PT699180E - Derivados amida biciclicos e sua utilizacao como relaxantes musculares - Google Patents

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hydroxy
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Barrett Randolph Cooper
James Leroy Kelley
David Lee Musso
Virgil Lee Styles
Jeffrey Leaman Selph
Gregory Cooksey Rigdon
Ed Williams Mclean
Gloria Faye Orr
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Wellcome Found
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS AMIDA BICÍCLICOS E SUA UTILIZAÇÃO COMO RELAXANTES MUSCULARES" A presente invenção relaciona-se com compostos amida, com a sua síntese, com os seus intermediários, sais e solvatos, com composições farmacêuticas que os contêm e com a utilização desses compostos e composições em medicina e terapêutica, particularmente como relaxantes musculares centrais.
Os efeitos secundários principais limitantes de muitos relaxantes musculares centrais e anticonvulsivos clinicamente eficazes são a indução de sedação e descoordenação em quem os toma, o que limita gravemente a sua utilidade. Exemplos desses relaxantes musculares são os derivados de cinamamida descritos no EP-A-0381508. Observa-se efeitos secundários semelhantes com fármacos utilizados no tratamento da ansiedade, tais como benzodiazepinas. Embora esses efeitos possam ser transitórios, os doentes nessa terapêutica ficam frequentemente incapazes de conduzir ou de tomar parte em certas ocupações.
Surpreendentemente verificou-se agora que amidas de fórmula (I) são relaxantes musculares centrais potentes e têm um risco significativamente reduzido de sedação e descoordenação em comparação com agentes conhecidos.
Num aspecto a presente invenção . proporciona os novos compostos de fórmula (I) 1
em que R^-·, ' R‘2 , r3 e r4 s§0 cada um deles selecciónadòs cie hidrogénio e flúor e pelo menos um e não mais do que dois é · flúor; r5 é seleccionado de hidrogénio e C1-C4 alquilo; r6 é seleccionado de hidrogénio, C1-C4 alquilo e hidroxilo; pn R5 e R^ conjuntamente com o carbono do anel formam um grupo carbonilo; R^ é seleccionado de hidrogénio e hidroxilo; R8 e R9 são cada um deles seleccionados de hidrogénio, C1-C4 alquilo e ciclo(C3 ou C4)alquilo ou conjuntamente com o azoto formam um grupo morfolino; e os seus sais e solvatos.
Tal como aqui utilizado, "C1-C4 alquilo” significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; "ciclo(C3 ou C4)alquilo" significa um grupo cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; 2
V
Vá r''"V V J * * Λ 7 "sais" significa sais de bases formados quando, na fórmula (I), um de R8 e R9 é hidrogénio; e "solvatos" significa uma combinação, em proporções definidas, de um composto de fórmula (I) e de um seu solvente.
Entender-se-á que os compostos de fórmula (I) podem existir em várias formas geoisoméricas e como suas misturas em quaisquer proporções. A presente invenção inclui no seu âmbito essas formas geoisoméricas ou misturas de geoisómeros, incluindo os isómeros E e Z individuais dos compostos de fórmula (I) bem como misturas desses isómeros, em quaisquer proporções.
Na fórmula (I) estão incluídos compostos em que um ou mais centros de carbono é/são quiral(quirais). A presente invenção inclui no seu âmbito cada isómero óptico possível substancialmente isento de, i.e. associado a menos do que 5%, de qualquer(quaisquer) outro(s) isómero(s) óptico(s), bem como misturas de um ou mais isómeros ópticos em quaisquer proporções, incluindo as suas misturas racémicas.
Será evidente para o especialista na matéria que certos compostos de fórmula (I) podem existir em formas enantioméricas de acordo com a direcção de rotação do plano da luz polarizada quando atravessa uma amostra do composto. Os isómeros ópticos individuais bem como as misturas desses isómeros em quaisquer proporções estão dentro do âmbito da invenção.
Como será entendido, a fórmula estrutural (I) é meramente uma representação bidimensional dos compostos.
Grupos individualizados de compostos, dentro da fórmula (I), incluem aqueles em que: (i) um de R·*·, R^, e é flúor; 3
(ϋ) (iii) (iv) (V) (vi) (vii) (viii) (ix) (X) (Xi) (xii) (xiii) (xiv) (xv) (xvi) dois de R1, R^, R^ e R4 são flúor; R4 é flúor; R^ é flúor; R^ é flúor; R4 é flúor) ' ' ' r5 é hidrogénio; R5 é C1-C4 alquilo, preferencialmente alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono e mais preferencialmente metilo ou etilo; é hidrogénio; r6 é C1-C4 alquilo, preferencialmente alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono e mais preferencialmente metilo ou etilo; R^ é hidroxilo; r5 e R^ conjuntamente com o carbono do anel formam um grupo carbonilo; r7 é hidrogénio; R^ é hidroxilo; R® é hidrogénio; R^ é C1-C4 alquilo, preferencialmente alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono e mais preferencialmente metilo, etilo ou isopropilo; 4 Γ\
(xvii) R8 é ciclo (C3 ou C4)alquilo, preferencialmente ciclopropilo; (xviii) R9 é hidrogénio; (xix) R^ é C1-C4 alquilo, preferencialmente alquilo com 1 , 2 ou 3 átomos de carbono e mais preferencialmente metilo, etilo ou isopropilo; (xx) R9 é ciclo(C3 ou C4)alquilo, preferencialmente ciclopropilo; (xxi) R 8 e R9 conjuntamente com o azoto formam um grupo morfolino; e os seus sais e solvatos.
Como classe são preferidos os compostos em que o grupo >C=0 e o anel benzeno estão em lados opostos da ligação dupla exo, e os seus sais e solvatos.
Compostos preferidos individuais dentro da fórmula (I) incluem (E)-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)acetamida; (E)-N-ciclopropil-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)acetamida; (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno) -N-metilacetamida; (E)-N-ciclopropil-2-(6-fluoro-3-etil-l-indanilideno)acetamida; (E)-N-ciclopropil-2- (5,6-difluoro-l-indanilideno)acetamida; (E)-2-(5,6-difluoro-l-indanilideno)-N-metilacetamida; (E)-2-(5,6-difluoro-l-indanilideno)acetamida; (E)-2-(5,7-difluoro-l-indanilideno)acetamida; (E)-N-ciclopropil-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)acetamida; (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)-N-isopropilacetamida; (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)-N,N-dimetilacetamida; (Z)-2-(4,6-difluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida; 5 (Ε)-2-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilideno)acetamida; (E) -N-ciclopropil-2-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilideno) -acetamida; (E)-N-ciclopropil-2-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilideno)acetamida; (E) -2-(4,6-difluoro-1-indanilideno)acetamida; (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida; (Z)-2-(6-fluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida; (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)acetamida; (E)-2-(6-fluoro-3-etil-l-indanilideno)-N, N-dimetilacetamida; (E)-2-(6-fluoro-3-hidroxi-l-indanilideno)acetamida e os seus sais e solvatos. É particularmente preferida a (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno) acetamida, conjuntamente com os seus sais e solvatos.
Os sais e solvatos preferidos são aqueles que são farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção proporciona adicionalmente um composto de fórmula (I) , ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento médico de um mamífero incluindo um ser humano. A presente invenção proporciona adicionalmente um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento médico de um mamífero incluindo um ser humano.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amónio; sais de metais alcalinos, por exemplo sais de sódio e de potássio; e sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de magnésio e de cálcio. 6 \
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Os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis têm utilidade na preparação e/ou purificação dos próprios compostos e/ou dos sais que são aceitáveis, e/ou em aplicações não-terapêuticas, por exemplo in vitro.
Os compostos de fórmula (I) conjuntamente com os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis são úteis em medicina como relaxantes musculares centrais e podem assim ser utilizados no tratamerito'.„.de - patologias associadas ao tónus muscufef. :T!' esquelético anormalmente aumentado. São especialmente valiosos na relaxação de músculos esqueléticos em estados espásticos, hipertónicoe e hipercinéticos. Em particular, podem ser utilizados no tratamento e alívio dos sintomas de espasmos musculares esqueléticos induzidos por esforço, por exemplo na dor nas costas. Também podem ser utilizados em patologias tais como lesão da medula espinal, parkinsonismo, coreia, artrite, atetose, estado epiléptico e tétano e especialmente no alívio de espasmos musculares em patologias tais como espasticite, miosite, espondilite, paralisia cerebral, doença cerebrovascular e esclerose múltipla. Também podem ser utilizados como relaxantes musculares pré-cirúrgicos.
Os compostos de fórmula (I) conjuntamente com os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis também são úteis no tratamento de patologias associadas a um estado convulsivo, por exemplo o que se segue a grande mal, pequeno mal, epilepsia psicomotora ou ataque localizado.
Os compostos de fórmula (I) conjuntamente com os seus sais θ solvatos farmaceuticamente aceitáveis também são úteis no tratamento da ansiedade; tal como aqui utilizado, este termo deve ser entendido como incluindo patologias da ansiedade. 7
As patologias da ansiedade estão definidas, em Diagnostic and Statistial Manual of Mental Disorders (Terceira Edição -Revista, 1987, publicado pela American Psychiatric Association, Washington, D.C., E.U.A. ver páginas 235 a 253), como patologias psiquiátricas com sintomas de ansiedade e comportamento de exclusão como características particulares. Entre essas patologias incluem-se a doença da ansiedade generalizada, a fobia simples e a doença do pânico. A ansiedade também ocorre como um sintoma associado a outras doenças psiquiátricas, por exemplo doença obsessivo-compulsiva, doença de tensão pós-traumática, esquizofrenia, perturbações do humor e doenças depressivas graves, e a outros estados clínicos orgânicos tais como a doença de Parkinson, esclerose múltipla e outras doenças fisicamente incapacitantes.
Os compostos de fórmula (I) conjuntamente com os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis também são úteis no tratamento da dor, por exemplo a associada a inflamação e/ou trauma, e têm utilidade como analgésicos fracos e fortes.
Os compostos de fórmula (I) conjuntamente com os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis também são úteis no tratamento de estados inflamatórios incluindo patologias inflamatórias artríticas, por exemplo artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite e artrite gotosa; e em estados inflamatórios não-articulares, por exemplo síndroma do disco intervertebral prolapsado/hérnia discai, bursite, tendinite, tenosinovite, síndroma de fibromialgia e outros estados inflamatórios associados a tensão dos ligamentos e tensão musculo-esquelética localizada. É particularmente notável o facto de serem menos ulcerogénicos do que outros agentes anti-inflamatórios tais como ibuprofen, naproxen e aspirina. A presente invenção assim também proporciona um método para o tratamento de 8 7
a) uma patologia associada ao tónus muscular esquelético anormalmente aumentado; b) uma patologia associada a um estado convulsivo; c) ansiedade; d) dor; ou e) um estado inflamatório num mamífero incluindo um ser humano, compreendendo o método a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou “solvato farmaceuticamente eficaz.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados concomitantemente com outros agentes terapêuticos para o tratamento das patologias acima referidas. Para patologias associadas ao tónus muscular esquelético anormalmente aumentado, esses outros agentes incluem analgésicos tais como codeína, acetaminofen, fenacetina e ibuprofen. Para estados inflamatórios (por exemplo, artrite) e/ou dor, esses outros agentes incluem analgésicos, tais como codeína, oxicodona, acetaminofen, fenacetina e ibuprofen; anti-artríticos, tais como metotrexato e azatioprina; e descongestionantes, tais como efedrina e pseudoefedrina. O composto, o sal ou o solvato (daqui em diante designados conjuntamente por princípio activo) pode ser administrado por qualquer via adequada incluindo as vias oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) e transdérmica. Entender-se-á que a via preferida será determinada, por exemplo, pelo estado e idade de quem recebe e pela identidade da patologia a ser tratada. A quantidade necessária do princípio activo depende de diversos factores incluindo a identidade da patologia e a sua 9
ν·
(} .-—7 gravidade, a identidade de quem recebe e a via de administração e em última análise fica à discrição do médico assistente.
Em geral, para cada uma das patologias acima referidas, uma dose adequada do princípio activo (calculada como o composto mãe) está na gama desde 0,05 até 100 mg por quilograma de peso corporal de quem o toma por dia, preferencialmente na gama desde 0,1 até 50 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferençialmente na gama desde 0,5 até 2 0 mg por qui-lograma. de peso corporal por dia e optimamente- 1 até 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. A dose desejada é preferencialmente apresentada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas a intervalos apropriados ao longo do dia.
Embora seja possível administrar o princípio activo por si só é preferível que seja apresentado como uma composição farmacêutica compreendendo um princípio activo, tal como definido acima, conjuntamente com um veículo aceitável. Cada veículo tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros componentes da composição e não ser nocivo para quem o toma.
As composições incluem as que são adequadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) ou transdérmica. As composições podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na arte farmacêutica. Esses métodos incluem o passo de associação do princípio activo com o veículo que é constituído por um ou mais componentes adjuvantes. Em geral, as composições são preparadas por associação uniforme e intima do princípio activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então se necessário por moldagem do produto. 10
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As composições da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, "cachets" ou comprimidos contendo cada um deles uma quantidade pré-determinada do princípio activo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão liquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. 0 princípio activo também pode ser apresentado como um bolus, electuário ou pasta. ·'. r;·;·. x
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais componentes adjuvantes. Os comprimidos obtidos por compressão podem ser preparados por compressão numa máquina adequada do princípio activo numa forma que flui livremente tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante (e.g. povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulose), um lubrificante, um diluente inerte, um conservante, um desintegrante (e.g. amido glicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetil celulose sódica reticulada), um tensoactivo ou um agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura dos compostos pulverizados humedecidos com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou entalhados e podem ser. formulados de forma a proporcionar libertação lenta ou controlada do princípio activo neles contido utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para proporcionar o perfil de libertação desejado. Os comprimidos podem ser opcionalmente dotados de um revestimento entérico, para proporcionar libertação em partes do aparelho digestivo que não o estômago.
As composições adequadas para utilização oral tal como descrito acima também podem conter agentes tamponantes concebidos para neutralizar a acidez do estômago. Esses tampões podem ser escolhidos de uma variedade de agentes orgânicos e 11
inorgânicos tais como ácidos ou bases fracos misturados com os seus sais conjugados.
As composições adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o princípio activo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanta; gomas compreendendo o princípio activo numa base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e desinfectantes orais compreéndèndo o princípio activo num veículo líquidod adequado.
As composições para administração rectal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato.
As composições adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou formulações para pulverização contendo para além do princípio activo veículos tais como os que são conhecidos na arte como sendo apropriados.
As composições adequadas para administração parentérica incluem soluções aquosas e não-aquosos isotónicas estéreis para injecção que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam as composições isotónicas com o sangue de quem as vai receber; e suspensões aquosas e não-aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes, como lipossomas ou outros sistemas de micropartículas que são concebidos para dirigir os compostos para componentes do sangue e um ou mais orgãos. As composições podem ser apresentadas como recipientes selados uni-dose ou multi-do3e, por exemplo, ampolas e frascos, que podem ser armazenados em estado liofilizado necessitando apenas da adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injecções, imediatamente antes da utilização. Pode preparar-se soluções e 12
'7 suspensões extemporâneas para injecção a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo anteriormente descrito.
As composições adequadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como pensos discretos concebidos para permanecer em contacto íntimo com a epiderme de quem as recebe durante um período de tempo prolongado. Esses pensos adequadamente contêm o princípio activo como uma solução aquosa, opciónalmente tamponada com concentração-dé, porpcexemplo, 0,1 até 0,2 M em relação ao referido composto. Como uma possibilidade particular, o princípio activo pode ser administrado a partir do penso por iontoforese tal como descrito genericamente em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
As composições com dosagem unitária preferidas são as que contêm uma dose diária ou unidade, sub-dose diária, ou uma sua fracção apropriada, de princípio activo, por exemplo 1 até 1500 mg, preferencialmente 5 até 1000 mg e mais preferencialmente 10 até 700 mg de princípio activo, calculada com base no composto mãe.
Entender-se-á que para além dos componentes particularmente referidos acima as composições desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na arte tendo em consideração o tipo de composição em questão, por exemplo, as adequadas para administração oral podem incluir agentes adicionais tais como agentes edulcorantes, espessantes e aromatizantes. A presente invenção também proporciona portanto uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal uu solvato farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um veículo aceitável.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais e solvatos podem ser preparados de qualquer forma conhecida na arte para a 13
r\ / preparação de compostos com estrutura análoga, por exemplo, de acordo com a presente invenção, cujos métodos são aqui descritos adiante.
Os compostos, sais e solvatos podem assim ser preparados por um processo que compreende: a reacção de um composto de fórmula (II) O '
(II) em que r! a são como aqui definidos anteriormente e Z é um grupo de saída com uma amina NR^r9 ou um seu derivado adequado. Grupos de saída adequados incluem átomos de halogéneo tais como cloro ou bromo, ésteres activados (e.g., N-hidroxissuccinimida, pentafluoro-fenilo, nitrofenilo, 1-hidroxibenzotriazole) , anidridos mistos (e.g., etoxicarboniloxi) ou C±-Q alcoxi (por exemplo, etoxi). A reacção é adequadamente realizada num solvente orgânico inerte (e.g., diclorometano) a uma temperatura desde cerca de -20°C-120°C, e convenientemente desde cerca de 0°C até 25°C. Derivados adequados da amina incluem derivados hidratos e cloridratos, e.g. NH4OH, NH4CI.
Quando R^ e R® são H os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (II) em que Z é um átomo de halogéneo tal como cloro ou bromo com a amina na forma de hidrato, e.g. NH4OH, num solvente orgânico adequado (e.g., diclorometano) a uma temperatura desde cerca de 0°C até 25°C. 14
Os compostos de fórmula (I) em que ou R7 são hidroxilo podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (II) em que Z é Ci-6 alcoxi, por exemplo, etoxi, e o grupo hidroxilo é protegido adequadamente, por exemplo por SiMe2t-Bu, com a amina presente como o cloridrato, e.g. NH4CI na presença de Me3Al em condições neutras seguida por desprotecção em condições neutras com, por exemplo, paratoluenossulfonato de piridínio (PPTS).
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) em que R^ ou R7 são. hidroxilo podem ser preparados a partir de compds tòsvde. -fórmula (I) em que R^ ou R7 são H por halogenação com, por exemplo, N-bromossuccinamida (NBS) seguida por hidrólise com, por exemplo, carbonato de prata (AgC03). Os compostos de fórmula (I) em que R^ ou R7 é/são hidroxilo alílico podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) em que R^ ou R7 são H por oxidação com, por exemplo dióxido de selénio.
Os compostos de fórmula (II) em que Z é um átomo de halogéneo podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III)
em que Rl-R7 são como aqui definidos anteriormente por reacção com um agente halogenante (e.g., cloreto de oxalilo, ou cloreto de tionilo) num solvente orgânico adequado (e.g., benzeno, tolueno, diclorometano) opcionalmente na presença de um catalisador (por exemplo DMF) a uma temperatura desde cerca de -20°C até à temperatura de refluxo. 15 \
Os compostos de fórmula (II) em que Z é alcoxi (e.g., etoxi) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III) por reacção com um solvente polar adequado (e.g., um álcool orgânico tal como etanol) opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica de um ácido (e.g., ácido tósico) a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (II) em que Z é um éster activado (tal como aqui descrito anteriormenté). · p.odem .ser preparados a partir de compostos de fórmula (III) por reacção com o fenol ou composto N-hidroxilado e uma carbodiimida (e.g., diciclohexilcarbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida) num solvente tal como dimetilformamida (DMF) ou diclorometano a 0°C até 50°C.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por desidratação de compostos de fórmula (IV)
R R
(IV) em que R^-R7 são como aqui definidos anteriormente por reacção com um agente desidratante apropriado (e.g., um ácido tal como ácido trifluoroacético) num solvente orgânico adequado (e.g., diclorometano) a uma temperatura desde cerca de -20°C até à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por saponificação do correspondente éster Ci-6 alquílico, com uma base (e.g. hidróxido de sódio) num solvente polar adequado (e.g., etanol) a uma temperatura desde cerca de -20°C até à temperatura de refluxo ou com um ácido aquoso (e.g., ácido 16
clorídrico) a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo.
Os ésteres de compostos de fórmula (IV) tendo ou R^ como grupos hidroxilo protegidos, por exemplo, por SiMe2t-Bu, podem ser desidratados em condições neutras (e.g., Sulfurano de Martin, bis[a,α-bis(trifluorometil)benzenometanolato] de difenil enxofre) para dar os correspondentes compostos hidroxilados protegidos de fórmula 1.ΓΙ·) ;e em que Z é Ci-Ç, alcoxi (e.g., etoxi)'.
Os ésteres de compostos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (V)
R7 R6 R5 (V) em que R^-R^ são como aqui definidos anteriormente por reacção com halCH2C02R em que hal é um átomo de halogéneo tal como cloro, bromo, ou iodo (preferencialmente bromo) , e R é Ci_6 alquilo (e.g. etilo), na presença de um metal (e.g., zinco, preferencialmente zinco activado) e uma quantidade catalítica de halogéneo (e.g., iodo) num solvente orgânico adequado (e.g., éter etílico, benzeno) a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo ou por reacção com o sal de lítio de acetato de etilo num solvente adequado (e.g., tetrahidrofurano) a uma temperatura entre -100°C até à temperatura ambiente (e.g., -80°C até -70°C) .
Os compostos de fórmula (V) em que R^ ou são grupos hidroxilo protegidos tal como definido acima podem ser preparados a partir do correspondente composto hidroxilado não- 17 \ )ΐ Αλ-/-λ ·' protegido de fórmula (V) por protecção adequada em condições neutras com, por exemplo, cloreto de t-butil-di-metilsililo na presença de uma base tal como imidazole.
Os compostos de fórmula (V) em que R^ ou R7 são hidroxilo podem ser preparados a partir do correspondente composto halogenado (e.g. bromado) por hidrólise em condições neutras com, por exemplo, carbonato de prata (AgC03). - .
Os compostos de fórmula (V) em que R^ ou R7 é alquilo alílico (e.g., metilo) podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos de fórmula (V) em que R^ e/ou R7 são H por reacção com uma base (e.g., hidreto de sódio) seguida por alquilação com, por exemplo, iodeto de metilo (Mel).
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VI)
(VI) em que R^-R7 e Z são como aqui definidos anteriormente, preferencialmente Z é um átomo de halogéneo tal como cloro por ciclização na presença de um ácido de Lewis (e.g., cloreto de alumínio) num solvente adequado (e.g., diclorometano) a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (VI) em que Z é um átomo de halogéneo (e.g., cloro, ou bromo) podem ser preparados a partir do correspondente ácido carboxílico por reacção com um agente halogenante (e.g., cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo) sós ou num solvente orgânico adequado (e.g. cloreto de metileno ou 18 V .. ( \
Ν,Ν-dimetilformamida) a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (VI) em que Z é alcoxi (e.g., etoxi) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII)
(VII) em que R^-r"? são como aqui definidos anteriormente por reacção com um álcool orgânico adequado (e.g., etanol) opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica de um ácido (e.g., ácido tósico) a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo.
Os ácidos carboxílicos podem ser preparados por saponificação dos correspondentes compostos éster Ci-6 alquílicos com uma base (e.g., hidróxido de sódio) num solvente polar adequado (e.g., água ou etanol) a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo ou com um ácido aquoso (e.g., ácido clorídrico) a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo.
Os ácidos carboxílicos podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VIII)
R R
19 (VIII)
em que R e r!-r6 são como aqui definidos anteriormente e n é 0 ou 1 por mono-desesterificação com base forte (e.g., hidróxido de potássio aquoso) à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (IX) com um composto de fórmula (X)
em que R, r!-r6 e n são como aqui definidos anteriormente e Hal é Cl, Br ou I preferencialmente Br num solvente orgânico (e.g., éter dietílico anidro) e opcionalmente na presença de um halogeneto de cobre (e.g., iodeto de cobre(I)) a uma temperatura entre -50°C e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XI) com um composto de fórmula (XII) 0 II ^ C—OR R\ m(H2c/ (XI) \ f=0 D5 (XII) N C—OR II R 0 em que R, R5 e R® são como aqui definidos anteriormente e m é 1 ou 2 num solvente orgânico (e.g. , éter etílico ou diclorometano) a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 20 I \
Os compostos de fórmula (X) podem ser preparados a partir do correspondente composto halogenado (e.g., bromado, clorado) por técnicas correntes bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Os compostos halogenados eles próprios podem ser obtidos comercialmente ou preparados por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria ou obtidos da literatura guímica.
Alternativamente, os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados de acordo com o procedimento de-E. L-,v£-liel, R. 0. Hutchins, e Sr. M. Knoeber, Organic Synthesis Coll. Vol. VI, 442, 1988 com as modificações apropriadas prontamente evidentes para os especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula (XI), e (XII) podem ser obtidos comercialmente ou por técnicas bem conhecidas pelos especialistas na matéria ou que podem ser prontamente obtidas da literatura química.
Alternativamente os ésteres podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XIII)
(XIII) em que R, R1-R^, R^ e R7 são como aqui definidos anteriormente por redução da ligação dupla, e.g., por redução catalítica com e.g., óxido de platina (Pt02) e hidrogénio, num solvente orgânico adequado (e.g., etanol) a uma temperatura desde cerca de 20°C a 60°C.
Os compostos de fórmula (XIII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XVI) 21
R1 I R> /C02 X 1 | (XVI) 7 R3 1 I R R4 em que R^-R^, R6 e R7 SãO como aqui definidos anteriormente por esterificação com um álcool'orgânico apropriado (e.g., etanol) - * opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica de um ácido (e.g., HC1, ácido tósico, cloreto de tionilo) a uma temperatura desde cerca de 2 0°C até 60°C.
Os compostos de fórmula (XVI) também podem ser utilizados para preparar directamente o ácido insaturado correspondente por redução da ligação dupla, e.g., por redução catalítica com e.g., óxido de platina (Pt02) e hidrogénio, num solvente orgânico adequado (e.g., etanol) a uma temperatura desde cerca de 20°C até à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (XVI) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XVII) R1 0 RS Λ II —R1 3^* R3 Y SãO como aqui (XVII) em que e . reacção com HOOCCHR^COOH numa base orgânica (e.g., piridina) opcionalmente num solvente orgânico (e.g., diclorometano) opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica de uma base (e.g., piperidina) a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo. 22
Os compostos de fórmula (XVII) e H00CCHR7C00H podem ser obtidos comercialmente ou por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria ou que podem ser prontamente obtidos da literatura química.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de R8R9NCOCH2PO (OR) 2 (em que R, R8, R9 são como·'·aqui"definidos anteriormente) com uma base (erg' num solvente orgânico adequado (e.g., THF ou DMSO) e reacção da espécie aniónica resultante com um composto de fórmula (V) ou (Via) respectivamente a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo. A adição de um reagente estabilizador de aniões (e.g., hexametildissilazano de potássio) ou um éter em coroa (e.g., 15-coroa-5) pode auxiliar a reacção. 0 composto R8R9NCOCH2PO(OR)2 pode, dependendo de R, R8 e R9 ser obtido comercialmente ou por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria ou que podem ser prontamente obtidos da literatura química. Alternativamente, estes compostos podem ser preparados por reacção do R8R9NC0CH2Z apropriado (em que Z é como aqui definido anteriormente) com o P(OR)3 apropriado num solvente orgânico adequado (e.g., THF) a uma temperatura desde cerca de 0°C até 50°C. 0 composto R8R9NCOCH2Z pode ser preparado por reacção do R8R9NCH apropriado com ZCH2COZ num solvente orgânico adequado (e.g., éter dietílico) a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo. 0 composto R8R9NCH pode ser obtido comercialmente ou por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria ou que podem ser prontamente obtidos da literatura química. O composto ZCH2COZ pode ser obtido comercialmente ou por métodos bem conhecidos pelos especialistas na arte da preparação desses 23
compostos ou que podem ser prontamente obtidos da literatura química.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de R8R9NCOCH2P(+)(Ph) 3CI (em que R8, R9 e Z são como aqui definidos anteriormente e Ph é fenilo) com uma base adequada (e.g., NaH) num solvente orgânico adequado (e.g., dimetoxietano) a uma temperatura desde cerca de 0°C até 50°C, e reacção da espécie aniónica resultante com um composto de fórmula (V) a uma temperatura desde-cèrca de 0°C até à temperatura de refluxo. 0 composto R®R9NCOCH2P(+)(Ph)3CI(“) pode ser preparado por reacção do R8R9NCOCH2Z apropriado com cerca de um excesso molar de 50% de P(Ph)3 (trifenilfosfina) num solvente orgânico adequado (e.g., THF) a uma temperatura desde cerca de 20°C até à temperatura de refluxo. 0 R8R9NC0CH2Z pode ser preparado tal como aqui definido anteriormente.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados directamente a partir de compostos de fórmula (III) por reacção com um reagente de acoplamento adequado (e.g. diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou cloroformato de etilo) seguida por reacção do éster activado assim formado com a amina apropriada, HNR8R9.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) em que R^ é hidrogénio e R8 é hidroxilo podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) em que R8 e R8 conjuntamente formam um grupo carbonilo por redução deste grupo carbonilo utilizando um agente redutor adequado, e.g. borohidreto de sódio num solvente adequado tal como um alcanol (e.g. etanol). 24
,u·^? —n
Os compostos de fórmula (I) bem como quaisquer dos intermediários utilizados na preparação destes compostos podem ser obtidos com uma ou mais das seguintes conversões opcionais: (i) conversão de um composto de fórmula (I) ou seus intermediários nos seus sais; (ii) quando se forma um sal de um composto de fórmula (I) ou de um seu intermediário, conversão do referido sal num..,, composto de fórmula (I) ou num seu intermediário.
Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção mas não devem ser considerados como limitativos do seu âmbito. EXEMPLO 1
Preparação de (E)-2-(6-Fluoro-l-indanilideno)acetamida a) Preparação do Ácido 3-(4-Fluorofenil)propiónico
Uma mistura de. ácido 4-fluorocinâmico (300,0 g, 1,8 mol, Aldrich) e 5% de paládio sobre carvão (9,0 g) em etanol (3 L) foi hidrogenada à pressão atmosférica e à temperatura ambiente durante 4,5 h. A mistura foi filtrada através de Celite (terra de diatomáceas) e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 257,1 g (91%) de ácido 3-(4-fluorofenil)propiónico como um sólido branco: p.f. 86-88°C. b) Preparação do Cloreto de 3-(4-Fluorofenil)propionilo
Uma mistura de ácido 3-(4-fluorofenil)propiónico (275,1 g, 1,6 mol) e cloreto de tionilo (300 mL, 4,1 mol) foi aquecida a refluxo durante 3 h, arrefecida até à temperatura ambiente e destilada sob corrente de vácuo para dar 287,6 g (96%) de cloreto de 3-(4-fluorofenil)propionilo como um óleo cor de rosa claro: p.e. 120-122°C/15 mmHg. 25 f\
.-'4^ f- - c) Preparação de 6-Fluoro-l-indanona
Uma solução de cloreto de 3-(4-fluorofenil)propionilo (287,6 g, 1,5 mol) em diclorometano (1,4 L) foi adicionada gota a gota durante 3 h a uma suspensão gelada, agitada mecanicamente de cloreto de alumínio (226,0 g, 1,7 mol, Aldrich) em diclorometano (2,2 L) sob azoto. A solução negra amarelada resultante foi aquecida a refluxo durante 5 h e deixada \ arrefecer.' até à temperatura ambiente. A solução ..foi••"lavada sucessivamente com água (2 L) , hidróxido de sódio 1 N (2 L) , água (2 L) e solução saturada de cloreto de sódio (2 L) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até um sólido castanho dourado (229,1 g, 99%). O sólido foi recristalizado de diclorometano-hexano para dar 215,7 g (93%) de 6-fluoro-l-indanona comò cristais esbranquiçados: p.f. 57-59°C. d) Preparação de 2-(6-Fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo (i) Uma mistura de 6-fluoro-l-indanona (5,0 g, 33,3 mmol), bromoacetato de etilo (8,3 g, 50,0 mmol, Aldrich), pó de zinco activado (3,2 g, 50,0 mmol, Mallinckrodt; Org. Synth., Coll. Vol. 6, 1988) e alguns cristais de iodo em éter dietílico:benzeno (1:1, 100 mL) foi aquecida a refluxo sob azoto durante 24 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resido em éter dietílico foi vigorosamente agitado com excesso de hidróxido de amónio diluído, seco e concentrado para dar 2-(6-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo como um óleo âmbar (76, g, 97%). (ii) Adicionou-se acetato de etilo (1,8 g, 20 mmol) gota a gota a uma solução 1 N de bis (trimetilsilil) amida de lítio em tetrahidrofurano (20 mL, Aldrich) com agitação, gelada (banho de acetona-gelo seco) sob azoto. Após 15 minutos, adicionou-se gota a gota uma solução de 6-fluoro-l-indanona (3,0 g, 20 mmol) em 26
tetrahidrofurano (20 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 1 h (banho de acetona-gelo seco). Adicionou-se uma solução 1 N de ácido clorídrico (20 mL) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até um óleo amarelo pálido (5,3 g) . A mistura foi cromatografada em sílica gel 60 (sílica gel) utilizando um gradiente linear desde diclorometano-hexanos (1:1) até diclorometano como eluente.-L-As-'-fraêções·'contendo só 2-(6-fluoro-1-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo foram combinadas e' concentradas sob vácuo para dar 3,1 g (65%) de um óleo incolor. e) Preparação de Ácido 2-(6-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acético
Uma mistura de 2-(6-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo (44,0 g, 0,18 mol) , hidróxido de sódio 1 N (180 mL) e etanol absoluto (280 mL) foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo, diluída com H2O e extraída com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada (pH 3) com ácido clorídrico diluído e extraída com éter dietílico. A camada de éter dietílico foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar ácido 2-(6-fluoro-l-hidroxi-l-indanil) acético como um óleo âmbar (37,7 g, 100%; Nota: Este composto desidratou-se espontaneamente quando deixado em repouso à temperatura ambiente para dar uma mistura de olefinas a não ser que se fizesse reagir imediatamente com ácido trifluoroacético). f) Preparação de 2-(6-Fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de lítio
Uma mistura de 2-(6-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo (2,0 g, 8,4 mmol) , hidróxido de lítio 1 N (8,4 mL) e etanol absoluto (13,0 mL) foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo, diluída com H2O e 27
extraída com éter dietílico. A fase aquosa foi concentrada sob vácuo, diluída com tolueno (100 mL) e concentrada sob vácuo para dar 2-(6-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de lítio como um sólido branco (1,4 g, 77%). g) Preparação de Ácido (E)-2-<6-fluoro-l-indanilideno)acético
Adicionou-se ácido trifluoroacético (1,5 mL) a uma suspensão-...gela,da.·,-.: com agitação de 2-( 6-f luoro-l-hidroxÍ,-Xr,u:a,, . r indanil)acetato de lítio (0,5 g, 2,3 mmol) em diclorometano (13,5 mL). Após 15 min, a mistura foi concentrada sob vácuo e o sólido branco resultante foi recristalizado de acetona aquosa para dar ácido (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acético como cristais brancos (0,32 g, 73%), idêntico ao composto do Exemplo li por p.f. misto (203-205°C) e RMN. h) Preparação de Ácido (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acético
Adicionou-se ácido trifluoroacético (100 mL) a uma suspensão gelada (banho de gelo-metanol) , com agitação de ácido 2 -(6-f luoro-,l-hidroxi-l-indanil) acético (37,5 g, 0,18 mol) ,em diclorometano (900 mL). Após 15 min, a mistura foi concentrada sob vácuo para dar ácido (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acético como um sólido castanho amarelado (33,0 g, 95%); p.f. 203-205°C. i) Preparação de Cloreto de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)-acetilo
Tratou-se uma suspensão gelada, com agitação de ácido 2-(6-fluoro-l-hidroxi-l-indanilideno)acético (384 mg, 2 mmol) em benzeno (10 mL) com cloreto de oxalilo (761 mg, 6 mmol) e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução amarela resultante foi concentrada sob vácuo para dar cloreto de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetilo como um sólido amarelo pálido (421 mg, 100%); p.f.97-99°C. 28 \ Γ\
,W
, X V i ) Preparação de (E)-2-(6-Fluoro-l-indanilideno)acetamida
Adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 29,6% (17,6 mL, 134 mmol) a uma solução com agitação, gelada (banho de gelo) de cloreto de (E)-2-(6-fluoro-1-indaiiilideno) acetilo (14,1 g, 67 mmol) em diclorometano (165 mL) . Após uma hora, o precipitado branco resultante foi recolhido por filtração, dissolvido em acetato de etilo (600 mL) - e lavado com água (3 x 300 mL) . A camada *de-'acètàto de etilo foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O sólido esbranquiçado resultante foi lavado com hexano, dando 11,6 g (91%) de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida: p.f. 180-183°C. EXEMPLO 2
Preparação de (E)-2-(6-Fluoro-l-indanilideno)acetamida
Uma suspensão com agitação de ácido (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno) acético (0,5 g, 2,6 mmol) em diclorometano (10 mL) a -20°C foi tratada gota a gota sucessivamente com cloroformato de etilo (0,3 g, 2,6 mmol, Aldrich) e trietilamina (0,3 g, 2,6 mmol, Eastman) . A mistura foi agitada a -20°C durante 2 h. Adicionou-se uma solução de amoníaco anidro em diclorometano (0,8 M, 12 mL) [Nota: Quando se utilizou hidróxido de amónio aquoso, o anidrido misto foi parcialmente hidrolisado ao ácido], a mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, e subsequentemente lavada sucessivamente com água, solução de bicarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio. A camada de diclorometano foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo para dar 0,18 g de uma mistura 6:1 de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida e 2-(5-fluoro-lH-inden-3-il)acetamida. 29 Γ\
EXEMPLO 3
Preparação de (E)-N-Etil-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 5 com substituição da ciclopropilamina do Exemplo 5 por etilamina (70% p/v em água). A cromatografia das soluções que continham (E)-N-etil-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida foram concentradas por·' evapor-ação rotativa sob vácuo. A recristalização do resíduo de diclorometano-hexanos deu 1,7 g (68%) de (E)-N-etil-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida: p.f. 125-127°C. EXEMPLO 4
Preparação de (E)-N-Ciclopropil-2-(6-fluoro-l-indanilideno)-acetamida A uma solução gelada com agitação de cloreto de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetilo em diclorometano (50 mL) adicionou-se ciclopropilJamina (1,65 g, 28,86 mmol) e a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi evaporada sob vácuo até um resíduo sólido. Este resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (300 mL), lavado com água (75 mL), e a camada orgânica foi concentrada por evaporação rotativa sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel utilizando acetato de etilo-hexanos (gradiente desde 0:1 até 1:1) como eluente. As fracções que só continham o produto foram combinadas e concentradas por evaporação rotativa sob vácuo. A recristalização do resíduo de diclorometano-hexanos deu 1,6 g (76%) de (E)-N-ciclopropil-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida como um sólido pulverulento branco: p.f. 124-12/°C.
Preparou-se (E)-N-etil-2-(6-fluoro-l-indanilideno)-N-metilacetamida de modo análogo com substituição da ciclopropilamina por N-etilmetilamina (3,5 mL, 0,025 mol, 30 ..- (-)7
Aldrich). 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel utilizando acetato de etilo-hexanos (gradiente desde 1:5 até 1:2) como eluente. As fracções que continham (E)-N-etil-2-(6-fluoro-1-indanilideno)-N-metilacetamida foram concentradas por evaporação rotativa sob vácuo. A recristalização do resíduo de acetato de etilo-hexanos deu 1,32 g (61¾) de (E)-N-etil-2-(6-fluoro-1-indanilideno)-N-metilacetamida como um sólido branco: p.f. 74-77°C. EXEMPLO 5
Preparação de (E)-2-(4.6-Difluoro-l-indanilideno)acetamida a) Preparação de Ácido 3-(2.4-difluorofenil)propanóico
Uma mistura de ácido 2,4-difluorocinâmico (30,0 g, 0,16 mol, Aldrich) e hidrato de óxido de platina (0,5 g, EM Scientific) em etanol a 95% (140 mL) foi colocada num aparelho de hidrogenação Parr. Após ter sido absorvida a quantidade apropriada de hidrogénio, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 29,7 g (98%) de ácido 3-(2,4-difluorofenil)propanóico como um sólido branco. A recristalização de 1,0 g de uma mistura de acetonitrilo:água deu 0,61 g de ácido 3-(2,4-difluorofenil ) propanóico como um sólido branco: p.f. 104-106°C; RMN (DMSO-dg); δ 12,2 (largo, 1H), 6,98-7,40 (m, 3H) , 2,81 (t, 2H), 2,51 (t, 2H).
Anal. Calcd. para C9H8F2O2 (PM 186,15): C, 58,06; H, 4,33. Encontrada: C, 57,94; H, 4,36. b) Preparação de 2.4-Difluoro-l-indanona A uma mistura de ácido 3-(2,4-difluorofenil)propanóico (28,7 g, 0,15 mol) e dimetilformamida (5 gotas) à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (50 mL, 31
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Aldrich). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 excesso de cloreto de oxalilo foi removido por destilação sob vácuo para dar cloreto de (2,4-difluorofenil)propionilo. Uma solução do cloreto de (2,4-difluorofenil)propionilo em diclorometano (300 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de cloreto de alumínio (23,4 g, 0,18 mol, Aldrich) em diclorometano (300 mL) à temperatura de um banho de gelo. Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida a refluxo durante 3,5 h e deixada voltar à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida em água gelada (1500 mL) , as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada sucessivamente com hidróxido de sódio aquoso 0,1 N e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para dar 21,7 g de 4,6-difluoro-l-indanona em bruto. Cromatografia em sílica gel com hexanos:diclorometano (3:1) como eluente deu 10,1 g de um sólido amarelo pálido. A recristalização de 0,5 g de misturas de acetona:água deu 0,2 g de 4,6-difluoro-l-indanona como um sólido branco: p.f. 97-99°C; RMN (CDCI3) : δ 7,02-7,27 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,76 (m, 2H). .
Anal. Calcd. para C9H6F2O (PM 168,14): C, 64,29; H,3,60. Encontrada: C, 64,18; H, 3,61. c) Preparação de 2-(4.6-Difluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de Etilo
Uma mistura de 4,6-difluoro-l-indanona (12,6 g, 0,08 mol), bromoacetato de etilo (19,0 g, 0,11 mol, Aldrich), pó de zinco activado (7,5 g, 0,11 mol, Aldrich; Org. Synth., Coll. Vol. 6, 290, 1988) e alguns cristais de iodo em éter dietílico;tolueno (1:1, 300 mL) foi aquecida a 30-35°C sob atmosfera de azoto durante 24 h. Adicionou-se mais alguns cristais de iodo, a temperatura foi ajustada para 40-45°C, e a mistura foi mantida a esta temperatura durante mais 24 h. A mistura reaccional foi 32
filtrada e concentrada sob vácuo. O resido foi tratado com uma mistura de éter dietílico (450 mL) , hidróxido de amónio concentrado (135 mL) e água (135 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 22,7 g de 2-(2,6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo que foi cromatografado em sílica gel com diclorometano: hexanos (9:1) como., eluente para dar 12,7 g (66%) de um óleo amarelo; RMN (CDCI3): δ 6,67-6,88 (m, 2H) , 4,22 (q, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,75 (2 m's, 3H), 2,31 (m, 2H), 1,28 (t, 3H).
Anal. Calcd. para C13H14F2O3 (PM 256,24): C, 60,93; H,5,51. Encontrada: C, 60,68; H, 5,50. d) Preparação de Ácido 2-(4.6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil)-acético
Uma mistura de 2-(4,6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo (12,0 g, 0,047 mol) e hidróxido de sódio 1,0 N (48 mL, 0,048 mol, Universal Scientific Supply Co.) em etanol (75 mL) foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo, diluída com água e lavada com éter dietílico. A fase aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico 1,0 N (48 mL, 0,048 mol, Universal Scientific Supply Co.) e extraída com éter dietílico. O extracto de éter dietílico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob vácuo para dar um rendimento quantitativo de ácido 2-(4,6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil)acético. Este material foi utilizado imediatamente sem purificação adicional. e) PreparacSo de Ácido (£)-2-(4.6 difluoro-1-indani1ideno) -acético
Adicionou-se ácido trifluoroacético (39,9 g, 0,35 mol) a uma mistura gelada (banho de gelo-metanol) com agitação de ácido 33
2-(4,6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil)acético (11,3 g, 0,05 mol) em diclorometano (250 mL) . Após 35 min a mistura foi concentrada sob vácuo. Adicionou-se diclorometano ao resíduo e a mistura foi concentrada sob vácuo. Este procedimento foi repetido mais uma vez para dar 6,4 g de ácido (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno) -acético em bruto. A recristalização de 0,9 g de misturas de acetona:água deu 0,15 g de ácido (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno) acético como um sólido branco: p.f. 238-239°C; RMN '.(DMSO-d'6) : δ 12,25 (largo, 1H) , 7,23-7,65 (m,. 2H)., 6,46.;(t, 1H) , 3,20-3,28, 2,97-3,20 (2 m's, 4H); nOe de estado-estacionário: irradiação a 06,46, observado 21,6% de nOe a 57,63.
Anal. Calcd. para C11H8F2O2 (PM 210,17): C, 62,86; H, 3,84. Encontrada: C, 62,76; H, 3,86. f) Preparação de Cloreto de (E)-2-(4.6-difluoro-1-indanilideno^ acetilo
Tratou-se uma suspensão de ácido (E)-2-(4,6-difluoro-1-hidroxi-l-indanilideno)acético (5,49 g, 0,026 mol) numa mistura de diclorometano:dimetilformamida (50 mL benzeno:5 gotas) com cloreto de oxalilo (6,6 g, 0,052 mol, Aldrich) e deixou-se com agitação à temperatura ambiente durante 18 h. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo utilizado sem purificação adicional. g) Preparação de (E)-2-(4.6-Difluoro-l-indanilideno)acetamida
Adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 30% (1,7 mL, 0,026 mol) a uma solução com agitação, gelada (banho de gelo) de cloreto de (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno) acetilo (2,97 g, 0,013 mol) em diclorometano (50 mL). Após 4,5 h a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca 34 f\ tP 1 n -· __W- 7 sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Cromatografia em sílica gel com acetato de etilorhexanos (7:3) como eluente e trituração do sólido resultante com pentano deu 1,63 g (60%) de (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)acetamida como um sólido branco: p.f. 178-180°C; RMN (DMSO-d6): δ 6,94-7,45 (m, 4H) , 6,46 (s, 1H), 2,94-3,00, 3,21-3,27 (2 m's, 4H); nOe de estado- estacionário: irradiação a δ 6,46, observado 19% de nOe a δ7,26.
Anal. Calcd. para C11H9F2NO' (PM'2C)9,19) : C, 63,15; H, 4,34; N, 6,70.
Encontrada: C, 63,07; H, 4,36; N, 6,67. h) Preparação de Ácido (E)-2-(4-cloro-l-indanilideno)acético
Adicionou-se ácido trifluoroacético (25,1 mL) a uma mistura gelada (banho de gelo-metanol) com agitação de ácido 2-(4-cloro-l-hidroxi-l-indanil)acético (10,4 g, 0,05 mol) em diclorometano (230 mL). Após 30 min, a mistura foi concentrada sob vácuo. Adicionou-se diclorometano ao resíduo e a mistura foi concentrada sob vácuo para dar 6,5 g (68%) de ácido (E)-2-(4-cloro-l-indanilideno)acético como um sólido branco. A recristalização de 0,98 g de misturas de acetonitrilo:2-propanol deu 0,62 g de um sólido branco: p.f. 233-234°C; RMN (DMSO-d6): δ 12,15 (largo, 1H, COOH) , 7,30-7,81 (m, 3H, Ar), 6,41 (s, 1H, =CH), 3,00-3,06, 3,19-3,22 (2 m's, 4H, 2 x CH2); nOe de estado-estacionário: irradiação a δ 6,41, 19,7% de nOe observado a δ 7,79. i) Preparação de Cloreto de (E)-2-(4-cloro-l-indanilideno)-acetilo
Tratou-se uma suspensão de ácido (E)-2-(4-cloro-l-hidroxi-l-indanilideno) acético (5,5 g, 0,03 mol) numa mistura de dimetilformamida:diclorometano (5 gotas:50 mL) com cloreto de oxalilo (6,6 g, 0,05 mol) e deixou-se com agitação à temperatura 35
7.7- 7 ambiente durante 18 h. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo utilizado sem purificação adicional. j) Preparação de (E)-2-(4-Cloro-l-indanilideno)-N-ciclooropil-acetamida
Uma solução gelada de cloreto de (E)-2-(4-cloro-l-indanilideno)acetilo (2,95 g, 0,013 mol) em diclorometano (30 mL) foi' tratada' com ciclopropilamina (1,48 g, 0,026 · mol.,-Aldrich) e a mistura foi agitada durante 4 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi retomado numa mistura de acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso a 5%. A fase de acetato de etilo foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 5%, NaCl aquoso saturado e seca (Na2S04) . Filtração e concentração deu 3,5 g de produto oleoso em bruto. Cromatografia em sílica gel com acetato de etilo.-hexanos (1:1) como eluente e trituração do sólido resultante com hexanos deu 2,46 g (76%) de (E)-2-(4-cloro-l-indanilideno)-N-ciclopropilacetamida como um sólido esbranquiçado: p.f. 140-142°C; RMN (DMS0-d6) : δ 8,16 (d, 1H, NH) , 7,29-7,51 (m, 3H, Ar), 6,34 (t, 1H, =CH) , 2,93-3,07, 3,18-3,31 (-2 m 's, 4H, 2 x CH2) , 2,72 (m, 1H, CH) , 0,62-0-,.72, 0,39-0,47 (2 m's, 4H, 2 x CH2) ; nOe de estado-estacionário: irradiação a δ6,34, 20,3% de nOe observado a δ 7,46.
Anal. Calcd. para C14H14CINO (PM 247,72): C, 67,88; H, 5,70; N, 5,65.
Encontrada: C, 67,86; H, 5,74; N, 5,58. EXEMPLO 6
Preparação de (E)-N-Cicloprooil-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)-acetamida
Uma solução gelada de cloreto de (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno) acetilo (2,97 g, 0,013 mol) em diclorometano (30 mL) foi tratada com ciclopropilamina (1,48 g, 0,026 mol, 36
Aldrich) e a mistura foi agitada durante 4 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi retomado numa mistura de acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso a 5%. A fase de acetato de etilo foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 5%, NaCl aquoso saturado e seca (Na2SC>4). Cromatografia em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (1:1) como eluente e trituração do sólido resultante com pentano deu 1,92 g (59%) de (E)-N-ciclopropil-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)acetamida como um sólido branco: p.f. 156-158°C. .... EXEMPLO 7
Preoaracão de (E)-2-(4-Fluoro-l-indanilideno)acetamida a) Preparação de 2-Fluorocinamato de etilo
Uma solução de ácido 2-fluorocinâmico (48,4 g, 0,29 mol, Aldrich) e cloreto de tionilo (5 mL) em etanol (650 mL) foi aquecida a refluxo durante 48 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi retomado em acetato de etilo, lavado sucessivamente com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%, água e solução saturada de cloreto de sódio, e seco (Na2S04). Filtração e concentração deu 54,25 g (96%) de 2-fluorocinamato de etilo em bruto. Este material foi utilizado sem purificação adicional. b) Preparação de 3-(2-Fluorofenil)propionato de etilo
Uma mistura de 2-fluorocinamato de etilo (29,25 g, 0,176 mol) e hidrato de óxido de platina (0,25, EM Scientific) em etanol a 95% (150 mL) foi colocada num aparelho de hidrogenação Parr e agitada sob 2-4 atm de pressão de hidrogénio. Após ter sido absorvida a quantidade apropriada de hidrogénio, o catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 29,39 g (99%) de 3 — (2 - 37 \
Ps
ν,'-V
fluorofenil)propionato de etilo em bruto. Este material foi utilizado sem purificação adicional. c) Preparação de Ácido 3-(2-fluorofenil)propiónico
Uma mistura de 3-(2-fluorofenil)propionato de etilo (25,54 g, 0,130 mol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% (30 mL) em água (130 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 h. Após arrefecimento a mistura foi lavada com éter dietílico (2 x 100 mL). A fase aquosa foi arrefecida num banho de gelo, e o pH foi ajustado para 3 com ácido clorídrico. 0 precipitado branco que se. formou foi recolhido por filtração, lavado repetidamente com água, e seco sob vácuo a 60°C durante 18 h para dar 18,66 g (85%) de ácido 3-(2-fluorofenil)propiónico como um sólido branco; p.f. 72-74°C. Este material foi utilizado sem purificação adicional. d) Preparação de 4-Fluoro-l-indanona A uma mistura de ácido 3-(2-fluorofenil)propiónico (18,64 g, 0,111 mol) e dimetilformamida (5 gotas) à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (60 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até cessar a evolução de gás. O excesso de cloreto de oxalilo foi removido por destilação para dar cloreto de 3-(2-fluorofenil)propionilo. Uma solução do cloreto de 3-(2-fluorofenil)propionilo em diclorometano (230 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de cloreto de alumínio (16,25 g, 0,12 mol) em diclorometano (230 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 3,5 h. A mistura reaccional foi vertida em água gelada (1200 mL) , e as duas fases foram separadas. A fase de diclorometano foi lavada sucessivamente com hidróxido de sódio aquoso 0,1 N (2 x 100 mL), água (200 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (200 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo residual foi cromatografado em sílica gel eluindo com com hexanos:diclorometano (9:1) para dar 11,0 g de 4-fluoro-l- 38
indanona em bruto como um sólido amarelo. A recristalização de misturas de acetona.-água deu 8,02 g (48%) de 4-fluoro-l-indanona como um sólido amarelo pálido: p.f. 71-72°C; RMN (DMSO-d6): δ 7,51 (m, 3H, Ar), 3,13 (t, 2H, CH2), 274 (t, 2H, CH2).
Anal. Calcd. para C9H7FO (PM 150,152): C, 71,99; H.4.70. Encontrada: C, 71,86; H, 4,79. e) ' Preparação de 2- (4-Fluoro-l-hidroxi-l-indanil) acebaho de etilo
Este composto foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 5c para o 2-(2,6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo substituindo 4,6-difluoro-l-indanona por 4-fluoro-l-indanona (15,53 g, 0,103 mol). Cromatografia em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (9:1) como eluente deu 19,11 g (78%) de 2 -(4-fluoro-1-hidroxi-1-indanil)acetato de etilo que foi utilizado sem purificação adicional. f) Preparação de Ácido 2-(4-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acético
Este composto foi preparado de modo semelhante ao descrito para o ácido 2-(4,6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil)acético no Exemplo 5d substituindo 2-(4,6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil)-acetato de etilo por 2-(4-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo (17,35 g, 0,0728 mol) para dar um rendimento quantitativo de ácido 2-(4-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acético em bruto. Este material foi utilizado imediatamente sem purificação adicional. g) Preparação de Ácido (E)-2-(4-fluoro-l-indanilideno)acético
Este composto foi preparado de modo semelhante ao descrito para o ácido (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)acético no Exemplo 5e substituindo o ácido 2-(4,6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil) acético por ácido 2-(4-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)-acético (14,6 g, 0,069 mol) para dar ácido (E)-2-(4-fluoro-l- 39 7
~r w7 indanilideno)acético em bruto. A recristalização de misturas de acetonitrilo:2-propanol deu 6,85 g (52%) de ácido (E)-2-(4-fluoro-l-indanilideno)acético como um sólido branco: p.f. 249-251°C. h) Preparação de Cloreto de (E)-2 -(4-fluoro-l-indani1ideno) -acetilo
Este composto foi preparado-· de·-modo' semelhante ao de cloreto de (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)acetilo no Exemplo 5f substituindo o ácido (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno) acético por ácido (E)-2-(4-fluoro-l-indanilideno)-acético (5,77 g, 0,03 mol). A solução resultante foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi utilizado sem purificação adicional. i) Preparação de (E)-2-(4-Fluoro-1-indanilideno)acetamida
Uma solução gelada de cloreto de (E)-2-(4-fluoro-l-indanilideno) acetilo (2,11 g, 0,01 mol) em diclorometano (65 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 30% (2,63 mL, 0,02 mol), e a mistura foi agitada durante 18 h. Adicionou-se hexano à mistura, e os sólidos foram recolhidos por filtração para dar 1,63 g de produto em bruto. A recristalização de misturas de acetonitrilo:água deu 1,11 g (58%) de (E)-2-(4-fluoro-l-indanilideno)acetamida como um sólido branco: p.f. 198-2 00°C. EXEMPLO 8
Preparação de (E)-2-N-Ciclopropil-(4-fluoro-l-indanilideno)-acetamida
Uma solução gelada de cloreto de (E)-2-(4-fluoro-l-indanilideno) acetilo (2,11 g, 0,010 mol) em diclorometano (65 mL) foi tratada com ciclopropilamina (1,39 mL, 0,02 mol), e a mistura foi agitada durante 18 h. Adicionou-se hexano à mistura, 40 \ Γ ιΛ·
e os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados sucessivamente com água e hexano para dar 1,22 g de produto em bruto. A recristalização de misturas de acetonitrilo:água deu 0,83 g (36%) de (E)-2-N-ciclopropil-(4-fluoro-l-indanilideno)-acetamida como um sólido branco: p.f. 121-122°C. EXEMPLO 9
Preparação de ^ (E) -2---T5-.-Fluoro-l-indanilideno) acetamida ,,.. a) Preparação de 2-(5-Fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo
Este composto foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 5c para o 2-(2,6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo substituindo 4,6-difluoro-l-indanona por 5-fluoro-l-indanona (14,77 g, 0,098 mol, Fairfield). Cromatografia em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (9:1) como eluente deu 19,56 g (83%) de 2-(5-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo analiticamente puro como um óleo amarelo pálido; RMN (CDCI3): δ 6,88-7,30 (m, 3H, Ar), 5,30 (s, 1H, OH), 4,20 (q, 2H, CH2CH3), 2,66-3,08 (m, 4H, 20¾) , 2,30 (t, 2H, CH2Ar) , 1,28 (t, 3H, CH3).
Anal. Calcd. para C13H15FO3 (PM 238,25): C, 65,54; H, 6,35. Encontrada: C, 65,39; H, 6,33. b) Preparação de Ácido 2-(5-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acético
Este composto foi preparado de modo semelhante ao descrito para o ácido 2-(4,6-difluoro-l-hidroxi-l-indanil)acético no Exemplo 5d substituindo 2 - ( 4,6-dif1uuro-1-hidroxi-1-indanil)acetato de etilo por 2-(5-fluoro-l-hidroxi-l-indanil ) acetato de etilo (19,55 g, 0,082 mol) para dar 14,70 g (84%) de ácido 2-(5-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acético em bruto 41
• 'í f~ r~7‘ f como um sólido branco. Este material foi utilizado imediatamente sem purificação adicional. c) Preparação de Ácido (E) -2- (5-fluoro-l-indanilideno) acético
Este composto foi preparado de modo semelhante ao descrito para o ácido (E)-2 - ( 4,6-dif luoro-l-indanilideno) acético no Exemplo 5e substituindo o ácido 2-(4,6-difluoro-l-hidroxi-1-indanil)acético por ácido 2-(5-fluoro-l-hidroxi-.l-iridanil) -acético (14,70 g, 0,069 mol). A recristalização de misturas de acetonitrilo:2-propanol deu 9,05 g (68%) de ácido (E)—2 —(5 — fluoro-l-indanilideno)acético como um sólido branco: p.f. 240-242°C. d) Preparação de Cloreto de (E)-2-(5-fluoro-l-indanilideno)-acetilo
Este composto foi preparado de modo semelhante ao de cloreto de (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)acetilo no Exemplo 5f substituindo o ácido (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno ) acé t i co por ácido (E)-2-(5-fluoro-l-indanilideno) acético (5,77 g, 0,03 mol). A solução resultante foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi utilizado sem purificação adicional. e) Preparação de (E)-2-(5-Fluoro-l-indanilideno)acetamida
Este composto foi preparado de modo semelhante ao descrito para (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida no Exemplo lk substituindo o cloreto de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetilo por cloreto de (E)-2-(5-fluoro-l-indanilideno)acetilo (3,16 g, 0,015 mol). A recristalização de misturas de acetonitrilo:água deu 1,28 g (44%) de (E) -2-(5-fluoro-l-indanilideno)acetamida como um sólido branco: p.f. 191-193°C. 42
Pj Λα ~~7 EXEMPLO 10
Preparação de (E)-N-Ciclopropil-2-(5-fluoro-l-indanilideno)-acetamida
Uma solução de ácido (E)-2 -(5-fluoro-1-indanilídeno)-acético (0,97 g, 0,005 mol), l~hidroxibenzotriazole (0,68 g, 0,005 mol, Fluka), ciclopropilamina (0,35 mL, 0,005 mol, ' A. - .
Aldrich) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (0,96 g, 0,005 mol, Sigma), que foi adicionado em último lugar, em dimetilformamida (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, e a solução foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado sucessivamente com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (3 x 50 mL), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio, e seco sobre sulfato de sódio. A solução foi concentrada sob vácuo para dar (E)-N-ciclopropil-2-(5-fluoro-l-indanilideno)acetamida em bruto. Cromatografia em sílica gel eluindo com hexano:acetato de etilo (1:1) deu 0,52 g (44%) de (E)-N-ciclopropil-2-(5-fluoro-l-indanilideno) acetamida como um sólido branco: p.f. 137-138°C. EXEMPLO 11
Preparação Alternativa de de (E)-2-(6-Fluoro-l-indanilideno)-acetamida A uma suspensão gelada com agitação de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 12,41 g, 60,25 mmol, Aldrich) em tetrahidrofurano (30 mL) com 15-coroa-5 (3,96 g, 17,98 mmol, Aldrich) adicionou-se sob N2 carbamoílmetilfosfonato de dietilo (11,7 g, 59,97 mmol, K&K-ICN) e 6-fluoro-l-indanona (9,0 y, 59,96 mmol) respectivamente em tetrahidrofurano (80 mL) . A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi vertida em 200 mL de água gelada e extraída com três porções de 600 mL de éter dietílico. A fase 43 \ Μ·· _/Τ Ί-Λ^· '*·? 7 orgânica foi lavada sucessivamente com porções de 200 mL de bissulfito de sódio aquoso (10%) e uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre carbonato de potássio, filtrada, evaporada em evaporador rotativo sob vácuo e co-evaporada com 200 mL de diclorometano para dar um resíduo sólido pegajoso. O resíduo foi cromatografado em sílica gel 60 utilizando acetato de etilo:hexano (2:1). As fracções contendo (E)-2 -(6 -fluoro-1-indanilideno)acetamida foram combinadas e evaporadas .èm levaporador rotativo sob vácuo para dar. 2.., 38.· g^deí um sólido amarelo. A diluição de uma solução de diclorometano do material em bruto com hexano deu 2,16 g (18,8%) de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida: p.f. 178-182°C; RMN (DMSO-dô): δ 7,4-7,1 (m, 4H, Ar e NH), 6,88 (s largo, 1H, NH) , 6,37 (t, 1H, J=2,54 Hz, =CH), 3,22-3,14 (m, 2H, CH2), 2,95-2,89 (m, 2H, CH2); nOe do estado-estacionário: irradição a δ 6,37, nOe significativo observado a δ 7,33-7,29.
Anal. Calcd. para CnHioFNO: C, 69,10,- H, 5,27; N, 7,33. Encontrada: C, 69,01; H, 5,29; N, 7,28. EXEMPLO 15
Preparação de (E)-2-(6-Fluoro-3.3-dimetil-l-indanilideno)-acetamida a) Preparação de Isopropilidenomalonato de dietilo
Preparou-se isopropilidenomalonato de dietilo de acordo com o procedimento de E. L. Eliel, R. O. Hutchins, e Sr. M. Knoeber, Organic Synthesis Coll. Vol. VI, 442, 1988 com as modificações seguintes. Uma mistura de acetona (54 g, 0,93 mol, Mallinckrodt), malonato de dietilo (100 g, 0,62 mol, Aldrich), anidrido acético (80 g, 0,78 mol, Mallinckrodt), e cloreto de zinco (12,5 g, 0,78 mol, Aldrich) foi aquecida a refluxo (banho de óleo a 90°C) durante 18 h enquanto se protegia da humidade. A solução reaccional foi diluída com diclorometano (500 mL) e 44
lavada com água fria (3 x 50 mL) . As lavagens aquosas foram combinadas e extraídas com diclorometano. Todas as camadas de diclorometano foram combinadas e concentradas por evaporação em evaporador rotativo sob vácuo. O óleo residual foi destilado sob vácuo e as fracções com ponto de ebulição de 102-138°C a 12 Torr foram combinadas com o resíduo no balão e aquecidas durante 6 h com um banho de óleo a 2 00°C. O óleo escuro foi redestilado para dar 40,1 g (32%) de isopropilidenomalonato de dietilo como um óleo límpido: p.e. 110-115°C/12 mmHg. . _ b) Preparação de 2-(2-(4-Fluorofenil)-2-metiletil)malonato de dietilo
Uma mistura de brometo de 4-fluorofenilmagnésio (82 mL de uma solução 2 N em éter etílico, 0,164 mol, Aldrich) e iodeto de cobre(I) (0,310 mg, 1,63 mmol, Aldrich) foi agitada durante 15 min a -10°C enquanto era mantida sob atmosfera de azoto. A esta mistura adicionou-se uma solução de isopropilidenomalonato de dietilo (29,6 g, 0,148 mol) em éter dietílico anidro (250 mL) com um caudal fino com agitação rápida. A solução resultante foi agitada a -10°C durante 2 h, a 25°C durante 30 min e depois vertida com agitação rápida em 0,5 kg de gelo moído contendo 30 mL de ácido clorídrico 12 N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3 x 400 mL) . Todas as camadas etéreas foram combinadas e lavadas com água desionizada (2 x 25 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL) , e água desionizada (25 mL) . A camada etérea foi concentrada em evaporador rotativo sob vácuo e o resíduo foi destilado para dar 25,9 g (59%) de 2- (2- (4-fluorofenil)-2-metiletil)malonato de dietilo como um óleo límpido (p.e. 140-145°C/0,01 mmHg). c) Preparação de Ácido 3-(4-Fluorofenil)-3-metilbutírico
Uma solução de 2-(2-(4-fluorofenil)-2-metiletil)malonato de dietilo (41 g, 0,138 mol) e hidróxido de potássio a 85% 45
(18,25 g, 0,277 mol, Mallinckrodt) em 250 mL de água desionizada foi aquecida a refluxo vigoroso durante 4 horas com com banho de óleo a 150°C. Após arrefecimento com um banho de gelo, a solução foi neutralizada com ácido sulfúrico 18 N (23 mL, 0,414 mol, Mallinckrodt) , e extraída com diclorometano (4 x 250 mL) . Os extractos de diclorometano foram combinados, lavados com água, e concentrados em evaporador rotativo sob vácuo. O resíduo foi suspenso em água e o produto cristalino foi recolhido por filtração para dar 24,3.g (90%) de ácido 3-(4-fluorofenil)-3-metilbutírico: p.f. 45-47°C. d) Preparação de Cloreto 3-(4-fluorofenil)-3-metilbutirilo
Adicionou-se cloreto de oxalilo (46,5 g, 0,367 mol, Aldrich) a uma solução de ácido 3-(4-fluorofenil)-3-metilbutírico (24 g, 0,122 mol) a -10°C enquanto se protegia da humidade com uma atmosfera de azoto. A mistura com agitação foi deixada aquecer até 25°C e foi agitada durante 2 h. A destilação fraccionada deu 26,6 g (76%) de cloreto de 3-(4-fluorofenil)-3-metilbutirilo como um óleo límpido: p.e. 132-138°C. e) Preparação de 6-Fluoro-3.3-dimetil-l-indanona
Adicionou-se uma solução de cloreto de 3-(4-fluorofenil)-3-metilbutirilo (19,0 g, 0,0815 mol) em diclorometano (100 mL) gota a gota ao longo de 2,5 h a uma mistura com agitação de cloreto de alumínio (13,57 g, 0,102 mol, Aldrich) em diclorometano (200 mL) enquanto se protegia da humidade com uma atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 h a 25°C, a solução reaccional foi vertida em gelo (400 g) e a solução resultante foi extraída com diclorometano (2 x 200 mL) . As camadas de diclorometano foram combinadas, lavadas com água desionizada (50 mL) , e concentradas em evaporador rotativo sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e passado através de uma camada de sílica gel. A camada foi lavada com mais acetato de etilo. A remoção dos produtos voláteis das lavagens combinadas 46
em evaporador rotativo sob vácuo deu 15,2 g (99%) de 6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanona como um óleo amarelo claro que cristalizou em repouso: p.f. 57-62°C. f) Preparação de 2-(6-Fluoro-l-hidroxi-3.3-dimetil-l-indaniH-acetato de etilo
Este composto foi preparado de modo semelhante ao 2 — (6 — ,f luo.ro-l-h-idroxi-l-indanil) acetato de etilo don-gxeiflplo Id substituindo 6-fluoro-l-indanona por 6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanona e preparando o zinco activado por aquecimento de pó de zinco (Aldrich) com iodo (Aldrich) sem solvente. A remoção dos produtos voláteis da solução de processamento em evaporador rotativo sob vácuo deu 16,2 g (82%) de 2-(6-fluoro-l-hidroxi-3,3-dimetil-l-indanil)acetato de etilo como um óleo amarelo pálido. g) Preparação de Ácido (E)-2-(6-fluoro-3.3-dimetil-l-indanilideno)acético
Uma solução de 2-( 6-fluoro-l-hidroxi-3,3-dimetil-l-indanil ) acetato de etilo (16 g, 0,0601 mol) em hidróxido de sódio 1 N (60,1 mL, 0,0601 mol) e etanol (60 mL) foi agitada durante 20 h. A solução foi concentrada até um volume pequeno em evaporador rotativo sob vácuo, diluída com água desionizada (100 mL) , e acidificada até pH 3 com ácido clorídrico 1 N. Esta solução bifásica foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL). Os extractos foram combinados, lavados com água desionizada (20 mL) , secos com sulfato de magnésio (Mallinckrodt), e concentrados em evaporador rotativo sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL) , arrefecido a 0°C, e diluído com 400 mL de uma solução fria (0°C) de ácido trifluoroacctico (45 g, Aldrich) em diclorometano (400 mL) . Após 15 min, a solução foi concentrada em evaporador rotativo sob vácuo e o resíduo foi cristalizado por adição de hexanos para dar 9,23 g 47
IXSC&S7 (70%) de ácido (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)-acético como um sólido cristalino branco: p.f. 202-203°C. h) Preparação de Cloreto de (E)-2-(6-fluoro-3.3-dimetil-l-indanilideno) acetilo A uma suspensão gelada, com agitação de ácido (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)acético (9,0 g, 0,0409 mol) em diclorometano (200 mL) adicionõu-s'è -cloreto de oxalilo (15,6 g, 0,123 mol, Aldrich). Deixou-se que a suspensão com agitação” aquecesse até 25°C durante 2 h. A solução resultante foi concentrada em evaporador rotativo sob vácuo com a adição de diclorometano (4 x 75 mL) para dar cloreto de (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno) acetilo como um óleo que não foi caracterizado. Adicionou-se diclorometano (aproximadamente 70 g) para dissolver este óleo residual e a solução resultante foi dividida em partes iguais e utilizada sem purificação adicional nos Exemplos 15i, 16 e 17. i) Preoaracão de (E)-2-(6-Fluoro-3.3-dimetil-l-indanilideno)- acetamida
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 30% (10 mL, 76 mmol, Mallinckrodt) a uma solução de cloreto de (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)acetilo (0,01363 mol) obtido no Exemplo 15h diluído com diclorometano (200 mL) e arrefecido a 0°C. A solução bifásica foi agitada rapidamente e deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 18 h. A solução reaccional foi concentrada em evaporador rotativo sob vácuo, diluída com diclorometano (200 mL) , e lavada com ácido clorídrico aquoso 1 N (Mclntosh), uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% (Mallinckrodt), seca sobre sulfato de magnésio (Mallinckrodt), e concentrada em evaporador rotativo sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel 60 utilizando acetato de etilo:hexanos (1:1) como eluente, e depois acetato de etilo. As fracções contendo (E)-2-(6-fluoro-3,3- 48
dimetil-l-indanilideno)acetamida foram combinadas e concentradas em evaporador rotativo sob vácuo. A recristalização de diclorometano-hexanos deu 2,85 g (95%) de (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)acetamida como um sólido cristalino branco: p.f. 167-168°C. EXEMPLO 16
Preparação 'de· ~ (-Eh-.2H 6-Fluoro-3.3-dimetil-l-indanil.i denoh-N--^ metilacetamida
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 15i com a substituição da solução de hidróxido de amónio aquoso a 30% por uma solução aquosa de metilamina a 40% (10 mL,
Aldrich). Recristalização de diclorometano:hexanos deu 2,89 g (91%) de (E)-2- (6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)-N-metil-acetamida como um sólido cristalino branco: p.f. 157-158°C. EXEMPLO 17
Preparação de (E)-N-Ciclopropil-2-(6-fluoro-3.3-dimetil-l- _ indanilideno)acetamida
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 15i com a substituição da solução de hidróxido de amónio aquoso a 30% por ciclopropilamina (4 mL, Aldrich). Recristalização de diclorometano:hexanos deu 2,86 g (81%) de (E)-N-ciclopropil-2-(6 — fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)acetamida como um sólido cristalino branco, p.f. 149-150°C. EXEMPLO 18
Preparação de (E)-2-(6-Fluoro-3-metil-1-indanilideno)acetamida a) Preparação de 4-Fluorocinamato de etilo 49 \ Γ\ <1
Uma solução de butil lítio, 2,5 M em hexanos (159 mL, 0,3975 mol, Aldrich) foi adicionada gota a gota ao longo de 0,25 h, com agitação mecânica rápida, a uma solução de fosfonoacetato de trietilo (89,2 g, 0,398 mol, Aldrich) em tetrahidrofurano (800 mL, anidro, Aldrich) a <5°C sob atmosfera de azoto. Esta solução foi agitada durante mais 0,25 h e arrefecida a 0°C com um banho de gelo e adicionou-se uma solução de 4 1 -fluoroacetofenona (50 g, 0,362 mol, Aldrich) em tetrahidrofurano .;(50·. mL) numa só porção. Continuou-se a agit.aÇão dúránte 18 h sem arrefecimento adicional. A solução foi então concentrada até -100 mL em evaporador rotativo sob vácuo e diluída para 500 mL com acetato de etilo. Após lavagem com água desionizada (3 x 50 mL) esta solução foi concentrada em evaporador rotativo sob vácuo. A destilação a pressão reduzida deu 48 g (63%) de 4-fluorocinamato de etilo como uma mistura de isómeros (E) e (Z) (proporção de 3:1) contaminada com 16% de fosfonoacetato de trietilo como um óleo límpido: p.e. 138-143°C a 14 Torr. b) Preoaracão de 3-(4-Fluorofenil)butirato de etilo
Uma mistura de 4-fluorocinamato de etilo (47,5 g, 0,228 mol) e 10% de paládio sobre carvão (0,85 g, Aldrich) em etanol a 95% foi agitada num hidrogenador Parr sob 2-3 atm de pressão de H2 durante 1 h. A mistura foi filtrada e concentrada em evaporador rotativo sob vácuo. A destilação fraccionada deu 46,5 g (97%) de 3-(4-fluorofenil)butirato de etilo como um óleo límpido: p.e. 122-128°C. c) Preparação de Ácido 3-(4-fluorofenil)butanóico
Uma solução de 3-(4-fluorofenil)butirato de etilo (45,3 g, 0,215 mol), hidróxido dc potáooio a 85% (14,22 g, 0,215 mol,
Mallinckrodt) em 200 mL de água desionizada foi aquecida a refluxo durante 2 h, concentrada em evaporador rotativo sob vácuo, acidificada (pH 3) com ácido clorídrico 12 N (Mallinckrodt), e extraída com diclorometano (4 x 200 mL) . As 50 .>-7
camadas de diclorometano foram combinadas, lavadas com água desionizada (50 mL), e concentradas em evaporador rotativo sob vácuo. O resíduo foi cristalizado de diclorometano-hexanos para dar 34,5 g (88%) de ácido 3-(4-fluorofenil)butírico como um sólido cristalino branco. d) Preoaracão de Cloreto 3-(4-fluorofenil)butirilo
Adicionou-se cloreto'de õxalilo (71 g, 48,8 mL, 0,560 mol, Aldrich) a uma mistura de ácido 3-(4-fluorofenil)butírico (34 g, 0,187 mol) em 200 mL de diclorometano a -5°C. Após agitação durante 20 min a esta temperatura, s solução foi deixada aquecer até 2 5°C e continuou-se a agitação durante 2 h. Os produtos voláteis foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo com a adição de diclorometano (4 x) durante a concentração para dar 35,1 g (94%) de cloreto de 3-(4-fluorofenil)butirilo como um óleo amarelo pálido. e) Preparação de 6-Fluoro-3-metil-l-indanona
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 15e com a substituição de 3-(4-fluorofenil)-3-metil-butirilo por cloreto de 3-(4-fluorofenil)butirilo (35,1 g, 174,9 mmol) . A remoção dos produtos voláteis das lavagens combinadas em evaporador rotativo sob vácuo deu 26,3 g (92%) de 6-fluoro-3-metil-l-indanona como um óleo que em repouso formou cristais de baixo ponto de fusão. f) Preparação de 2 -(6-Fluoro-l-hidroxi-3-metil-1-indanil)-acetato de etilo
Este composto foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 15f com a substituição de 6-fluoro-3,3-dimetil-1-indanona por 6-fluoro-3-metil-l-indanona (25 g, 140 mmol). A remoção dos produtos voláteis da solução de processamento deu 51
../ \rP._ 15,0 g (45%) 2-(6-fluoro-l-hidroxi-3-metil-l-indanil)acetato de etilo como um óleo castanho dourado claro. g) Preparação de Ácido (E)-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)-acético
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 15g com a substituição de 2-(6-fluoro-l-hidroxi-3,3-dimetil-l-indanil) acetato.· de etilo por 2-(6-f luoro-l-hidroxi-3-mebi-Ir:J>:· indanil) acetato de etilo (15 g, 59,5*'mmol) . A remoção dos produtos voláteis do processamento deu 9,3 g (76%) de ácido (E)-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)acético como um sólido castanho dourado: p.f. 175-177°C. h) Preparação de Cloreto de (Ei-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)acetilo
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 15h com substituição do ácido (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)acético por ácido (E)-2 -(6-fluoro-3-meti1-1-indanilideno)acético (9 g, 43,6 mmol). O produto residual foi dissolvido em diclorometano e utilizado, sem purificação adicional, no Exemplo 17, 18, e 19. i) Preparação de (E)-2-(6-Fluoro-3-metil-l-indanilideno)-acetamida
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 15i com a substituição de cloreto (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)acetilo por cloreto de (E)-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)acetilo (3,26 g, 14,5 mmol). Recristalização de diclorometano-hexanos deu 2,39 g (77%) de (E)-2-(6-fluoro-3-metil-1-indanilideno)acetamida como um sólido cristalino branco: p.f. 149-151°C. 52 EXEMPLO 19
Preparação de (E)-2-(6-Fluoro-3-metil-l-indanilideno)-N-metil-acetamida
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 16 com substituição de cloreto de (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)acetilo por cloreto de (E)-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno) acetilo (3,26 g, 14,5 mmol) . --A- recristalização de diclorometano:hexanos deu 2,27 g (71%) de (E)-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)-N-metilacetamida como um sólido cristalino branco: p.f. 168-169°C. EXEMPLO 20
Preparação de (E)-N-Ciclopropil-2-(6-fluoro-3-metil-1-indanilideno)acetamida
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 17 com a substituição de cloreto de (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-1-indanilideno)acetilo por cloreto de (E)-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)acetilo. A recristalização de diclorometano:hexanos deu 2,30 g (67%) de (E)-N-ciclopropil-2-(6-fluoro-3-metil-1-indanilideno)acetamida como um sólido cristalino branco: p.f. 132-134°C. EXEMPLO 21
Preparação de (Z)-2-(6-Fluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida (Método A) a) Preparação de (Z)-2-(2-Bromo-6-fluoro-l-indanilideno)-acetamida
Adicionou-se N-bromossuccinimida (22,57 g, 126,8 mmol, Aldrich) e peróxido de benzoílo (1,89 g, 7,8 mmol, Aldrich) a 7
J —u uma suspensão de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida (21,00 g, 109,8 mmol) em tetracloreto de carbono (400 mL) e benzeno (400 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo soh um tubo de ssecagem com cloreto de cálcio com irradiação de uma lâmpada de infravermelhos durante duas horas, período após o qual se formou uma solução cor de laranja. Retirou-se o aquecimento e a lâmpada, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi filtrada, e os sólidos foram lavados com acetato de etilo."'As1 lavagens e o filtrado foram combinados e evaporados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (800 mL) e lavado com água (3 x 200 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (200 mL) , seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo primeiro com hexano:acetato de etilo (2:1) aumentando gradualmente a polaridade até hexano:acetato de etilo (1:1) . As fracções contendo a mancha maioritária foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar um sólido amarelo que foi seco sob vácuo a 70°C durante 18 h para dar 1,022 g (3%) de (Z)-2-(2-bromo-6-fluoro-l-indanilideno)acetamida como um sólido amarelo: p.f. 162-163°C. 3-H-RMN. b) Uma mistura de (Z)-2 -(2-bromo-6-fluoro-1-indanilideno)acetamida (5,30 g, 19,25 mmol) e nitrato de prata (10,40 g, 61,18 mmol, Aldrich) em dimetoxietano (265 mL) e água (100 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi diluído com água (700 mL) e extraído com acetato de etilo (6 x 100 mL). Os extractos combinados foram lavados com água (200 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (200 mL) , secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com hexano:acetato de etilo (2:1), aumentando gradualmente a polaridade até hexano:acetato de etilo (1:1). As fracções contendo o composto com Rf=0,18 foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 1,13 g (28%) de (Z)-2-(6-fluoro-2-hidroxi-1-indanilideno)acetamida como um sólido cor de laranja. A recristalização de misturas de acetato de etilo:hexano deu 54
0,49 g (12%) de (Z)-2 -(6-fluoro-2-hidroxi-1-indanilideno)-acetamida como um sólido esbranquiçado: p.f. 201-202°C. c) Preparação de (Z)-2-(6-Fluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)-acetamida (Método B)
Uma suspensão de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida (12,00 g, 62,8 mmol) em diclorometano (250 mL) foi adicionada a lima solução de dióxido de selénio (5,20 g, 46,9 mmol; '-Aidrich) e hidroperóxido de terc-butilo (25 mL, 260,8 mmol, Aldrich) em diclorometano (500 mL). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se mais hidroperóxido de terc-butilo (10 mL, 104,3 mml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais dióxido de selénio (5,00 g, 45,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais hidroperóxido de terc-butilo (15 mL, 156,5 mml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi filtrada para remover cerca de um grama de produto impuro, e o filtrado foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado, e evaporado sob vácuo. Adicionou-se mais dióxido de.selénio (5,00 g, 45,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo até 300 mL, adicionou-se hexano, e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com hexano, e combinado com os sólidos anteriormente recolhidos. Os sólidos combinados foram dissolvidos em acetato de etilo (700 mL), lavados sucessivamente com água (3 x 100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), concentrados sob vácuo até 100 mL, e arrrefecidos num banho de gelo. Os sólidos foram recolhidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar uma segunda colheita de sólidos. Todos os sólidos foram combinados c cromatografados em sílica gel, eluindo com hexano:acetato de etilo (1:1). As fracções contendo a mancha maioritária foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 5,80 g de um sólido esbranquiçado, que foi lavado com clorofórmio (3 x 50 mL) para dar 5,43 g (42%) 55 de (Z)-2-(6-fluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida como um sólido branco: p.f. 202-204°C. EXEMPLO 22 (Z)-2-(4.6-Difluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida
Uma suspensão de (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)-acetamida (10,0 g, 0,05 mol,- preparada como no Exemplo 5g) em diclorometano (250 mL) foi adicionada em porções ao longo de unP período de 10 min a uma mistura de hidroperóxido de t-butilo aquoso a 70% (19,8 mL, 0,15 mol, Aldrich) e dióxido de selénio (3,7 g, 0,03 mol, Aldrich) em diclorometano (500 mL) à temperatura ambiente. Após 18 h, adicionou-se mais hidroperóxido de t-butilo (10 mL de uma solução 5,0 M em 2,2,4-trimetilpentano, 0,05 mol, Aldrich) e dióxido de selénio (1,8 g, 0,02 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 18 h, adicionou-se mais hidroperóxido de t-butilo (10 mL de uma solução aquosa a 70%, 0,8 mol) e dióxido de selénio (3,7 g, 0,05 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 dias. O sólido resultante foi separado por filtração e lavado com diclorometano para dar 5,85 g de (Z)-2-(4,6-difluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida em bruto. Após 7 dias à temperatura ambiente obteve-se do filtrado uma segunda colheita de (Z)-2-(4,6-difluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida. A cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo como eluente seguido por uma segunda cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo;hexanos (3:2) como eluente e trituração do sólido resultante com pentano deu 2,38 g de (Z)-2-(4,6-difluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida como um sólido cor de rosa: p.f. 235-237°C. ç;-
Γ\ \ V
EXEMPLO 23
Preparação de (Ei-2-(6-Fluoro-3-hidroxi-l-indanilideno)acetamida a) Preparação de 3-Bromo-6-fluoro-l-indanona
Uma mistura de N-bromossuccinimida (2,76 g, 15,51 mmol, Aldrich), peróxido de benzoílo (0,01 g, 0,04 mmol, Aldrich) e 6-f luoro-1-i'ndãhònà·' \2,29 g, 15,25 mmol) em tetracloreto. '.‘Tdé*i*&---: carbono (20 mL) foi aquecida a refluxo sob'azoto durante duas horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, e os sólidos foram lavados com diclorometano. As lavagens e o filtrado foram combinados, lavados sucessivamente com hidróxido de sódio 1,0 N (2 x 30 mL), água (2 x 30 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), e evaporados sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo primeiro com hexano, gradualmente aumentando a polaridade para hexano:acetato de etilo (95:5). As fracções contendo a mancha maioritária foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 2,30 g (66%) de 3-bromo-6-fluoro-l-indanona como um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. b) Preparação de 3-Hidroxi-6-fluoro-l-indanona
Uma mistura de 3-bromo-6-fluoro-l-indanona (2,50 g, 10,0 mmol) e carbonato de prata (4,19 g, 15,2 mmol, Aldrich) em dimetoxietano (85 mL) e água (65 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma camada de celite, e o filtrado foi diluído com água (500 mL) e extraído com acetato de etilo (4 x 100 mL). Os extractos combinados foram lavados com água (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (75 mL) , secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e evaporados sob vácuo para dar 2,80 g (quantitativo) de 3-hidroxi-6-fluoro-l-indanona em bruto que foi utilizada sem purificação adicional. A cromatografia de 0,41 g em sílica gel, eluindo com hexano:acetato de etilo (3:4) deu 0,050 g de 3- 57
Çp SOse—y· hidroxi-6-fluoro-l-indanona analiticamente pura como um sólido castanho dourado: p.f. 73-76uC. c) Preparação de 3-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-6-fluoro-l-indanona A uma solução de 3-hidroxi-6-fluoro-l-indanona (4,09 g, 24,6 mmol) em dimetilformamida (10 mL) adicionou-se uma solução çde- cloreto de terc-butildimetilsililo_ (.4-,60 '.g.^ 30,5 mmol,
Aldrich) e imidazole (4,22 g, 62,0 mmol, Aldrich) em dimetilformamida (20 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e lavado com água (6 x 75 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) , seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com hexano:acetato de etilo (95:5). As fracções contendo a mancha maioritária foram combinadas e evaporadas sob vácuo, e o resíduo foi seco sob vácuo à temperatura ambiente durante 18 horas para dar 4,14 g (60%) de 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6-fluoro-l-indanona como um sólido branco: p.f. 56-58°C. d) Preparação de 2-(3-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-6-fluoro-1-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo
Uma solução de acetato de etilo (1,00 mL, 10,3 mmol) e diisopropilamina de lítio [Este sal foi preparado a partir de diisopropilamina (1,41 mL, 10,0 mmol, Aldrich) e n-butil lítio (4,00 mL de uma solução 2,5 M em hexano, 10,0 mmol, Aldrich)], em tetrahidrofurano (15 mL) foi agitada a -78°C sob azoto durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução de 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6-fluoro-l-indanona (2,80 g, 10,0 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) gota a gota ao longo de um período de 7 minutos, e a solução foi agitada a -78°C sob azoto durante 1,5 horas. Adicionou-se uma solução de cloreto de amónio (1,60 g, 30,0 mmol) em água (9 mL) , e a suspensão resultante foi 58
-^.hjsr deixada aquecer até à temperatura ambiente. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com éter (2 x 100 mL). Os extractos orgânicos foram combinados e lavados sucessivamente com água (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com hexano:acetato de etilo (98:2), gradualmente aumentando a polaridade até hexano:acetato de etilo (4:1). As fracções contendo a mancha maioritári-á.' foram combinadas e evaporadas sob vácuo, e- ò resíduo foi seco sob vácuo à temperatura ambiente durante 18 horas a 60°C para dar 2,86 g (78%) de 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo como um óleo límpido. e) Preparação de (E)-2-(3-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-6-fluoro-l-indanilideno)acetato de etilo A uma solução de 2-(3-( (terc-butildimetilsilil)oxi)-6-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)acetato de etilo (2,80 g, 7,6 mmol) adicionou-se uma solução de bis [2,2,2-trifluoro-l-fenil-1-(trifluorometil)etoxi]difenilssulfurano (6,30 g, 9,4 mmol, Fluka) em diclorometano (50 mL) sob atomosfera de azoto. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos e vertida em água (500 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (250 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com hexano:acetato de etilo (99:1). As fracções contendo a mancha maioritária (e também uma impureza minoritária) foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 2,68 g (quantitativo) de (E)-2-(3-((terc-butildimetilsilil ) oxi) -6-f luoro-l-indanilideno) acetato de etilo como um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. 59
f) Preparação de (E)-2-(3-((terc-Butjldimetilsilil)oxi)-6-fluoro-l-indanilideno)acetamida
Preparou-se uma solução de amida de dimetilalumínio por adição de trimetil alumínio (6,5 mL de uma solução 2,0 M em tolueno, 13,0 mmol, Aldrich) a uma solução de cloreto de amónio (0,695 g, 13,0 mmol) em diclorometano (25 mL) sob atmosfera de azoto e agitação durante 45 minutos à temperatura ambiente. Esta solução de àfaida de dimetilalumínio (13,0 mmol) foi adiciòhadBLÍQ uma solução de (E)-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6-fluoro-1-indanilideno)acetato de etilo (1,190 g, 3,4 mmol) em diclorometano (60 mL) sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e aquecida a refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e depois num banho de gelo, a mistura foi desactivada por adição gota a gota de ácido clorídrico 0,5 N até ter cessado a evolução de gás. A solução foi diluída com água (50 mL), as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (75 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água (75 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (75 mL) , secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi recristalizado de misturas de diclorometano:hexano para dar 0,321 g (29%) de (E)-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6-fluoro-l-indanilideno)-acetamida como um sólido branco: p.f. 160-165°C. g) Preparação de (E)-2-(6-Fluoro-3-hidroxi-l-indanilideno)-acetamida
Uma solução de (E)-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6-fluoro-l-indanilideno)acetamida (1,80 g, 5,6 mmol) e p-toluenooaulfonato de piridínio (0,85 g, 3,4 mmol, Aldrich.) cm etanol (65 mL) foi aquecida a 55-68°C durante 3,5 horas sob atmosfera de azoto e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (150 mL) e lavado sucessivamente com água (2 x 150 mL) e solução saturada de cloreto de sódio 60
s~ (-p (150 mL), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo, gradualmente aumentando a polaridade até acetato de etilo:etanol (95:5). As fracções contendo a mancha maioritária foram combinadas e evaporadas sob vácuo, e o resíduo foi seco sob vácuo a 80°C durante 18 horas para dar 0,72 g (62%) de (E)-2-(6-fluoro-3-hidroxi-l-indanilideno)acetamida como um sólido branco: p.f. 166-168°C. r · ’ ,'·.... * EXEMPLO 24
Preparação de (Z)-2-(2.3-Dihidroxi-6-fluoro-l-indanilideno)-acetamida a) Preparação de (Z)-2-(2,3-Dibromo-6-fluoro-l-indanilideno)-acetamida
Adicionou-se N-bromossuccinimida (49,37 g, 277,4 mmol, Aldrich) e peróxido de benzoílo (1,60 g, 6,6 mmol, Aldrich) a uma suspensão de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida (17,68 g, 92,5 mmol) em tetracloreto de carbono (335 mL) e benzeno (335 mL). A mistura foi aquecida a refluxo sob um tubo de secagem com cloreto de cálcio durante quatro horas, altura em que se tinha formado uma solução cor de laranja. Retirou-se o aquecimento, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi filtrada, e os sólidos foram lavados com acetato de etilo. As lavagens e o filtrado foram combinados e evaporados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (800 mL) e lavado com água (3 x 200 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (200 mL) , seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo hexano:acetato de etilo (2:1) . Ao fracções contendo o composto com Rf=0,4 em hexano:acetato de etilo (1:1) foram combinadas e cromatografas novamente em sílica gel eluindo com hexano:acetato de etilo (2:1). As fracções contendo o composto com Rf=0,4 em hexano:acetato de etilo (1:1) foram combinadas e 61 '/ 1 ,/V». C\ evaporadas sob vácuo para dar um sólido que foi lavado com hexano e seco sob vácuo a 50°C durante 18 horas para dar 1,35 g (4%) de (Z)-2-(2,3-dibromo-6-fluoro-l-indanilideno)acetamida como um sólido amarelo: p.f. 158-163°C (decompôs-se). b) Uma mistura de (Z)-2-(2,3-dibromo-6-fluoro-l-indanilideno) acetamida (0,54 g, 1,55 mmol) e carbonato de prata (0,56 g, 2,03 mmol, Aldrich) em dimetoxietano (15 mL) e água (30 mL) foi aquecida a -refluxo durante 6 horas. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura' ambiente e novamente aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etilo (6 x 30 mL). Os extractos comninados foram lavados com água (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) , e evaporados sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com hexano:acetato de etilo (2:1). As fracções contendo o composto com Rf=0,4 em hexano:acetato de etilo (1:1) foram combinadas e cromatografas novamente em sílica gel eluindo com hexano:acetato de etilo (2:1). As fracções contendo o composto com Rf=0,15, eluindo com acetato de etilo, foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 0,12 g (35%) de (Z)-2-(2,3-dihidroxi-6-fluoro-l-indanilideno)acetamida em bruto como um sólido bege. A recristalização de misturas de acetato de etilo:hexano deu 0,037 g (11%) de (Z)-2-(2,3-dihidroxi-6-fluoro-l-indanilideno ) acetamida como um sólido esbranquiçado que se demonstrou por -'H-RMN ser uma mistura (85:15) de diastereómeros: m.p. 212-220°C; iH-RMN (DMSO-d6): δ 7,82 (2H), 7,28-7,76 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (s, 015H), 6,54 (s, 0,85H), 6,51 e 6,12 (m, 0,3H), 5,92 (d, 1H) , 4,81 (m, 1,7H); nOe do estado-estacionário: irradiação a δ 6,47, 20% de nOe observado a δ 7,38. EXEMPLO 25
Preparação de (E)-2-(6-Fluoro-3-oxo-l-indanilideno)acetamida a) Preparação de (E)-3-Fluorocinamato de Etilo 62 ΓΝ
r-
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 18a com substituição de 4'-fluoroacetofenona por 3-fluorobenzaldeído (33,6 g, 0,3 mmol, Aldrich). A destilação deu 32,85 g (56%) de (E)-3-fluorocinamato de etilo em 5 fracções (p.e. 140-155°C a 15 Torr) que estavam igualmente contaminadas com aproximadamente 13% de fosfonoacetato de trietilo. Este material foi utilizado sem purificação adicional. ^-H-RMN (DMSO-d6): 0 7,66-7,47 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H) , 6,70 .(d, 1H, Jhh=16 Hz), 4,18 (q, 2H, Jhh=7,2 Hz)? 4;10-r3,96 (m, 0,78H) , 3,77 (d, 0,26H, Jpn=21,-3 Hz), 1,24 (t, 3H, Jhh=7,0 Hz), 1,24-1,14 (m, 1,17H). b) Preparação de 2-Carbetoxi-3-(3-f luorofenil) crlutarato de dietilo
Agitou-se sódio metálico (0,388 g, 0,0169 mol) em malonato de dietilo (15,28 g, 0,0953 mol, Aldrich) sob atmosfera de azoto a 120°C durante 0,33 h. À solução resultante adicionou-se (E)-3-fluorocinamato de etilo (16,4 g, 0,0845 mol) e continuou-se a agitação durante mais 7 h à mesma temperatura. A solução escura foi arrefecida, dissolvida em diclorometano (500 mL) e acidificada com 30 mL de ácido clorídrico aquoso 1 N (Macintosh). Os produtos voláteis foram removidos da espuma resultante em evaporador rotativo sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 5% até à neutralidade, água, e os produtos voláteis foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo. A destilação deu 20 g de um material com ponto de ebulição entre 130-185°C a 0,150 Torr. A redestilação deu 14,72 g (44%) de 2-carbetoxi-3-(3-fluorofenil)glutarato de dietilo como um líquido límpido: p.e. 155-160°C a 0,1 Torr. c) Preparação de Ácido 3-(3-fluorofenil)alutárico A uma solução quente de hidróxido de sódio (19,15 g, 0,479 mol) em água (50 mL) adicionou-se uma solução de 2-carbetoxi-3- 63
(3-fluorofenil)glutarato de dietilo (18,8 g, 0,0532 mol) em etanol (36 mL). A suspensão resultante foi aquecida a refluxo durante 5 h. A mistura foi vertida em água gelada e o etanol foi removido em evaporador rotativo sob vácuo. A solução aquosa residual foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (12 N) e a solução (200 mL) foi extraída com acetato de etilo (3 x 300 mL). As camadas de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com água (50 mL) e os produtos voláteis foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo -pára dar um sólido que foi recristalizado" de diclorometano e hexanos para dar 9,3 g (77%) de ácido 3-(3-fluorofenil)glutárico como um sólido branco: p.f. 126-127,5°C. d) Preparação de Ácido 2-(6-fluoro-3-oxo-l-indanil)acético
Combinou-se ácido polifosfórico (39,6 g, Aldrich) e ácido 3-(3-fluorofenil)glutárico (6,6 g, 0,0292 mol) e a mistura foi aquecida com um banho de óleo a 12 0°C durante 10 min. A solução agora vermelha foi arrefecida até aproximadamente 60°C e adicionou-se água (aproximadamente 100 mL) gota a gota, com agitação eficiente. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com água. A recristalização de diclorometano e hexanos deu 5,3 g (87%) de ácido 2-(6-fluoro-3-oxo-l-indanil)acético: p.f. 150-151°C. e) Preparação de Cloreto 2-(6-fluoro-3-oxo-l-indanil)acetilo
Adicionou-se cloreto de oxalilo (4,5 g, 0,035 mol, Aldrich) a uma mistura de ácido 2 -(6-fluoro-3-oxo-1-indanil)acético (5,0 g, 0,024 mol) em diclorometano (200 mL) sob atmosfera de azoto. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante 48 h. Os produtos voláteis foram removidos da solução em evaporador rotativo sob vácuo com a adição de diclorometano (3 x 50 mL) para dar 35,1 g (94%) de cloreto de 2-(6-fluoro-3-oxo-l-indanil)acetilo que foi utilizado sem purificação ou análise. 64 f) Preparação de 2-(6-Fluoro-3-oxo-l-indanil)acetamida
Uma solução de cloreto de 2-(6-fluoro-3-oxo-1-indanil)acetilo (preparada a partir de ácido 2-(6-fluoro-3-oxo-1-indanil)acético) em diclorometano (150 mL) foi arrefecida a 0°C e agitada rapidamente enguanto se adicionava 50 mL de hidróxido de amónio a 28-30%. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante 18" h'.i Qs^jfjrodutos voláteis desta mistura foram remôvidos-V em evaporador rotativo sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (250 mL) e lavado com água (3 x 50 mL). A fase de diclorometano foi então misturada com sílica gel 60 e os produtos voláteis foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo. Esta sílica foi então aplicada numa coluna de sílica gel 60 (51 x 400 mm) humedecida com diclorometano e o produto foi removido por eluição com metanol:diclorometano (3:97) para dar, após recristalização de metanol, 2,4 g (48%) de 2-(6-fluoro-3-oxo-l-indanil)acetamida como um sólido amarelo: p.f. 150-152°C. g) Preparação de (E)-2-(6-Fluoro-3-oxo-l-indanilideno)acetamida
Uma mistura de 2-(6-fluoro-3-oxo-l-indanil)acetamida (0,750 g, 0,0036 mol), N-bromossuccinimida (0,750 g, 0,0042 mol, Aldrich), peróxido de benzoílo (0,270 g, 0,011 mol, Aldrich) em tetraclorometano (37 mL) e benzeno (37 mL) foi agitada enquanto se aquecia num banho de óleo a 120°C durante 20 min. Esta reacção foi combinada com uma reacção realizada de modo análogo (excepto que na escala de 0,0024 mol). A solução foi misturada com sílica gel 60 e os produtos voláteis foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo. Esta sílica gel foi então aplicada numa coluna de sílica gel 60 (51 x 450 mm) humedecida com diclorometano e o produto foi removido por eluição com metanol:diclorometano (3:97). Após remoção dos produtos voláteis das fracções combinadas contendo o produto por evaporação rotativa sob vácuo, o resíduo foi recristalizado de metanol para 65 (Λ \ V. dar 0,810 g (58%) de (E)-2-(6-fluoro-3-oxo-l-indanilideno)-acetamida: p.f. 235°C (dec.). EXEMPLO 26
Preparação de (E)-N-Ciclopropil-2-(6-fluoro-3-etil-l-indanilideno)acetamida a) Preparação de 3-(4-Fluorofenil)pentenoato_de etilo
Uma solução de butil lítio, 1,6 M em hexanos (230 mL, 0,358 mol, Aldrich) foi adicionada gota a gota ao longo de 0,5 h, com agitação mecânica rápida, a uma solução de fosfonoacetato de trietilo (78,9 g, 0,351 mol, Aldrich) em tetrahidrofurano (800 mL, anidro, Aldrich) a <5°C sob atmosfera de azoto. Esta solução foi agitada durante mais 0,25 h e arrefecida a -5°C com um banho de metanol:gelo e adicionou-se então uma solução de 4'-fluoropropiofenona (50 g, 0,328 mol, Aldrich) em tetrahidrofurano (50 mL) numa só porção. Continuou-se a agitação durante 18 h sem arrefecimento adicional. A solução foi então concentrada até uma suspensão amarela dourada em evaporador rotativo sob vácuo e diluída para 1000 mL com acetato de etilo. Após lavagem com água desionizada (3 x 100 mL) esta solução foi concentrada em evaporador rotativo sob vácuo. A destilação a pressão reduzida deu 45,65 g (63%) de 3 -(4-fluorofenil)-pentenoato de etilo como uma mistura de isómeros (E) e (Z) (proporção de 1:1) contaminada com 30% de fosfonoacetato de trietilo como um líquido límpido: p.e. 140-146°C à pressão de uma trompa de vácuo. b) Preparação de 3-(4-Fluorofenil)valerato de etilo
Uma mistura de 3-(4-fluorofenil)pentenoato de etilo (45,65 g, 0,137 mol) e 10% de paládio sobre carvão (0,86 g, Aldrich) em etanol a 95% foi agitada sob 4 atm de pressão de hidrogénio num hidrogenador Parr durante 1,5 h. A mistura foi filtrada e 66
Γ\ Β» '7 concentrada em evaporador rotativo sob vácuo. A destilação fraccionada deu 38,95 g (63%) de 3-(4-fluorofenil)valerato de etilo como um óleo límpido contaminado com 29% de fosfonoacetato de trietilo: p.e. 133-142°C a 17 mmHg. c) Preparação de Ácido 3-(4-fluorofenil)valérico
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 18c com a substituição /dei 3rl4-.-fluorofenil)butirato de etilo por 3-(4-fluorofenil)valerato de etilo (38,95 g, 0,144 mol,·contendo 29% de fosfonoacetato de trietilo) e utilizando um excesso de hidróxido de potássio a 85% (18,05 g, 0,273 mol, Mallinckrodt). As camadas de diclorometano foram combinadas, lavadas com água desionizada (50 mL) e concentradas em evaporador rotativo sob vácuo. O resíduo foi cristalizado de hexanos para dar 23,47 g (83%) de ácido 3-(4-fluorofenil)valérico como um sólido cristalino branco: RMN (DMSO-dô): δ 12 (s, 1H) , 7,28-7,24 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 2H) , 2,91-2,89 (m, 1H) , 2,64-2,41 (m, 2H), 1,66-1,62 (m, 1H), 1,56-1,51 (m, 1H) , 0,71 (t, 3H, J=7,3 Hz). d) Preparação de Cloreto 3-(4-fluorofenil)valeroílo
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 18d com a substituição de ácido 3-(4-fluorofenil)butírico por ácido 3-(4-fluorofenil)valérico (23,47 g, 0,110 mol). Os produtos voláteis foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo com a adição de diclorometano (6 x 2 50 mL) durante a concentração para dar 25,25 g (98%) de cloreto de 3 — (4 — fluorofenil)valeroílo como um líquido amarelo dourado: RMN (DMSO-d6): 0 7,3-7,22 (m, 2H) , 7,15-7,06 (m, 2H), 2,98-2,73 (m, 1H) , 2,66-2,38 (m, 2H) , 1,74-1,37 (m, 2H) , 0,70 (t, 3H, J=7,2
Hz) . 67 -- (-)7
Xuã 7 e) Preparação de 3-Etil-6-fluoro-l-indanona
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 18e com a substituição de cloreto 3-(4-fluorofenil)-3-metil-butirilo por cloreto de 3-(4-fluorofenil)valeroílo (25,27 g, 0,118 mol). Os extractos de diclorometano foram combinados, lavados com água desionizada (100 mL) e concentrados em evaporador rotativo sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel/.60 utilizando um gradiente por passos desdeçfrexanos até acetato de etilo:hexanos/l:1. As fracções contendo 3-etil-6-fluoro-l-indanona foram combinadas e concentradas em evaporador rotativo sob vácuo com diclorometano (2 x 150 mL) adicionado durante a concentração para dar 17,48 g (83%) de 3-etil-6-fluoro-l-indanona como um xarope amarelo canário: RMN (DMSO-d6): δ 7,74-7,7 (dd, 1H, JhF=8.4 Hz, Jhh=4,8 Hz), 7,6-7,53 (ddd, 1H, JHF=9/0 Hz, JhH=9/0 Hz e 2,7 Hz), 7,37 (dd, 1H, JhF=7,8 Hz, Jhh=2,4 Hz), -3,3 (m, 1H, parcialmente obscurecido por água), 2,88 (dd, 1H, Jgem=19,2 Hz, J=7,6 Hz), 2,39 (dd, 1H, Jgem=19,2 Hz, J=2,4 Hz), 1,98-1,90 (m, 1Η), 1,54-1,44 (m, 1H), 0,90 (t, 3Η, J=7,3 Hz). f) Preparação de eis e trans 2 - (3-Etil-6-fluoro-l-hidroxi-1-indanil)acetato de etilo
Este composto foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 18f com a substituição de 6-fluoro-3-metil-l-indanona por 3-etil-6-fluoro-l-indanona (17,3 g, 0,097 mol). A remoção dos produtos voláteis da solução de processamento deu 25,17 g (97%) de cis e trans 2-(3-etil-6-fluoro-l-hidroxi-l-indanil)-acetato de etilo como um óleo amarelo dourado: RMN (DMSO-d6): δ 7,23-7,21 (m, 1H) , 7,13-7,06 (m, 2Η), 5,48 (s, 1H), 4,0 (q, 2H, 3=1,1 Hz), 2,90-2,82 (m, 1H) , 2,80-2,73 (m, 1H) , 2,70-2,55 (m, 2H), 2,04-1,9 (m, 1H) , 1,83-1,67 (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 1H) , 1,11 (t, 3H, J=7,1 Hz), 0,95 (t, 3H, J=7,3 Hz). 68
< g) Preparação de Ácido (E)-2-(3-etil-6-fluoro-l-indanilideno) -acético
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 18g com a substituição de 2-(6-fluoro-l-hidroxi-3-metil-1-indanil)acetato de etilo por 2-(3-etil-6-fluoro-l-hidroxi-1-indanil)acetato de etilo (24,58 g, 0,093 mol). A remoção dos produtos voláteis do processamento deu um resíduo bege. A recristalização de diclorometano:hexanbs*'· deu 12,91 g (63%) de ácido (E)-2-(3-etil-6-fluoro-l-indanilideno)acético como um sólido cristalino branco: p.f. 145-148°C. h) Preparação de Cloreto de (E)-2-(3-etil-6-fluoro-l-indanilideno) acetilo
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 18h com substituição do ácido (E)-2-( 6-fluoro-3-metil-1-indanilideno)acético por ácido (E)-2-(3-etil-6-fluoro-l-indanilideno) acético (5,7 g, 25,88 mmol). 0 produto residual foi dissolvido em diclorometano e utilizado, sem purificação no Exemplo 26. i) Preparação de ÍEÍ-N-Ciclopropil-2-(6-fluoro-3-etil-l-indanilideno)acetamida
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 20 com a substituição de cloreto (E)-2-(6-fluoro-3-metil-1-indanilideno)acetilo por cloreto de (E)-2-(3-etil-6-fluoro-l-indanilideno) acetilo (3,18 g, 13,3 mmol). Recristalização de diclorometano-hexanos deu 2,24 g (65%) de (E)-N-ciclopropil-2-(6-fluoro-3-etil-l-indanilideno)acetamida como um sólido cristalino branco: p.f. 143-147°C. 69 \" t \ \ f, 'Λ EXEMPLO 27
Preparação de (Ε)-N-Ciclopropil-2-(6-fluoro-3-propil-l-indanilideno)acetamida a) Preparação de 4’-Fluorobutirofenona
Adicionou-se cloreto de alumínio (139 g, 1,04 mol) a uma solução de cloreto. dev.butirilo (55,45 g, 0,520 mol, Aldrich) em;.^ λ. to·.’' ~diclorometano (500 mL) com agitação sob atmosfera de azoto a 25°C. Adicionou-se uma solução de fluorobenzeno (50,1 g, 0,521 mol, Aldrich) em diclorometano e continuou-se a agitação durante 18 h. A solução reaccional foi vertida sobre gelo e extraída com diclorometano (3 x 400 mL) . Os extractos de diclorometano combinados foram lavados com água desionizada (2 x 250 mL), ácido clorídrico 1,0 N (500 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 500 mL) e água desionizada (4 x 250 mL) , concentrados em evaporador rotativo sob vácuo. Este material foi combinado com material de uma preparação semelhante (utilizando 0,26 mol de fluorobenzeno) para destilação. A destilação a pressão reduzida deu 69,27 g (53%) de 4'-fluorobutirofenona como um líquido amarelo pálido que posteriormente cristalizou parcialmente: p.e. 108-112°C a 30 miliTorr; RMN (DMSO-dg): δ 8,03 (q, 2H, J=9,0 Hz e 5,6 Hz), 7,31 (t, 2H, J=8,9 Hz), 2,97 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,65-1,55 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz). b) Preparação de 3-(4-Fluorofenil)hexenoato de etilo
Uma solução de butil lítio, 2,5 M em hexanos (166 mL, 0,416 mol, Aldrich) foi adicionada gota a gota ao longo de 0,5 h, com agitação mecânica rápida, a uma solução de fosfonoacetato de trietilo (93,2 g, 0,416 mol, Aldrich) em tetrahidrofurano (700 mL, anidro, Aldrich) a <5°C sob atmosfera de azoto. Esta solução foi agitada durante mais 0,25 h e arrefecida a -5°C com um banho de metanol:gelo e adicionou-se então uma solução de 41 -fluorobutirofenona (69 g, 0,416 mol, Aldrich) em 70 tetrahidrofurano (150 mL) numa só porção. Continuou-se a agitação durante 18 h sem arrefecimento adicional. A solução foi então concentrada em evaporador rotativo sob vácuo até uma suspensão castanha escura e diluída para 600 mL com água desionizada. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (5 x 500 mL) e o diclorometano foi concentrado em evaporador rotativo sob vácuo. A destilação a pressão reduzida deu 58,5 g (60%) de 3-(4-fluorofenil)hexenoato de etilo como uma mistura de .-isómeros (E) e (Z) (proporção de 1:1) como um líqiri-do límpido: p.e. 140-150°C à pressão de uma trompa de vácuo. c) Preparação de 3-(4-Fluorofenil)hexanoato de etilo
Uma mistura de 3-(4-fluorofenil)hexenoato de etilo (58,12 g, 0,246 mol) e 10% de paládio sobre carvão (1,1 g, Aldrich) em etanol a 95% foi agitada num hidrogenador Parr sob uma pressão de 4 atm de hidrogénio durante 0,75 h. A mistura foi filtrada e concentrada em evaporador rotativo sob vácuo para dar 58,4 g (99,6%) de 3-(4-fluorofenil)hexanoato de etilo como um líquido límpido: RMN (DMSO-dô): δ 7,27-7,20 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 2H) , 3,91 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,99 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H, parcialmente obscurecido por DMSO), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,13-1,07 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,78 (t, 3H, J=7,5 Hz). d) Preparação de Ácido 3-(4-fluorofenil)hexanóico
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 26c com a substituição de 3-(4-fluorofenil)valerato por 3 — (4 — fluorofenil)hexanoato de etilo (58 g, 0,243 mol). As camadas de diclorometano foram combinadas, lavadas com água desionizada (250 mL) e concentradas em evaporador rotativo sob vácuo. O resíduo foi co-evaporado com hexanos (200 mL) para dar 46,81 g (92%) de ácido 3-(4-fluorofenil)hexanóico como um óleo amarelo pálido. 71
e) Preparação de Cloreto 3-(4-fluorofenil)hexanoílo
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 18d com a substituição de ácido 3-(4-fluorofenil)butírico por ácido 3- (4-fluorofeni1)hexanóico (46,5 g, 0,222 mol). Os produtos voláteis foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo com a adição de diclorometano (5 x 250 mL) durante a concentração para dar 50,01 g (99%) de cloreto de 3-(4-fluorofenil)hexanoílo como um líqtíido amarelo dourado. f) Preparação de 6-Fluoro-3-propil-l-indanona
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 18e com a substituição de cloreto 3-(4-fluorofenil)butirilo por cloreto de 3-(4-fluorofenil)hexanoílo (49,95 g, 0,218 mol). Os extractos de diclorometano foram combinados, lavados com água desionizada (250 mL) e concentrados em evaporador rotativo sob vácuo. 0 resíduo foi co-evaporado com diclorometano para dar 41,26 g (98%) de 6-fluoro-3-propil-l-indanona como um xarope amarelo dourado. g) Preparação de cis e trans 2-(6-Fluoro-l-hidroxi-3-propil-l-indanil)acetato de etilo
Este composto foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 18f com a substituição de 6-fluoro-3-metil-l-indanona por 6-fluoro-3-propil-l-indanona (40,75 g, 0,212 mol). A remoção dos produtos voláteis da solução de processamento deu 57,48 g (97%) de cis e trans 2-(6-fluoro-l-hidroxi-3-propil-l-indanil)-acetato de etilo como um óleo amarelo dourado. h.) Preparação de Ácido (E)-2-(6-fluoro-3-propil-l-indanilideno)acético
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 18g com a substituição de 2-(6-fluoro-l-hidroxi-3-metil-l- 72
indanil)acetato de etilo por 2-(6-fluoro-l-hidroxi-3-propil-l-indanil)acetato de etilo (57,12 g, 0,204 mol) . A remoção dos produtos voláteis do processamento deu um resíduo amarelo dourado. O resíduo foi suspenso em hexanos para dar 24,491 g (51%) de ácido (E) -2-(6-fluoro-3-propil-l-indanilideno)acético como um sólido cristalino branco: p.f. 141-144°C; RMN (DMS0-d6). i) Preparação de Cloreto de (E)-2-(6-fluoro-3-propil-l- indanilideno)acetilo · > vçy-, v-.
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 18h com substituição do ácido (E)-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)acético por ácido (E)-2-(6-fluoro-3-propil-1-indanilideno)acético (15,01 g, 64,07 mmol). 0 produto residual foi dissolvido em diclorometano e utilizado, sem purificação no Exemplo 27. j) Preparação de (E)-N-Ciclopropil-2-(6-fluoro-3-propil-l-indanilideno)acetamida
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 20 com a substituição de cloreto (E)-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)acetilo por cloreto de (E)-2-(6-fluoro-3-propil-1-indanilideno)acetilo (3,26 g, 0,013 mol). Os produtos voláteis foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo para dar um óleo amarelo dourado. Este óleo foi cromatografado em sílica gel 60 com um gradiente por passos desde hexanos até acetato de etilo:hexanos (1:1). As fracções contendo (E)-N-ciclopropil-2-(6-fluoro-3-propil-l-indanilideno)acetamida foram combinadas e concentradas em evaporador rotativo sob vácuo com hexanos (4 x 250 mL) adicionados durante a concentração para dar 2,09 g (59%) de (E)-N-ciclopropil-2- (6-fluoro-3-propil-l-indanilideno)-acetamida como um sólido pulverulento branco: p.f. 94-97°C. 73 EXEMPLO 28
Preparação de (Z)-2-(6-Fluoro-l-indanilideno)acetamida
Uma solução de (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida (20 g, 104,6 mmol) em diclorometano:metanol (3:1) foi irradiada com uma lâmpada de imersão fotoquímica de vapor de mercúrio, em quartzo, Canrad-Hanovia, de 450 watts (Ace Glass, 7825-35) durante 0,5 h. Os produtos voláteis . ..foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo para dar um resíduo bege. Este resíduo foi cromatografado em sílica gel 60 utilizando um gradiente por passos desde acetato de etilo:hexanos (1:1) até acetato de etilo:etanol (1:1). As fracções contendo (Z)—2—(6 — fluoro-l-indanilideno)acetamida foram combinadas e concentradas em evaporador rotativo sob vácuo. 0 sólido resultante foi suspenso em hexanos para dar 7,52 g (37%) de (Z)-2-(6-fluoro-l-indanilideno) acetamida como um sólido cristalino branco: p.f. 175-177°C. EXEMPLO 29
Preparação de (E)-2-(4.6-Difluoro-3-oxo-l-indanilideno)acetamida a) Preparação de 2.4-Dicarbetoxi-3-(3.5-difluorofenil)-5-hidroxi-5-metil-l-ciclohexanona
Adicionou-se 3,5-difluorobenzaldeído líquido, ligeiramente morno (5,0 g, 0,0352 mol, Aldrich) , etanol a 95% (1,75 mL), e piperidina (0,7 mL), com agitação, a acetoacetato de etilo (9,2 g, 0,0704 mol, Aldrich). A solução foi agitada até ficar homogénea e foi então colocada num banho de água para controlar a reacção ligeiramente exotérmica. Após 4 h, a massa cristalina foi dissolvida em diclorometano morno (100 mL). A diluição com hexanos (3 00 mL) deu uma solução túrbida. Após deixada em repouso durante 24 h, o produto cristalino foi recolhido por filtração e lavado com hexanos para dar 8,0 g (59%) de 2,4- 74
dicarbetoxi-3-(3,5-difluorofenil)-5-hidroxi-5-metil-l-ciclo-hexanona: p.t. 185-186°C. b) Preparação de Ácido 3-(3.5-difluorofenil)glutárico A uma solução quente (95°C) de hidróxido de sódio (322 g, 8,1 mol) e água desionizada (322 mL) adicionou-se uma mistura de 2,4-diacetil-3-(3,5-difluorofenil)-5-hidroxi-5-metil-l-ciclo-hexanona (43 g, 0·, 1-1-2' .mqi.)··-..em etanol (322 mL) com agitação rápida. A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 4 h utilizando um banho de óleo a 140°C. O etanol foi removido em evaporador rotativo sob vácuo e a suspensão resultante foi arrefecida num banho de gelo, e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (12 N) para ajustar o pH para aproximadamente 1. O precipitado foi dissolvido por adição de água, e esta solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (volume total de 1500 mL). Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com água, secos com MgS04, e os produtos voláteis foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo. A recristalização de diclorometano e hexanos deu 9,10 g (33%) de ácido 3-(3,5-difluorofenil)glutárico: p.f. 170-172°C. c) Preparação de Ácido 2-(4.6-difluoro-3-oxo-l-indanil)acético
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 25d com a substituição do ácido 3-(3-fluorofenil)glutárico por ácido 3-(3,5-difluorofenil)glutárico (9,02 g, 36,9 mmol) e um aumento do tempo de aquecimento de 10 min para 3 0 min. A cromatografia do produto recolhido numa coluna de sílica gel 60 (51 x 450 mm) com metanol:diclorometano (4:96) deu um material que foi recristalizado de água para dar 1,93 g (23%) de ácido 2-(4,6-dif 1 uoro-3-oxo-1-indanil)acético: p.f. 170-172°C. d) Preparação de Cloreto 2-(4.6-difluoro-3-oxo-l-indanil)-acetilo 75
Este composto foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 25e com a substituição do ácido 2-(6-fluoro-3-oxo-l-indanil) -acético por ácido 2-(4,6-difluoro-3-oxo-l-indanil)acético (3,85 g, 0,017 mol). O cloreto de 2-(4,6-difluoro-3-oxo-l-indanil)-acetilo assim obtido foi utilizado sem purificação adicional ou análise. e) Preparação de 2-(4.6-Difluoro-3-oxo-l-indanil)acetamida
Este composto foi preparado"de modo análogo so do Exemplo 25f com a substituição do cloreto de 2-(3-fluoro-3-oxo-l-indanil)acetilo por ácido 2-(4,6-difluoro-3-oxo-1-indanil)-acético (4,2 g, 17 mmol). Após cromatografia, a recristalização por duas vezes de diclorometano:hexanos deu 2,8 g (77%) de 2-(4,6-difluoro-3-oxo-l-indanil)acetamida: p.f. 155-157°C. f) Preparação de (E)-2-(4.6-Difluoro-3-oxo-1-indanilideno)-acetamida
Uma mistura de 2-(4,6-difluoro-3-oxo-l-indanil)acetamida (1,0 g, 0,00533 mol), 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,350 g, 0,00213 mol, Kodak), tetraclorometano (50 mL) e benzeno (50 mL) foi aquecida num banho de óleo a 120°C durante 1 h. A solução reaccional foi diluída com diclorometano, misturada com sílica gel 60, e os produtos voláteis foram removidos em evaporador rotativo sob vácuo. Esta sílica foi então aplicada numa coluna de sílica gel 60 (51 x 450 mm) humedecida com diclorometano e o produto foi removido por eluição com metanol:diclorometano (2:98). Os produtos voláteis foram removidos por evaporação rotativa sob vácuo para dar 0,613 g de um resíduo. Este resíduo foi recristalizado de metanol para dar 0,302 g (31%) de (E)-2-(4,6-difluoro-3-oxo-l-indanilideno)-acetamida: p.f. 250°C (dec.). 76
seguintes compostos foram preparados por métodos semelhantes aos dos Exemplos indicadcs m O
77
78
Composições Farmacêuticas
Nos seguintes Exemplos 73 a 78 o "Princípio Activo" é um composto de fórmula (I) farmaceuticamente aceitável. ou um seu sal ou solvato EXEMPLO 73 'Composições oara Comprimidos • - '♦'«'O· As Composições A, B e C seguintes são preparadas por granulação por via húmida dos componentes com uma solução de povidona, seguida pela adição de estearato de magnésio e compressão. Composição A ma /comprimido ma/comorimido (a) Princípio Activo 250 250 (b) Lactose B.P. 210 26 (c) Povidona B.P. 15 9 (d) Amido Glicolato de Sódio 20 12 (e) Estearato de Magnésio _5 3 500 300 Composição B ma/comprimido ma/comprimido (a) Princípio Activo 250 250 (b) Lactose 150 - (c) Avicel PH 101 60 26 (d) Povidona B.P. 15 9 (e) Amido Glicolato de Sódio 20 12 (f) Estearato de Magnésio 5 3 500 300 79
Composição C
ma/comprimido
Princípio Activo 100
Lactose 200
Amido 50
Povidona 5
Estearato de Magnésio 4 359
As seguintes composições, D e E, são preparadas por compressão directa dos componentes misturados. A lactose na composição E é do tipo para compressão directa (Dairy Crest -"Zeparox").
Composição D ma/comprimido 250 150 400 ma/comprimido 250 150 100 500
Princípio Activo
Amido pré-gelatinizado NF15
Composição E
Princípio Activo
Lactose
Avicel
Composição F (Formulação de Libertação Controlada) A composição é preparada por granulação por via húmida dos componentes (abaixo) com uma solução de povidona seguida pela adiçSo de e3tearato de magnésio c comprecoão. 80
,U-v r~ \::r>>d- 7 (a) Princípio Activo ma/comprimido 500 (b) Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel K4M Premium) 112 (c) Lactose B.P. 53 (d) Povidona B.P. 28 (e) Estearato de Magnésio 7 EXEMPLO 74·' 700 • rr. - λ
Composições para Cápsulas Composição A
Prepara-se uma composição para cápsulas por mistura dos componentes da Composição D no Exemplo 73 acima e enchimento numa cápsula de gelatina mole com duas partes. A Composição B (abaixo) é preparada de modo semelhante.
Composição B ma/cápsula 250 143 25 _2 420 mcr/cápsula 250 350 600 (a) Princípio Activo (b) Lactose B.P. (c) Amido Glicolato de Sódio (d) Estearato de Magnésio
Composição C (a) Princípio Activo (b) Macrogol 4000 B.P. 81
Composição D ma/cápsula
Princípio Activo 250 Lecitina 100 Óleo de Amendoim 100 450
As cápsulas da Composição D são preparadas por dispersão do princípio activo na lecitina e ".no óleo de amendoim e enchimento da dispersão em cápsulas de gelatina mole, elástica.
Composição E ma/cápsula (a) Princípio Activo 100 (b) Lactose 300 (c) Estearato de Magnésio 2 (d) Lauril Sulfato de Sódio 2 (e) Amido Glicolato de Sódio 50 (f) Talco, USP 25 479
Prepara-se uma composição para cápsulas por micronização do princípio activo utilizando um moinho a jacto GEM-T Tipo 1047 e mistura com os restantes componentes da Composição E e enchimento em cápsulas de gelatina dura com duas partes.
Composição F (Cápsulas de Libertação Controlada) A seguinte composição para cápsulas de libertação controlada é preparada por extrusão dos componentes a, b e c utilizando uma extrusora, seguida por esferificação do extrudido e secagem. As micropactilhac secas são então revestidas com uma membrana de libertação controlada (d) e cheias numa cápsula de gelatina dura com duas partes. 82
mcr/cápsula (a) Princípio Activo 250 (b) Celulose Microcristalina 125 (c) Lactose B.P. 125 (d) Ètil Celulose 13 513 EXEMPLO 75 Composição Iniectávelv,. Princípio activo 0,200
Etanol a 95% e PEG 400, proporção de 1:1
Água estéril q.s. para 10 mL 0 princípio activo é dissolvido em etanol a 95% e PEG 400 (1:1). Completa-se então o volume do lote com água e filtra-se através de um filtro microporoso estéril para um frasco de vidro âmbar de 10 mL (tipo 1) e sela-se com selos e cápsulas estéreis. EXEMPLO 76
Xarope
0,25 g 1,50 g 2,00 g 0,005 g 0,0125 mL q.s. para 5,00 mL
Princípio Activo Solução de Sorbitol Glicerol
Benzoato de Sódio Aroma, Pêssego 17.42.3169 Água Purificada 0 princípio activo é dissolvido numa mistura do glicerol e ria maior parte da água purificada. Adiciona-se então uma solução aquosa do benzoato de sódio à solução, seguida pela adição da solução de sorbitol e finalmente do aroma. 0 volume é completado com água purificada e mistura-se bem. 83
EXEMPLO 77
Supositório ma/supositório
Princípio Activo 250
Gordura endurecida, B.P. (Witepsol H15 -
Dynamit Nobel) 1770 .. . - .·.··· ' 2020
Funde-se um quinto do Witepsol H15 num recipiente com camisa de vapor a um máximo de 45°C. 0 princípio activo é peneirado através de um tamis de 20 μΜ e adicionado à base fundida com mistura, utilizando uma Silverson equipada com uma cabeça de corte, até se obter uma dispersão uniforme. Mantendo a mistura a 45°C, adiciona-se o restante Witepsol H15 à suspensão e agita-se para assegurar uma mistura homogénea. Toda a suspensão é passada através de um tamis de aço inoxidável de 250 μΜ e, com agitação contínua, deixada arrefecer até 40°C. A uma temperatura de 3 8°C até 40°C, verte-se 2,02 g da mistura em moldes de plástico adequados de 2 mL. Deixa-se que os supositórios arrefeçam até à temperatura ambiente. EXEMPLO 78
Pessários ma/oessário Princípio activo 250 Dextrose Anidra 380 Amido de Batata 363 Estearato de Magnésio 7 1000 84 EXEMPLO 79
Actividade Relaxante Muscular Central A actividade relaxante muscular central dos compostos de fórmula (I) foi determinada utilizando um ensaio da cauda de Straub com base no descrito por K. 0. Ellis e J. F. Carpenter, Neurophairmacol. , 13, 211 (1974). ' "V > J > 0 resultado do ensaio da cauda de Straub é expresso·como ED50 em mg/kg. A ED50 é definida como a dose de composto administrado que impede a cauda de Straub em 50% dos murganhos. O composto é administrado por cânula oral 60 min antes da atribuição da pontuação. 0 efeito secundário potencial destes compostos foi determinado utilizando o ensaio do cilindro rotativo em ratos tal como descrito por G. D. Novak e J. M.-Zwolshei, J. Pharmacological Methods, 10, 175 (1983). O resultado do ensaio do cilindro rotativo é expresso como ED50 em mg/kg. A ED50 é definida como a dose que provoca que 50% dos animais não consigam manter-se em posição num cilindro rodando a 11 r.p.m.. 0 antagonismo da cauda de Straub induzido por morfina reflecte a eficácia relaxante muscular central enquanto que o insucesso no ensaio do cilindro rotativo reflecte sedação e descoordenação. A determinação da proporção entre o insucesso no ensaio do cilindro rotativo e o antagonismo da cauda de Strub induzido por morfina é um meio de avaliação da responsabilidade por efeitos secundários de relaxantes musculares centrais (G. D. Novak, Drug. Dev. Res., 2, 383 (1982)). 85 Γ\ υ ÂáJ·
Composto Cauda de Straub do Exemplo p.o. ED50 N2 mg/kg 1 51 5 54
Cilindro rotativo p.o. ED50 mg /kg 88 79
Cilindro rotativo/Cauda de Straub 1,7 1,5 EXEMPLO 80
Actividade Anticonvulsiva A actividade anticonvulsiva de compostos de fórmula (I) foi determinada utilizando um método descrito por Mehta et ai., J. Med. Chem., 24, 465 (1981). A actividade anticonvulsiva é expressa como ED50 em mg/kg. A ED50 para protecção contra convulsões máximas induzidas por choque eléctrico era a dose que impedia extensão da pata traseira em 50% dos animais. A ED50 para protecção contra convulsões induzidas por Metrazol era a dose que impedia convulsões em 50% dos animais. EXEMPLO 81
Actividade Ansiolítica A actividade ansiolítica de compostos de fórmula (I) foi determinada utilizando o método de Geller e Seifter, J. Psychopharmacologia, 1, 482 (1960) com as modificações de
Pollard e Howard, Psychopharmacology, 62, 117 (1979). Os ansiolíticos clinicamente eficazes aumenta a resposta punitiva. A actividade ansiolítica do composto é expressa como a dose mais baixa necessária para produzir um aumento significativo da resposta punitiva em ratos (MED). 86
.<Ak_U
Ci? EXEMPLO 82
Actividade Anti-inflamatória
Os compostos de fórmula (I) possuem actividade anti-inflamatória tal como demonstrado utilizando uma modificação do ensaio normalizado de pleurisia por carragina tal como descrito por R. Vinegar, J. F. Traux, e J. L. Selph (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143:711-714, 1973). Os ratos utilizados nestas experiências eram machos Lewis, pesando 160-180 g, distribuídos por grupos consistindo em 5 animais. Os compostos de teste foram administrados a ratos em jejum por cânula oral 0,5 h antes de uma injecção intrapleural de 50 mg de carragina. Após 4 h, o exsudado pleural foi recolhido e determinou-se o volume do edema e o número de células. Os valores de ED50 foram calculados por análise de regressão linear, e representam as doses às quais um dado fármaco produziu 50% de inibição da acumulação de células e formação de edema induzidos por carragina na cavidade pleural dos ratos.
Composto do _p.o. ED50, mg/kg_ _Exemplo Na_Células_Edema_ 1 21 20 5 16 12 EXEMPLO 83
Artrite Adjuvante Instalada
Os compostos de fórmula (I) também apresentam actividade anti-inflamatória crónica tal como evidenciado pela inibição da poliartrite adjuvante induzida instalada no raLo. Os procedimentos para este ensaio foram descritos em pormenor por R. Vinegar, J. F. Truaux, J. L. Selph, A. Lea, e P. R. Johnston [J. Immunopharmacol., 1:497-520, 1979). Os ratos utilizados nestes ensaios eram ratos Lewis fêmeas com um peso inicial de 87
-/ V 190 ± 10 g. Os ratos artríticos foram atribuídos a grupos de tratamento consistindo em 6 animais cada. Os ratos alimentados foram tratados por cânula oral ao dia 21 pós-injecção adjuvante; a terapêutica foi prosseguida até ao dia 28. A incidência e gravidade das lesões artríticas foram avaliadas utilizando uma modificação do procedimento de classificação descrito por H. L. F. Currey e M. Ziff (J. Exp. Med. 121:185-203, 1968).
Resumidamente, as articulações bilaterais foram classificadas quanto a eritema, edema,-, e.anquilose tal como descrito a seguir:
Articulação Classificação Arbitrária da Articulação _Avaliada_(gama)_
Direita_Esquerda
Pulso 0-4 0-4 Tornozelo 0-4 0-4 Tarso 0-4 0-4 Metacarpo 0-4 0-4 Metatarso 0-4 0-4 A pontuação máxima possível por rato era de 40. Os resultados experimentais foram analisados por ANOVA de um factor, seguidos por comparações post hoc dos efeitos do tratamento versus controlo de artríticos não-tratados utilizando o teste de Newman-Keuls. O composto do Exemplo Ne 5 baixou significativamente as pontuações artríticas (p < 0,01) aos dias 22, 25, e 27 em ratos com artrite adjuvante instalada tratados b.i.d com 50 mg/kg. O peso do baço e o fibrinogénio do plasma foram determinados post-mortem ao dia 27 e também estavam significativamente reduzidos (p < 0,01). EXEMPLO 84
ANALGESIA FRACA
Os compostos de fórmula (I) possuem actividade analgésica fraca tal como demonstrado utilizando um ensaio de hiperalgesia 88
da pata traseira do rato induzida por tripsina tal como descrito por R. Vinegar, J. F. Truax, J. L. Selph e P. R. Johnston (J. Pharmacol. Meth., 23:51-61, 1990). Os ratos utilizados nestes estudos eram machos Lewis, pesando 160-180 g e distribuídos por grupos consistindo em 5-6 animais. Os compostos de teste foram administrados a ratos em jejum por cânula oral 0,5 horas antes da injecção subplantar de 250 mg de tripsina numa pata traseira. Uma hora depois os ratos foram avaliados quanto a hiperalgesia utilizando^-uma pinça mecânica em forma de F na área:. do-Mètatarso da pata traseira injectada. Determinou-se a latência (segundos) à resposta algésica (vocalização ou fuga), sendo 4 segundos a latência máxima permitida. Os valores de ED50 foram determinados por análise de regressão linear e representam a dose à qual um dado fármaco prolonga a resposta de latência para produzir 50% de inibição utilizando a fórmula: (4 seg. - Latência do Grupo Controlo)-(4 seg. - Latência do Grupo de Teste)/4 seg. Latência do Grupo de Controlo x 100. p.o. ED50, mg/kg
Composto do Exemplo Ng 5 40 EXEMPLO 85 Analgesia Forte
Os compostos de fórmula (I) possuem actividade analgésica forte tal como demonstrado utilizando o ensaio de algesia das falanges [uma modificação do ensaio de hiperalgesia da pata traseira do rato induzida por tripsina tal como descrito por R. Vinegar, J. F. Truax, J. L. Selph e P. R. Johnston (J . Pharmacol. Meth., 23:51-61, 1990)]. Os ratos utilizados nestes estudos eram machos Lewis pesando 160-180 g e distribuídos por grupos de 5-6 animais. 0 ensaio da algesia das falanges é um ensaio de algesia (ausência de hiperalgesia) em que os compostos 89
-^7 Γ \ \ ix'· de teste foram administrados a ratos em jejum por cânula oral. uma hora depois a pinça mecânica em forma de F foi aplicada às falanges de uma pata traseira que iniciou uma resposta algésica (vocalização ou fuga). Determinou-se a latência (segundos) à resposta algésica (vocalização ou fuga) com 3 segundos de tempo máximo permitido. Os valores de ED50 foram determinados por análise de regressão linear e representam a dose à qual um dado fármaco prolonga a resposta de latência para produzir 50% de inibição utilizando a fórmula: ('3· Isêg; , - Latência do Grupo Controlo)-(3 seg-. - Latência do Grupo de Teste)/3 seg. Latência do Grupo de Controlo x 100. p.o. ED50, mg/kg 22
Composto do Exemplo Na 5 EXEMPLO 86
Resultados de Toxicidade (i) Composto do Exemplo 1
Administrou-se doses únicas (15, 45, 100 ou 250 mg/kg) por cânula oral a grupos de quatro murganhos machos CD-I (Charles River) não em jejum. A dose máxima tolerada era superior a 250 mg/kg uma vez que não se verificaram mortes dentro dos sete dias após a administração. (ii) Composto do Exemplo 5
Administrou-se doses únicas (5, 15, 45, 100, 250, 500 ou 100 mg/kg) por cânula oral a grupos de quatro murganhos machos CD-I (Charles River) não em jejum. A dose máxima tolerada era 90 superior a 1000 mg/kg uma vez que não se verificaram mortes dentro dos sete dias após a administração.
Lisboa, 19 de Janeiro de 2001
(AGEN"UE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAI, 91

Claims (19)

  1. r\ \ \
    .V
    REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula (I)
    em que r1, r2, r3 e R^ são cada um deles seleccionados de hidrogénio e flúor e pelo menos um e não mais do que dois é flúor; r5 é seleccionado de hidrogénio e C1-C4 alquilo e r6 é seleccionado de hidrogénio, C1-C4 alquilo e hidroxilo ou r5 e R^ conjuntamente com o carbono do anel formam um grupo carbonilo; R7 é seleccionado de hidrogénio e hidroxilo; R8 e R9 são cada um deles seleccionados de hidrogénio, Ci~ C4 alquilo e ciclo(C3 ou C4)alquilo ou conjuntamente com o azoto formam um grupo morfolino; ou um seu sal ou solvato. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R^ é hidrogénio. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que r2 é flúor. 1 ~7 -V
  2. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R3 é hidrogénio.
  3. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que é flúor.
  4. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R^ é hidrogénio.
  5. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R® é hidrogénio ou hidroxilo.
  6. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R^ é hidrogénio.
  7. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R® e R® são ambos hidrogénio.
  8. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R^ e R^ são ambos flúor. 11. (E)-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)acetamida; (E)-N-ciclopropil-2-(6-fluoro-3-metil-l-indanilideno)- acetamida; (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)-N-metil-acetamida; (E)-N-ciclopropil-2-(6-fluoro-3-etil-l-indanilideno)-acetamida; (E)-N-ciclopropil-2-(5,6-difluoro-l-indanilideno)-acetamida; (E) -2-(5,6-difluoro-l-indanilideno)-N-metilacetamida; (E)-2 -(5,6-difluoro-l-indanilideno)acetamida; (E)-2-(5,7-difluoro-l-indanilideno)acetamida; (E)-N-ciclopropil-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)-acetamida; (E) -2- (4,6-dif luoro-l-indanilideno) -N-isopropilacetamida; 2 —"1‘
    (Ε)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)-Ν,Ν-dimetilacetamida; (Z)-2-(4,6-difluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida; (E) -2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)acetamida; (E)-2-(6—fluoro-l-indanilideno)acetamida; (Z)-2-(6-fluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida; (E)-2-(6-fluoro-3,3-dimetil-l-indanilideno)acetamida; (E)-2-(6-fluoro-3-etil-l-indanilideno)-Ν,Ν-dimetilacetamida; (E) -2-.(.6.-f luoro-3-hidroxi-l-indanilideno) acetamida ' - '.'6 ou os seus sais ou solvatos. 12. (E)-2-(6-fluoro-l-indanilideno)acetamida. 13 . (E)-2-(4,6-difluoro-3-hidroxi-l-indanilideno)acetamida. 14. (E)-2-(4,6-difluoro-l-indanilideno)acetamida. 15 . (Z)-2-(6-fluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida. 16. (Z)-2-(4,6-difluoro-2-hidroxi-l-indanilideno)acetamida. 17. (E)-2-(6-fluoro-3-hidroxi-l-indanilideno)acetamida.
  9. 18. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17, ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento médico de um mamífero incluindo um ser humano.
  10. 19. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com um veículo aceitável.
  11. 20. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 18 em que o tratamento médico se destina a: 3
    &Ja λΛ V a) uma patologia associada ao tónus muscular esquelético anormalmente aumentado; b) uma patologia associada a um estado convulsivo; c) ansiedade; d) dor; ou e) um estado inflamatório num mamífero incluindo um ser humano.
  12. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que o tónus muscular esquelético anormalmente elevado é um estado espástico, hipertónico ou hipercinético.
  13. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que o tónus muscular esquelético anormalmente elevado é um espasmo muscular esquelético.
  14. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o espasmo muscular esquelético está associado a dores nas costas.
  15. 24. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o espasmo muscular esquelético está associado a espasticite, miositite, espondilite, paralisia cerebral, doença cerebrovascular ou esclerose múltipla.
  16. 25. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a patologia é lesão da medula espinal, parkinsonismo, coreia, artrite, atetose, estado epiléptico ou tétano.
  17. 26. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que a patologia inflamatória é uma doença artrítica inflamatória.
  18. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que a patologia inflamatória é artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite e artrite gotosa. 4 ê 'Á
  19. 28. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que a patologia inflamatória é uma doença inflamatória não-articular. 29. utilização de acordo com a reivindicação 28 em que a doença inflamatória não-articular é um síndroma de disco intervertebral prolapsado/hérnia discai, bursite, tendinite, tenosinovite, síndroma de fibromialgia e outras patologias inf lãmàtóiriras associadas a distensão de ligamentos e tensão musculo-esquelética localizada.* 4 Lisboa, 19 de Janeiro de 2001
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    5
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