JPH02300119A - 過酸化脂質生成抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式（■）： （式中、Ｒ１は式：　−ＣＸ’　Ｃ２Ｒ３Ｒ２−（式中
、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表
わし、×１は酸素原子、メチレン基または式ニーＮＲ３
−（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基
、式：Ｒ４Ｃ０−（式中、Ｒ４は水素原子または炭素数
１〜３のアルキル基を表わす）で示されるアシル基また
は式：Ｒ５０−（式中、Ｒ５は水素原子または炭素数１
〜３のアルキル基を表わす）で示されるアルコキシ基を
表わす）で示される基を表わす）で示される基、式： 子を表わす）で示される基または式； ５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシスチレン誘
導体またはその生理的に許容しうる塩を有効成分とする
過酸化脂質生成抑制剤に関する。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］活性酸素
種や種々のフリーラジカルによる脂質過酸化反応におけ
る過酸化脂質の生成蓄積は脳疾患、心疾患（心筋梗塞、
狭心症）、動脈硬化、肝疾患など、種々の疾病発症に関
与し、脂質過酸化の一連の反応の悪循環により前記の病
態が進展する（内山充、松尾光芳、嵯峨井勝編著、「過
酸化脂質と生体」、学会出版センター（Ｉ９８５）参照
）。

このようなことから過酸化脂質生成抑制作用を有する化
合物は脂質過酸化反応に伴う疾病を防止あるいは治療す
る薬剤になりうろことが期待される。とくに近年、高齢
化に伴う老人性痴呆あるいは脳梗塞や脳内出血の手術の
後遺症としての痴呆が問題になっており、それを予防あ
るいは治療することの重要性が増加している。

血管性痴呆は脳梗塞や脳内出血による虚血など種々の要
因によって脳細胞が障害を受けると考えられている。こ
の細胞障害は虚血状態による直接的なものと、そののち
血流が回復しても遅発性の細胞壊死を生ずるものとが認
められている。さらに詳しくはスナネズミの両側総頚動
脈を短時間結紮し、一時虚血させたのち、再開通させる
と再開通の３〜４日以後、海馬ＣＡ＋領域の椎体細胞が
障害を起こし脱落して、いわゆる虚血後再開通による遅
発性の神経細胞障害が起ることが示されている（プレイ
ン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、　２
３９巻、５７〜６９頁（Ｉ９ｇ２）参照）。海馬は脳内
において記憶学習などの知的活動に大きく関与する領域
であり、この領域の障害は痴呆の原因の一つと考えられ
ている。

従来、過酸化脂質生成抑制剤としてα　−トコフェロー
ル、ニジフェノン（ジャーナル・オブ・二ニーロケミス
ドリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｊ
ｓｔｒｙ）、３７巻、　９３４〜９３８頁（Ｉ９８１）
参照）などが知られ臨床適用されている。しかしながら
、α　−トコフェロールの効力は充分とはいえず、ニジ
フェノンは眠気、ふらつき、めいてい感などを惹起し、
中枢神経系に対する作用が報告されている（基礎と臨床
、１９巻、１５８９〜１６６５頁（Ｉ９８５）参照）。

本発明者らは過酸化脂質生成抑制作用を有する薬剤をえ
ることを目的に鋭意研究を進めてきた結果、一般式（Ｉ
）で示される３、５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキンスチレン誘導体または薬剤として許容しうるその
塩が強力な過酸化脂質生成抑制作用を有し、実際には病
態に近い脳虚血動物モデルにおいて脳虚血再開通によっ
て生ずる海馬ＣＡ　１領域の椎体細胞障害に対して保護
作用をｑすることを見出し、本発明を完成するに至った
。

一般式（Ｉ］で示される３、５−ジーｔａｒｔ−ブチル
ー４−ヒドロキシスチレン誘導体は抗炎症、鎮痛解熱作
用を何する化合物として既に公知である（特公昭６３−
２４４９８号、特開昭６１−２１８５７１号各公報）０
一般式（Ｉ）： （式中、Ｉ？ｌハ式：　−ＣＸ’　Ｃ２Ｈ３Ｒ２−（式
中、Ｒ２ハ水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を
表わし、Ｘ′は酸素原子、メチレン基または式ニーＮＲ
３−（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜３のアルキル
基、式：Ｒ４Ｃ０−（式中、Ｒ４は水素原子または炭素
数１〜３のアルキル基を表わす）で示されるアシル基ま
たは式：Ｒ５０−（式中、Ｒ５は水素原子または炭素数
１〜３のアルキル基を表わす）で示されるアルコキシ基
を表わす）で示される基を表わす）で示される基、式： 子を表わす）で示される基または式： ５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシスチレン誘
導体であるがＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の炭素数１〜３の
アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基が
あげられる。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、過酸化脂質生成抑制剤、さらに詳細には以下
の一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は式：　−ＣＸ’　Ｃ２Ｒ３Ｒ２−（式中
、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表
わし、ｘｌは酸素原子、メチレン基または式ニーＮＲ３
−（弐ＦＩＪ、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基、式：Ｒ４Ｃ０−（式中、Ｒ４は水素原子または炭
素数１〜３のアルキル基を表わす）で示されるアシル基
または式：Ｒ”Ｏ−（式中、Ｒ５は水素原子または炭素
数１〜３のアルキル基を表わす）で示されるアルコキシ
基を表わす）で示される基を表わす）で示される基、式
： 子を表わす）で示される基または式： ５−ジーｔｃｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシスチレン誘
導体またはその生理的に許容しつる塩を有効成分とする
、過酸化脂質生成による種々の脳疾患、心疾患、その他
の循環障害および肝疾患の予防、治療剤として有用な過
酸化脂質生成抑制剤に関するものである。

［実施例］ 一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例としては、ａ−
（３，５−ジーｔＯｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベン
ジリデン）−γ　−ブチロラクトン（以下、化合物１と
いう）、α−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−γ−バレロラクトン（以下、
化合物２という）　、ａ−（３，５−ジーｔＯｒｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシベンジリデン）−シクロペンタノ
ン（以下、化合物３という）　、α−（３，５−ジーｔ
ｃｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジリデン）−γ　
−ブチロラクタム（以下、化合物４という）、Ｎ−メチ
ル−α−（３，５−ジーｊ＋３ｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシベンジリデン）−γ−ブチロラクタム（以下、化
合物５という）、Ｎ−アセチル−ａ−（３，５−ジーｔ
ｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジリデン）−γ　
−ブチロラクタム（以下、化合物６という）、Ｎ−メト
キシ−α−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシベンジリデン）−γ−ブチロラクタムＣ以下、化
合物７という）　、５−　（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシベンジリデン）−ヒダントイン（
以下、化合物８という）　、５−　（３，５−ジーｔｅ
ｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジリデン）−２−チ
オヒダントイン（以下、化合物９という）および５−（
３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジ
リデン）−ローダニン（以下、化合物１０という）など
があげられる。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、塩基と塩を形成する
ことが可能であり、塩基としては一般式（Ｉ１で示され
る化合物と造塩可能な任意のものを選ぶことができる。

具体的な塩の例としては、たとえば（Ｉ）金属塩、とく
にアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムとの
塩、（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、とくにメ
チルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキ
サメチレン、イミン、アニリン、ピリジンなどとの塩が
あるが、過酸化脂質生成抑制剤としては、これらの塩の
うちから生理的に許容しうるちのを選べばよい。

本発明に用いる化合物は合目的な任意の方法で合成する
ことができるがたとえば以下のようなものがあげられる
。

（Ｉ）ジー・ニー・ホウイエ（Ｇ、Ａ、Ｈｏｖｉｅ）ら
の方法（ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト　
　リ　−（Ｊｏｕｒｎａｌ　　　ｏｒ’　　　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ　　　Ｃｂｅ＋ｎ１ｓｔｙ）　　、　　１７
巻、８４０頁（Ｉ９７４）参照）、エイチ・ワムホツフ
（Ｈ，Ｗａｍｈｏｆ　ｌ’）らの方法（シンセシス（Ｓ
ｙｎｔｌ＋ｅｓｉｓ）、３３１頁（Ｉ９７Ｂ）参照）に
したがって、３，５−ジーｊｆ３ｒｔ−ブチルー４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドと一般式（■）： （式中、Ａｒはアリール基を表わし、Ｉ？ｌは前記と同
じ）で示されるイリド化合物とを反応させてえることが
できる。

（２）エイチ・ティンマー（Ｉｌ、ＺＩｍａ＋ｃｒ）ら
の方法（ジャーナル・オブ拳ヘテロサイクリック・ケミ
　　ス　　ト　　リ　−（Ｊｏｕｒｎａｌ　　　ｏｆ　
　ＩｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
２巻、１７１頁（Ｉ９６５）参照）にしたがって、一般
式（ＩＩＩ）： （式中、Ｒ６は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、
ベンジル基、式ニーＣＯＲ７（式中、Ｒ７は水素原子ま
たは炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で示されるア
シル基またはトリアルキルシリル基を表わす）で示され
るベンズアルデヒド類と一般式Ｎ： （式中、Ｒ１は前記と同じ）で示される化合物あるいは
、一般式Ｍ： ＯＯＨ （式中、Ｒ８は水素原子または炭素数１〜３のアルキル
基を表わす）で示される化合物とを塩基または酸を触媒
として縮合させ、必要によりＲ６のアルキル基、ベンジ
ル基、アシル基またはトリアルキルシリル基、およびば
あいによってはＲ３のアシル基を脱離させることにより
合成させることができる。

触媒として用いることができる塩基としてはナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金属
アルコラード、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
のアルカリ金属水素化合物、ピペリジン、モルホリン、
エタノールアミンなどのアミン類、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、リチウム
ジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機酸のアルカリ金属
塩があげられる。また、触媒として用いることができる
酸としては三フッ化ホウ素、四塩化チタン、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などがあげられる。

Ｒ６の脱離法としてはＲ６がアルキル基であるばあいに
は塩化アルミニウムなどのハロゲン化アルミニウム、塩
化第二鉄、三臭化ホウ素などのルイス酸を用いる開裂法
、あるいはその他のエーテル開裂法がある。また、Ｒ６
がベンジル基であるばあいには前記のエーテル開裂法に
加えて、パラジウム炭素などの貴金属触媒を用いる接触
還元法などにより脱離することができる。ｌ？ｅがアシ
ル基であるばあいには水酸化ナトリウムなどのアルカリ
金属水酸化物あるいは水酸化バリウムなどのアルカリ土
類金属水酸化物などの塩基を用いて加水分解することに
より脱離することができる。Ｒ６がトリアルキルシリル
基であるばあいには、水、メタノール、酸またはフッ素
イオンなどにより脱離することができる。Ｒ３のアシル
基の脱離法としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの塩基を用いる加水分解がある。

（３）　３　、５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロ
キシベンズアルデヒドと、前記の一般弐Ｎで示される化
合物にマグネシウム・メチル・カーボネートを作用させ
たものとを反応させてえることができる。

試験例１ 過酸化脂質生成抑制作用 過酸化脂質の測定はストック（５ｈｏｃｋ）らの方法（
クリニカル・サイエンス・アンドφモレキュラー・メデ
ィシン（Ｃ１ｌｎｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＭ
ｏｌｅｃｕｌａｒ　ＭｃｃＮｃｉｎｅ）、４７巻、　２
１５〜．２２２頁（Ｉ９７４）参照）を参考にし、以下
のように実施した。

（ωラット脳ホモジネートの調製 ウィスター（νｔｓｔａｒ）系雄性ラット（ｔｏ〜１２
週齢）を断頭後、直ちに脳を摘出し、水冷したリン酸緩
衝生理食塩水（ａｌ１７．４）　（以下、ＰＢＳという
）中にて軟膜を除去した。脳の湿Ｍｉｍを計１１１１１
　Ｌ、４倍量のＰＢＳとともにテフロンホモジナイザに
て充分破砕し均質化した。つぎにホモジネートを３００
０ｒｐｍで１５分間、冷却遠心し、上清を３倍量のＰＢ
Ｓにて希釈し実験に供した。

山）過酸化脂質の定量 （田で調製した脳ホモジネート上清を　１．２５ｍ１づ
つ分注し、特級エタノールに溶解した被検化合物（最終
濃度１０μＭ）またはエタノールのみ（対照群）をＬ２
．５μｇづつ添加したのち、３７℃の水槽中にて６０分
間インキュベートした。３５９６（重量％、以下同様）
過塩素酸２００μｇを加えて反応を停止し、３０００ｒ
ｐｍで５分間遠心し７てえられた上清に０．６８％チオ
バルビッール酸水溶液を２５０μｇ添加し、１００℃油
槽中にて１５分間インキュベートした。インキュベート
終了後、冷却し５３２ｒ＋ｍの波長で吸光度を測定し、
過酸化脂質生成抑制率を下記の式にしたがって算出した
。

過酸化脂質生成抑制率（Ｘ） ×１００ 但し、盲検としては３７℃でのインキュベートをはふい
たほかは対照と同じ処理をした脳ホモジネート上清を用
いた。

結果を第１表に示す。これら化合物はいずれも強い過酸
化脂質生成抑制作用を示した。

なお、第１表に示した化合物番号は前記の化合物番号に
対応するものであり、試験に供した化合物の終濃度はい
ずれも１０μＨである。

［以下余白］ 第　　１　　表 試験例２ 脳虚血再開通モデルにおける脳神経細胞保護作用 実験には１０週齢前後の雄性スナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌ
ｌａｎ　ｇｅｖｂｉｌ）を用いた。ハロセン麻酔下で、
両側縁頚動脈を周辺組織から分離して露出させ、クリッ
プで閉塞し、５分後、クリップを除き血流を再開通した
。ついで手術部位を縫合した。

被検化合物は０．２％ツイーン（Ｔｖｅｃｎ）８０を含
む生理食塩水に懸濁し、血流閉塞の１５分前に１０ｍｇ
　／　５　ｍｌ　／　ｋｇ体重の割合で腹腔内に投与し
た。

対照群には同容量の溶媒を同様に投与した。一時虚血の
７日後ベンドパルビタール麻酔下でスナネズミを３．５
％ホルマリン溶液１００ｍ１で心臓より　１２０　ｃｍ
水柱圧で漂流固定し、−昼夜４℃においたのち、脳を摘
出してさらに数日間ホルマリンで固定した。ついで常法
にしたがい脱水、パラフィン包埋を行ない、ブロックを
作製した。

前項（Ｂｒｅｇｍａ）後方１．４〜１．９ｍｍの脳の前
額断面を５ＪＪｍの厚さの切片として作製し、ヘマトキ
シリン−エオシンおよびトルイジンブルー染色を行なっ
た。光学顕微鏡下で左右の海馬ＣＡ１領域にある椎体細
胞数を測定し、錐体細胞の脱落の程度をプルシネリイ　
（Ｐｕ１ｓｌｎｅｌｌｉ）らの方法（アニュアル・ニュ
ーロロシ−（ＡｎｎｕａｌＮｅｕｒｏｌｏｇｙ）　、１
１巻、　４９１〜４９８頁（Ｉ９８２）参照）を参考に
して、０：正常、１：１０９６以下の細胞脱落、２：１
０〜５０％の細胞脱落、３；５０％以上の細胞脱落の４
段階にスコア化してブラインドで評価した。その結果を
第２表に示す。薬物投与群では一時虚血後の再開通によ
る椎体細胞の脱落程度が対照群に比べ明らかに少なく、
優れた防護効果を示すことが認められた。

［以下余白］ （急性毒性） アイシーアール（ＩＣＲ）系雄性マウス（体重２０〜２
５ｇ）を用い、１群６匹として急性毒性試験を行なった
。彼険化合物を２，５％アラビアゴム水溶液に懸濁した
ものを０．１ｍｌ／ｌｏｇ体重の割合で経口投与した。

投与後２週間にわたり、一般症状を観察して、死亡例数
／供試例数を求め５０％致死量ＬＤｓｏ　（ｍｇ／ｋｇ
）を推定した。

その結果、本発明の化合物１〜ＩＯは５００ｍ１ｒ／噌
投与でも死亡例が観察されず、化合物１〜１０のＬＤｚ
は５００ｍｇ／ｋｇ以上であると推定され、本発明の過
酸化脂質生成抑制剤は低毒性であることがわかった。

（調剤および投与量） 本発明による過酸化脂質生成抑制剤の製剤としては、経
口または非経口投与による製剤のいずれをも選ぶことが
できる。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、細粒剤
、シロップ剤などをあげることができる。本発明による
過酸化脂質生成抑制剤の製剤の担体としては、経口、非
経口的に投与するために適した有機または無機の固体ま
たは液体の通常は不活性な薬学的担体材料が用いられる
。具体的には、たとえば結晶性セルロースＪゼラチン、
乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
性および動物性脂肪および浦、ガム、ポリアルキレング
リコールがある。製剤中の担体に対する本発明による過
酸化脂質生成抑制剤の割合は０．２〜１００９６の間で
変化させることができる。また本発明による過酸化脂質
生成抑制剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことな
く達成される投４　ｍで投与される。その具体的な値は
医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成人１日
当り１０ｍｇ−１０ｇｓ好ましくは２０ｍｇ　〜５ｇ程
度で投与されるのがよい。なお、本発明の過酸化脂質生
成抑制剤は有効成分として１　ｍｇ〜５ｇ、好ましくは
３　ｍｇ〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与すること
ができる。

以下に実施例および製剤例をあげて本発明を説明するが
本発明がそれらによって限定されるものではない。

製造例１ （化合物１の合成） ３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド１８ｇとα　−トリフェニルホスホラニリデ
ン−γ　−ブチロラクトン２７ｔｒとをジメチルスルホ
キシド（以下、ＤＭＳＯという）　　１５０ｍ１に溶解
し、湯浴上８０℃で攪拌しながら２００時間反応せた。

反応終了後、冷却した反応液にクロロホルム８００　ｍ
ｌを加え同量の水で５回洗浄し、溶媒のＤＭＳＯを取り
除いた。クロロホルム層を分離後、減圧下で濃縮乾固し
、クロロホルムを除去した。

残渣にエタノールを加え晶析を行ない、さらに同溶媒か
ら再結晶を行ない目的とする化合物１を１８ｇえた。

製造例２ （化合物３の合成） ３．５−ジーｊＧｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド６ｇとα　−トリフェニルホスホラニリデン
シクロペンタノン９ｇとをＤＮＳｏ　６０　ｍｌに溶解
し、湯浴上８０℃で攪拌しながら２４時間反応させた。

反応終了後、冷却した反応液にクロロホルム３００ｍ１
を加え同量の水で５回洗浄し、溶媒のＤＭＳＯを取り除
いた。クロロホルム層を分離後、減圧下に濃縮乾固し、
クロロホルムを除去した。

残渣にエタノールを加え晶析を行ない、さらに同溶媒か
ら２度の再結晶を行ない化合物３を３．１ｇえた。

製造例３ （化合物４の合成） ２Ｍマグネシウム・メチル・カーボネート（以下、ＭＭ
Ｃという）のジメチルホルムアミド（以下、ＤＭｆ’と
いう）溶液９０ｍ１に窒素下、２−ピロリドン４．５６
ｍ１を加え、油浴上１１０℃で攪拌しながら２時間反応
させた。続いて、３，５−ジーｊｅｒｔ−ブチルー４−
ヒドロキシベンズアルデヒド１７．５８　ｇを乾燥ＤＭ
Ｐ５０　ｍｌに懸濁したものを加え、油浴上１１０℃で
攪拌しながら１６時間反応させた。

反応終了後、冷却した反応液を氷１２０ｇ／塩酸３０ｍ
１の混合物に注ぎ入れ、この混合物に水１ｊ１）を加え
、室温で１夜放置した。析出した沈澱を浄過し水で洗浄
した。えられた固体をシリカゲルを担体とし、クロロホ
ルムと酢酸エチルの１ｏ＝１混合液を溶出液とするカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。目的物質を含む
両分を集めて溶媒を留去しクロロホルムにより晶析して
化合物４を３．７３　ｇえた。

製造例４ （化合物５の合成） ３．５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド０．７０　ｇと３−カルボキシ−１−メチル
−２−ピロリドン　０．７２　ｇとをピリジン１０　ｍ
ｌとピペリジン０．２ｍｌに溶解し、油浴上１１０　’
Ｃで攪拌しながら１８時間反応させた。反応終了後、冷
却した反応液を冷水１００　ｍｌに注ぎ入れ、６Ｎ硫酸
でｐＨ４に調整し、これをクロロホルム５０ｍ１で３回
抽出し、水３０ｍ１で２回洗浄した。抽出岐を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。

−残渣をヘキサンと酢酸エチルの１＝１の混合溶媒を展
開溶媒とする調製用薄層クロマトグラフイーにかけ目的
物質を含む両分を集め分取した。

この分取物に酢酸エチルを加えて晶析し、目的とする化
合物５を０．２８　ｇえた。

製造例５ （化合物８の合成） エタノール４０ｍ１と水１０ｍ１の混合溶媒に、３，５
−ジーｊＱｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド１１．７ｇとヒダントイン５ｇとを加え、さらに７
０℃に加温後エタノールアミン９．２ｍｌを加えた。

混合物をさらに９０℃に加温し、攪拌しながら５時間反
応させた。反応終了後、反応液に水４０ｍ１を加えて沈
澱物を生成させ、この沈澱物を炉別した。この沈澱物を
、水１００　ｍｌに懸濁し、ＩＮ塩酸でｐＨ４，０とし
たのち、再度浄別、水洗を行なった。アセトンから晶析
し、同溶媒で２回再結晶を行ない、化合物８を　１．５
ｇえた。

（製剤例） えられた３、５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキ
シスチレン誘導体またはその生理的に許容しうる塩は本
発明の過酸化脂質生成抑制剤として用いることかできる
。

つぎに、本発明の過酸化脂質生成抑制剤の製剤例として
錠剤、カプセル剤および散剤の処方をあげて以下に示す
。

実施例１ 化合物１を　１００ｇ、乳糖５５ｇおよび乾燥馬鈴しょ
澱粉４１ｇの混合物を水２０ｍ１と練合したのち、１Ｇ
メツシユのふるいを通して押し出し、４０℃で乾燥して
顆粒化した。ついで、ステアリン酸マグネシウム４ｇと
均一に混合し、常法により打錠して、１錠２００Ｉｌ１
ｇ中１００　ｍｇの化合物１を含有する錠剤をえた。

実施例２ 製剤例１の化合物１を化合物４にかえて用いたほかは、
実施例１と同様の方法で１錠２００　ｍｇ中に化合物４
を１００　ｍｇ含有する錠剤をえた。

実施例３ 製剤例１と同様にして顆粒化し、えられたえた顆粒１９
８　ｇをステアリン酸マグネシウム４ｇと混合したのち
、これを２００　ｔｎｇずつ２号硬カプセルに充填し、
１カプセル中に化合物１を１００１１１ｇ含有する硬カ
プセル剤をえた。

実施例４ 製剤例３の化合物１を化合物４にかえて用いたほかは、
実施例３と同様の方法で１カプセル中に化合物４をｌｏ
ｏａｇ含有する硬カプセル剤をえた。

実施例５ 化合物１　　　　　　　　　　　　１０．ｉ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　３５．０ｇ結晶セルロース　　
　　　　　　　　４．５ｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　０．５ｇ前記成分をよく混合して、１ｇ中に化
合物１を２００　＋ｎｇ含釘する散剤をえた。

実施例６ 製剤例５の化合物１を、化合物４にかえて用いたほかは
、製剤例５と同様の方法で、１　ｇ　ｒｔＪに化合物４
を２００　ｍｇ含有する散剤をえた。

［発明の効果］ 本発明の過酸化脂質生成抑制剤は、従来の過酸化脂質生
成抑制剤のもつ副作用を引き起こすことなく、過酸化脂
質の生成を抑制し、過酸化脂質生成による種々の脳疾患
、心疾患、その他の循環障害および肝疾患の予防、治療
剤として有用であるという効果を奏する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は式：▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中、Ｒ＾２は水素原子または炭素数１〜３のアル
   キル基を表わし、Ｘ＾１は酸素原子、メチレン基または
   式：−ＮＲ＾３−（式中、Ｒ＾３は水素原子、炭素数１
   〜３のアルキル基、式：Ｒ＾４ＣＯ−（式中、Ｒ＾４は
   水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で
   示されるアシル基または式：Ｒ＾５Ｏ−（式中、Ｒ＾５
   は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表わす）
   で示されるアルコキシ基を表わす）で示される基を表わ
   す）で示される基、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾２は酸素原子または硫黄 原子を表わす）で示される基または式： ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を表わ
   す）で示される ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシスチレ
   ン誘導体またはその生理的に許容しうる塩を有効成分と
   する過酸化脂質生成抑制剤。