−（ｐ−イソプロポキ
シベンゾイル）−Ｎ−イソプロピルインドール（化合物
１０） ｍ、ｐ、 ： （油状物） Ｉ Ｒ（ＣＩＩＣＩ３）： ２９Ｂ０．１６００．１３
Ｂ２．１２５０．８８３ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
： δ−１，３８（ｄ、６１１．Ｊ＝６１１ｚ）、
１．５５（ｄ。
ＩＨ）ＭＳ ： Ｍ”； ２７９ ｍ／ｚ； ２３７．
２０８．１４４．１１６．８９３−（ｐ−イソプロポキ
シベンゾイル）−Ｎ−イソプロピルインドール（化合物
１０） ｍ、ｐ、 ： （油状物） Ｉ Ｒ（ＣＩＩＣＩ３）： ２９Ｂ０．１６００．１３
Ｂ２．１２５０．８８３ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
： δ−１，３８（ｄ、６１１．Ｊ＝６１１ｚ）、
１．５５（ｄ。
６Ｈ，Ｊ＝６１＋ｚ）、 ４．４−５．０（ｍ、２１＋
）、 ６．９Ｈｄ、２１＋。
）、 ６．９Ｈｄ、２１＋。
Ｊ＝８１１ｚ）、 ７．０−７．５（ｍ、３１１）、
７．６５（ｓ、ＩＩ）。
７．６５（ｓ、ＩＩ）。
７．７７（ｄ、２＋１．Ｊ＝８１１ｚ）、 ８．１−８
．５（ｍ、Ｉｌｌ）ＭＳ ： Ｍ＋； ３２１ ＬＩｌ
／ｚ： ３０６．２７９．２６４．２３７゜２０８、１
８６．１４４．１２１゜ ８９、 ６５ ３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルインド
ール（化合物１１） ｍ、ｐ、： ２１１−２１２ Ｉ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３２５０．１５７２．１３８２．
１２１０ ｃｍ−茸ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６） ：
δ−１，４３（ｔ、３１１．Ｊ＝６１（ｚ）、 ４．３
４（ｑ、２１１．Ｊ＝６１１ｚ）、 ６．９−７．７（
ｍ、３１１）、 ６．９８（ｄ。
．５（ｍ、Ｉｌｌ）ＭＳ ： Ｍ＋； ３２１ ＬＩｌ
／ｚ： ３０６．２７９．２６４．２３７゜２０８、１
８６．１４４．１２１゜ ８９、 ６５ ３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルインド
ール（化合物１１） ｍ、ｐ、： ２１１−２１２ Ｉ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３２５０．１５７２．１３８２．
１２１０ ｃｍ−茸ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６） ：
δ−１，４３（ｔ、３１１．Ｊ＝６１（ｚ）、 ４．３
４（ｑ、２１１．Ｊ＝６１１ｚ）、 ６．９−７．７（
ｍ、３１１）、 ６．９８（ｄ。
２１１、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．８２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８
１１ｚ）、 ８．０７（ｓ。
１１ｚ）、 ８．０７（ｓ。
０１）、 ８．１−８．４（ｍ、１１（）、 １０．２
（ｂｒｓ、ＩＩＩ）ＭＳ ： Ｍ十； ２６５ ｍ／ｚ
； ２５０． ２３６． ２０８． １７２゜１４４、
１１６ ３−（ｐ−エトキシベンゾイル）インドール（化合物１
２） ｍ、ｐ、： １９３ １９４ ℃ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３１５０，２９５５．１５Ｂ６，
１５９７．１４４０゜１２４０．７２０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＩＩＣＩ３） ： δ−１，３６（ｔ、３１
１．Ｊ＝６１１ｚ）、 ４．１１（ｑ。
（ｂｒｓ、ＩＩＩ）ＭＳ ： Ｍ十； ２６５ ｍ／ｚ
； ２５０． ２３６． ２０８． １７２゜１４４、
１１６ ３−（ｐ−エトキシベンゾイル）インドール（化合物１
２） ｍ、ｐ、： １９３ １９４ ℃ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３１５０，２９５５．１５Ｂ６，
１５９７．１４４０゜１２４０．７２０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＩＩＣＩ３） ： δ−１，３６（ｔ、３１
１．Ｊ＝６１１ｚ）、 ４．１１（ｑ。
２１＋、Ｊ＝６１１ｚＬ ６．９−７．７（ｍ、３１１
）、７．０３（ｄ、２Ｈ。
）、７．０３（ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝８１１ｚ）、７．７−８．０（ｍ、ＩＩＩ）、７．
８１（ｄ、２１＋。
８１（ｄ、２１＋。
Ｊ＝８１１ｚＬ ８．０−８．４（ｍ、ＩＩＩ）、１２
．０５（ｂｒｓ、］ＩＩＩＭＳ ： Ｍ＋； ２６５
ｍ／ｚ； ２３６． ２０８． １４４． １１６．
８９３−（ｐ−エトキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイン
ドール（化合物１３） ｍ、ｐ、： １１８ １１９ °Ｃ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ２９８０．１６１３．１５９６．
１３８０．１２４２゜７４０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ ）： δ−１，３２（ｔ、３
ｔｌ、Ｊ＝６１１ｚＬ １．３６（ｔ。
．０５（ｂｒｓ、］ＩＩＩＭＳ ： Ｍ＋； ２６５
ｍ／ｚ； ２３６． ２０８． １４４． １１６．
８９３−（ｐ−エトキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイン
ドール（化合物１３） ｍ、ｐ、： １１８ １１９ °Ｃ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ２９８０．１６１３．１５９６．
１３８０．１２４２゜７４０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ ）： δ−１，３２（ｔ、３
ｔｌ、Ｊ＝６１１ｚＬ １．３６（ｔ。
３１１、ＩＩ＝６１１ｚ）、 ４．０７（ｑ、２１１，
１Ｉ＝６１１ｚ）、 ４．２７（ｑ。
１Ｉ＝６１１ｚ）、 ４．２７（ｑ。
２１１、Ｊ＝６１１ｚ）、 ６．９−７．７（ｍ、３１
１）、 ７．０２（ｄ、２１＋。
１）、 ７．０２（ｄ、２１＋。
Ｊ＝８１１ｚＬ ７．８３（ｄ、２１１．Ｊ＝８１１ｚ
）、 ８．０２（ｓ、ＩＩＩ）。
）、 ８．０２（ｓ、ＩＩＩ）。
８．０−８．４ （ｍ、 ＩＩＩ）
ＭＳ ：Ｍ＋； ２９３ ｍ／ｚ： ２７９． ２６５
． ２３７． ２０９゜１７２、１４４．１１６ 次に本発明化合物の薬理作用について述べる。
． ２３７． ２０９゜１７２、１４４．１１６ 次に本発明化合物の薬理作用について述べる。
（１）急性毒性
１８時間絶食したｄｄＹ系雄性マウスを１群５匹とし、
被検薬４０００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。
被検薬４０００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。
被検薬として本発明化合物１．２．３．４．５．６．７
．８及び９を用いたが、いずれも死亡例はなかった。
．８及び９を用いたが、いずれも死亡例はなかった。
（２）血小板凝集阻害作用
１群５匹のウィスター系雄性ラット （体重２５０−３
００ｇ）を用い、エーテル麻酔下に腹部大動脈より、ク
エン酸すトリウム存在下採血した。これを、２００χｇ
で８分間遠心分離した上清より多血小板血漿（ＰＰＰ）
を得た。さらに１５００ｘｇで１５分間遠心分離した上
清まり乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。
００ｇ）を用い、エーテル麻酔下に腹部大動脈より、ク
エン酸すトリウム存在下採血した。これを、２００χｇ
で８分間遠心分離した上清より多血小板血漿（ＰＰＰ）
を得た。さらに１５００ｘｇで１５分間遠心分離した上
清まり乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。
血小板凝集反応は計築計を用いて追跡し、３７℃定温下
で前記ＰＰＰに被検薬を添加し１分間インキュベートシ
た後、訂集剤を添加した。凝集剤としてコラーゲン（尼
終濃度４μｇ／ｍｌ）を用いた。
で前記ＰＰＰに被検薬を添加し１分間インキュベートシ
た後、訂集剤を添加した。凝集剤としてコラーゲン（尼
終濃度４μｇ／ｍｌ）を用いた。
結果の一例を表１に示す。
表 １
被検薬 濃度（μＭ） 凝集率（χ） 阻害率（え）対
照 −５８± １ − 化合物１ ３００ ２２±５６２ 化合物２ ３００ ７±４ ９０ 化合物３ ３００ ７±３ ９０ 化合物４ ３００ ８±５８３ 化合物５ ２００ ３３±１４３ 化合物６ ３００ ９±３８４ 化合物７ ３００ ７±１８８ 化合物９ ３００ ８±３８３ アスピリン ３００ ２３±４ ６０ 以上の結果から明らかなように、本発明化合物は毒性が
低く、血小板のコラーゲンによる凝集を阻害するので、
血小板凝集によって惹起される各種の血栓症、脳血管障
害、動脈硬化症、虚血性心疾患（心筋梗塞、冠動脈硬化
症）、静脈血栓症などの予防又は治療剤として、あるい
は血液透析時における血栓障害の予防又は治療剤、手術
時又は２ 手術後における血管壁への血小板凝集の阻害剤として有
用である。
照 −５８± １ − 化合物１ ３００ ２２±５６２ 化合物２ ３００ ７±４ ９０ 化合物３ ３００ ７±３ ９０ 化合物４ ３００ ８±５８３ 化合物５ ２００ ３３±１４３ 化合物６ ３００ ９±３８４ 化合物７ ３００ ７±１８８ 化合物９ ３００ ８±３８３ アスピリン ３００ ２３±４ ６０ 以上の結果から明らかなように、本発明化合物は毒性が
低く、血小板のコラーゲンによる凝集を阻害するので、
血小板凝集によって惹起される各種の血栓症、脳血管障
害、動脈硬化症、虚血性心疾患（心筋梗塞、冠動脈硬化
症）、静脈血栓症などの予防又は治療剤として、あるい
は血液透析時における血栓障害の予防又は治療剤、手術
時又は２ 手術後における血管壁への血小板凝集の阻害剤として有
用である。
本発明化合物は遊離の形で、あるいは適当な薬学的に許
容しうる塩の形で投与してもよく、単独で、若しくは他
の医薬活性成分と組み合わせて用いることができる。
容しうる塩の形で投与してもよく、単独で、若しくは他
の医薬活性成分と組み合わせて用いることができる。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて、通常の方法により経口若しくは非経口投
与用に製剤することができ、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、粉末、液剤、座剤、注射剤等の剤形にす
ることができる。
組み合わせて、通常の方法により経口若しくは非経口投
与用に製剤することができ、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、粉末、液剤、座剤、注射剤等の剤形にす
ることができる。
通常用いられる添加剤として、例えば乳糖、デンプン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、リン酸水素カ
ルシウム等の賦形剤の他、適宜結晶セルロース、アラビ
アゴム、デンプン、カルボキシメチルセルロース等の崩
壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を
用いて経口投与用製剤とすることができる。
カルボキシメチルセルロースカルシウム、リン酸水素カ
ルシウム等の賦形剤の他、適宜結晶セルロース、アラビ
アゴム、デンプン、カルボキシメチルセルロース等の崩
壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を
用いて経口投与用製剤とすることができる。
また、水性又は非水性の溶液若しくは懸濁液の注射剤と
してもよく、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化剤
等、通常用いられる添加剤を加えてもよい。
してもよく、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化剤
等、通常用いられる添加剤を加えてもよい。
本発明アシルインドール誘導体は対象疾患、投与経路等
に合ね七適宜用いることができるが、通常成人−人に対
し、−日に、経口投与の場合１乃至４０００ｍｇ、非経
口投与（注射剤）の場合、その３乃至１０分の１の用量
レベルで投与することができる。
に合ね七適宜用いることができるが、通常成人−人に対
し、−日に、経口投与の場合１乃至４０００ｍｇ、非経
口投与（注射剤）の場合、その３乃至１０分の１の用量
レベルで投与することができる。
以下に本発明医薬組成物の一例を示す。
例１１錠剤
本発明化合物 ５０ｍｇ
乳 卑唐 １３０ｍｇ
トウモロコシデンプン ６０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
計 ２５０ｍｇ
本発明化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを均一に
混合し、水を用いて練り合わせ、造粒機によって顆粒と
する。温風乾燥後ステアリン酸マグネシウムを加えて混
合し、錠剤プレスで打錠する。
混合し、水を用いて練り合わせ、造粒機によって顆粒と
する。温風乾燥後ステアリン酸マグネシウムを加えて混
合し、錠剤プレスで打錠する。
例２．カプセル剤
本発明化合物 ２００ｍｇ
名 糖 １２０ｍｇ
計 ３２０ｍｇ
各成分を均一に混合し硬カプセルに充填する。
代理人 弁理士 村山 佐武部
５
手続手甫正書（方式）（５）後記号なし昭和５９年２月
２８日 昭和５８年特許願第１８１０８４号 ２、発明の名称 新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する医
薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大阪市東区平野町２丁目１０番地 日本臓器製薬株式会社 代表者小西甚右衛門 ４、代理人 大阪市東区平野町２丁目１０番地 ７、補正の内容 「新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する
血小板凝集抑制剤」を 「新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する
医薬組成物」に補正する。
２８日 昭和５８年特許願第１８１０８４号 ２、発明の名称 新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する医
薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大阪市東区平野町２丁目１０番地 日本臓器製薬株式会社 代表者小西甚右衛門 ４、代理人 大阪市東区平野町２丁目１０番地 ７、補正の内容 「新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する
血小板凝集抑制剤」を 「新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する
医薬組成物」に補正する。
（２）
Claims (2)
- （１） 一般式（１）で表されるアシルインドール誘導
体及びその薬学的に許容しうる塩。 ○ Ｒ丁 〔式中、Ｒ１、Ｒ２は各々同一性しくは異なり水る〕 - （２）一般式（１）で表されるアシルインドール誘導体
及びその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有す
る血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58181084A JPH0751560B2 (ja) | 1983-09-28 | 1983-09-28 | 新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
| DK425384A DK425384A (da) | 1983-09-28 | 1984-09-06 | Acylindol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater som indeholder dem |
| AU32762/84A AU574383B2 (en) | 1983-09-28 | 1984-09-06 | Acylindole derivatives |
| CA000463386A CA1331604C (en) | 1983-09-28 | 1984-09-17 | Acylindole derivatives and process for producing thereof |
| DE8484810466T DE3473444D1 (en) | 1983-09-28 | 1984-09-24 | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP84810466A EP0149419B1 (en) | 1983-09-28 | 1984-09-24 | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| KR1019840005895A KR850002468A (ko) | 1983-09-28 | 1984-09-25 | 신규 아실인돌 유도체의 제도방법 |
| ES536293A ES536293A0 (es) | 1983-09-28 | 1984-09-27 | Un procedimiento para producir derivados de acilindol |
| US06/919,746 US4708961A (en) | 1983-09-28 | 1986-10-16 | Acylindole derivatives and their use in pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58181084A JPH0751560B2 (ja) | 1983-09-28 | 1983-09-28 | 新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6072861A true JPS6072861A (ja) | 1985-04-24 |
| JPH0751560B2 JPH0751560B2 (ja) | 1995-06-05 |
Family
ID=16094531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58181084A Expired - Lifetime JPH0751560B2 (ja) | 1983-09-28 | 1983-09-28 | 新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0751560B2 (ja) |
| KR (1) | KR850002468A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6147462A (ja) * | 1984-08-11 | 1986-03-07 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規アシルインド−ル誘導体及び該化合物を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤 |
| WO2005094842A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Transition Therapeutics Inc. | Vitamin b12-containing compositions and methods of use |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5663960A (en) * | 1979-10-29 | 1981-05-30 | Teijin Ltd | Acylated indole derivative and platelet coagulation inhibitor containing the same as active constituent |
| JPS5683472A (en) * | 1979-12-12 | 1981-07-08 | Teijin Ltd | Preparation of 3-acyl-1-substituted indole derivative |
| JPS574972A (en) * | 1980-06-12 | 1982-01-11 | Teijin Ltd | Acylated indole derivative, its preparation and pharmaceutical composition containing the same as active constituent |
-
1983
- 1983-09-28 JP JP58181084A patent/JPH0751560B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-25 KR KR1019840005895A patent/KR850002468A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5663960A (en) * | 1979-10-29 | 1981-05-30 | Teijin Ltd | Acylated indole derivative and platelet coagulation inhibitor containing the same as active constituent |
| JPS5683472A (en) * | 1979-12-12 | 1981-07-08 | Teijin Ltd | Preparation of 3-acyl-1-substituted indole derivative |
| JPS574972A (en) * | 1980-06-12 | 1982-01-11 | Teijin Ltd | Acylated indole derivative, its preparation and pharmaceutical composition containing the same as active constituent |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6147462A (ja) * | 1984-08-11 | 1986-03-07 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規アシルインド−ル誘導体及び該化合物を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤 |
| WO2005094842A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Transition Therapeutics Inc. | Vitamin b12-containing compositions and methods of use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR850002468A (ko) | 1985-05-13 |
| JPH0751560B2 (ja) | 1995-06-05 |
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