HUT72419A - Bicyclic amide derivatives pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. - Google Patents

Bicyclic amide derivatives pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. Download PDF

Info

Publication number
HUT72419A
HUT72419A HU9501882A HU9501882A HUT72419A HU T72419 A HUT72419 A HU T72419A HU 9501882 A HU9501882 A HU 9501882A HU 9501882 A HU9501882 A HU 9501882A HU T72419 A HUT72419 A HU T72419A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
fluoro
indanylidene
acetamide
mol
vacuo
Prior art date
Application number
HU9501882A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501882D0 (en
Inventor
Barrett Randolph Cooper
James Leroy Kelley
Ed Williams Mclean
David Lee Musso
Gloria Faye Orr
Gregory Cooksey Rigdon
Jeffrey Leaman Selph
Virgil Lee Styles
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU9501882D0 publication Critical patent/HU9501882D0/hu
Publication of HUT72419A publication Critical patent/HUT72419A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14Radicals substituted by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14The ring being saturated
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Biciklusos amidszármazékok és izomrelaxánsként történő alkalmazásuk
VC^c^ía OdxJL cJULi. P >
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, London, Nagy-Britannia
Feltalálók:
KELLEY
James Leroy,
Raleigh, NC
RIGDON
Gregory Cooksey,
Durham, NC
COOPER
Barrett Randolph,
Durham, NC
McLEAN
Ed. Williams,
Raleigh, NC
MUSSO Dávid Lee,
Raleigh, NC
ORR Glória Faye,
Chapel Hill, NC
SELPH Jeffrey Leaman,
Durham, NC
STYLES Virgil Lee,
Durham, NC
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1994. 05. 10.
Elsőbbsége:
1993 .
05. 11.
(9309621.2)
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB94/01003
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/26693
81349-881-KY/KmO
A jelen találmány amidvegyűletekre, a vegyületek előállítására, közbenső termékeire, sóira és szolvátjaira, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a vegyületek és készítmények gyógyászati alkalmazására, különösen központi izomrelaxánsként történő alkalmazására vonatkozik.
Sok klinikailag hatásos, központi izomrelaxáns és görcsoldó fő korlátozó mellékhatása, hogy a beteg szedálását és koordinálatlanságát idézi elő, és az alkalmazhatóság komoly korlátját képezi. Hasonló mellékhatások találhatók olyan gyógyszereknél, amelyeket szorongás kezelésére használnak, például a benzodiazepineknél. Bár ez a hatás átmeneti lehet, az ilyen terápiában részesülő paciensek gyakran nem tudnak autót vezetni, vagy bizonyos foglalkozást folytatni.
Meglepően azt találtuk, hogy az (I) általános képletű amidok hatásos központi izomrelaxánsok és lényegesen csökken az ismert szerekkel összevetve a szedálási és koordinálatlanságot előidéző hatásuk.
A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és legalább egy, de nem több mint két fluoratom,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoport vagy r5 és R8 a gyűrűs szénatommal együtt karbonilcsoportot képez,
R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R8 és R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy ciklo(3-4 szénatomos alkil)-csoport vagy a nitrogénatommal együtt raorfolincsoportot képez, és
X jelentése vegyértékvonal, metilén- vagy -0- és mindig egy vegyértékvonal vagy -0-, ha R5, R8 és R7 közül az egyik hidrogéntől eltérő, és mindig vegyértékvonal, ha és R6 együtt a gyűrűs szénatommal karbonilcsoportot képez, ezen kívül ide tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sói és szolvátjai is.
Az 1 - 4 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilláncot jelöl, a ciklo-(3-4 szénatomos alkil)- pedig 3-4 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent. A só kifejezés akkor érvényes, ha az (I) képletben R8 és közül az egyik hidrogénatom, és a szolvát pedig az (I) általános képletű vegyület és egy oldószer meghatározott arányú kombinációját jelöli.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző geometriai izomer formákban és ezek bármilyen arányú elegye formájában fordulhatnak elő. A találmány kiterjed ezekre a geometriai izomer formákra és elegyekre is, beleértve az (I) általános képletű vegyületek E és Z izomerjeit, ilyen izomerek elegyét bármilyen arányban.
Az (I) általános képletű vegyúletekhez tartoznak azok a vegyületek is, ahol egy vagy több szén centrum aszimmetrikus. A találmány az optikailag aktív lehetséges izomerekre is kiterjed, melyek lényegében mentesek vagy 5 %-nál kevesebb más optikai izomert tartalmaznak, valamint egy vagy több optikailag aktív izomer bármilyen arányú keverékére is kiterjed, beleértve a racém elegyeket is.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek aszerint, hogyha a vegyület egy mintáján áthaladnak, a polarizált fény síkját milyen irányban forgatják, enantiomer formában is előfordulhatnak. A találmány kiterjed az egyes optikailag aktív izomerekre, valamint ezen izomerek bármilyen arányú elegyére is.
Az (I) általános képlet csak két dimenzióban adja meg a vegyületeket .
Az (I) általános képletű vegyületek egy csoportját jelentik azok a vegyületek, ahol
(i) R1, R2, R3 és R4 közül az egyik fluoratom;
(ii) R1, R2, R3 és R4 közül kettő fluoratom;
(iii) R1 fluoratom;
(iv) R3 fluoratom;
(V) R3 fluoratom;
(vi) R4 fluoratom;
(vii) R5 hidrogénatom;
(vili) R5 1 - 4 szénatomos alkil-, előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkil-, különösen metil- vagy etilcsoport;
(ix) R2 hidrogénatom;
(X) R6 1 - 4 szénatomos alkil-, előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkil-, különösen metil- vagy etilcsoport;
(xi) R2 hidroxilcsoport,
(xii) R5 és R2 a gyűrűs szénatommal együtt karbonilcsoportot képez;
(xiii) R7 hidrogénatom;
(xiv) R7 hidroxilcsoport;
(XV) R® hidrogénatom,
(xvi) R® 1 - 4 szénatomos alkil-, előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkil-, különösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport,
(xvii) R® 3 vagy 4 szénatomos cikloalkil-, előnyösen ciklo-
propilcsoport, (xviii) R9 hidrogénatom, (xix) R9 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen
1, 2 vagy 3 szénatomos, különösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, (xx) 3 - 4 szénatomos cikloalkil-, előnyösen ciklopropilcsoport ;
(xxi) R8 és R9 a nitrogénatómmal együtt morfolinocsoportot
képez,
(xxii) X jelentése vegyértékvonal;
(xxiii) X jelentése metiléncsoport;
(xxkiv) X jelentése oxocsoport,
és ezen vegyületek sói és szolvátjai.
Előnyösek azok a vegyületek, ahol a >C=0 csoport és a benzolgyuru az exo kettőskötés ellentétes oldalain van, valamint ezen vegyületek sói és szolvátjai.
Az (I) általános képletű előnyös vegyületek közé tartoznak az alábbiak:
(E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-acetamid;
(E)-N-ciklopropil-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-acetamid;
(E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-1-indanilidén)-N-metil-acetamid;
(E)-N-ciklopropil-2-(6-fluor-3-etil-l-indanilidén)-acetamid;
(E)-N-ciklopropil-2-(5, 6-difluor-l-indanilidén)-acetamid;
(E)-2-(5,6-difluor-l-indanilidén) -N-metil-acetamid;
(E)-2-(5,6-difluor-l-indanilidén)-acetamid;
(E)-2-(5,7-difluor-l-indanilidén)-acetamid;
(E)-N-ciklopropil-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-acetamid;
(E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-N-izopropil-acetamid;
(E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-N,N-dimetil-acetamid;
(Z)-2-(4,6-difluor-2-hidroxi-l-indanilidén)-acetamid;
(E)-2-(7-fluor-l,2,3-tetrahidro-l-naftilidén)-acetamid;
(E)-N-ciklopropil-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetamid;
(E)-N-ciklopropil-2-(6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-4-ilidén)-acetamid;
(E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-acetamid;
(E) -2- (6-fluor-1-indanilidén)-acetamid;
(Z)-2-(6-fluor-2-hidroxi-1-indanilidén)-acetamid;
(E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-1-indanilidén)-acetamid;
(E) -2- (6-fluor-3-etil-l-indanilidén) -N,N-dimetil-acetamid;
(E)-2-(6-fluor-3-hidroxi-1-indanilidén)-acetamid és sóik és szolvátjaik.
Különösen előnyös az (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-acetamid és ennek sói és szolvátjai.
Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók és szolvátok.
Jelen találmány továbbá kiterjed az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának alkalmazása emlősök, beleértve az ember gyógyászati kezelésére.
A jelen találmány szerint az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját emlősök, beleértve az ember, kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására használjuk.
A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és káliumsó, alkáliföldfémsók, például magnézium és kalciumsó.
A gyógyászatilag nem elfogadható sókat is alkalmazhatjuk a vegyületek előállításánál és/vagy tisztításánál, és/vagy azok a sók is alkalmazhatók, melyek nem gyógyászati, például in vitro • · alkalmazásnál elfogadhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai hasznosak a gyógyászatban mint központi izomrelaxánsok és ily módon alkalmazhatók olyan állapotok kezelésére, amelyek az abnormálisán megnövekedett vázizom tónussal kapcsolatosak.
Különösen értékesek a vázizom görcsös, hipertóniás és hiperkinetikus állapotának relaxálásában. Különösen előnyösen alkalmazhatók a vázizom erőfeszítéssel előidézett görcsének szimptomatikus enyhítésében, például alsó háttáji fájdalmaknál. Használhatók még egyéb állapotok kezelésénél, például gerincvelő sérülés, Parkinzonizmus, chorea (vitustánc), arthritis, athetosis, epileptikus állapot, tetanusz kezelésénél és különösen olyan izomgörcs enyhítésében, amelyek görcsös hajlamnál, miositisnél, azaz izomgyulladásnál, csigolyagyulladásnál, agyi bénulásnál, agyérmegbetegedésnél és multiplex sclerosisnál lépnek fel. Használhatók sebészeti beavatkozás előtti izomrelaxánsként is.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóikkal és szolvátjaikkal együtt hasznosak továbbá olyan állapotok kezelésénél, amelyek görcsös állapottal kapcsolatosak, például grand mai, petit mai, pszichomotoros epilepszia vagy fokális görcsroham után.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóikkal és szolvátjaikkal együtt használhatók továbbá szorongás kezelésére, vagyis ide tartoznak a szorongásos rendellenességek is.
A szorongásos rendellenességek definíciója megtalálható a Diagnostic and Statistical Manual of Mentái Disorders (harmadik újabb kiadásában - 1987, American Psychiatric Association, Washington, D.C., USA, 235-253. oldal), és itt ez az állapot olyan pszichiátriai állapotot definiál, amelyben jellegzetes vonásként a szorongásos tüneteket és a kerűlési viselkedés tüneteit tünteti fel. Az ilyen állapotokhoz tartozik általában a szorongásos rendellenesség, az egyszerű fóbia és a pánik betegség.
A szorongás más pszichiátriai rendellenességekkel kapcsolatos tünetként is felléphet, ilyen például kényszerképzet, posztrámátikus stressz rendellenesség, skizofrénia, hangulati rendellenesség, fő depressziós rendellenességek, és más szerves klinikai állapotok, például Parkinson kór, multiplex sclerosis és más fizikailag gátló hatású rendellenességek.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfo gadható sóik és szolvátjaik hasznosak továbbá fájdalom kezelésében, például gyulladással és/vagy traumával összefüggő fájdalom kezelésénél, és erős, illetve enyhe analgetikumként is hasznosíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfo gadható sóik és szolvátjaik alkalmasak továbbá gyulladásos állapotok kezelésére, beleértve az artritiszes gyulladásos állapotokat, például reumatoid artritisz, reumatoid szpondilitisz, osteoarthritis és köszvényes artritisz, nem artikuláris gyulladásos állapotok kezelésére, mint amilyen például a sérves/repedt/elcsúszott porckorong szindróma, a
- 10 nyálkatömlő gyulladás (bursitis) , íngyulladás, ínhüvelygyulladás, rostos izomfájdalom szindróma és más, gyulladásos állapotok, melyek ínszalag-szerű rándulással és regionális túlzott megterheléssel kapcsolatosak. Különösen figyelemre méltó, hogy kevésbé okoznak fekélyt, mint más gyulladásgátló szerek, például az ibuprofen, naproxen és aszpirin.
A jelen találmány kiterjed
a) az abnormálisán emelt vázizom tónussal kapcsolatos állapotok kezelésére,
b) a görcsös állapottal kezelt betegség kezelésére,
c) szorongás kezelésére,
d) fájdalom kezelésére, vagy
e) gyulladásos állapotok kezelésére emlősöknél, különösen embernél, és a módszer abból áll, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségben adagoljuk az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai más gyógyhatású fenti állapotok kezelésére alkalmas szerekkel együtt is adagolhatók. Az abnormálisán megnövelt vázizom tónussal kapcsolatos állapotok kezelésére más szerként említhetők az analgetikák, például kodein, acetaminofen, fenacetin és ibuprofen. A gyulladásos állapotok, például artritisz és/vagy fájdalom kezelésére más szerként említhetők a fájdalomcsillapítók, például kodein, oxikodon, acetaminofen, fenacetin és ibuprofen. Antiartritiszes szerek, például metotrexát és azatioprin, • · « · · « ♦ · · · · • · · · · pangáscsökkentők, például efedrin és pszeudoefedrin.
A vegyületet, sóját vagy szolvátját, vagyis a hatóanyagot bármilyen megfelelő úton adagolhatjuk, például orálisan, rektálisan, nazálisán, topikálisan, beleértve a bukkalis és szublinguális adagolást, vaginálisan, parenterálisan, beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális adagolást, valamint transzdermálisan. Az előnyös adagolási módot például a beteg állapota és kora, és a kezelendő állapot határozza meg. A hatóanyag kívánt mennyisége számos tényező függvénye, ide tartozik az állapot fajtája, annak súlyossága, a beteg identitása, az adagolás módja, és végülis a kezelő orvos döntésétől függ.
Általában a fent felsorolt állapotokhoz megfelelő hatóanyag dózis a bázis vegyületre becsülve 0,05 - 1000 mg/testsúly kg naponta, előnyösen 0,1 - 50 mg/testsúly kg naponta, még előnyösebben 0,5 - 20 mg/testsúly kg naponta, és optimálisan 1-10 mg/testsúly kg naponta.
A kívánt dózist előnyösen kettő, három, négy, öt, hat vagy még több osztott dózisban adagolhatjuk megfelelő intervallumonként a nap folyamán.
Bár a hatóanyag önmagában is adagolható, előnyös, hogyha a gyógyászati készítmény a hatóanyagon kívül megfelelő hordozót is tartalmaz. Minden hordozó gyógyászatilag megfelelő kell hogy legyen olyan értelemben, hogy a készítmény egyéb komponenseivel legyen kompatibilis, és a betegre ne legyen káros.
A készítmények, melyek orális, rektális, nazális, topikális, beleértve a bukkalis és szublinguális, vagináiis,
- 12 parenterális, beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális, valamint transzdermális adagolásra alkalmasak. A készítményeket egységdózis formában állíthatjuk elő önmagában ismert módon. A módszer abból áll, hogy a hatóanyagot összekeverjük a hordozókkal, amely egy vagy több segédanyagot jelent, általában a készítményt homogénen állítjuk elő, és jól elkeverjük a hatóanyagot folyékony hordozókkal vagy finom eloszlású szilárd hordozókkal, vagy mindkettővel, majd szükség esetén a terméket megformáljuk.
A találmány szerinti készítmény orális adagolásra előállítható például kapszula, tabletta vagy ostya formájában, melyek a hatóanyagot előre meghatározott mennyiségben tartalmazzák, továbbá előállíthatunk port vagy granulátumot, vizes vagy vízmentes folyadékban készített oldatot vagy szuszpenziót, vagy olaj-a-vízben folyékony emulziót vagy víz-az-olajban típusú folyékony emulziót. A hatóanyagot előállíthatjuk mint pirula, elektuárium vagy pép formájában.
A tabletta előállítható préseléssel vagy olvasztással, adott esetben egy vagy több segédanyaggal összekeverve, a sajtolt tablettákat előállíthatjuk megfelelő tablettázógépben, a hatóanyagot szabad folyású formában, például por vagy granulátum formájában, adott esetben kötőanyaggal, például povidonnal, zselatinnal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal vagy kenőanyaggal, inért hígítóval, konzerválószerrel, szétesést elősegítő szerrel, például nátrium keményítő glikoláttal, térhálós povidonnal, térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekeverjük.
« · « · · · · * •4 · · · • « * · «
Az olvasztott tablettákat úgy állítjuk elő, hogy megfelelő gépben megolvasztjuk az inért folyékony hígítóval nedvesített poralakú vegyület elegyét. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk vagy megoszthatjuk, és úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot lassan vagy szabályozottan adják le, és ehhez például hidroxi-propil-metil-cellulózt alkalmazhatunk változó arányban, hogy a kívánt lebomlású profilt megkapjuk. A tablettákat adott esetben enteroszolvens bevonattal láthatjuk el, és így olyan készítményt kapunk, amely nem a gyomorban, hanem a bél egyes részeiben bomlik le.
Az orális adagolásra alkalmas készítmények tartalmazhatnak a gyomorsavat semlegesítő puffer szereket is. Ilyen pufferként használhatunk szerves vagy szervetlen szerekből, például gyenge savat vagy konjugált sókkal kevert bázisokat.
A topikális szájban történő adagolásra a készítmények lehetnek cukorkák, melyek hatóanyagot tartalmaznak, ízesített alapanyagban, rendszerint szacharózban, tragantmézgában vagy gumiarábikumban, lehetnek továbbá pasztillák, melyek a hatóanyagot inért közegben, például zselatinban és glicerinben tartalmazzák, vagy tartalmazhatnak szacharózt és gumiarábikumot, továbbá alkalmazhatunk a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóban tartalmazó szájvizeket.
A rektális adagolásra kúpokat állíthatunk elő, melyek megfelelő alapanyagot, például kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmaznak.
A vaginális adagolásra szolgáló készítményeket előállíthatjuk pesszárium, tampon, krém, gél, pép, hab vagy spray • · * · · ·« · ·· · * · • · · ♦ «
- 14 formájában, melyek a hatóanyagon kívül hordozóként az ismert hordozókat tartalmazhatják.
A parenterális adagolásra alkalmas készítményekben lehet vizes vagy vízmentes izotóniás steril oldat, amely tartalmazhat antioxidánst, puffért, bakteriosztatikumot és olyan oldószert, amelytől a készítmény a paciens vérével izotóniássá válik. Továbbá használhatunk vizes vagy vízmentes steril szuszpenziót, amely szuszpendálószert és sűrítőszert, például liposzómát vagy más mikropartikuláris rendszert tartalmaz, melyeknek az a célja, hogy a vegyületet eljuttassák a vér komponenseihez vagy egy vagy több egyéb szervhez. A készítményt előállíthatjuk egységdózis vagy multidózisú lezárt konténer formájában, például ampullában, fiolában, és liofilizált körülmények között tárolhatjuk. Ehhez csak a steril folyékony hordozót, például injekciós vizet kell hozzáadni közvetlenül a használat előtt. Külső injekciós oldatot és szuszpenziót steril porokból állíthatunk elő, továbbá granulátumból, és a fent említett tablettákból.
A transzdermális adagolásra alkalmas készítményeket különálló tapaszok formájában állíthatjuk elő, melyek hosszú ideig szoros érintkezésben maradnak a paciens epidermiszével, ezek a tapaszok előnyösen adott esetben pufferezett vizes oldat formájában tartalmazzák a hatóanyagot, például 0,1 - 0,2 mól koncentrációban, a vegyületre vonatkoztatva.
A hatóanyagot iontoforézissel is szállíthatjuk a tapaszból a Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986) irodalom szerint.
Előnyös egységdózisú készítmények azok, amelyek egy napi dózist vagy egységet, napi aldózist vagy megfelelő töredékét tartalmazzák a hatóanyagnak, például 1 - 1500 mg, előnyösen 5 1000 mg, és még előnyösebben 10 - 700 mg hatóanyag mennyiségben a bázis vegyúletre vonatkoztatva.
A fent említett komponenseken kívül a találmány szerinti készítmények más ismert komponenseket is tartalmazhatnak, például orális adagoláshoz szükséges további komponenseket, mint amilyenek az édesítőszer, sűrítőszer és ízesítőszerek.
A találmány kiterjed továbbá gyógyászati készítményekre is, amelyek az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját megfelelő hordozóval együtt tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületeket, sóit és szolvátjait ismert módon állíthatjuk elő az alábbi módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületeket, sókat és szolvátjaikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 - R7 és X jelentése a fenti és Z jelentése kilépő csoport, NR8R9 általános képletű aminnal vagy megfelelő származékával reagáltatunk. Kilépő csoport lehet halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy aktivált észter, például N-hidroxi-szukcinimid, pentafluor-fenil-, nitrofenil, 1-hidroxi-benzotriazol-csoport vagy vegyes anhidridek, például etoxi-karboniloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, például etoxicsoport. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben, például diklór-metánban végezzük -20 és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-25 °C-on. Az amin származékai közé tartoznak a hidrát és hidroklorid-származékok, például NH4OH vagy NH4CI.
Ha R® és r9 hidrogénatom, akkor az (I) általános képletű »·
* 9 9 9 9 · ♦ · 9
- 16 -
vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános
képletű vegyületet - ahol X jelentése halogénatom, előnyösen
klór- vagy brómatom, amin hidratált formájával, például
ammónium-hidroxiddal reagáltatunk megfelelő szerves oldószerben, például diklór-metánban, 0 - 25 ’C közötti hőmérsékleten.
Az rG vagy R7 helyén hidroxil csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, ha egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, például etoxicsoport, a hidroxilcsoport megfelelően védett, például SiMe2-t-butoxi-csoporttal, aminnal reagáltatunk, amely hidroklorid formájában van jelen, például ammónium-kloriddal, ΜββΑΙ jelenlétében semleges körülmények között, majd semleges körülmények között a védőcsoportot, például piridiniumpara-tolulszulfonáttal eltávolítjuk.
Az R6 vagy R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R^ vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő halogénezéssel, például N-bróm-szukcinamiddal, majd hidrolízissel, például ezüst-karbonáttal. Az R^ és/vagy R7 helyén allil-hidroxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R6 vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő oxidációval, például szelénium-dioxiddal.
A Z helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R1 - R7 jelentése a fenti és X jelentése a fenti, halogénezőszerrel történő reagáltatással, például oxalil17 kloriddal vagy tionil-kloriddal megfelelő szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, diklór-metánban, adott esetben katalizátor, például dimetil-formamid jelenlétében, -20 °C és a reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A Z helyén alkoxi-, például etoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ha megfelelő poláros oldószerben reagáltatjuk, például szerves alkoholban, például etanolban, adott esetben katalitikus mennyiségű sav jelenlétében, például para-toluolszulfonsav jelenlétében 0 °C-tól reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.
A Z helyén aktivált észtert tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása a (III) általános képletű vegyületekből történhet fenol vagy N-hidroxi-vegyülettel történő reagáltatással vagy karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel vagy 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimiddel oldószerben, például dimetil-formamidban vagy diklór-metánban 0-50 °C-on.
A (III) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületek dehidrálásával állíthatjuk elő, ahol R1 - R7 és X jelentése a fenti, megfelelő dehidrálószerrel reagáltatva, például savval, például trifluor-ecetsawal, megfelelő szerves oldószerben, például diklór-metánban, -20 °C és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő 1-6 szénatomos alkil-észter bázissal, például nátrium-hidroxiddal történő elszappanosításával állíthatjuk elő megfelelő poláros
9 · ·· ·*· · ··<
oldószerben, például etanolban, 0 °C és reflux hőmérséklet kö- 18 zötti hőmérsékleten, vagy vizes savval, például sósavval, 0 °C és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten.
Az vagy R7 helyén védett hidroxilcsoportot, pédául
SiMe2t-butilcsoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű észtereket semleges körülmények között, például Martin Sulfurane bisz[a,a,-bisz(trifluor-metil)-benzolmetanoláto]-difenil-kén) jelenlétében dehidrálhatjuk a megfelelő (II) általános képletű védett tartalmazó vegyületekké, ahol Z jelentése hidroxilcsoportot szénatomos alkoxi- például etoxicsoport.
A (IV) általános képletű észterek előállítása a (V) általános képletű vegyületekből történhet, ahol R1 - R7 és X jelentése a fenti, ha hal CH2CO2R képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol hal jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom, és R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, például etilcsoport, fém, például cink, előnyösen aktivált cink jelenlétében, és katalitikus mennyiségű halogén, például jód jelenlétében, megfelelő szerves oldószerben, például etil-éterben vagy benzolban, 0 °C - reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, vagy pedig etil-acetát lítium-sójával reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, -100 °C és szobahőmérséklet, például -80 °C és -70 °C közötti hőmérsék leten.
Az R6 vagy R7 helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű nem védett hidroxivegyületből állíthatjuk elő a semleges körülmények között bázis, például imidazol jelenlétében védőcsoportot viszünk rá, például t-butil-dimetil-szilil-kloriddal.
Az r6 vagy R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogén, például brómvegyületből állíthatjuk elő hidrolízissel semleges körülmények között, például ezüst-karbonáttal.
Az R6 vagy R7 helyén allil-alkil-, például metilcsoportot tartalamzó (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az R6 és/vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyűletekből bázissal történő reagáltatással, például nátrium-hidriddel, majd alkilezéssel, például metil-jodiddal.
Az (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyűletekből állíthajtuk elő, ahol R1 - R7, X és Z jelentése a fenti, előnyösen Z jelentése halogénatom, például klóratom, ciklizálással, Lewis-sav, például alumínium-klorid jelenlétében oldószerben, például diklór-metánban, 0 °C és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A Z helyén halogén, például klór vagy brómatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsavból állítjuk elő halogénezőszerrel, például oxalil-kloriddal vagy tionil-kloriddal tisztán vagy szerves oldószerben, például metilén-kloridban vagy N,N-dimetil-formamidban, 0 °C - reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.
A Z helyén alkoxi-, például etoxicsoprotot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R1 - R7 és X jelentése a fenti, megfelelő szerves alkohollal, például etanollal történő reagál20 tatással, adott esetben katalitikus mennyiségű sav, például para-toluolszulfonsav jelenlétében, 0 °C-tól a reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.
A karbonsavakat előállíthatjuk a megfelelő 1-6 szénatomos alkil-észter bázissal, például nátrium-hidroxiddal történő szappanosításával poláros oldószerben, például vízben vagy etanolban, 0 °C-tól reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, vagy vizes savval, például sósavval 0 °C-tól reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.
Az X helyén oxigéntől eltérő karbonsavakat előállíthatjuk (VIII) általános képletű vegyületből, ahol R és R1 - R6 jelentése a fenti, és n értéke 0 vagy 1, erős bázissal történő monodezészterezéssel, például vizes kálium-hidroxiddal reflux hőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyület és (X) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő, ahol R, R1 - R^ és n jelentése a fenti, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom, szerves oldószerben, például vízmentes dietil-éterben, és adott esetben réz-halogenid, például réz(I)jodid jelenlétében, -50 °C és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A (IX) képletű vegyületeket előállíthatjuk a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek reagáltatásával, ahol R, R5 és R6 jelentése a fenti, m értéke 1 vagy 2, a reakciót szerves oldószerben, például etil-éterben vagy diklór-metánban szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig végezhetjük.
A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogén, például bróm- vagy klórvegyülétből állíthatjuk elő standard módszerrel, amely az irodalomból jól ismert szakember számára. A halogén vegyületeket magukat kereskedelmi forgalomban lehet beszerezni, vagy ismert módon előállíthatók.
A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a következő irodalom szerint is: E. L. Eliel, R.O. Hutchins és Sr. M. Knoeber, Organic Synthesis Coll. VI. kötet, 442, 1988, a megfelelő, szakember számára nyilvánvaló módosításokkal.
A (XI) és (XII) képletű vegyületeket a kereskedelemből szerezhetjük be, vagy az irodalomból ismert módon állíthajtuk elő.
Az észtereket (XIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R, R1 - R4, R6 és R7 jelentése a fenti, a kettőskötés redukálásával, például katalitikus redukálással, például platina-oxid és hidrogén jelenlétében megfelelő szerves oldószerben, például etanolban 20 - 60 °C hőmérsékleten.
Ha X jelentése oxigénatom, az észtereket előállíthatjuk úgy, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R, R1 - R6 és Z jelentése a fenti, a reakciót szerves oldószerben bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében végezzük.
A (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők vagy szakember számára jól ismert irodalmi módszerrel állíthatjuk elő.
A (XIII) általános képletű vegyületeket (XVI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R1 - R4, R6 és R7 jelentése a fenti, észterezéssel, megfelelő szerves alkohol segítségével, például etanollal, adott esetben katalitikus mennyiségű sav, például sósav, para-toluol-szulfonsav vagy tionil-klorid jelenlétében, 20 - 60 °C-on.
A (XVI) általános képletű vegyületeket arra is felhasználhatjuk, hogy közvetlenül előállítjuk a megfelelő telítetlen savat a kettőskötés redukálásával, például katalitikus redukálásával, például palládium vagy platina-oxid és hidrogén segítségével szerves oldószerben, például etanolban, 0 °C-tól reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.
A (XVI) általános képletű vegyületeket (XVII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R1 - R4 és R8 jelentése a fenti, H00CCHR7C00H-val történő reagáltatással szerves bázisban, például piridinben, adott esetben szerves oldószerben, például diklór-metánban, adott esetben katalitikus mennyiségű bázis, például piperidin jelenlétében, 0 °C-tól reflux hőmérsékletig.
A (XVII) általános képletű vegyületeket és a HOOCCHR7COOH-t kereskedelemből beszerezhetjük, vagy szakember számára ismert módon előállíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy R8R9NCOCH2PO (OR) 2 képletű vegyületet - ahol R, R8 és R9 jelentése a fenti - bázissal, például nátrium-hidriddel reagáltatunk szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban, majd a kapott anionos vegyületet (VI) vagy (Vla) képletű vegyülettel reagáltatjuk, 0 °C-tól reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. Az anionos stabilizálószer például kálium-hexametil-diszilazán vagy koronaéter, például 1523
-korona-5 hozzáadásával a reakciót segíthetjük elő.
Az R8R9NCOCH2PO(OR)2 képletű vegyületet R, R8 és R9 jelentésétől függően kereskedelemben beszerezhetjük, vagy a szakember számára nyilvánvaló irodalmi módszerrel előállíthatjuk. Ezeket a vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő R8RONCOCH2Z - ahol Z jelentése a fenti - képletű vegyületet P(OR)3 képletű vegyülettel reagáltatunk szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 0 - 50 °C-on.
Az R8R9NCOCH2Z képletű vegyületet előállíthatjuk a megfelelő R8R9NH képletű vegyület és ZCH2COZ képletű vegyület reagáltatásával szerves oldószerben, például dietil-éterben, 0 °C-tól reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.
A R8R9NH képletű vegyületet kereskedelemből beszerezhetjük vagy ismert módon előállíthatjuk. A ZCH2COZ képletű vegyület is kereskedelemben hozzáférhető, vagy szakember számára ismert módon előállítható.
Az (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy egy R8R9NCOCH2P( + ) (Ph) 3CI8 < ’) - ahol R8, R9 és Z jelentése a fenti és Ph jelentése fenilcsoport, és bázis, például nátrium-hidrid megfelelő szerves oldószerben, például dimetoxi-etánban 0-50 °C-on történő reagáltatásával, és a kapott anionos vegyúletet (V) képletű vegyülettel reagáltatjuk 0 °C-től reflux hőmérsékletig.
Az R8R9NCOCH2P( + ) (Ph)3Cl(-) előállítható úgy, hogy a megfelelő R8R9NCOCH2Z képletű vegyületet körülbelül 50 mólfc-os P(Ph>3 (trifenil-foszfin) feleslegével reagáltatunk szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 20 °C-tól reflux hőmérsék24 létig.
Az R8R9NCOCH2Z képletű vegyület előállítása a fent leírt módon történik.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk közvetlenül is (III) általános képletű vegyületekből megfelelő kondenzálószerrel történő reagáltatással, például diciklohexil-karbodiimiddel vagy klórhangyasav-etil-észterrel, majd az így keletkezett aktivált észtert a megfelelő HNR8R9 képletű aminnal reagáltatjuk.
Ha R5 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése hidroxilcsoport, az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk R5 és R8 helyén közösen karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből is, ha a karbonilcsoportot redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel megfelelő oldószerben, például alkanolban, például etanolban redukáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és intermedierjeit, melyeket az előállításnál felhasználunk, egy vagy több alábbi, adott esetben végrehajtandó átalakításnak vethetjük alá:
(i) az (I) általános képletű vegyületet vagy intermedierjét sókká alakítjuk;
(ii) ha az (I) általános képletű vegyület sóját vagy intermedierjét képezzük, akkor ezt a sót (I) általános képletű vegyületté vagy intermedierjévé alakítjuk.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit világítjuk meg.
1. példa (Ε)-2-(6-fluor-1-indanilidén)-acetamid
a) 3-(4-Fluor-fenil)-propionsav előállítása
300 g 1,8 mól Aldrich-féle 4-fluor-fahéjsav és 9 g 5 %-os palládium csontszén 3 liter etanollal készített elegyét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 4,5 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet Celiten, azaz diatómaföldön keresztül leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 275,1 g, 91 % 3-(4-fluor-fenil)-propionsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 86-88 °C-on olvad.
b) 3-(4-Fluor-fenil)-propionil-klorid előállítása
275,1 g, 1,6 mól 3-(4-fluor-fenil)-propionsav és 300 ml,
4,1 mól tionil-klorid elegyét 3 óra hosszat melegítjük refluxig, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban ledesztilláljuk. 287,6 g, 96 % 3-(4-fluor-fenil)-propionil-kloridot kapunk halványrózsaszín olaj formájában, amely 15 Hgmm nyomáson 120-122 °C-on forr.
c) 6-Fluor-1-indanon előállítása
287,6 g, 1,5 mól 3-(4-fluor-fenil)-propionil-klorid 1,4 liter diklór-metánnal készített oldatát 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 226 g, 1,7 mól Aldrich alumínium-klorid 2,2 liter diklór-metánnal készített jéghideg mechanikusan kevert szuszpenziójához nitrogén áramban. A kapott sárgásfekete oldatot 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az oldatot egymás után 2 liter vízzel, 2 liter 1 n nátrium-hidroxiddal, 2 liter vízzel és 2 liter telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szülfát felett szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk.
229,1 g, 99 % cserszinű szilárd anyagot kapunk, melyet diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 215,7 g, 93 % 6- fluor-l-indanon keletkezik fehéres színű kristályok formájában. Olvadáspont: 57-59 °C.
d) Etil-2-(6-Fluor-l-hidroxi-l-indanil)-acetát előállítása (i) 5,0 g, 33,3 mmól 6-fluor-l-indanon 8,3 g, 50 mmól Aldrich etil-bróm-acetát, 3,2 g, 50 mmól aktivált cinkpor [Mallinckrodt; Org. Synth. Coll. 6. kötet, 290, 1988] és néhány csepp jód 100 ml dietil-éter és benzol 1:1 arányú elegyével készített elegyét visszafolyató hűtő alatt nitrogén áramban 24 óra hosszat melegítjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben intenzíven híg ammónium-hidroxid feleslegével keverjük, szárítjuk, bepároljuk. 7,6 g, 97 % 2-(6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-acetátot kapunk sárga színű olaj formájában 7,6 g mennyiségben (97 %-os termeléssel).
(ii) 1,8 g, 20 mmól etil-acetátot hozzácsepegtetünk 20 ml Aldrich-féle tetrahidrofuránban oldott szárazjég és acetonfürdőn hűtött kevert lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid 1 n oldatához nitrogén áramban. 15 perc múlva hozzácsepegtetjük 3 g, 20 mmól 6-fluor-l-indanon 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a kapott elegyet szárazjég és aceton fürdőn 1 óra hosszat keverjük. Az 1 n 20 ml sósavoldatot hozzáadjuk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 5,3 g halványsárga olajat kapunk. Az elegyet szilikagél 60 oszlopon kromatografáljuk, diklór-metán és hexán 1:1 arányú
elegyétől diklór-metánig terjedő lineáris gradienssel
eluáljuk. A csak 2-(6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-
-acetátot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban
bepároljuk. 3,1 g, 65 % színtelen olajat kapunk.
e) 2 -(6-Fluor-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsav előállítása g, 0,18 mól 2-(6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetát, 180 ml 1 n nátrium-hidroxid és 280 ml abszolút etanol elegyét szobahőmérsékleten 18 órát keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist híg sósavval pH 3-ig savanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk, majd ily módon 37,7 g, 100 % sárga színű olaj formájában 2-(6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsavat kapunk. Ez a vegyület állás hatására szobahőmérsékleten spontán dehidratálődik, hacsak azonnal nem reagáltatjuk tovább trifluor-ecetsavval, és így olefin elegyet kapunk.
f) Lítium-2-(6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-acetát előállítása g, 8,4 mmól 2-(6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetát,
8,4 ml 1 n lítium-hidroxid és 13 ml vízmentes etanol elegyét 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, 100 ml toluollal hígítjuk, vákuum- bán bepárovla 1,4 g, 77 % fehér szilárd anyag formájú lítium-2- (6-fuor-l-hidroxi-l-indanil)-acetátot kapunk.
g) (E)-2-(6-fluor-1-indanilidén)-ecetsav előállítása
1,5 ml trifluor-ecetsavat hozzáadunk 0,5 g, 2,3 mmól lítium-2-(6-fluor-1-hidroxi-l-indanil)-acetát kevert, jég és metanolos fürdőn hűtött 13,5 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához. 15 perc múlva az elegyet vákuumban bepároljuk, a kapott fehér szilárd anyagot vizes acetonból kristályosítjuk, és így 0,32 g, 73 % fehér kristály formájú (E)-2-(6-fluor-l- indanilidén)-ecetsavat kapunk, amely azonos az li) példa termékével. Olvadáspont: 203-205 °C, és az NMR-jük is azonos.
h) (E)-2-(6-Fluor-1-indanilidén)-ecetsav előállítása
100 ml trifluor-ecetsavat hozzáadunk 37,5 g, 0,18 mól 2-(6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsav 900 ml diklór-metánnal készített kevert és jeges metanol fürdőn hűtött oldatához. 15 perc múlva az elegyet vákuumban bepárolva 33 g, 95 % 203-205 °Con olvadó (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk sárgáscserszinű szilárd anyag formájában.
i) (E)-2-(6-Fluor-1-indanilidén)-acetil-klorid előállítása
384 mg, 2 mmól (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-ecetsav 10 ml benzollal készített jéghideg kevert szuszpenzióját 761 mg, 6 mmól oxalil-kloriddal kezeljük, és hagyjuk 1,5 óra hosszat melegedni szobahőmérsékletre. A kapott sárga oldatot vákuumban bepárolva (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetil-kloridot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában 421 mg mennyiségben, 100 %-os termeléssel. Olvadáspont: 97-99 °C.
• · ·
- 29 j) (Ε)-2-(6-Fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
17,6 ml, 134 mmól 29,6 %-os vizes ammónium-hidroxid oldatot hozzácsepegtetünk 14,1 g, 67 mmól (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid 165 ml diklór-metánnal készített jeges fürdőn tartott hűtött oldatához. 1 óra múlva a kapott fehér csapadékot leszűrjük, 600 ml etil-acetátban feloldjuk és 3 x 300 ml vízzel mossuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a kapott fehéres színű szilárd anyagot hexánnal mossuk, és 11,6 g, 91 % (E)-2-(6-fluor-1-
-indanilidén)-acetamidot kapunk. Olvadáspont: 180-183 °C.
2. példa (E)-2-(6-Fluor-1-indanilidén)-acetamid előállítása
0,5 g, 2,6 mmól (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-ecetsav 10 ml diklór-metánnal készített kevert szuszpenzióját -20 °C-on egymást követően cseppenként 0,3 g, 2,6 mmól Aldrich-féle klórhangyasav-etil-észterrel 0,3 g, 2,6 mmól Eastman féle trietil-aminnal kezeljük. Az elegyet -20 °C-on 2 órát keverjük, majd vízmentes ammónia diklór-metánnal készített 12 ml, 0,8 mólos oldatát adjuk hozzá (ha vizes ammónium-hidroxidot használunk, a vegyes anhidrid részben savvá hidrolizálódik). Az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően egymás után vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A diklór-metános fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepárolva 0,18 g (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamid és 2-(5-fluor-lH-indén-3-il)-acetamid 6:1 arányú elegyét kapjuk.
3. példa (E)-N-Etil-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet az 5. példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy az 5. példában használt ciklopropil-amint 70 tömeg%-os vizes etil-aminnal helyettesítjük. A (E)-N-etil-2-(6-fluor-1-indanilidén) -acetamidot tartalmazó kromatográfiás oldatokat spin bepárlóval vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán és hexán elegyéből történő átkristályosítás során 1,7 g (68 %) (E) N-etil-2-(6-fluor-l-inanilidén)-acetamidot kapunk, amely 125-127 °C-on olvad.
4. példa (E)-N-Ciklopropil-2 -(6-fluor-1-indanilidén)-acetamid (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített jéghideg kevert oldatához 1,65 g, 28,86 mmól ciklopropil-amint adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük egész éjjel. Az elegyet vákuumban bepárolva szilárd maradékot kapunk, melyet feloldunk 300 ml etil-acetátban. 75 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist vákuumban spin-bepárlóval bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán 0:1 - 1:1 gradienst! eluálószerrel eluáljuk, a csak a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és spin bepárlóval vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 1,6 g, 76 % (E)-N-ciklopropil-
2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér porszerű szilárd anyag formájában, amely 124-127 °C hőmérsékleten olvad.
Analóg módon állítjuk elő az (E)-N-etil-2-(6-fluor-l-indanilidén)-N-metil-acetamidot úgy, hogy ciklopropil-amin • · « • · · ·
- 31 helyett 3,5 ml, 0,025 mól Aldrich N-etil-metil-amint használunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 - 1:2 gradiensú elegyét használjuk. A kromatográfiás frakciókat, amelyek (E)-N-etil-2-(6-fluor-l-indanilidén)-N-metil-acetamidot tartalmaznak, vákuumban spin bepárlással bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 1,32 g (61 %) (E)-N-etil-2-(6-fluor-l-indanilidén)-N-metil-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 74-77 °C-on olvad.
5. példa (E)-2-(4,6-difluor-1-idanilidén)-acetamid
a) 3-(2,4-difluor-fenil)-propánsav előállítása g (0,16 mól Aldrich) 2,4-difluor-fahéjsav és 0,5 g (EM Scientific) platina-oxid-hidrát 140 ml 95 %-os etanollal készített elegyét Parr-féle hidrogénező készülékbe helyezzük. A megfelelő mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 29,7 g, 98 % 3-(2,4-difluor-fenil)-propánsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. 1 g acetonitril és víz elegyéből átkristályositva 0,61 g 3-(2,4-difluor-fenil)-propánsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 104-106 °C.
NMR (DMSO-dg) : d 12,2 (széles, 1H) , 6,98-7,40 (m, 3H) ,
2,81 (t, 2H), 2,51 (t, 2H).
Elemanalízis a 0<)ΗθΡ2θ2 képlet alapján (molekulatömeg:
186,15) :
Számított: C % 58,06, H % - 4,33; Talált: C % - 57,94, H % - 4,36.
• · • · · ·« « • * · · · « · · · ·
b) 4,6-Difluor-1-indanon előállítása
28,7 g, 0,15 mól 3-(2,4-difluor-fenil)-propánsav és 5 csepp dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 50 ml Aldrich oxalil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, az oxalil-klorid feleslegét vákuumban ledesztillálva 3-(2,4-difluor-fenil)-propionil-kloridot kapunk. 3-(2,4-difluor-fenil)-propionil-klorid 300 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 23,4 g, 0,18 mól Aldrich alumínium-klorid 300 ml diklór-metánnal készített elegyéhez jeges fürdő hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet 3,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd egész éjjel hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 1500 ml jeges vízbe öntjük, a két fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist egymás után 0,1 n vizes nátrium-hidroxiddal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 21,7 g nyers
4,6-difluor-l-indanont kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, hexán és diklór-metán 3:1 arányú elegyével eluálva. 10,1 g világossárga szilárd anyagot kapunk. 0,5 g terméket kristályosítunk át aceton és víz elegyéből, és 0,2 g 4,6-difluor-l-indanont kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 97-99 °C.
NMR (CDC13) : d 7,02-7,27 (m, 2H) , 3,12 (t, 2JH) , 2,76 (m, 2H).
Elemanalízis a C9H5F2O képlet alapján (molekulatömeg: 168,14):
• · ·
- 33 Számított: C % = 64,29, H % = 3,60;
Talált: C % = 64,18, H % = 3,61.
c) 2-(4,6-Difluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetát előállítása
12,6 g, 0,08 mól 4,6-difluor-l-indanon és 19 mól, 0,11 mól Aldrich etil-bróm-acetát 7,5 g, (0,11 mól, Aldrich) , aktivált cinkpor, (Org. Syn. Coll. 6. kötet, 290, 1988) és néhány jódkristály 300 ml dietil-éter és toluol 1:1 arányú elegyével készített elegyét 30-35 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat melegítjük nitrogén atmoszférában. Hozzáadunk még néhány kristály jódot, és a hőmérsékletet 40-45 °C-ra állítjuk. Az elegyet további 24 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 450 ml dietil-éter, 135 ml koncentrált ammónium-hidroxid és 135 ml víz elegyével kezeljük. A vizes fázist elválasztjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 22,7 g nyers 2-(4,6-difluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetátot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk diklór-metán és hexán 9:1 arányú elegyével eluálva, 12,7 g, 66 % sárga olajat kapunk.
NMR (CDC13) : 6,67-6,88 (m, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,02 (m, 1H) , 2,75 (2m's, 3H), 2,31 (m, 2H), 1,28 (t, 3H).
Elemanalízis a C13H14F2O3 képlet alapján (molekulatömeg: 256,24):
Számított: C % 60,93, Hl- 5,51; Talált: Cl- 60,68, Hl- 5,50.
d) 2-(4,6-difluor-1-hidroxi-1-indanil)-ecetsav előállítása g, 0,047 mól 2-(4,6-difluor-1-hidroxi-1-indanil)-etil-acetát és 48 ml, (0,048 mól, Universal Scientific Supply Co.) 1 n nátrium-hidroxid 75 ml etanollal készített elegyét 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 48 ml, (0,048 mól Universal Scientific Supply Co.-től beszerzett) 1 n sósavval semlegesítjük és dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Kvantitatív termeléssel kapjuk a nyers 2-(4,6-difluor-1-hidroxi-l-indanil)-ecetsavat. Ezt az anyagot azonnal felhasználjuk további tisztítás nélkül.
e) (E)-2-(4,6-difluor-1-indanilidén)-ecetsav előállítása
39,9 g, 0,35 mól trifluor-ecetsavat hozzácsepegtetjük 11,3 g, 0,05 mól 2-(4,6-difluor-1-hidroxi-l-indanil) -ecetsav 250 ml diklór-metánnal készített jég és metanol fürdőn hűtött kevert elegyéhez. 35 perc múlva az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz diklór-metánt adunk, és az elegyet vákuumban koncentráljuk. Ezt az eljárást mégegyszer megismételve 6,4 g nyers (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk. 0,9 g aceton és víz elegyéből átkristályosítva 0,15 g (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén) -ecetsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 238-239 °C.
NMR (DMSO-dg) : d 12,25 (széles, 1H) , 7,23-7,65 (m, 2H) ,
6,46 (t, 1H), 3,20-3,28, 2,97-3,20 (2m's, 4H); állandó-állapotú nOe: sugárzás 6,46 d-nmél, megfigyelt: 21,6 % nOe 7,64 d-nél.
• ·
- 35 Elemanalízis a C11H3F2O2 képlet alapján (móltömeg: 210,17):
Számított: C % = 62,86, H % = 3,84;
Talált: C % = 62,76, H % = 3,86.
f) (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-acetil-klorid előállítása
5,49 g, 0,026 mól (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-ecetsav ml, azaz 5 csepp diklór-metán és dimetil-formamid elegyével készített szuszpenzióját 6,6 g, 0,052 mól Adrich oxalil-kloriddal kezeljük, és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
g) (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
1,7 ml, 0,26 mól 30 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot
hozzácsepegtetjük 2,97 g, 0,013 mól (E)-2-(4,6-difluor-l-inda-
nilidén)-acetil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített jeges
fürdőn hűtött kevert oldatához. 4,5 óra múlva az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot megosztjuk 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szülfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyével eluálva, és a kapott szilárd anyagot pentánnal eldörzsölve 1,63 g, 60 % (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 178-180 °C.
NMR (DMSO-dg) : d 6,94-7,45 (m, 4H) , 6,46 (s, 1H) , 2,943,00, 3,21-3,27 (2m'S, 4H) ; állandó-állapotú nOe: sugárzás: 6,46 • * · · * « · · ·*· d-nél, megfigyelve: 19 % nOe 7,26 d-nél.
Elemanalízis a C11H9F2NO képlet alapján (móltömeg: 209,19): Számított: C % = 63,15, H % = 4,34, N % = 6,70;
Talált: C % = 63,07, H % = 4,36, N % = 6,67.
h) (E)-2 -(4-klór-1-indanilidén)-ecetsav előállítása
25,1 ml trifluor-ecetsavat hozzáadunk 10,4 g, 0,05 mól 2-(4-klór-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsav jég és metanol fürdőn hűtött kevert oldatához. 30 perc múlva az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz diklór-metánt adunk, és vákuumban bepárolva 6,5 g, 68 % fehér szilárd anyagot kapunk. 0,98 g acetonitril és 2-propanol elegyből átkristályosítva 0,62 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely 233-234 °C-on olvad.
NMR (DMSO-dg) : d 12,15 (széles, 1H, COOH) , 7,30-7,81 (m,
3H, Ar), 6,41 (s, 1H, =CH), 3,00-3,06, 3,10-3,22 (2m's, 4H, 2 x CH2) , állandó-állapotú nOe: sugárzás: 6,41 d-nél, megfigyelve:
19,7 % nOe 7,79-nél.
i) (E)-2-(4-klór-l-indanilidén)-acetil-klorid előállítása
5,5 g, 0,03 mól (E)-2-(4-klór-l-indanilidén)-ecetsav 50 ml, azaz 5 csepp dimetil-formamid és diklór-metán elegyével készített szuszpenzióját 6,6 g, 0,05 mól oxalil-kloriddal kezeljük és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot vákuumban bepárolva a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
j) (E)-2-(4-klór-l-indanilidén)-N-ciklopropil-acetamid előállítása
2,95 g (E)-2-(4-klór-l-indanilidén)-acetil-klorid (0,013 mól) 30 ml diklór-metánnal készített jéghideg oldatát 1,48 g (0,026 mól, Aldrich) ciklopropil-aminnal kezeljük, és az elegyet 4 óra hosszat keverjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát és 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyével felvesszük. Az etil-acetát fázist 5 %-os vizes nátrium-
- hidrogén-karbonát tál és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szülfát felett szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 3,5 g nyers olajos terméket kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott szilárd anyagot hexánnal eldörzsölve 2,46 g, 76 % (E)-2-
- (4-klór-l-indanilidén) -N-ciklopropil-acetamidot kapunk fehéres szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 140-142 °C.
NMR (DMSO-dg) : d 8,16, d, (1H, NH) , 7,29-7,51 (m, 3H, Ar) , 6,34 (t, 1H, =CH), 2,93-3,07, 3,18-3,31 (2m'S, 4H, 2XCH2), 2,72 (m, 1H, CH) , 0,62-0,72, 0,39-0,47 (2m's, 4H, 2XCH2), állandóállapotú nOe: sugárzás: 6,34 d-nél, megfigyelt: 20,3% nOe
7,46 d-nél.
Elemanalízis a C14H14CINO képlet alapján (móltömeg: 247,72): Számított: C % = 67,88, H % = 5,70, N % = 5,65;
Talált: C % = 67,86, H % = 5,74, N % = 5,58.
6. példa (E)-N-Ciklopropil-2-(4,6-difluor-1-indanilidén)-acetamid előállítása
2,97 g, 0,013 mól (E) -2-(4,6-difluor-1-indanilidén)-
-acetil-klorid 30 ml diklór-metánnal készített jéghideg
oldatát 1,48 g, 0,026 mól (Aldrich) ciklopropil-aminnal
kezeljük, és az elegyet 4 óra hosszat keverjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát és 5 %-os vizes nátrium38 • · · * 9 · ** « « « • ♦ · * *
-hidrogén-karbonát elegyében felvesszük. Az etil-acetátos fázist 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. A kapott szilárd anyagot eldörzsöljük pentánnal, és így 1,92 g, 59 % (E) -N-ciklopropil-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 156-158 °C-on olvad.
7. példa (E)-2-(4-Fluor-1-indanilidén)-acetamid
a) 2-fluor-fahéjsav-etil-észter előállítása
48,4 g, 0,29 mól (Aldrich) 2-fluor-fahéj sav és 5 ml tionil-klorid 650 ml etanollal készített oldatát visszafolyató hütő alatt 48 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd egymást követően 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, bepároljuk, és így 54,25 g (96 %) nyers 2-fluor-fahéjsav-etil-észtert kapunk. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
b) 3-(2-fluor-fenil)-etil-propionát előállítása
29,25 g, 0,176 mól 2-fluor-fahéjsav-etil-észter és 0,25 EM Scientific platina oxid hidrát 150 ml 95 %-os etanollal készített elegyét Parr-féle hidrogénező készülékbe helyezzük, és 2-4 atmoszféra hidrogén nyomáson rázzuk. A megfelelő mennyiségű hidrogén elfogyasztása után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 29,39 g (99 %) nyers 3-(2-fluor39
-fenil)-propionsav-etil-észtert kapunk. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
c) 3 -(2-Fluor-fenil)-propionsav előállítása
25,54 g, 0,13 mól 3-(2-fluor-fenil)-propionsav-etil-észter és 30 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat 130 ml vízzel készített elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, 2 x 100 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist jeges fürdőn lehűtjük, és a pH-t sósavval 3-ra állítjuk. A kapott fehér csapadékot leszűrjük, vízzel ismételten mossuk, vákuumban 60 °C-on 18 óra hosszat szárítjuk, és 18,66 g (85 %) 3-(2-fluor-fenil)-propionsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 72-74 °C-on olvad. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
d) 4-Fluor-l-indanon előállítása
18,64 g, 0,111 mól 3-(2-fluor-fenil)-propionsav és 5 csepp dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten 60 ml oxalil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, ameddig a gázfejlődés meg nem szűnik. Az oxalil-klorid feleslegét ledesztillálva 3-(2-fluor-fenil)-propionil-klóridőt kapunk. 3-(2-fluor-fenil)-propionil-klorid 230 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 16,25 g (0,12 mól) alumínium-klorid 230 ml diklór-metánnal készített elegyéhez, és az elegyet 3,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet 1200 ml jeges vízre öntjük, és a két fázist elválasztjuk. A diklór-metán fázist egymás után 2 x 100 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxiddal, majd 200 ml vízzel és végül 200 ml telített sóoldattal mossuk, náte*o ···· • · • · ·*· · · · · • ·
- 40 rium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerkén hexán és diklór-metán 9:1 arányú elegyét használjuk. 11 g nyers 4-fluor-l-indanont kapunk sárga szilárd anyag formájában, melyet aceton és víz elegyéből átkristályosítva 8,02 g, 48 % 4-fluor-l-indanont kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 71-72 °C.
NMR (DMSO-dg): d 7,51 (m, 3H, Ar), 3,13 (t, 2H, CH2) , 2,74 (t, 2H, CH2).
Elemanalízis a C9H7FO képlet alapján (mőltömeg: 150,152): Számított: C % = 71,99, H % = 4,70;
Talált: C % = 71,86, H % = 4,79.
e) 2-(4-Fluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetát előállítása
A vegyületet az 5c) példa analógiájára állítjuk elő, amelyben 2-(4,6-difluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetátot állítottunk elő, de 4,6-difluor-l-indanon helyett 15,53 g, 0,103 mól 4-fluor-l-indanont használunk. Szilikagélen kromatografálunk, etil-acetát és hexán 19:1 arányú elegyével eluálunk. 19,11 g (78 %) 2-(4-fluor-1-hidroxi-1-indani)-etil-acetátot kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
f) 2-(4-Fluor-l-hidroxi-1-indanil)-ecetsav előállítása
Ezt a vegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint ahogy az 5d) példában a 2-(4,6-difluor-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsavat, de 17,35 g, 0,0728 mól 2-(4-fluor-1-hidroxi-1-indanil)-etil-acetátot használunk 2-(4,6-difluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetát helyett, és kvantitatív termeléssel kapjuk a nyers 241
- (4-fluor-l-hidroxi-l-indanil) -ecetsavat. Ezt az további tisztítás nélkül azonnal felhasználjuk.
g) (E)-2- (4-fluor-l-indanilidén)-ecetsav előállítása
A vegyületet analóg állítjuk elő az 5e) példában leírt
- (E) -2- (4,6-difluor-l-indanilidén) -ecetsav előállításánál használt módszerrel, és 14,6 g, 0,069 mól 2-(4-fluor-l-hidroxi-1-indanil)-ecetsavat használunk 2-(4,6-fluor-l-hidroxi-1-indanil)-ecetsav helyett. Nyers (E)-2-(4-fluor-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk. Acetonitril és 2-propanol elegyéből átkristályosítva 6,85 g (52 %) (E)-2-(4-fluor-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 249-251 °C-on olvad.
h) (E) -2- (4-fluor-l-indanilidén) -acetil-klorid
Ezt a vegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint az 5f) példában leírt (E)-2-(4,6-dif luor-l-indanilidén)-acetil-kloridot és 5,77 g, 0,03 mól (E)-2-(4-fluor-l-indanilidén)-ecetsavat használunk (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-ecetsav helyett. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
i) (E)-2-(4-fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
2,11 g, 0,01 mól (E)-2-(4-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid 65 ml diklór-metánnal készített jéghideg oldatát 2,63 ml, 0,02 mól 30 %-os vizes alumínium-hidroxid-oldattal kezeljük, és az elegyet 18 óra hosszat keverjük. Az elegyhez hexánt adagolunk, és a szilárd anyagot leszőrve 1,63 g nyersterméket kapunk. Acetonitril és víz elegyéből átkristályosítva
1,11 g, 58 % (E)-2-(4-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk
- 42 fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 198-200 °C.
8. példa (E)-2-N-ciklopropil-(4-fluor-1-indanilidén)-acetamid előállítása
2,11 g, 0,010 mól (E)-2-(4-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid 65 ml diklór-metánnal készített jéghideg oldatát 1,39 ml, 0,02 mól ciklopropil-aminnal kezeljük, és az elegyet 18 óra hosszat keverjük. Az elegyhez hexánt adagolunk, és a szilárd anyagot leszűrjük, majd vízzel és hexánnal egymás után mossuk, így 1,22 g nyersterméket kapunk. Acetonitril és víz elegyéből átkristályosítva 0,83 g, 36 % (E)-2-N-ciklopropil-(4-fluor-l-
-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 121-122 °C.
9. példa
1(E)-2-(65-fluor-l-indanilidén)-acetamikd előállítása
a) 2-(5-fluor-1-hidroxi-l-indanil)-etil-acetát előállítása
Ezt a vegyületet analóg állítjuk elő az 5c) példában leírt módszerrel, ahol 14,77 g (0,098 mól, Fairfield) 5-fluor-l-indanont hasnzálunk a 2-(4,6-difluor-1-hidroxi-l-indanil)-etil-acetát helyett, és szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 9:1 arányú elegyével eluálva 19,56 g, 83 % analitikai tisztaságú 2-(5-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetátot kapunk halványsárga olaj formájában.
NMR (CDC13) : d 6,88-7,30 (m, 3H, Ar) , 5,30 (s, 1H, OH),
4,20 (q, 2H, CH2CH3) , 2,66-3,08 (m, 4H, 2CH2) , 2,30 (t, 2H,
CH2Ar), 1,28 (t, 3H, CH3) .
Elemanalízis a C13H15FO3 képlet alapján (móltömeg; 238,25):
Számított: C % = 65,54, H % = 6,35;
Talált: C % = 65,39, H % = 6,33.
b) 2-(5-Fluor-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsav előállítása
Ezt a vegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint ahogy az 5d) példában szerepel a 2-(4,6-difluor-1-hidroxi-l-indanil)-ecetsav előállításánál, oly módon, hogy 19,55 g, 0,082 mól 2-(5-fluor-
1-hidroxi-l-indanil)-etil-acetátot használunk a 2-(4,6-difluor-
1-hidroxi-l-indanil)-etil-acetát helyett, és így 14,70 g, 84 % nyers 2-(5-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot azonnal felhasználjuk további tisztítás nélkül.
c) (E) -2-(5-Fluor-l-indanilidén)-ecetsav előállítása
Ezt a vegyületet analóg állítjuk elő az 5e) példában leírt eljárással, ahol (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-ecetsavat állítottunk elő, de 14,70 g (0,069 mól) 2-(5-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsavat használunk 2-(4,6-difluor-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsav helyett. Acetonitril és 2-propanol elegyéből átkristályosítva 9,05 g, 68 % (E)-2-(5-fluor-l-indanilidén)ecetsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 240-242 °C hőmérsékleten olvad.
d) (E)-2-(5-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid előállítása
Ezt a vegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint az 5f) példában a (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-acetil-kloridot oly módon, hogy 5,77 g, 0,03 mól (E)-2-(5-fluor-l-indanilidén)-ecetsavat használunk (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-ecetsav helyett. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot további tisztítás nélkül felhasználjuk.
e) (E)-2-(5-fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet az lk) példában leírt módon állítjuk elő a (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítására oly módon, hogy 3,16 g, 0,015 mól (E)-2-(5-fluor-1-indanilidén)-acetil-kloridot használunk (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid helyett. Acetonitril és víz elegyéből átkristályosítva 1,28 g, 44 % (E)-2-(5-fluor-1-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 191-193 °C.
10. példa (E)-N-Ciklopropil-2-(5-fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
0,97 g, 0,005 mól (E)-2-(5-fluor-l-indanilidén)-ecetsav, 0,68 g (0,005 mól, Fluka) 1-hidroxi-benzo-triazol, 0,35 ml (0,005 mól, Aldrich) ciklopropil-amin és 0,96 g (0,005 mól, Sigma) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (melyet legutóbb adtun hozzá) 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, egymás után mossuk 3 x 50 ml 5 %-os vizes citromsav-oldattal, 2 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és nyers (E) -N-ciklopropil-2-(5-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva 0,52 g, 44 % (E) -N-ciklopropil-2-(5-fluor-1-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 137-138 °C-on olvad.
11. példa (E)-2-(6-Fluor-1-indanilidén)-acetamid alternatív előállítása
12,41 g (60,25 mmól, Aldrich) nátrium-hidrid 60 %-os ásványi olajjal készített diszperzió 30 ml tetrahidrofuránnal készített jéghideg kevert szuszpenziójához nitrogénáramban hozzáadunk 3,96 g (17,98 mmól, Aldrich) 15-korona-5-t, és 11,7 g (59,97 mmól, K&K-ICN) dietil-karbamoil-metil-szulfonátot és 9 g, 59,96 mmól 6-fluor-1-indanont 80 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet egész éjjel hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 200 ml jéghideg vízbe öntjük és 3 x 600 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyik szerves fázist egymást követően mossuk 200 ml-es 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit adagokkal és telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist kálium-karbonát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban spin bepároljuk, majd 200 ml diklór-metánnal is bepároljuk, hogy így nyúlós, szilárd maradékot kapjunk. A maradékot szilikagél 60-on kromatograf ál juk, etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével eluálva. A (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban spin bepároljuk. 2,38 g sárga szilárd anyagot kapunk, a nyerstermék diklór-metános oldatát hexánnal hígítva 2,16 g, 18,8 % (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk, amely 178-182 °C-on olvad.
NMR (DMSO-dg) : d 7,4-7,1 (m, 4H, Ar és NH) , 6,88 (széles S, 1H, NH), 6,37 (t, 1H, J - 2,54 Hz, (CH), 3,22-3,14 (m, 2H, CH2), 2,95-2,89 (m, 2H, CH2) ; állandó-állapotú nOe: sugárzás:
6,37 d-nél, jelentős megfigyelt nöe 7,33-7,28-nál.
Elemanalízis a CuHiqFNO képlet alapján:
Számított: C % = 69,10, H % = 5,27, N % = 7,33; Talált: C % = 69,01, H % = 5,29, N % = 7,28.
12. példa (E)-N-Ciklopropil-2-(5-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilidén)-acetamid előállítása
a) 2-(2-Fluor-fenil)-etil-bromid előállítása
360 ml, 48 %-os vizes hidrogén-bromid és 103,6 ml koncentrált kénsav elegyéhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 250 g (1,78 mól, Aldrich) 2-(2-fluor-fenil)-etanolt. A reakcióelegyet 7 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd 600 ml jégre öntjük, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egymás után telített nátrium-karbonáttal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szülfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 359,9 g (99 %) 2-(2-fluor-fenil)-etil-bromidot kapunk barna olaj formájában. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
NMR (CDC13): d 7,6-6,9 (m, 4H, ArH) , 3,6 (t, 2H, CH2)1,
3,2 (t, 2H, CH2).
b) 2-(2-(2-Fluor-fenil)-dietil-etil-malonát előállítása
1,5 liter abszolút etanolhoz szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 61,1 g (2,66 mól) nátrium-fémet adunk kis részletekben több órán keresztül. 24 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet 40 °C-ra melegítjük, és hozzácsepegtetünk 525,4 g, 3,28 mól dimetil-malonátot, majd 359,9 g, 1,77 mól 2-(2-fluor-fenil)-etil-bromidot. Az elegyet 8 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd a nyersterméket vákuum desztillációval tisztítjuk, 85-130 °C-on, és 0,60 Hgmm nyomáson, 312,6 g (62 %) 2-(2-(2-fluor-fenil)-etil)-dietil-malonátot kapunk tiszta olaj formájában.
NMR (CDC13) : d 7,6-7,0 (m, 4H, ArH) , 4,2 (q, 4H, 2X CH2) ,
3,4 (t, 1H, CH) , 2,6 (q, 2H, CH2) , 2,2 (t, 2H, CH2) , 1,2 (t, 6H, 2X CH3).
c) 2- [2- (2-Fluor-fenil)-etil]-malonsav előállítása
381,8 g, 1,35 mól 2-(2-(2-fluor-fenil)-etil)-dietil-malonát és 227,3 g, 4,1 mól kálium-hidroxid valamint 500 ml etanol és 500 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet jeges fürdőre helyezzük, és hozzáadunk 6 n 442 ml sósavat. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a vizes maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szül fát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 309,3 g (100 %) 2-(2-(2-fluor-fenil)-etil) -malonsavat kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
NMR (DMSO-dg): d 6,8-6,2 (m, 4H, ArH), 2,4 (t, 1H, CH) ,
1,9 (q, 2H, CH2), 1,3 (t, 2H, CH2). IR (KBr): 1691 cm-1.
d) 4-(2-Fluor-fenil) -vajsav előállítása
147 g, 0,65 mól 2-(2-(2-fluor-fenil)-etil)-malonsavat 170 °C hőmérsékleten 2,5 órát melegítünk olaj fürdőn. Hűtés hatására cserszinű szilárd anyag formájában 117,3 g 4-(2-fluor-fenil)-vajsav kristályosodik (99 %-os termeléssel), ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
NMR (CDCI3): d 7,6-7,0 (m, 4H, ArH), 3,0-1,8 (m, 6H, 3 X
CH2) . IR (tisztán): 1709 cm-1.
e) 5-Fluor-tetralon előállítása
100 g, 0,55 mól 4-(2-fluor-fenil) -vajsav és 418,8 g, 3,51 mól tionil-klorid elegyét 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és így 110,1 g (100 %) 4-(2-fluor-fenil)-butiril-kloridot kapunk.
A 4-(2-fluor-fenil)-butiril-klorid 1 liter szén-diszulfiddal készített elegyéhez -78 °C-on 93,2 g, 0,7 mól alumíniumkloridot adunk hozzá részletekben 30 perc leforgása alatt. Az elegyet 30 percig melegítjük szobahőmérsékletig, majd visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat. A reakcióelegyet 500 ml jég és 500 ml 6 n sósav elegyébe öntjük, a szén-diszulfidős fázist elkülönítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 84,2 g, 93 %
5-fluor-tetralont kapunk cserszinű szilárd anyag formájában.
NMR (CDCI3) : d 7,7 (m, 1H, ArH), 7,1 (m, 2H, ArH), 2,9 (t, 2H, CH2), 2,6 (t, 2H, CH2) , 2,1 (q, 2H, CH2).
f) (E)-N-Ciklopropil-2-(5-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-
-naftilidin)-acetamid előállítása
Nátrium-hidrid ásványolajjal készített 60 %-os diszperziója (Aldrich) dimetil-szulfoxiddal készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogénáramban 21,5 g, 0,09 mól ciklopropil-karbamoil-metil-dietil-foszfonátot adunk.
A reakció enyhén exoterm. A kapott oldathoz hozzáadunk 13,7 g 5-fluor-l-tetralont (0,08 mól) dimetil-szulfoxidban. A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd 800 ml jéghideg vízre öntjük és 4 x 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 8 x 500 ml vízzel mossuk, szűrjük, és pin bepároljuk vákuumban.
Szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 35 - 50 % etil-acetát:hexánt használunk. A kapott szilárd anyagot pentánnal eldörzsöljük szobahőmérsékleten, és így 5,07 g (25 %) (E)-N-ciklopropil-2-(5-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetamidot kapunk, amely 148-149 °C-on olvad.
13. példa (E)-N-Ciklopropil-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilidén)-acetamid előállítása
a) 3-(4-fluor-benzoil)-propionsav előállítása
104,4 g (1,09 mmól, Aldrich) fluor-benzol és 93,5 g, 0,93 mól borostyánkősav-anhidrid 530 ml 1,2-diklór-benzollal készített elegyét 50 °C-ra melegítjük. Részletekben hozzáadunk 245 g, 1,84 mól alumínium-kloridot, miközben a hőmérsékletet 60 °C alatt tartjuk. 4 óra múlva 60 °C-on, majd 5 óra múlva 80 °C-on a reakcióelegyet 200 ml koncentrált sósav és 2 liter jeges víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 1 hexánba öntjük, és a kapott szilárd anyagot leszűrjük, pentánnal mossuk, és 164,1 g, 89 % 3-(4-fluor-benzoil)-propionsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 102-104,5 °C [J. Org. Chem. 26, 2667 (1961), irodalmi olvadáspont: 102,5-
103,5 °C).
b) 4-(4-Fluor-fenil)-vajsav előállítása
42,3 g, 0,22 mól 3-(4-fluor-benzoil) -propánsav és 3 g 10 %-os palládium-csontszén 200 ml ecetsavval készített elegyét 50 psi nyomáson és 25 °C-on 6 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 0,02 Hgmm nyomásnál desztilláljuk, és a termék kristályosítás után 4- (4-fluor-fenil)-vaj sav fehér szilárd anyag formájában, kitermelés: 97 %. olvadáspont: 44-46,2 °C [J. ammónium. Chem. Soc. 89. 386, 1967, olvadáspont: 45,5-46,5 °C] .
c) 7-Fluor-l-tetralon előállítása
68,2 g, 0,37 mól 4-(4-fluor-fenil)-vajsav és 155 g, 1,3 mól tionil-klorid elegyét 1,25 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk, és 75,3 g, 100 % 4-(4-fluor-fenil)-butiril-kloridot kapunk.
g, 0,5 mól alumínium-klorid, 600 ml szén-diszulfiddal készített elegyéhez hozzácsepegtetjük 75,3 g, 0,37 mól 4-(4fluor-fenil)-butiril-klorid 260 ml szén-diszulfiddal készített oldatát, miközben a belső hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Fél óra reflux után a reakcióelegyet 50 ml koncentrált sósav és 800 ml jeges víz elegyébe öntjük. Az elegyet leszűrjük, dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Nyers 7-fluor-l-tetralont kapunk. Vákuum desztillációval tiszta 7-fluor-l-tetralon keletkezik, amely 0,3 Hgmm-nél 83 ’C-on forr. 94 % fehér szilárd anyag formájában szilárdul meg. olvadáspont: 62-64 ’C [irodalom: J. Am. Chem.
• ·
Soc. 89, 386, 1967, olvadáspont: 63,5-65,0 °C].
d) (E) -N-Ciklopropil-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-1-
-naftilidin)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet a 12f) példa analógiájára állítjuk elő, 5-fluor-l-tetralon és (ciklopropil-karbamoil)-dietil-metil-foszfonát helyett 7,76 g, 0,05 mól 7-fluor-l-tetralont és 11,1 g, 0,05 mól (ciklopropil-karbamoil) -dietil-metil-foszfonátot használunk. Szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk. 4,38 g, 37 % (E)-N-ciklopropil-2- (7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetamidot kapunk, amely 122,8-123,3 °C-on olvad.
NMR (DMSO-dg): d 8,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J =
11,2 Hz, 1H) , 7,04-7,23 (m, 2H) , 6,33 (s, 1H) , 3,06 (m, 2H) , 2,69 (m, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 0,66 (m, 2H) , 0,40 (m, 2H);
állandó-áll apó tű nOe: besugárzás: 6,39d-nél, jelentős megfigyelt nOe 7,32 d-nél.
Elemanalízis a CisHjgFNO képlet alapján (móltömeg: 245,30): Számított: C % = 73,45, H % = 6,57, N % = 5,71;
Talált: C % = 73,38, H % = 6,64, N % = 5,67.
14. példa (E)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilidén)-N,N-dimetil-acetamid előállítása
a) 2- (6-Fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-hidroxi-l-naftil) -etil-acetát előállítása
5,4 g (61 mmól) etil-acetátot hozzácsepegtetünk szárazjég és aceton fürdőn hűtött és kevert 61 ml, 0,061 mól Aldrich 1 mólos lítium-bisz (trimetil-szilil) -amid tetrahidrofuránnal • ·
- 52 készített oldatához nitrogén áramban. 15 perc múlva hozzácsepegtetjük 10 g, 61 mmól 7-fluor-l-tetralon 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a kapott elegyet szárazjég és aceton fürdőn 1 óra hosszat keverjük. Hozzáadjuk 61 ml sósav 1 n oldatát, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és 15 g, 100 % halványsárga olajat kapunk. 1,5 g minta kromatografálásával szilikagél 60 oszlopon analitikai mintát kapunk, eluálószerként diklór-metán és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. A kizárólag 2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxi-1-naftil)-etil-acetátot tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepárolva 1,2 g, 80 % színtelen olajat kapunk.
NMR (DMSO-dg): d 6,93-7,31 (m, 3H, Ar), 5,28 (s, 1H, OH), 3,98 (m 2H, CH2OOC) , 2,60-2,87 (m, 4H, CH2CO, CH2), 2,12-2,28 (m, 1H, CH), 1,78-1,86 (m, 3H, CH2), 1,09 (t, 3H, CH3).
b) 2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-etil-acetát előállítása ml trifluor-ecetsavat hozzáadunk jég és metanol fürdőn hűtött kevert nyers 10 g, 35,8 mmól 2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxi-l-naftil)-etil-acetát 180 ml diklór-metánnal készített oldatához. 4 óra múlva az elegyet vákuumban bepároljuk, és 8,3 g, 100 % tiszta olajat kapunk.
NMR (DMSO-dg) : d 6,94-7,65 (m, 3H, Ar) , 6,45 (széles s, 0,2 H, -CH/E), 6,10 (t, 0,8 H, -CH/endo), 4,08 (m, 2H, CH2OOC), 3,67, 3,51 (S'S, 2,2H, H20, CH2/endo) , 3,08, 2,70, 2,25, 1,77 (m's, 4,4H, 5xCH2), 1,26 (t, 0,6H, CH3/E) , 1,17 (t, 2,4H,
CH3/endo).
2,3 g, 10 mmól E és endo-észterek elegyének egy részét 1,8 g (20 mmól, Aldrich) nátrium-hipofoszfit-hidrátot és 0,2 g 10 %-os palládium csontszén katalizátort 20 ml, 75 %-os vizes etanolban visszafolyató hűtő alatt melegítünk 2 óra hosszat. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban egymás után 100 ml vízzel és 50 ml telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk, és szilikagél 60-on kromatografáljuk etil-acetát:hexán 3:97 arányú elegyével eluálva. A kizárólag 2-(7-fluor-1,2,3,4,-tetrahidro-1-naftil)-etil-acetátot tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepárolva 1,9 g, 78 % halványsárga olajat kapunk.
NMR (DMSO-dg) : d 6,89-7,14 (m, 3H, Ar) , 4,11 (q, 2H, CH2OOC) , 3,15-3,27 (m, 1H, CH) , 2,44-2,82 (m, 4H, 2xCH2), 1,521,90 (m, 4H, 2xCH2), 1,20 (t, 3H, CH3) .
c) 2-Brőm-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-etil-acetát előállítása
0,3 ml (1,9 mmól, Aldrich) diizopropil-amin szárazjég és acetonfúrdőn hűtött kevert 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénáramban egymás után hozzáadunk 0,8 ml, Aldrich 2,5 n n-butil-lítiumot hexánban, 0,2 ml (1,8 mmól, Aldrich) klór-trimetil-szilánt és 236 mg, 1,0 mmól 2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-etil-acetátot. A kapott tiszta oldatot 1 óra hosszat keverjük, 180 mg (1 mmól Aldrich) 1-brómszukcinimiddel kezeljük, és még fél óra hosszat keverjük, majd a szárazjég és aceton fürdőt eltávolítjuk. A pirosas zavaros * · ·
- 54 oldatot 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 4 milliekvivalens híg vizes sósavval kezeljük, és 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. Szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és hexán 1:9 arányú elegyét használjuk. A csak 2-bróm-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-etil-acetátot tartalmazó frakciókat 1:4 izomer elegy formájában egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 171 mg, 54 % tiszta olajat kapunk.
NMR (DMSO-dg): d 7,00-7,18 (m, 3H, Ar), 5,20 (d, J = 6,2 Hz, 0,8 H, BrCHCO) , 5,17 (d, J = 6,2 Hz, 0,2H, BrCHCO) , 4,19 (q, 1,6H, CH2OOC), 4,14 (q, 0,4H, CH2OOC) , 3,49 (m, 1H, ArCH), 2,69 (m, 2H, ArCH2), 1,81-1,97 (m, 3H, CH, CH2), 1,61-1,67 (m, 1H, CH) , 1,21 (t, 2,4H, CH3), 1,07 (t, 0,6H, CH3).
d) (E)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilidén)-ecetsav előállítása
2,2 g, 7,0 mmól 2-bróm-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-etil-acetát 14 ml, Aldrich 1 n kálium-terc-butoxid tetrahidrofurános oldata és 140 ml terc-butanol elegyét 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kapott szuszpenziót vákuumban bepároljuk, 200 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 14 ml 1 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk, és szilikagél 60-on kromatografáljuk. Etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A kizárólag (E)-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-ecetsavat
- 55 tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepárolva 0,8 g, % fehér szilárd anyagot kapunk.
NMR (DMSO-dg): d 12,22 (széles S, 1H, COOH), 7,57 (d d-je, Jm = 2,6 Hz, Jo = 11,0 Hz, 1H, Ar), 7,12-7,28 (m, 2H, Ar), 6,36 (S, 1H, = CH, Ε), 3,04 (t, 2H, ArCH2) , 2,74 (t, 2H, CH2), 1,74 (m, 2H, CH2), állandó-állapotú nOe: besugárzás: 6,36-nál, megfigyelt 25% nOe 7,57-nél.
e) (E)-2-(7-Fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetil-klorid előállítása ml (0,034 mól, Aldrich) oxalil-kloridot hozzáadunk 2,03 g, 0,01 mól (E)-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-ecetsav 35 ml toluollal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten, miközben hidrogén atmoszférában védjük a nedveswségtől. A kevert elegyet hagyjuk felmelegedni 25 °C-ra, és 1,5 órát keverjük. Vákuumban bepárolva (E)-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetil-kloridot kapunk, melyet diklór-metánban feloldunk és tisztítás nélkül használunk fel.
f) (E)-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-N,N-
-dimetil-acetamid előállítása ml (0,045 mól, Kodak) dimetil-amint hozzáadunk 2,3 g, 0,010 ml 35 ml diklór-metánban oldott (E)-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetil-klorid jégfürdőn hűtött oldatához. A reakcióelegyet 25 °C-ra melegítjük, és 1,5 órát keverjük. Az illékony anyagokat spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk, bezs színű maradékot kapunk. Ezt a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, és 50 ml ionmentesített vízzel mossuk, a szerves fázist spin bepárlással vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagél 60-on kromatografáljuk. Etil-acetát és hexán 1:5 arányú elegyétől etil-acetátig terjedő gradienssal eluáljuk. A (E)-2-(7-fluor-1, 2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-N, N-dimetil-acetamidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban spin bepárlással bepároljuk, és fehér szilárd anyagot kapunk, melyet diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva
1,62 g, 70 % (E)-2-(7-fluor-l, 2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén) -
-N,N-dimetil-acetamidot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely 66-67 °C-on olvad.
Elemanalízis a C14H16FNO képlet alapján (móltömeg: 233,278): Számított: C % = 72,08, H % = 6,91, N % = 6,00;
Talált: C % = 71,97, H % = 6,94, N % = 5,95.
15. példa (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-acetamid előállítása
a) Dietil-izopropilidén-malonát előállítása
Dietil-izopropilidén-malonátot a következő irodalmi helyen megtalálható eljárás szerint állítunk elő: E. L. Eliel, R.O. Hutchins és Sr. M. Knoeber, Organic Synthesis Coll. VI. kötet, 442, 1988, a következő módosításokkal. 54 g (0,93 mól,
Mallinckrodt) aceton, 100 g (0,62 mól, Aldrich) dietil-malonát és 80 g (0,78 mól, Mallinckrodt) ecetsavanhidrid valamint 12,5 g (0,78 mól, Aldrich) cink-klorid elegyét 90 °C hőmérsékleten olaj fürdőn 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, miközben védjük a nedvességtől az oldatot, 500 ml diklór-metánnal hígítjuk és 3 x 50 ml hideg vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat egyesítjük, diklór-metánnal extraháljuk. Az összes diklór-metános fázist egyesítjük, spin bepárlással vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vákuum-desztilláljuk, és a 102-138 °C-on 12 torr nyomásnál forró frakciókat egyesítjük az alulmaradt maradékkal, és 6 óra hosszat melegítjük olajfürdőn 200 °C-on. A sötét olajat újra desztillálva 40,1 g, 32 % dietil-izopropilidén-malonátot kapunk tiszta olaj formájában, amely 12 Hgmm nyomáson 110-115 °C-on forr.
b) 2-(2-(4-Fluor-fenil)-2-metil-etil)-dietil-malonát előállítása
0,164 mól, 82 ml 2 n etil-éter Aldrich-ban oldott 4-fluor-fenil-magnézium-bromid és 0,31 mg (1,63 mól, Aldrich) réz(I)-jodid elegyét 15 percig keverjük -10 °C hőmérsékleten, miközben nitrogéngáz atmoszférában fedjük. Az elegyhez hozzáadunk 29,6 g, 0,148 mól dietil-izopropilidén-malonátot 250 ml vízmentes dietil-éterben, vékony áramban gyors keverés közben. A kapott oldatot -10 °C-on 2 óra hosszat keverjük, 25 °C-on 30 percig, majd gyors keverés közben fél kg tört jégre öntjük, amely 30 ml 12 n sósavat tartalmaz. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 400 ml etil-éterrel extraháljuk, az összes éteres fázist egyesítjük és 2 x 25 ml ionmentes vízzel, majd 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül 25 ml ionmentes vízzel mossuk. Az éteres fázist vákuumban spin bepárlással bepároljuk, a maradékot desztiláljuk. 25,9 g, 59 %
2-(2-(4-fluor-fenil)-2-metil-etil)-dietil-malonátot kapunk tiszta olaj formájában, amely 140-145 °C hőmérsékleten forr 0,01 Hgmm nyomásnál.
c) 3-(4-Fluor-fenil)-3-metil-vajsav előállítása g, 0,138 mól 2-(2-(4-fluor-fenil)-2-metil-etil)-dietil-malonát és 18,25 g (0,277 mól, Mallinkrodt) kálium-hidroxid 250 ml ionmentes vízzel készített oldatát intenzíven melegítjük 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt 150 °C-os olaj fürdőn. Jeges fürdőn lehűtjük, az oldatot 18 n kénsavval (23 ml, 0,414 mól, Mallinkrodt) semlegesítjük, és 4 x 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, spin bepárlással vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel szuszpendáljuk, a kristályos terméket leszűrve 24,3 g, 90 % 3-(4-fluor-fenil)-3-metil-vajsavat kapunk, amely 45-47 °Con olvad.
d) 3-(4-Fluor-fenil)-3-metil-butiril-klorid
46,5 g (0,367 mól, Aldrich) oxalil-kloridot hozzáadunk 24 g, 0,122 mól 3-(4-fluor-fenil)-3-metil-vajsavhoz -10 °C-on, miközben az elegyet nitrogénatmoszférában védjük a nedvességtől. A kevert elegyet hagyjuk 25 °C-ra melegedni, és 2 óra hosszat keverjük. Frakcionált desztillációval 26,6 g, 76 % 3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril-kloridot kapunk tiszta olaj formájában, amely 132-138 °C-on forr.
e) 6-Fluor-3,3-dimetil-1-indanon előállítása
9, 0,0815 mól 3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,5 óra alatt 13,57 g (0,102 mól, Aldrich) alumínium-klorid 200 ml diklór-metánnal készített kevert elegyéhez, miközben nitrogén atmoszférában védjük a nedvességtől. 18 óra hosszat keverjük 25 °C-on, majd az oldatot 400 g jégre öntjük, és a kapott oldatot χ 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, mossuk 50 ml ionmentes vízzel, és vákuumban spin-bepárolva koncentráljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és szilikagélen keresztül mossuk. A betétet további etil-acetáttal mossuk, az illékony anyagokat az egyesített mosófolyadékról eltávolítjuk spin-bepárlással vákuumban, és
15,2 g, 99 % 6-fluor-3,3-dimetil-1-indanont kapunk halványsárga olaj formájában, amely állás hatására kristályosodik. Olvadáspont: 57 - 62 °C.
f) 2- (6-Fluor-l-hidroxi-3,3-dimetil-l-indanil) -etil-acetát előállítása
Ezt a vegyületet az ld) példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő úgy, ahogy a 2-(6-fluor-l-hidroxi-1-indanil)-etil-acetátnál leírtuk, oly módon, hogy 6-fluro-l-indanon helyett 6-fluor-3,3-dimetil-l-indanont használunk, és az aktivált cinket úgy állítjuk elő, hogy Aldrich cinkport Aldrich jóddal melegítünk oldószer nélkül. Az illékony anyagokat a feldolgozandó oldatból spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk, és 16,2 g, 82 % 2-(6-fluor-l-hidroxi-3,3-dimetil-1-indanil)-etil-acetátot kapunk világossárga olaj formájában.
g) (E) -2-(6-Fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-ecetsav előállítása g, 0,0601 mól 2-(6-fluor-l-hidroxi-3,3-dimetil-l-indanil)-etil-acetát 60,1 ml, 0,0601 mól 1 n nátrium-hidroxid és 60 ml etanol oldatát 20 óra hosszat keverjük. Az oldatot spin bepárlással vákuumban kis térfogatra koncentráljuk, 100 ml ionmentes vízzel hígítjuk és 1 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk.
Ezt a kétfázisú oldatot 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 20 ml ionmentes vízzel mossuk, Mallinckrodt magnézium-szulfáttal szárítjuk és spin Lepárlással vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml diklór-metánban, lehűtjük 0 °C-ra, 400 ml 0 °C-os (45 g, Aldrich) trifluor-ecetsav 400 ml diklór-metánnal készített oldatával hígítjuk, 15 perc múlva az oldatot spin bepárlással vákuumban bepároljuk, a maradékot hexán hozzáadásával kristályosítjuk. 9,23 g, 70 % (E) -2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely 202-203,5 °Con olvad.
h) (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-acetil-klórid
9,0 g, 0,0409 mól (E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén) -ecetsav 200 ml diklór-metánnal készített jéghideg kevert szuszpenziójához hozzáadunk 15,6 g (0,123 mól Aldrich) oxalil-kloridot. A kevert szuszpenziót hagyjuk 2 órát melegedni 25 °C-ra. A kapott oldatot spin bepárlással vákuumban bepároljuk, és 4 x 75 ml diklór-metán hozzáadásával (E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-acetil-kloridot kapunk nem jellemzett olaj formájában. Körülbelül 70 g diklór-metánt hozzáadunk a maradék olaj feloldására, és a kapott oldatot egyenletesen elosztjuk és további tisztítás nélkül használjuk a 15i, 16. és 17. példában.
i) (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-acetamid előállítása ml (76 mmól, Mallinckrodt) 30 %-os vizes alumínium-hidroxid-oldatot hozzáadunk a 41h. példában kapott 0,01363 mól (E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-acetil-klorid 200 ml * · · · ···· t
diklór-metánnal hígított, és 0 °C-ra hűtött oldatához. A kétfázisú oldatot gyorsan keverjük, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 18 óra hosszat. Az oldatot spin bepárlással vá kuumban bepároljuk, 200 ml
Mclntosh vizes sósavval 5 diklór-metánnal hígítjuk és 1 n %-os Mallinckrodt vizes nátrium
-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk,
Mallinckrodt magnézium-szulfáttal szárítjuk, és spin bepárlással vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél
60-on kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán
1:1 arányú elegyét, majd etil-acetátot használunk.
Az (E) -2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-acetamidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban spin bepárlással bepároljuk. Diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 2,85 g, 95 % (E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-1-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely 167-168 °C-on olvad.
16. példa (E) -2-(6-Fluor-3,3-dimetil-l-indanialidén)-N-metil-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet a 15i) példa analógiájára állítjuk elő, 30 %-os vizes ammónium-hidroxid helyett azonban 10 ml Aldrich 40 %-os vizes metil-amin oldatot használunk. Diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 2,89 g, 91 % (E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanmilidén) -N-metil-acetamidot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely 157-158 °C-on olvad.
·“·· ···« • Μ • · *·· 0 ···« · • ·«· »
17. példa (Ε)-N-Ciklopropil-2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-acetamid előállítása
A vegyületet a 15i) pléda analógiájára állítjuk elő, oly módon, hogy 30 %-os vizes ammónium-hidroxid helyett 4 ml, Aldrich ciklopropil-amint használunk. Diklór-metán/hexán elegyéből átkristályosítva 2,86 g (81 %) (E)-N-ciklopropil-2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely 149-150 °C-on olvad.
18. példa (E) -2- (6-Fluor-3-metil-l-indanilidén) -acetamid
a) 4-Fluor-fahéjsav-etil-észter előállítása
159 ml (0,3975 mól, Aldrich) butil-lítium, 2,5 mól hexános oldatát 0,25 óra alatt hozzácsepegtetjük gyors mechanikus keverés közben 89,2 g (0,389 mól Aldrich) trietil-foszfono-acetát 800 ml vízmentes Aldrich tetrahidrofuránnal készített oldatához, 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, miközben nitrogén atmoszférával fedjük. Az oldatot még negyed órát keverjük, 0 °C-ra lehűtjük jeges fürdőn, és ezután egy részletben hozzáadunk 50 g (0,362 mól Aldrich) 4'-fluor-acetofenont 50 ml tetrahidrofuránban oldva, és még 18 óra hosszat keverjük további hűtés nélkül. Az oldatot ezután bepároljuk, körülbelül 100 ml-re vákuumban történő spin bepárlással, és 500 ml-re hígítjuk etil-acetáttal. 3 x 50 ml ionmentes vízzel mosva az oldatot bepároljuk spin bepárlással vákuumban. Csökkentett nyomáson desztillálva 48 g (63 %) 4-fluor-fahéjsav-etil-észtert kapunk, (E) és (Z) izomerek 3:1 arányú elegye formájában, és % trietil-foszfono-acetáttal szennyezett formában tiszta olajként, amely 14 torr nyomáson 138-143 °C-on forr.
b) 3-(4-Fluor-fenil)-etil-butirát előállítása
47,5 g, 0,228 mól 4-fluor-fahéjsav-etil-észter és 0,85 g, Aldrich 10 %-os palládium csontszén elegyét 95 % etanolban Parr hidrogénező készüléken 2-3 hidrogén atmoszféra nyomáson 1 óra hosszat rázzuk. Az elegyet leszűrjük, Lepárlással vákuumban bepároljuk, frakcionált desztillációval 46,5 g, 97 % 3-(4-
-fluor-fenil)-vajsav-etil-észtert kapunk tiszta olaj formájában, amely 122-128 °C-on forr.
c) 3-(4-Fluor-fenil)-butánsav előállítása
45,3 g, 0,215 mól 3-(4-fluor-fenil)-vajsav-etil-észter 14,22 g (0,215 mól Mallinckrodt) 85 %-os kálium-hidroxid 200 ml ionmentes vízzel készített 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban spin bepárlásnak vetjük alá, és 12 n Mallinckrodt sósavval pH 3-ra savanyítjuk. 4 x 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, 50 ml ionmentes vízzel mossuk, vákuumban spin bepárlásnak vetjük alá. A maradékot diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva 34,5 g, 88 % 3-(4-fluor-fenil)- vaj savat kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában.
d) 3-(4-Fluor-fenil)-butiril-klorid előállítása g (48,8 ml, 0,56 mól, Aldrich) oxalil-kloridot hozzáadunk 34 g, 0,187 mól 3-(4-fluor-fenil)-vajsav 200 ml diklór-metánnal készített elegyéhez -5 °C-on. 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot hagyjuk felmelegedni 25 °Cra, és még 2 órát keverjük. Az illékony anyagokat spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk, miközben a bepárlás során négyszer adunk hozzá diklór-metánt. 35,1 g, 94 % 3-(4-fluor-fenil)-bútiril-kloridot kapunk világossárga olaj formájában.
e) 6-Fluor-3-metil-l-indanon előállítása
Ezt a vegyületet a 15e) példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy 3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril-klorid helyett 35,1 g, 174,9 mmól 3-(4-fluor-fenil)-butiril-kloridot használunk. Az illékony anyagokat az egyesített mosófolyadékról spin bepárlással vákuumban eltávolítva 26,3 g, 92 % 6-fluor-3-metil-1-indanont kapunk olaj formájában, amely állás folyamán alacsony olvadáspontú kristályokat képez.
f) 2-(6-Fluor-l-hidroxi-3-metil-l-indanil)-etil-acetát előállítása
Ezt a vegyületet a 15f) példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy 25 g (140 mmól) 6-fluor-3-metil-l-indanont használunk
6-fluor-3,3-dimetil-1-indanon helyett. Az illékony anyagok eltávolítása után 15 g (45 %) 2-(6-fluor-l-hidroxi-3-metil-1-indanil)-etil-acetátot kapunk világos cserszinű olaj formáj ában.
g) (E)-2-(6-Fluor-3-metil-l-indanilidén)-ecetsav előállítása
Ezt a vegyületet a 15g) példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy 15 g, 59,5 mmól 2-(6-fluor-l-hidroxi-3-metil-l-indanil)-etil-acetátot használunk 2-(6-fluor-l-hidroxi-3,3-di-metil-1-indanil)-etil-acetát helyett. Az illékony anyagok eltávolításával 9,3 g (76 %) (E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk cserszinű szilárd anyag formájában, amely 175-177 °C-on olvad.
h) (E) - 2-(6-Fluor-3-metil-1-indanilidén)-acetil-klorid előállítása
A vegyületet a 15h) példa analógiájára állítjuk elő 9 g,
43,6 mmól (E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-ecetsavat használunk (E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-1-indanilidén)-ecetsav helyett. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és tisztítás nélkül használjuk fel a 17, 18. és 19. példában.
i) (E) - 2-(6-Fluor-3-metil-1-indanilidén)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet a 15i) példa analógiájára állítjuk elő,
3,26 g, 14,5 mmól (E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-acetil-kloridot használunk (E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén) -acetil-klorid helyett. Diklór-metán és hexán átkristályosításából 2,39 g, 77 % (E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-
-acetamidot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formáéjában. Olvadáspont: 149-151 °C.
19. példa (E)-2-(6-Fluor-3-metil-l-indanilidén) -N-metil-acetamid előállítása
A vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő 3,26 g, 14,5 mmól (E) -2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-acetil-kloridot használunk (E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-acetil-klorid helyett. Diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 2,27 g (71 %) (E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-N-metil-acetamidot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 168-169 °C.
20. példa (E)-N-Ciklopropil-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-acetamid előállítása
A vegyületet a 17. példa analógiájára állítjuk elő, 3,26 g,
14,5 mmól (E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-acetil-kloridot használunk (E)-2-(6-fluor-3,3-dimetil-l-indanilidén)-acetil-klorid helyett. Diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 2,30 g, 67 % (E)-N-ciklopropil-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 132-134 °C.
21. példa (Z)-2-(6-Fluor-2-hidroxi-l-indanilidén)-acetamid előállítása (A módszer)
a) (Z)-2-(21-bróm-6-fluro-1-indanilidén)-acetamid előállítása
22,57 g (126,8 mmól, Aldrich) N-bróm-szukcinimidet és 1,89 g (7,8 mmól, Aldrich) benzoil-peroxidot hozzáadunk 21 g, 109,8 mmól (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamid 400 ml szén-tetrakloriddal és 400 ml benzollal készített szuszpenziójához. Az elegyet kalcium-klorid szárítócsőben visszafolyató hűtő alatt melegítjük, miközben 2 óra hosszat infravörös lámpával világítjuk meg, ezután narancsszínű oldat keletkezik. A hőforrást és a fényforrást eltávolítjuk, az oldatot szobahőmérsékleten 18 órát keverjük. Az elegyet leszűrjük, és a szilárd anyagokat etil-acetáttal mossuk. A mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 800 ml etil-acetátban, 3 x 200 ml vízzel, majd 200 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografál juk. Először hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk, majd fokozatosan növeljük a polaritást hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyéig. A fő foltot tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepárolva sárga szilárd anyagot kapunk, melyet vákuumban 70 °C-on szárítunk. 1,022 g (3 %) (Z)-2-(2-bróm-6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 162-163 °C-on olvad. 1H-NMR
b) 5,30 g, 19,25 mmól (Z)-2-(2-bróm-6-fluor-l-indanilidén)-acetamid és 10,40 g (61,18 mmól, Aldrich) 265 ml dimetoxi-etánnal és 100 ml vízzel készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat melegítjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet 700 ml vízzel hígítjuk és 6 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 200 ml vízzel és 200 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szülfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk, majd a polaritást növelve hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. Az Rf = 0,18 értékű vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 1,13 g (28 %) nyers (Z)-2-(6-fluor-2-hidroxi-l-indanilidén)-acetamidot kapunk narancs színű szilárd anyag formájában. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,49 g, 12 % (Z)-2-(6-fluor-2-hieroxi-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 201-202 °C.
c) (Ζ)-2- (6-Fluor-2-hidroxi-l-indanilidén)-acetamid (B módszer)
12,0 g, 62,8 mmól (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamid 250 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját hozzáadjuk 5,20 g, (46,9 mmól, Aldrich) szelénium-dioxid és 25 ml (260,8 mmól, Aldrich) terc-butil-hidroperoxid 500 ml diklór-metánnal készített oldatához. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 napig keverjük, majd hozzáadunk még 10 ml, 104,3 mmól terc-butil-hidroperoxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk még 5 g, 45,1 mmól szelén-dioxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. 15 ml,
156,5 mmól további terc-butil-hidroperoxid hozzáadása után az elegyet 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Leszűrjük, 1 g szennyezett terméket eltávolítunk, és a kapott szűrletet magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. Hozzáadunk még 5 g, 45,1 mmól szelén-dioxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Vákuumban bepároljuk, 300 ml hexánt adunk hozzá, és a kapott csapadékot leszűrjük, hexánnal mossuk, és az előzőleg izolált szilárd anyagokkal egyesítjük. Az egyesített szilárd anyagokat feloldjuk 700 ml etil-acetátban, majd egymást követően 3 x 100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk, vákuumban 100 ml-re bepároljuk, és jeges fürdőn hűtjük. A szilárd anyagokat leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és így egy második termelésként szilárd anyagot kapunk. Valamennyi szilárd anyagot egyesítjük, és szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A fő foltot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk. 5,80 g fehéres színű szilárd anyagot kapunk, melyet 3 x 50 ml kloroformmal mosunk. 5,43 g, 42 % (Z)-2-(6-fluor-2-hidroxi-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 202204 °C-on olvad.
22. példa (Z)-2-(4,6-Difluor-2-hidroxi-l-indanilidén)-acetamid g, 0,05 mól 5g. példa szerint előállított (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-acetamid 250 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját részletekben hozzáadjuk 10 perc leforgása alatt 19,8 ml (0,15 mól Aldrich) vizes t-butil-hidroperoxid és
3,7 g (0,03 mól, Aldrich) szelén-dioxid 500 ml diklór-metánnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten. 18 óra múlva 10 ml 5 mólos további t-butil-hidroperoxid 2,2,4-trimetil-pentánnal (0,05 mól, Aldrich) készített oldatát adjuk hozzá, valamint 1,8 g, 0,02 mól szelén-dioxidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 18 óra múlva további 10 ml, 0,08 mól 70 %-os t-butil-hidroperoxid oldatot és 3,7 g, 0,05 mól szelén-dioxidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 8 napig keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, diklór-metánnal mossuk. 5,85 g nyers (Z)-2-(4,6-difluor-2-hidroxi-l-indanilidén)-acetamidot kapunk. 7 nap múlva szobahőmérsékleten egy második nyers (Z)-2-(4,6-difluor-2-hidroxi-l-indanilidén)-acetamid adagot kapunk a szűrletből. Szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és eluálószerként etil-acetátot használunk, majd még egyszer szilikagélen oszlopkromatografáljuk, amikoris etil-acetát és hexán 3:2 arányú elegyét használjuk eluálószerként.
A kapott szilárd anyagot pentánnal eldörzsölve 2,38 g (Z)-2-(4,6-difluor-2-hidroxi-l-indanilidén)-acetamidot kapunk rózsaszínű szilárd anyag formájában, amely 235-237 °C-on olvad.
23. példa (E)-2-(6-Fluor-3-hidroxi-l-indanilidén)-acetamid előállítása
a) 3-Bróm-6-fluor-1-indanon előállítása
2,76 g (15,51 mmól, Aldrich) N-bróm-szukcinimid, 0,01 g (0,04 mmól, Aldrich) benzoil-peroxid és 2,29 g, 15,25 mmól 6- fluor-1-indanon 20 ml szén-tetrakloriddal készített elegyét nitrogén áramban 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, leszűrjük, és a szilárd anyagot diklór-metánnal mossuk. A mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük, egymás után 2 x 30 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, majd 2 x 30 ml vízzel, végül 30 ml telített sóoldattal mossuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, először hexánnal, majd a polaritást növelve hexán és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A fő foltot tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 2,30 g, 66 % 3-bróm-6-fluor-l-indanont kapunk sárga olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
b) 3-Hidroxi-6-fluor-l-indanon előállítása
2,50 g, 10,0 mmól 3-bróm-6-fluor-1-indanon és 4,19 g (15,2 mmól, Aldrich) ezüst-karbonát 85 ml dimetoxi-etánnal és 65 ml vízzel készített elegyét keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet Celite betéten keresztül leszűrjük, és a szűrletet 500 ml vízzel hígítjuk, és 4 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml vízzel és 75 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. 2,80 g nysers 3-hidroxi-6-fluor-l-indanont kapunk kvantitatív termeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. 0,41 g szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 3:4 arányú elegyével eluálva, 0,050 g analitikai tisztaságú 3-hidroxi-6-fluor-l-indanont kapunk cserszinű szilárd anyag formájában, amely 73-76 °C-on olvad.
c) 3-((terc-butil-dimetil-szilil)-oxi) -6-fluor-l-indanon
4,09 g, 24,6 mmól 3-hidroxi-6-fluor-l-indanon 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát hozzáadjuk 4,60 g (30,5 mmól, Aldrich) terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 4,22 g (62 mmól, Aldrich) imidazol 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml diklór-metánban és 6 x 75 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A fő foltot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vákuumban szobahőmérsékleten 18 óra hosszat szárítjuk. 4,14 g, 60 % 3-((terc-butil-dimetil-szilil)-oxi)-6-fluor-1-indanont kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 56-58 °C-on olvad.
d) 2-(3-((terc-butll-dimetil-szllil)-oxi)-6-fluor-lhidroxi-l-indanil)-etil-acetát előállítása
1,41 ml (10 mmól, Aldrich) diizopropil-aminból és 4 ml (10 mmól, Aldrich) 2,5 mólos n-butil-lítium hexános oldatából lítium-diizopropil-amin-sót állítunk elő. 1 ml, 10,3 mmól etil-acetát és lítium-diizopropil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-on 15 percig keverjük nitrogén áramban. Hozzácsepegtetjük 7 perc alatt 2,80 g, 10 mmól 3- ((terc-butil-dimetil-szilil)-oxi)-6-fluor-l-indanon 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és -78 °C-on 1,5 órát keverjük nitrogén áramban. 1,60 g, 30 mmól ammónium-kiorid 9 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 98:2 arányú elegyét használjuk. Fokozatosan növeljük a polaritást, és így hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk. A fő foltot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot vákuumban szobahőmérsékleten 18 óra hosszat, majd 60 °C-on szárítjuk, és így 2,86 g, 78 % 2-(3-((terc-butil-dimetil-szilil)-oxi)-6-fluor-1-hidroxi-l-indanil)-etil-acetátot kapunk tiszta olaj formájában.
• ·
e) (Ε) -2- (3-( (terc-butil-dimetil-szilil) -oxi) -6-fluor-l-
-indanilidén) -etil-acetát előállítása
2,80 g, 7,6 mmól 2-(3-((terc-butil-dimetil-szilil)-oxi)-6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetát oldatát hozzáadjuk 6,30 g (9,4 mmól, Fluka) bisz [2,2,2-trif luor-l-fenil-1-(trifluor-metil)-etoxi]-difenil-szulfurán 50 ml diklór-metánnal készített oldatához nitrogén áramban. Az oldatot szobahőmérsékleten 35 percig keverjük, és 500 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 250 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium- szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 99:1 arányú elegyével eluáljuk. A fő foltot és egy kis szennyeződést is tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és így 2,68 g nyers (E)-2-(3-( (terc-butil-dimetil-szilil)-oxi)-6-fluor-l-indanilidén)-etil-acetátot kapunk kvantitatív termeléssel sárga olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
f) (E)-2-(3-((terc-butil-dimetil-szilil)-oxi)-6-fluor-l-
-indanilidén-acetamid előállítása
Dimetil-alumínium-oldatot állítunk elő oly módon, hogy 0,695 g, 13 mmól 25 ml diklór-metánnal készített oldathoz hozzáadunk 6,5 ml 2 mólos (13 mmól, Aldrich) toluolban oldott trimetil-alumíniumot nitrogén atmoszférában és szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezt a 13 mmól dimetil-alumínium-amid oldatot hozzáadjuk 1,190 g, 3,4 mmól (E)-2-(3-((terc-butil-dimetil-szilil) -oxi) -6-fluor-l-indanilidén) -etil-acetát 60 ml diklór-metánnal készített oldatához nitrogén atmoszférában. Az • · elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat melegítjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd jeges fürdőn az elegyet befagyasztjuk 0,5 n sósav hozzáadásával, ameddig a gájfejlődés meg nem szűnik. Ezt az oldatot 50 ml vízzel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 75 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, majd egymás után 75 ml vízzel és 75 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 0,321 g, 29 % (E)-2-(3-((terc-butil-dimetil-szilil)-oxi)-6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 160-165 °C-on olvad.
g) (E)-2-(6-fluor-3-hidroxi-1-indanilidén)-acetamid előállítása
1,80 g, 5,6 mmól (E)-2-(3-((terc-butil-dimetil-szilil)-oxi)-6-fluor-1-indanilidén) -acetamido és 0,85 g (3,4 mmól, Aldrich) piridinium-para-toluolszulfonát 65 ml etanollal készített oldatát 55-68 °C hőmérsékleten 3,5 óra hosszat melegítjük nitrogén atmoszférában és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetátban és egymás után 2 x 150 ml vízzel, majd 150 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, és a polaritást fokozatosan növelve etil-acetát:etanol 95:5 arányú elegyével is eluáljuk. A fő foltot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vákuumban 80 °C-on 18 óra hosszat szárítjuk, 0,72 g, 62 % (E)-2-(6-fluor-3-hidroxi-1-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 166-168 °C-on olvad.
24. példa (Z) -2- (2,3-dihidroxi-6-fluor-l-indanilidén) -acetamid előállítása
a) (Z) -2- (2,3-dibróm-6-fluor-l-indanilidén) -acetamid előállítása
49,37 g, (277,4 mmól, Aldrich) N-bróm-szukcinimidet és
1,60 g (6,6 mmól, Aldrich) benzoil-peroxidot hozzáadunk 17,68 g, 92,5 mmól (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamid 335 ml szén-tetrakloriddal és 335 ml benzollal készített szuszpenziójához. Az elegyet kalcium-klorid szárítócsőben melegítjük visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat, ezután narancsszínű oldat keletkezik. A hőforrást eltávolítjuk, az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. A mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 800 ml etil-acetátban, és 3 x 200 ml vízzel és 200 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. Az Rf 0,4 értékű vegyületet tartalmazó frakciókat hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyében egyesítjük, és ismét kromatografáljuk szilikagélen, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. Az Rf 0,4 értékű vegyületet tartalmazó frakciókat hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyében egyesít-
- 76 jük, vákuumban bepároljuk, a kapott szilárd anyagot hexánnal mossuk, vákuumban 50 °C-on 18 óra hosszat szárítjuk. 1,35 g, 4 % (Z)-2-(2,3-dibróm-6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában, olvadáspont: 158-163 °C (bomlik).
b) 0,54 g, 1,55 mmól (Z)-2-(2,3-dibróm-6-fluor-l-indanilidén)-acetamid és 0,56 g (2,03 mmól, Aldrich) ezüst-karbonát 15 ml dimetoxi-etánnal és 30 ml vízzel készített elegyét 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, majd 6 óra hosszat ismét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 100 ml vízzel hígítjuk, és 6 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml vízzel, 100 ml telített sóoldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. Az Rf = 0,15 értékű vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetáttal eluáljuk, egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 0,12 g, 35 % nyers (Z)-2-(2,3-dihidroxi-6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk bezs színű szilárd anyag formájában. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,037 g, 11 % (Z)-2-(2,3dihidroxi-6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában, mely az -*-H-NMR szerint diasztereomerek 85:15 arányú elegye. Olvadáspont: 212-220 °C.
I-H-NMR (DMSO-dg): d 7,82 (d, 2H) , 7,28-7,76 (m 3H) , 6,96 (s, 1H) , 6,80 (s, 0,15H), 6,54 (s, 0,85H), 6,51 és 6,12 (m, 0,3H), 5,92 (d, 1H) , 4,81 (m, 1,7H); állandó-állapotú nOe: besugárzás: 6,47d-nél, megfigyelt 20% nOe 7,38d-nél.
« · • · · ·
- 77 25. példa (Ε) -2- (6-Fluor-3-οχο-1-indanilidén) -acetamid előállítása
a) (E)-3-Fluor-hangyasav-etil-észtér előállítása
Ezt a vegyületet a 18a. példa analógiájára állítjuk elő,
33,6 g (0,3 mmól, Aldrich) 3-fluor-benzaldehid alkalmazásával 4'-fluor-acetofenon helyett. Desztillációval 32,85 g, 56 % (E) -
3-fluor-fahéjsav-etil-észtert kapunk öt frakcióban, amely 15 Torr nyomásnál 140-155 °C-on forr, és amely körülbelül 13 % trietil-foszfono-acetáttal szennyezett. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
1H-NMR (DMSO-dg) : d 7,66-7,47 (m, 2H) , 7,45-7,40 (m, 1H) ,
7,27-7,20 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, Jhh = 16 Hz), 4,18 (q, 2H, JHH = 7,2 Hz), 4,10-3,96 (m, 0,78H), 3,77 (d, 0,26H, JPH = 21,3
Hz), 1,24 (t, 3H, JHH = 7,0 Hz), 1,24-1,14 (m, 1,17H).
b) 2-Karbetoxi-3- (3-fluor-fenil)-dietil-glutarát előállítása
0,388 g, 0,0169 mól fém-nátriumot 15,28 g (0,0953 mól, Aldrich) dietil-malonátban keverünk nitrogén atmoszférában. 0,33 óra hosszat 120 °C-on a kapott oldathoz hozzáadunk 16,4 g, 0,0845 mól (E)-3-fluor-fahéjsav-etil-észtert, és 7 óra hosszat keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A sötét oldatot lehűtjük, 500 ml diklór-metánban feloldjuk és 30 ml 1 n Mackintosh vizes sósavval megsavanyítjuk. Az illékony anyagot a kapott habról spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Ezt az oldatot 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, majd vízzel mossuk, és az illékony anyagokat spin bepárlással vákuumban eltávolít• * • · ·« ·*· · • · · juk. Desztillálás útján 20 g anyagot kapunk, amely 0,15 Torr nyomásnál 130-185 °C-on forr. Újradesztillálva 14,72 g, 44 % 2karbetoxi-3-(3-fluor-fenil)-dietil-glutarátot kapunk tiszta folyadék formájában, amely 0,1 Torr nyomáson 155-160 °C-on forr.
c) 3-(3-Fluor-fenil)-glutársav előállítása
19,15 g, 0,479 mól nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített forró oldatához 18,8 g, 0,0532 mól 2-karbetoxi-3-(3-fluor-fenil)-dietil-glutarát 36 ml etanollal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 5 órát melegítjük visszafolyató hűtő alatt, az elegyet jeges vízbe öntjük és az etanolt spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot 12 n koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a 200 ml oldatot 3 x 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk és az illékony anyagokat spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot diklór-metánból és hexánból átkristályosítva 9,3 g, 77 % 3-(3-fluor-fenil)-glutársavat kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 126 és 127,5 °C közötti hőmérsékleten olvad.
d) 2-(6-Fluor-3-oxo-l-indanil)-ecetsav előállítása
39,6 g Aldrich polifoszforsavat és 6,6 g, 0,0292 mól 3-(3fluor-fenil)-glutársavat egyesítünk, és az elegyet olajfürdőn 120 °C-on 10 percig melegítjük. A kapott piros oldatot lehűtjük 60 °C-ra, és körülbelül 100 ml vizet csepegtetünk hozzá hatékony keverés közben. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva
5,3 g, 87 % 2-(6-fluor-3-oxo-l-indanil)-ecetsavat kapunk, amely
150-151 °C-on olvad.
e) 2 -(6-Fluor-3-oxo-l-indanil)-acetil-klorid előállítása
4,5 g (0,035 mól, Aldrich) oxalil-kloridot hozzáadunk 5 g, 0,024 mól 2-(6-fluor-3-oxo-l-indanil)-ecetsav 200 ml diklór-metánnal készített jéghideg kevert oldatához nitrogén atmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 48 óra hosszat keverjük. Az illékony anyagokat az oldatról vákuumban spin bepárlással eltávolítjuk, miközben 3 x 50 ml diklór-metán hozzáadásával 2-(6-fluor-3-oxo-l-indanil)-acetil-kloridot kapunk, melyet tisztítás és analízis nélkül használunk fel.
f) (E)-2-(6-Fluor-3-oxo-l-indanilidén)-acetamid előállítása
0,024 mól 2-(6-fluor-3-oxo-l-indanil)-ecetsavból előállított 2-(6-fluor-3-oxo-l-indanil)-acetil-klorid 150 ml diklór-metánnal készített oldatát lehűtjük 0 °C-ra, és gyorsan keverjük, miközben hozzáadunk 50 ml, 28-30 %-os ammónium-hidroxidot. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és még 18 óra hosszat keverjük. Az illékony anyagokat az elegyből spin bepárlással eltávolítjuk vákuumban, és a maradékot feloldjuk 250 ml diklór-metánban. 3 x 50 ml vízzel mossuk. A diklór-metános fázist ezután szilikagél 60-nal szuszpendáljuk, és az illékony anyagokat vákuumban spin bepárlással eltávolítjuk. Ezt a szilikagélt alkalmazzuk aztán 51 x 400 mm szilikagél oszlopon, mely diklór-metánnal nedvesített, és a terméket metanol és diklór-metán 3:97 arányú elegyével eluálva távolítjuk el, és metanolból átkristályosítva 2,4 g, 48 % 2-(680
-fluor-3-oxo-l-indanil)-acetamidot kapunk sárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 150-152 ®C.
g) (E) -2-(6-Fluor-3-oxo-l-indanilidén)-acetamid előállítása
0,75 g, 0,0036 mól 2-(6-fluor-3-oxo-l-indanil)-acetamid, 0,75 g (0,0042 mól, Aldrich) N-bróm-szukcinimid, 0,27 g (0,0011 mól, Aldrich) benzoil-peroxid 37 ml tetraklór-metánnal és 37 ml benzollal képezett elegyét melegítés közben olaj fürdőn 120 °C-on 20 percig keverjük. Ezt az elegyet egyesítjük, egy hasonlóan folytatott reakció elegyével, kivéve a 0,0024 mólos sarzsot, az oldatot szilikagél 60-nal szuszpendáljuk, és az illékony anyagokat spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk. Ezt a szilikagélt ezután felvisszük egy 51 x 450 mm-es szilikagél 60 oszlopra, amely diklór-metánnal nedvesített, és a terméket metanol és diklór-metán 3:97 arányú elegyével eluálva eltávolítjuk. Az illékony anyagokat az egyesített, a kívánt terméket tartalmazó frakciókból eltávolítjuk, vákuumban végzett spin bepárlással, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 0,810 g (58 %) (E)-2-(6-fluor-3-oxo-l-indanilidén)-acetamidot kapunk, olvadáspont: 235 °C (bomlik).
26. példa (E)-N-Ciklopropil-2-(6-fluor-3-etil-l-indanilidén)-acetamid előállítása
a) 3-(4-fluor-fenil)-penténsav-etil-észter előállítása
230 ml (0,368 mól, Aldrich) 1,6 mólos butil-lítium-hexánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük fél óra alatt gyors mechanikus keverés közben 78,9 g (0,351 mól, Aldrich)
trietil-foszfono-acetát 800 ml vízmentes Aldrich tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, miközben az elegyet nitrogén atmoszférával fedjük. Ezt az oldatot még 0,25 óra hosszat keverjük, lehűtjük, metanol és jégfürdőn -5 °C-ra, és egy részletben hozzáadunk 50 g (0,328 mól Aldrich) 4'-fluor-propiofenont 50 ml tetrahidrofuránban oldva, és még 18 óra hosszat további hűtés nélkül keverjük. Az oldatot bepárolva aranysárga szuszpenziót kapunk, melyet vákuumban spin bepárolunk, és etil-acetáttal 1000 ml-re hígítunk.
x 100 ml ionmentes vízzel mossuk az oldatot, majd spin bepárlással vákuumban bepároljuk. Csökkentett nyomáson desztillálva 45,65 g, 63 % 3-(4-fluor-fenil)-penténsav-etilésztert kapunk (E) és (Z) izomer 1:1 arányú elegye formájában, amely 30 % trietil-foszfonoacetáttal szennyezett, és tiszta folyadék keletkezik, amely 140-146 °C-on forr szívónyomáson.
b) 3-(4-Fluor-fenil)-etil-valerát előállítása
45,65 g, 0,137 mól 3-(4-fluor-fenil)-penténsav-etil-észter és 0,86 g, Aldrich 10 %-os palládium csontszén 95 %-os etanollal készített elegyét 4 atmoszféra hidrogén nyomáson 1,5 óra hosszat rázzuk Parr-féle hidrogénező készüléken. Az elegyet szűrjük, spin bepárlással vákuumban bepároljuk. Frakcionált desztillációval 38,95 g, 63 % 3-(4-fluor-fenil)-valeriánsav-etil-észtert kapunk 29 % trietil-foszfonoacetáttal szennyezetten tiszta olaj formájában, forráspont: 17 Hgmm nyomásnál 133142 °C.
c) 3-(4-Fluor-fenil)-valeriánsav előállítása
Ezt a vegyületet a 18 c) példa analógiájára állítjuk elő • 4 ·«· ···· • ·> · « úgy, hogy 3-(4-fluor-fenil)-butirát helyett 38,95 g, 0,144 mól 29 % trietil-foszfonoacetátot tartalmazó 3-(4-fluor-fenil) valeriánsav-etil-észtert használunk, és hozzáadunk 18,05 g, 0,273 mól Mallinckrodt 85 %-os kálium-hidroxidot feleslegben. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, 50 ml ionmentes vízzel mossuk, és spin bepárlással vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítva 23,47 g, 83 % 3-(4-fluor-fenil) -valeriánsavat kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában.
NMR (DMSO-dg): d 12 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 2H) , 2,91-2,89 (m, 1H) , 2,64-2,41 (m, 2H) , 1,66-1,62 (m, 1H), 1,56-1,51 (m, 1H), 0,71 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
d) 3-(4-Fluor-fenil)-valeroil-klorid előállítása
Ezt a vegyületet a 18d) példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy 3-(4-fluor-fenil)-vajsav helyett 23,47 g, 0,120 mól
3-(4-fluor-fenil)-valeriánsavat használunk. Az illékony anyagokat spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk, 6 x 250 ml diklór-metánt adunk bepárlás közben az anyaghoz, és így 25,25 g, 98 % 3-(4-fluor-fenil)-valeroil-kloridot kapunk aranysárga folyadék formájában.
NMR (DMSO-dg): d 7,3-7,22 (m, 2H) , 7,15-7,06 (m, 2H) , 2,98-2,73 (m, 1H0, 2,66-2,38 (m, 2H) , 1,74-1,37 (m, 2H), 0,70 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
e) 3-Etil-6-fliuor-l-indanon előállítása
Ezt a vegyületet a 18e) példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy 3-(4-fluor-fenil)-butiril-klorid helyett 3-(4-fluor-fenil)-valeroil-kloridot használunk 25,27 g (0,118 mól) mennyiségben. A diklór-metános extrakciós egyesítjük, 100 m ionmentes vízzel mossuk és vákuumban spin bepárlással bepároljuk. A maradékot szilikagél 60-on kromatografáljuk hexán - etil-acetát és hexán 1:1 arányú gradienséval eluáljuk. A 3-etil-6-fluor-l-indanont tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban spin bepárlással bepároljuk, miközben 2 x 150 ml diklór-metánt adunk hozzá. 17,48 g (83 %) 3-etil-6-fluor-l-indanont kapunk kanárisárga szirup formájában.
NMR (DMSO-dg): d 7,74-7,7 (dd, 1H, JHF = 8,4 Hz, JHH = 4,8 Hz), 7,6-7,53 (ddd, 1H, JHF =9,0 Hz, JHH = 9,0 Hz és 2,7 Hz),
7,37 (dd, 1H, JHF = 7,8 Hz, JHH = 2,4 Hz), -3,3 (m, 1H, víz által részben eltakarva), 2,88 (dd, 1H, Jgem = 19,2 Hz, J = 7,6 Hz), 2,39 (dd, 1H, Jgem = 19,2 Hz, J = 2,4 Hz), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 1H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
f) cisz és transz Etil-2-(3-etil-6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-acetát előállítása
Ezt a vegyületet a 18f) példa analógiájára állítjuk elő, és 6-fluor-3-metil-l-indanon helyett 17,3 g, 0,097 mól 3-etil-6-fluor-l-indanont hasnzálunk. Az illékony anyagokat az oldatból eltávolítva 25,17 g (97 %) cisz és transz 2-(3-etil-6fluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetátot kapunk aranysárga olaj formájában.
NMR (DMSO-dg): d 7,23-7,21 (m, 1H) , 7,13-7,06 (m, 2H) ,
5, 48 (s, 1H) , 4,0 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,90-2,82 (m, 1H) ,
2, 80 -2,73 (m, 1H0, 2,70-2,55 (m, 2H) , 2,04-1,9 (m, 1H), 1,83-
1, 67 (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 1H), 1,11 (t, 3H, J = 7,1 Hz) , 0,95
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
g) (Ε)-2-(3-Etil-6-fluor-1-indanilidén)-ecetsav előállítása
Ezt a vegyületet a 18g) példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy 2-(6-fluor-l-hidroxi-3-metil-l-indanil)-etil-acetát helyett 24,85 g, 0,093 mól 2-(3-etil-6-fluor-l-hidroxi-1-indanil)-etil-acetátot használunk, és az illékony anyagokat eltávolítva bezs színű maradékot kapunk. Diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 12,91 g, 63 % (E)-2-(3-etil-6-fluor-
1-indanilidén)-ecetsavat kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 145-148 °C.
h) (E)-2-(3-etil-6-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid előállítása
Ezt a vegyületet a 18h) példa analógiájára állítjuk elő, úgy hogy (E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-ecetsav helyett
5,7 g, 25,88 mmól (E)-2-(3-etil-6-fluor-l-indanilidén)-ecetsavat használunk. A maradékot feloldjuk diklór-metán és tisztítás nélkül használjuk fel a 26. példában.
i) (E)-N-Ciklopropil-2-(6-fluor-3-etil-l-indanilídén)-acetamid előállítása
A vegyületet a 20. példa szerint állítjuk elő, és (E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-acetil-klorid helyett 3,18 g,
13,3 mmól (E)-2-(3-etil-6-fluor-l-indanilidén)-acetil-kloridot használunk diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva, 2,24 g (65 %) (E)-N-ciklopropil-2-(6-fluor-3-etil-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely 143-147 °C-on olvad.
27. példa (E) -N-Ciklopropil-2- (6-fluor-3-propil-1-indanilidén) -acetamid előállítása
a) 4'-fluor-butirof enon előállítása
139 g, 1,04 mól alumínium-kloridot hozzáadunk 55,45 g (0,52 mól, Aldrich) butiril-klorid 500 ml diklór-metánnal készített oldatához 25 °C-on. Az adagolást keverés közben nitrogén atmoszférában végezzük. 50,1 g (0,521 mól, Aldrich) fluor-benzol diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá, és még 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot jégre öntjük és 3 x 400 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat 2 x 250 ml ionmentes vízzel, 500 ml 1 n sósavval és 2 x 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 4 x 250 ml ionmentes vízzel mossuk, vákuumban spin bepárlással bepároljuk. Az anyagot egyesítjük a hasonló előállításból kapott anyaggal desztillálás céljából, melynél 0,26 mól fluor-benzolt használunk. Csökkentett nyomáson desztillálva 69,27 g (53 %) 41-fluor-butirofenont kapunk halványsárga folyadék formájában, amely később részben kristályosodik. 30 millitorr nyomáson a forráspont 108-112 °C.
NMR (DMSO-dg): d 8,03 (q, 2H, J = 9,0 Hz és 5,6 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,65-1,55 (m, 2JH), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
b) 3-(4-fluor-fenil)-etil-hexénsav-etil-észter előállítása
166 ml (0,416 mól, Aldrich) butil-lítium 2,5 mólos hexános oldatát hozzácsepegtetjük fél óra alatt gyors mechanikus keverés közben 93,2 g (0,416 mól, Aldrich) trietil-foszfono acetát 700 ml vízmentes Aldrich tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 °C alatti hőmérsékleten, miközben nitrogén atmoszférával fedjük az elegyet. Az oldatot még negyed óra hosszat keverjük, lehűtjük -5 °C-ra, miközben metanol és jégfürdőn tartjuk, és egy részletben hozzáadunk 69 g, 0,416 mól 4'-fluor-butirofenon 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd még 18 óra hosszat keverjük további hűtésd nélkül. Az oldatot sötét teveszinű szuszpenzióvá pároljuk be vákuumban végzett spin bepárlással, és ionmentes vízzel 600 mire hígítjuk. A vizes oldatot 5 x 500 ml diklór-metánnal extraháljuk, és a diklór-metánt vákuumban spin bepárlással bepároljuk. Csökkentett nyomáson desztillálva 58,5 g (60 %) 3-(4-fluor-fenil)-hexénsav-etil-észtert kapunk az (E) és (Z) izomerek 1:1 arányú elegye formájában tiszta folyadékként. Forráspont: szívó nyomáson 140-150 °C.
c) 3-(4-fluor-fenil)-hexánsav-etil-észter előállítása
58,12 g, 0,246 mól 3-(4-fluor-fenil) -hexénsav-etil-észter és 1,1 g, Aldrich 10 %-os palládium csontszén elegyét 95 % etanolban Parr hidrogénező készüléken 2-4 atmoszféra hidrogén nyomáson háromnegyed óra hosszat rázzuk. Az elegyet leszűrjük, spin bepárlással vákuumban bepároljuk, 58,4 g (99,6 %) 3-(4-fluor-fenil)-hexánsav-etil-észtert kapunk tiszta folyadék formájában.
NMR (DMSO-dg) : d 7,27-7,20 (m, 2H) , 7,12-7,04 (m, 2H)
3,91 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,99 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H)
2,52-2,44 (m, 1H, DMSO részben betakarja), 1,59-1,46 (m, 2H)
1,13-1,07 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , 0,78 (t, 3H, J
7,5 Hz).
d) 3-(4-Fluor-fenil)-hexánsav előállítása
Ezt a vegyületet a 65c) példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy 3-(4-fluor-fenil)-valerát helyett 3-(4-fluor-fenil)-hexánsav-etil-észtert használunk 58 g, 0,243 mól mennyiségben. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, 250 ml ionmentes vízzel mossuk és vákuumban spin bepárlással bepároljuk. A maradékot 200 ml hexánnal is bepároljuk, és 46,81 g, 92 % 3-(4-fluor-fenil)-hexánsavat kapunk halványsárga olaj formájában.
e) 3-(4-Fluor-fenil)-hexanoil-klorid előállítása
Ezt a vegyületet a 18d) példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy 46,5 g, 0,222 mól 3-(4-fluor-fenil)-hexánsavat használunk 3-(4-fluor-fenil)-vajsav helyett. Az illékony anyagokat spin bepárlással vákuumban 5 x 250 ml diklór-metán hozzáadása közben eltávolítjuk, 50,01 g, 99 % 3-(4-fluor-fenil)-hexanol-kloridot kapunk aranysárga folyadék formájában.
f) 6-Fluor-3-preopil-l-indanon előállítása
A vegyületet a 18e) példáé analógiájára állítjuk elő, úgy, hogy 49,95 g, 0,218 mól 3-(4-fluor-fenil)-hexanoil-kloridot használunk 3-(4-fluor-fenil)-butiril-klorid helyett. A diklór-metános extrahálással nyert anyagokat egyesítjük, 250 ml ionmentes vízzel mossuk, vákuumban spin-bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánnal bepároljuk, és 41,26 g, 98 % 6-fluor-3-propil-l-indanont kapunk aranysárga szirup formájában.
g) cisz- és transz-2-(6-fluro-l-hidroxi-3-propil-l-
-indanil)-etil-acetát előállítása
Ezt a vegyületet a 18f) példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy a 6-fluor-3-metil-1-indanon helyett 40,75 g, 0,212 mól 6-fluor-3-propil-l-indanont használunk. Az illékony anyagok oldatból történő eltávolítása után 57,48 g, 97 % cisz és transz
2-(6-fluor-l-hidroxi-3-propil-1-indanil)-etil-acetátot kapunk aranysárga olaj formájában.
h) (E)-2-(6-Fluor-3-propil-1-indanilidén)-ecetsav előállítása
Ezt a vegyületet a 18g) példa analógiájára állítjuk elő úgy, hogy a 2-(6-fluor-l-hidroxi-3-metil-l-indanil)-etil-acetát helyett 57,12 g, 0,204 mól 2-(6-fluor-l-hidroxi-3-propil-1-indanil)-etil-acetátot használunk. Az illékony anyagok eltávolítása után aranysárga maradékot kapunk, melyet hexánban szuszpendálva 24,49 g (51 %) (E)-2-(6-fluor-3-propil-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely 141-144 °C-on olvad.
2i) (E)-2-(6-Fluor-3-propil-l-indanilidén)-acetil-klorid előállítása
A vegyületet a 18h) példa analógiájára állítjuk elő, és 15,01 g, 64,07 mmól (E)-2-(6-fluor-3-propil-l-indanilidén)-ecetsavat használunk (E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-ecetsav helyett. A termék maradékot feloldjuk diklór-metánban, és a 27j. példában tisztítás nélkül használjuk fel.
j) (E)-N-Ciklopropil-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet a 20. példa analógiájára állítjuk elő, és (E)-2-(6-fluor-3-metil-l-indanilidén)-acetil-klorid helyett
3,26 g, 0,013 mól (E)-2-(6-fluor-3-propil-l-indanilidén)
-acetil-kloridot használunk. Az illékony anyagokat spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk, aranysárga olajat kapunk, melyet szilikagél 60-on kromatografálunk. Eluálószerként hexán és etil-acetát és hexán 1:1 arányú gradiensét használjuk. Az (E)-N-Ciklopropil-2-(6-fluor-3-propil-l-indanilidén)-acetamidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban spin bepároljuk, 4 x 250 ml hexán hozzáadása közben. 2,09 g (59 %) (E)-N-ciklopropil-2-(6-fluor-3-propil-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér porszerű szilárd anyag formájában, amely 94-97 °C-on olvad.
28. példa (Z)-2-(6-Fluor-1-indanilidén)-acetamid előállítása g, 104,6 mmól (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamid 1000 ml diklór-metán és metanol 3:1 arányú elegyével képezett oldatát Canrad-Hanovia kvarc besugárzásnak tesszük ki higanygőzös fotokémiai merítőlámpával, 450 watt, (Ace Glass, 7825-35) fél óra hosszat. Az illékony anyagokat vákuumban spin bepároljuk, bezs színű maradékot kapunk, melyet szilikagél 60on kromatografálunk. Eluálószerként etil-acetát - hexán 1:1 arányú elegyétől etil-acetát - etanol 1:1 arányú elegyéig terjedő gradienst használunk. A (Z)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban spin bepároljuk. A kapott szilárd anyagot hexánban szuszpendáljuk, és 7,52 g, 37 % (Z)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely 175-177 °C-on olvad.
29. példa (Ε)-2-(4,6-Difluor-3-oxo-l-indanilidén)-acetamid előállítása
a) 2,4-Dikarbetoxi-3-(3,5-difluor-fenil)-5-hidroxi-5-metil-l-ciklohexanon g (0,0352 mól, Aldrich) enyhén meleg folyékony 3,5-difluor-benzaldehid, 1,75 ml, 95 % etanol és 0,7 ml piperidin elegyét adjuk hozzá keverés közben 9,2 g (0,0704 mól, Aldrich) etil-aceto-acetáthoz. Az oldatot addig keverjük, amíg homogén nem lesz, majd vizes fürdőre helyezzük az enyhén exoterm reakció szabályzására. 4 óra múlva a kristályos anyagot feloldjuk 100 ml meleg diklór-metánban, 300 ml hexánnal hígítjuk és zavaros oldatot kapunk. 24 óra állás után a kristályos terméket leszűrjük, hexánnal mossuk, és 8 g (59 %)
2,4-dikarbetoxi-3-(3,5-difluor-fenil)-5-hidroxi-5-metil-l-ciklohexanont kapunk, amely 185-186 °C-on olvad.
b) 3-(3,5-Difluor-fenil)-glutársav előállítása
322 g, 8,1 mól nátrium-hidroxidból és 322 ml ionmentes vízből előállított 95 °C-os forró oldathoz hozzáadjuk 43 g, 0,112 mól 2,4-diacetil-3-(3,5-difluor-fenil)-5-hidroxi-5-metil-1-ciklohexanon 322 ml etanollal készített elegyét gyors keverés közben. A kapott elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hütő alatt melegítjük 140 °C-on olaj fürdő alkalmazásával. Az etanolt spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk, és a kapott szuszpenziót lehűtjük jeges fürdőn és 12 n sósavval bepároljuk, és így a pH-t körülbelül 1-re állítjuk. A csapadék víz hozzáadása után feloldódik, és ezt a vizes oldatot összesen
1500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szülfát felett szárítjuk, és az illékony anyagot spin bepárlással vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 9,10 g (33 %) 3-(3,5-difluor-fenil) -glutársavat kapunk, amely 170-172 °C-on olvad.
c) 2-(4,6-Difluor-3-οχο-1-indanil)-ecetsav előállítása
Ezt a vegyületet a 25 d) példa analógiájára állítjuk elő, 9,02 g, 36,9 mmól 3-(3,5-difluor-fenil)-glutársavat használunk
3-(3-fluor-fenil)-glutársav helyett, és a fűtési időt 10 percről 30 percre növeljük. Az összegyűjtött terméket 51 x 450 mm-es szilikagél 60 oszlopon kromatográfálással tisztítjuk, metanol és diklór-metán 4:96 arányú elegyével eluáljuk. A kapott anyagot vízből átkristályosítva 1,93 g, 23 % 2-(4,6-difluor-3-oxo-l-indanil)-ecetsav keletkezik, amely 170-172 °Con olvad.
d) 2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanil)-acetil-klorid előállítása
Ezt a vegyületet a 25e) példa analógiájára állítjuk elő 2(6-fluor-3-oxo-l-indanil)-ecetsav helyett 3,85 g, 0,017 mól 2(4,6-difluor-3-opxo-l-indanil)-ecetsavat használunk, és az így kapott 2 -(4,6-fdifluor-3-oxo-1-indanil)-acetil-kloridot további tisztítás nélkül vagy analizálás nélkül használjuk fel.
e) 2-(4,6-Difluor-3-οχο-1-indanil)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet a 25f) példa analógiájára állítjuk elő 2-(3-fluor-3-oxo-1-indanil)-acetil-klorid helyett 4,2 g, 17 mmól
2-(4,6-fdifluor-3-oxo-l-indanil)-ecetsavat használunk. Kroma tografálás után kétszer átkristályosítjuk diklór-metán és hexán elegyéből, és 2,8 g, 77 % 2-(4,6-difluor-3-oxo-l-indnail)-acetamidot kapunk, amely 155-157 °C-on olvad.
f) (E)-2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanilidén)-acetamid előállítása g, 0,0044 mól 2-(4,6-difluor-3-oxo-l-indanil) -acetamid, 0,95 g, 0,00533 mól N-bróm-szukcinimid és 0,350 g (0,00213 mól, Kodak) 2,2'-azobisz(2-metil-propionitril), 50 ml tetraklór-
-metán és 50 ml benzol elegyét olaj fürdőn 120 °C-on 1 órát melegítjük. Az oldatot diklór-metánnal hígítjuk, szilikagél 60nal szuszpendál juk, és az illékony anyagot vákuumban spin bepárlással eltávolítjuk. Ezt a szilikagélt visszük fel 51 x 450 mm szilikagél 60-nal töltött oszlopra, mely diklór-metánnal van átnedvesítve, és a terméket metanol és diklór-metán 2:98 arányú elegyével eluálva távolítjuk el. Az illékony anyagot vákuumban spin bepárlással távolítjuk el, 0,613 g maradékot kapunk, ezt metanolból átkristályosítjuk és 0,302 g, 31 % (E) -
2-(4,6-difluor-3-oxo-l-indanilidén)-acetamidot kapunk, amely bomlás közben 250 °C-on olvad.
30. példa (E) -N-etil-2- (7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén) -acetamid előállítása
a) 2-Klőr-N-etil-acetamid előállítása g, (398 mmól, Aldrich) klór-acetil-kloridot hozzácsepegtetünk 30,7 g, 0,48 mól 70 %-os vizes etil-amin 100 ml ionmentes vízzel készített oldatához, eredetileg -20 °C-on, és mindezt keverés közben végezzük. Az elegy hőmérsékletét 0 °C-ra emeljük, és tovább folytatjuk a keverést, ameddig a reakció már többé nem exoterm. A kapott oldatot 7 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és 4 x 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 150 ml ionmentes vízzel mossuk, üveggyapoton keresztül leszűrjük és spin-bepárlással vákuumban bepároljuk. Halványsárga folyékony maradékot kapunk, melyet 200 ml hexánnal és 600 ml diklór-metánnal bepárlunk, és így 16,01 g, 59 % 2-klór-N-etil-acetamidot kapunk. Az anyag színképe azonos a szerkezettel, és további analízis nélkül felhasználjuk.
b) (N-etil-karbamoil)-metil-dietil-foszfonát előállítása
15,5 g, 127,5 mmól 2-klór-N-etil-acetamidot részletekben keverés közben hozzáadunk 110 °C-on 28 g (0,17 mól, Aldrich) trietil-foszfithoz. Az oldatot ezután 30 percig 155 °C-ra melegítjük, 125 °C-ra lehűtjük, és az illékony anyagokat 15 Hgmm vákuumban vákuum desztillálással eltávolítjuk ezen a hőmérsékleten. Frakcionált desztillálással 25,06 g, 88 % ((N-etil-karbamoil)-metil)-dietil-foszfonátot kapunk, amely 0,5 Hgmm nyomásnál 135-147 °C-on forr. A vegyületet további analizálás nélkül használjuk fel.
c) (E)-N-etil-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén) -acetamid előállítása
0,91 g (0,030 mól, Aldrich) nátrium-hidrid 80 %-os ásványolajjal készített diszperzió formájában 150 ml dimetil-szulfoxiddal készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 6,8 g, 0,30 mól ((N-etil-karbamoil)-metil)-dietil-foszfonát 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakció enyhén exoterm. Az elegyet 0,75 óra hosszat keverjük, majd hozzáadjuk 5 g, 0,030 mól 7-fluor-l-tetralon 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, és 1 órát keverjük. Az elegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, és 3 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 100 ml vízzel mossuk, spin bepárlással vákuumban bepároljuk. Aranysárga szirupot kapunk, melyet szilikagél 60-nal töltött oszlopon kromatografálunk, etil-acetát-hexán/1:3 etil-acetáthexán 1:1 arányú gradiensével eluáljuk. A (E)-N-etil-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetamidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban spin bepároljuk, és 3,74 g fehér szilárd anyagot kapunk. Diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 3,28 g, 46 % (E)-N-etil-2-(7-fluor-l, 2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetamidot kapunk pelyhes fehér szilárd anyag formájában, amely 87-89 °C-on olvad. Elemanalízis a C^HigFNO képlet alapján (móltömeg: 233,278): Számított: C % = 72,08, H % = 6,91, N % = 6,00;
Talált: C % = 72,05, H % = 6,91, N % = 6,05.
31. Példa (Z)-N-Etil-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetamid előállítása
A 30. példában leírt kromatográfiás tisztítás során kapott frakciókat, amelyek (Z)-N-etil-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetamidot tartalmaznak, egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 1,07 g (20 %) (Z)-N-etil-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 117-118 °C-on olvad.
Elemanalízis a Ci4HigFN0 képlet alapján (móltömeg: 233,278):
Számított: C % = 72,08, H % » 6,91, N % « 6,00;
Talált: C % = 71,99, H % = 6,89, N % = 6,01.
32. Példa (E)-2-(4,6-difluor-3-hidroxi-1-indán!1idén)-acetamid előállítása
0,100 g, 0,45 mmól (E)-2-(4,6-difluor-3-oxo-l-indanilidén)-acetamid és 0,017 g, 0,45 mmól nátrium-bórhidrid 95 %-os etanollal készített szuszpenzióját 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges fürdőn lehűtjük, sósavval befagyasztjuk. Az etanolt vákuumban és 0,1 n 3 ml lepároljuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk. 2 x ml vízzel, majd 30 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot hideg etil-acetáttal, hexánnal, majd dietil-éterrel mossuk, 0,046 g, % (E)-2-(4,6-difluor-3-hidroxi-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 232237 °C-on olvad.
1H-NMR (DMSO-dg): d 7,06-7,42 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,30 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,03 (d, 1H).
Az alábbi vegyúleteket a fenti példákban említett módszerekhez hasonlóan állítjuk elő.
Példa- szám Vegyület Op. (°C) Módszer (példa száma)
33 . (E)-2-(6-fluor-3-etil-l-indanilidén) -
-N-metil-acetamid 141-143 26.
34. (E)-2-(6-fluor-3-etil-l-indanilidén) -
-acetamid 163-166 15 .
35. (E)-2-(6-fluor-3-etil-l-indanilidén) -
-N-izopropil-acetamid 127-130 26.
36 . (E)-2- (6-fluor-3-etil-l-indanilidén) -
-N,N-dimetil-acetamid 79-82 26.
37 . (E)-2-(6-fluor-3-propil-1-indani-
lidén)-N-metil-acetamid 105-107 26 .
38 . (E)-2-(6-fluor-3-propil-l-indani-
lidén)-N,N-dimetil-acetamid 95-97 26.
39 . (E)-2-(6-fluor-3-propil-l-indani-
lidén)-N-izopropil-acetamid 108-110 26.
40. (E)-2- (6-fluor-3-propil-l-indani-
lidén)-acetamid 167-169 15 .
41. (E)-4- (2-(6-fluor-l-indanilidén) -
-acetil)-morfolin 133-136 4 .
42 . (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-
-N-izopropil-acetamid 143-145 4 .
43 . (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-
-N-metil-acetamis 201-205 4 .
• « ·
Példa- szám Vegyület Op. (°C) Módszer (példa száma)
44. (E)-N-ciklobutil-2-(6-fluor-l-
-indanilidén)-acetamid 137-139 4.
45. (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-N-
-propil-acetamid 82-84 4.
46. (E)-2-(6-fluor-l-indanilidén)-N,N-
-dimetil-acetamid 74-77 4.
47 . (E)-N-ciklopropil-2-(5,6-difluor-
-1-indanilidén)-acetamid 169-171 4.
48. (E)-2-(5,6-difluor-l-indanilidén)-
-N-metil-acetamid 209-211 4 .
49. (E)-2-(5,6-difluor-l-indanilidén)-
-acetamid 165-167 1.
50 . (E)-2-(5,7-difluor-1-indanilidén)-
-acetamid 161-162 1.
51. (E)-N-ciklopropil-2-(5,7-difluor-
-1-indanilidén)-acetamid 145-147 4 .
52 . (E)-2-(5,7-difluor-1-indanilidén)-
-N-metil-acetamid 193-195 4 .
53 . (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-
-N-izopropil-acetamid 167-170 4.
54. (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-
-N,N-dimetil-acetamid 105-106 4 .
• · «
Példa- szám Vegyület Op. (°C) Módszer (példa száma)
55. (E) - 2- (4,6-difluor-1-indanilidén)-
-N-etil-acetamid 130-132 4.
56. (E) -N-etil-2 - (4,6-difluor-1-
-indanilidén) -N-metil-acetamid 96-98 4.
57 . (E) - 2-(4,7-difluor-1-indanilidén)-
-acetamid 167-169 5.
58 . (E) -2-(4,5-difluor-l-indanilidén)-
-acetamid 195-197 5.
59 . (E) -N-ciklopropil-2-(4,5-difluor-
-1-indanilidén)-acetamid 135-137 4.
60 . (E) -N-ciklopropil-2-(4,7-difluor-
-1-indanilidén)-acetamid 134-136 4.
61. (E)-2-(4,6-difluor-l-indanilidén)-
-N-metil-acetamid 181-183 4 .
62. (E) - 2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-
-1-naftilidén)-acetamid 148-150 12.
63 . (E) - 2-(6-fluor-3,4-dihidro-2H-1-
-benzopirán-4-ilidén)-acetamid 155-157 5.
64 . (E) - 2-(6-fluor-3,4-dihidro-2H-1-
-benzopirán-4-ilidén)-N-metil-
-acetamid 182-185 4.
65 . (E)-2 -(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-
-1-naftilidén)-N-metil-acetamid 115-118 30.
* · · Λ 9
- 99 - * ♦«· ·
Példa- Vegyület Op. (°C) Módszer
szám (példa
száma)
66. (E)-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-
-1-naftilidén)-N-izopropil-acetamid 144-146 30.
67. (E)-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-
-1-naftilidén)-N-propil-acetamid 71-74 30.
68. (E)-N-ciklobutil-2-(7-fluor-l,2,3,4-
-tetrahidro-1-naftilidén)-acetamid 159-162 30 .
69. (E)-4-(2-(7-fluor-l,2,3,4-tetra-
hidro-l-naftilidén)-acetil)-morfolin 96-99 30 .
70. (E)-N-etil-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetra-
hidro-l-naftilidén)-N-metil-acetamid 66-68 14 .
71. (Z)-2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-
-1-naftilidén)-acetamid 198-201 31.
72 . (E)-N-ciklopropil-2-(6-fluor-3,4-
-dihidro-2H-l-benzopirán-4-ilidén)-
-acetamid 146-148 4 .
Gyógysz erkész í tmények
Az alábbi 73-78. példákban a hatóanyag (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátj a.
• · ·«« ·*·• · · ·
100
73. példa
Tabletta készítmény
Az alábbi A, B és C készítményeket a komponensek nedves granulálásával állítjuk elő povidon oldattal, majd magnéziumsztearát hozzáadásával és sajtolással.
A készítmény mg/tabletta mg/tabletta
(a) Hatóanyag 250 250
(b) Laktóz B.P. 210 26
(c) Povidon B.P. 15 9
(d) Nátrium keményítő glikolát 20 12
(e) Magnézium-sztearát 5. 3
500 300
B készítmény mg/tabletta mg/tabletta
(a) Hatóanyag 250 250
(b) Laktóz 150 -
(c) Avicdel PH 101 60 26
(d) Povidon B.P. 15 9
(e) Nátrium keményítő glikolát 20 12
(f) Magnézium-sztearát 5 3
500 300
101
C készítmény
Hatóanyag
Laktóz
Keményítő
Povidon
Magnézium-sztearát mg/tabletta
100
200
359
Az alábbi D és E készítményeket az összekevert komponensek közvetlen sajtolásával állítjuk elő, az E készítményben a laktóz közvetlenül összenyomható típusú (Dairy Crest - Zeparox)
D készítmény
Hatóanyag
Előgélesített keményítő NF15 mg/tabletta
250
150
400
E készítmény
Hatóanyag
Laktóz
Avicel mg/tabletta
250
150
100
500 * · ·*·
102
F készítmény (szabályozott felszabadulású készítmény)
A készítményt az alábbi komponensek nedves granulálásával állítjuk elő Povidon oldattal, majd magnézium-sztearát hozzáadásával és préseléssel.
mg/tabletta
(a) Hatóanyag 500
(b) Hidroxi-propil-metil-cellulóz 112
(Methocel K4M prémium)
(c) Laktóz B.P. 53
(d) Povidon B.P. 28
(e) Magné z ium-s z tearát __7
700
74. példa
Kapszula készítmény
A készítmény
Kapszula készítményt állítunk elő úgy, hogy a 73. példa D készítményének komponenseit összekeverjük, és egy kétrészes keményzselatin kapszulába töltjük. A B készítményt (lásd alább) hasonlóan állítjuk elő.
B készítmény mg/kapszula
(a) Hatóanyag 250
(b) Laktóz B.P. 143
(c) Nátrium-keményítő-glikolát 25
(d) Magnézium-sztearát 2
420
103
C készítmény mg/kapszula
(a) Hatóanyag 250
(b) Macrogol 4000 B.P. 35Q 600
D készítmény mg/kapszula
Hatóanyag 250
Lecitin 100
Arachis olaj 100
450
A D készítmény szerinti kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a lecitinben és a mogyoróolajban diszpergáljuk, és a diszperziót lágy rugalmas zselatin kapszuláka töltjük.
E készítmény mg/kapszula
(a) Hatóanyag 100
(b) Laktóz 300
(c) Magnézium-sztearát 2
(d) Nátrium-lauril-szülfát 2
(e) Nátrium-keményítő-glikolát 50
(f) Talkum, USP 25
479
104 • ·
:.:. ···. · • ··< ·
Kapszula készítményt állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot GEM-T 1047 típusú sugár malomban mikron!záljuk, és a visszamaradó komponenseket összekeverjük és kétrészes keményzselatin kapszulába töltjük.
F készítmény (szabályozott felszabadulású kapszula)
Az alábbi szabályozott hatóanyag felszabadulású kapszula készítményt állítjuk elő úgy, hogy az A, B és C komponenseket egy extrudálóban extrudáljuk, majd az extrudátumot gömbökké alakítjuk és szárítjuk. A szárított pelleteket ezután bevonjuk a hatóanyag felszabadulást irányító D membránnal és kétrészes keményzselatin kapszulába töltjük.
mg/kapszula
(a) Hatóanyag 250
(b) Mikrokristályos cellulóz 125
(c) Laktóz B.P. 125
(d) Etil-cellulóz 13
513
75. példa
Injektálható készítmény
Hatóanyag 0,200 g %-os etanol és PEG 400, 1:1 arányban
Steril víz tetszés szerint - 10 ml-ig
A hatóanyagot feloldjuk 95 %-os etanol és PEG 400 1:1 arányú elegyében. A sarzsot ezután vízzel feltöltjük térfogatra és steril mikropórusú szűrőn keresztül leszűrjük egy steril 10 ml-es sárga üveg fiolába (1. típus), és sterilen lezárjuk.
105
76. példa
Szirup
Hatóanyag 0,25 g
Szorbit oldat 1,50 g
Glicerin 2,00 g
Nátrium-benzoát 0,005 g
Őszibarack íz 17,42.3169 0,0125 ml
Tisztított víz tetszés szerint - 5,00 ml-ig
A hatóanyagot feloldjuk a glicerin és a tisztított víz többségének elegyében. Az oldathoz nátrium-benzoát vizes oldatát adjuk, majd hozzáadjuk a szorbit oldatot, és végül az ízesítőanyagot. A térfogatot tisztított vízzel feltöltjük, és jól összekeverjük.
77. példa
Kúp „mg/kúp Hatóanyag 250
Keményzsír, B.P. (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770
2020
A Witepsol H15 egy-őtödét egy gőzzel bélelt üstben megolvasztjuk maximum 45 oC-on. A hatóanyagot 200 μΓηόΙ-os szitán keresztül átszitáljuk, és hozzáadjuk a megolvasztott bázishoz keverés közben, miközben egy vágófejjel ellátott Silverson-t használunk, ameddig sima diszperziót nem kapunk. A hőmérsékletet 45 oC-on tartjuk, a maradék Witepsol H15-öt
106 hozzáadjuk a szuszpenzióhoz, és addig keverjük, amíg homogén elegyet nem kapunk. A teljes szuszpenziót 250 μτηόΐ-οβ rozsdamentes acél szitán engedjük keresztül folyamatos keverés közben, és hagyjuk, hogy 40 oC-ra lehűljön. 38-40 oC-on 2,02 g elegyet megfelelő 2 ml-es műanyag formákba öntünk. A kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.
78. példa
Pesszárium mg/pesszárium
Hatóanyag250
Anhidrát dextróz380
Burgonya keményítő363
Magnézium-sztearát 7
1000
A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük, és a kapott elegy közvetlen préselésével pesszáriumokat állítunk elő.
79. példa
Központi izomrelaxáns hatás
AZ (I) általános képletü vegyületek központi izomrelaxáló hatását Straub farok teszt segítségével határozzuk meg, amelynek a leírása megtalálható K. 0. Elis és J.F. Carpenter, Neuropharmacol. 13, 211 (1974) irodalmi helyen.
A Straub farokteszt eredményét ED5Q mg/kg-ban fejezzük ki. Az ED5Q az az adagolt vegyület dózis, amely az egerek 50 %-ánál előzi meg a Straub farkot. A vegyületet a kiértékelés előtt 60
107 perccel orálisan adagoljuk gyomorszondán át.
A vegyületek mellékhatását egér rotorod teszttel határozzuk meg G.D. Novak és J.M. Zwolshei, J. Pharmacological Methods, 10. 175 (1983) szerint. A rotorod eredményt mg/kg-ban EDso-ként fejezzük ki. Az ED50 az a dózis, amely az állatok 50 %-ánál idézi elő azt, hogy nem tudják fenntartani egy 11 rpm mellett forgó hengeren a helyzetüket.
A morfin által előidézett Straub farok antagonizmus tükrözi vissza a központi izomrelaxáns hatékonyságot, míg a rotorod tesztben a sikertelenség a nyugtatást és a koordinálatlanságot tükrözi vissza. A rotorod sikertelenség, és a morfin által indukált Straub farok antagonizmus egymáshoz viszonyított arányának meghatározása jelenti az eszközt a központi izomrelaxánsok mellékhatásának kiértékeléséhez [G.D. Novak, Drug Dev. Rés. 2, 383 (1982)] .
Vegyület Straub farok Rotorod Rotorod/Straub farok
Példa p.o. ED50 p.o. ED50 száma mg/kg mg/kg
1. 51 88 1,7
5. 54 79 1,5
80. példa
Görcsoldó hatás
Az (I) általános képletü vegyületek görcsoldó hatását Mehta és munkatársai, J. Med. Chem. 24, 465 (1981) irodalmi helyen leírt módszerével határozzuk meg.
108
A görcsoldó hatást ED5Q-ként fejezzük ki mg/kg-ban. Az ED50 a maximális elektrosokk által előidézett görcsök elleni védő hatás az a dózis, amely megelőzi a hátsó végtag kiterjedését az állatok 50 %-ánál. A metrazol által előidézett görcsök elleni védelem ED5Q értéke az a dózis, amely az állatok 50 %-ánál előzi meg a görcsöt.
Vegyület i.p. ED50 mg/kg (patkány)
Példa MES MET száma
13. 25 i.p. 5,2 i.p.
MES - maximális elektrosokk
MET - metrazol
81. példa
Szorongásoldő hatás
AZ (I) általános képletű vegyületek szorongásoldó hatását Geller és Seifter, J. Psychopharmacologia I, 482 (1960) módszerével mérjük, melyet Pollard és Howard módosított, lásd Psychopharmacology, 62, 117 (1979). A klinikailag hatékony görcsoldók növelik a büntetett reakciót. A vegyület szorongásoldó hatása az a legalacsonyabb dózis, amely ahhoz szükséges, hogy lényeges növekedést érjünk el a büntetett reagálás során patkányoknál (MED).
109
Vegyület példaszám
13.
p.o. MED mg/kg
3,13 p.o.
MED - minimális hatásos dózis
82. példa
Gyulladásgátló hatás
Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatással rendelkeznek, amint az a (R. Vinegar, J.F. Traux és
J.L. Selph (Pro. Soc. Exp. Bioi. Med. 143: 711-8714, 1973) által leírt standard karrageenan mellhártyagyulladásos kísérletből kiderül. A kísérletekben 160-180 g súlyú Lewis hímnemű patkányokat használtunk, és 5 állatból álló csoportokat alkalmaztunk. A teszt vegyületeket az éheztetett patkányoknak orális gyomorszondán keresztül adagoltuk fél órával az 50 mg carrageenan intrapleurális (mellhártyán belüli) injekciózása előtt. 4 óra múlva a mellhártya izzadmányt összegyűjtjük és meghatározzuk az ödéma térfogatát és a sejtek számát. Az ED50 értékeket lineáris regressziós analízissel becsüljük meg, és azokat a dózisokat jelentik, amleyeknél az adagolt gyógyszer a karrageenennel előidézett sejt akkumulációt és ödéma képződést a patkány mellhártya üregén belül 50 %-kal gátolja.
• · ·
- 110 -
Vegyület p.o. ED5Q mg/kg
példaszám sejtek ödéma
1. 21 20
5. 16 12
83. példa
Kialakult adjuváns artritisz
AZ (I) általános képletű vegyületek krónikus gyulladásgátló hatást mutatnak a patkányon végzett kialakult adjuváns által előidézett poliartritisz gátlásával bizonyítva. A teszt eljárást részletezi R. Vinegar, J.F. Truax, J.L. Selph, A. Lea és P.R. Johnston (J. Immunopharmacol. 1:497-520, 1979) irodalmi helyen. A vizsgálatokban használt patkányok 190±10 g kiindulási testsúlyú nőstény Lewis patkányok voltak. Az artritiszes patkányokat egyenként hat állatból álló csoportokba osztottuk kezelés céljára. A táplált patkányoknak orális gyomorszondán keresztül a 21. naptól kezdve az adjuváns injekció után adagoljuk a teszt vegyületet, és a terápiát a 28. napig folytattuk. Az artritiszes sérülések előfordulását és komolyságát H.L.F. Currey és M. Ziff (J. Exp. Med. 121:185-203, 1968) által leírt kiértékelési módszer módosításának alkalmazásával becsültük meg. Röviden, a bilaterális ízületeket bőrpirre, ödémára és ízületi merevségre értékeltük ki az alábbi skála szerint.
- 111 Kiértékelt ízület - önkényes ízületi skála (tartomány)
Jobb Bal
Csukló 0-4 0-4
Boka 0-4 0-4
Lábfej 0-4 0-4
Metacarpus 0-4 0-4
Lábközép 0-4 0-4
A maximális elérhető pontszám patkányonként 40. A kísérleti eredményeket egyirányú ANOVA módszerrel analizáltuk, majd poszt hoc összehasonlítottuk a kezelés hatását a kezeletlen artritiszes kontrollal Newman-Keuls teszt alkalmazásával. Az egyes gyógyszerrel kezelt csoportok százalékot gátlását az átlag és az artritiszes kontroll egymáshoz viszonyított arányából számítottuk. AZ 5. számú példa szerinti vegyület lényegesen csökkentette (p < 0,01) az artritiszes pontszámokat a 22., 25. és a 27. napon a patkányoknál, amelyeknek kialakult adjuváns artritisze volt, és a dózis 50 mg/kg b.i.d. volt. A lép tömegét és a plazma fibrinogént posztmortem mértük a 27. napon, és ez szintén lényegesen csökkent (p < 0,01).
84. példa
Enyhe analgézia
Az (I) képletű vegyületek gyenge fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek a tripszinnel előidézett a patkány hátsó végtag hiperalgézia kísérlet módosításának alkalmazásával kimutatva [lásd R. Vinegar, J.F. Truax, J.L. Selph és P.R. Johnston (J. Pharmacol. Meth. 23:51-61, 1990) szerint]. A
112 tanulmányokban használt patkányok Lewis hímnemű 160-180 g tömegű patkányok voltak, és 5-6 állatból álló csoportokat alakítottunk ki. A tesztvegyűleteket orális gyomorszondán keresztül adagoltuk az éheztetett patkányoknak, fél órával a 250 mg tripszin egyik hátsó végtagba történő szubplantáris injekciózása előtt. 1 órával később kiértékeltük a patkányokat hiperalgéziára F-alakú mechanikus erő csipeszt alkalmazva, a beinjekciózott hátsó végtag lábközép területén. Meghatároztuk a latens állapot (látencia) (másodpercek) és a fájdalomkeltő reakció (hangképzés vagy repülés) egymáshoz viszonyított arányát, és a maximális látenciaként 4 másodpercet engedtünk. Az ED5Q értékeket lineáris regressziós analízissel becsültük meg, és ez az a dózis, amleyen az adott gyógyszer a látencia reakciót meghosszabbította úgy, hogy 50 %-os gátlást idézzen elő. A következő képletet használtuk: (4 sec. - kontroll látencia)- (4 sec-teszt látencia)/4 sec-kontroll látencia x 100.
Példaszám p.o. ED50 mg/kg szerinti vegyület
5. 4,0
85. példa
Erős analgézia
Az (I) általános képletű vegyületek erős fájdalomcsillapító hatást mutatnak az ujjperc algesic kísérlettel mutatjuk ki (a tripszin által előidézett patkány hátsó végtag hiperalgézia
113 kísérlet módosítása, lásd R. Vinegar, J.F. Truax, J.L. Selph és P.R. Johnston [J. Pharmacol. Meth. 23: 51-61 (1990)]. Ezekben a tanulmányokban Lewis hímnemü 160-180 g súlyú patkányokat használtunk 5-6 állatból álló csoportokban. Az ujjperc algéziás, azaz fájdalom előidéző kísérlet (nem hiperalgézia) olyan teszt, amelyben a tesztvegyületeket éheztetett patkányoknak orális gyomorszondán keresztül adagoljuk. 1 órával később az egyik hátsó végtag ujjperceire F-alakú mechanikus erő csipeszt alkalmazunk, amely előidézi az algéziás reakciót (hangképződés vagy repülés). A látencia (másodperc) és az algéziás reakció egymáshoz viszonyított arányát 3 másodperc maximális megengedett idővel határozzuk meg. Az ED5Q értékeket lineáris regressziós analízissel számítjuk ki, és ez az érték az a dózis, amelynél az adott vegyület a látencia reakciót úgy hosszabbítja meg, hogy 50 %-os gátlást idéz elő. A következő képletet használjuk: (3 sec - kontroll látencia) - (3 sec. teszt látencia)/3 sec. - kontroll látencia x 100.
Példaszám szerinti vegyület p.o. ED50 mg/kg
22
86. példa
Toxicitási adatok (i) 1. példa szerinti vegyület
15, 45, 100 vagy 250 mg/kg egyszeri dózisokat adagolunk orális gyomorszondán keresztül négy nem éheztetett hímnemü Charles River CD-1 egérből álló csoportoknak. A maximális tolerált dózis nagyobb mint 250 mg/kg, minthogy nem lépett fel haláleset az adagolás utáni 7 napon belül.
(ii) 5. példa szerinti vegyület
5, 15, 40, 100, 250, 500 vagy 1000 mg/kg egyszeri dózisokat adagolunk orális gyomorszondán négy nem éheztetett hímnemű CD-1 Charles River egérből álló csoportoknak. A maximális tolerált dózis több mint 1000 mg/kg, minthogy az adagolás utáni 7 napon belül nem lép fel haláleset.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és legalább egy, de nem több mint kettő jelentése fluoratom,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoport vagy
    R5 és R8 a gyűrűs szénatommal együtt karbonilcsoportot képez,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
    R8 és R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3 vagy 4 szénatomos cikloalkilcsoport vagy a nitrogénnel együtt morfolincsoportot képez, és
    X jelentése vegyértékvonal, metiléncsoport vagy -0- és mindig egy vegyértékvonal vagy -0-, ha R^, r6 és R7 közül az egyik hidrogéntől eltérő, és mindig vegyértékvonal, ha R5 és R6 együtt a gyűrűs szénatommal karbonilcsoportot képez és só és szolvátjai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerint vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása emlősök, beleértve az embert gyógyászati kezelésére.
  3. 3. Az 1. igénypont szerint (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása gyógyszer előállítására, amely emlősök, beleértve az embert is, gyógyászati kezelésére szolgál.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerint (I) • ·*4 ·
    - 116 • általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját és elfogadható hordozót tartalmaz.
  5. 5. Az 1. igénypont szerint (I) általános képletű vegyú letek sói és szolvátjai előállítására szolgáló itt leírt eljárások.
    A meghatalmazott:
    DANUBIA
    Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
    Kerény (Judit szabadalmi ügyvivő
HU9501882A 1993-05-11 1994-05-10 Bicyclic amide derivatives pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. HUT72419A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939309621A GB9309621D0 (en) 1993-05-11 1993-05-11 Amide derivatives and their therapeutic use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501882D0 HU9501882D0 (en) 1995-08-28
HUT72419A true HUT72419A (en) 1996-04-29

Family

ID=10735231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501882A HUT72419A (en) 1993-05-11 1994-05-10 Bicyclic amide derivatives pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5872118A (hu)
EP (2) EP0699180B1 (hu)
JP (2) JP3241734B2 (hu)
KR (1) KR100417670B1 (hu)
CN (1) CN1041720C (hu)
AT (2) ATE223373T1 (hu)
AU (1) AU6684894A (hu)
CA (2) CA2162708C (hu)
DE (2) DE69431316T2 (hu)
DK (1) DK0699180T3 (hu)
ES (2) ES2153420T3 (hu)
FI (1) FI955430A (hu)
GB (1) GB9309621D0 (hu)
GR (1) GR3035180T3 (hu)
HK (1) HK1003934A1 (hu)
HU (1) HUT72419A (hu)
IL (1) IL109610A0 (hu)
NO (1) NO310409B1 (hu)
NZ (1) NZ265677A (hu)
PT (1) PT699180E (hu)
RU (1) RU2143422C1 (hu)
TW (1) TW275615B (hu)
WO (2) WO1994026693A1 (hu)
ZA (1) ZA943269B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69510933T2 (de) * 1994-05-10 1999-11-11 The Wellcome Foundation Ltd., Greenford Amidderivate und ihre therapeutische anwendung
MY113062A (en) * 1994-05-10 2001-11-30 The Wellcome Foundation Ltd Amide derivatives and their therapeutic use
US5661186A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Co. Tetralinyl-and indanyl-ethylamides
US6124284A (en) * 1998-07-16 2000-09-26 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
GB9907234D0 (en) * 1999-03-29 1999-05-26 Isis Innovation Drug assay
GB9926630D0 (en) * 1999-11-10 2000-01-12 Glaxo Group Ltd Pharmacologically active compounds
US20040116405A1 (en) * 2001-02-06 2004-06-17 Brian Cox Use of bicyclic esters or amides for the treatment of diseases responsive to enhanced potassium channel activity
US6956129B2 (en) * 2001-02-16 2005-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives and a process for the preparation of polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives
DE10145779B4 (de) 2001-09-17 2012-11-15 Merck Patent Gmbh Fluorierte Cyclopenta[b]naphthaline und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen
DE10145780B4 (de) 2001-09-17 2012-10-04 Merck Patent Gmbh Fluorierte Cyclopenta[a]naphthaline und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen und Displays
KR101136183B1 (ko) 2005-07-22 2012-04-17 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체
PE20081692A1 (es) 2007-01-24 2008-12-18 Mochida Pharm Co Ltd Nuevo derivado de heterocicliden acetamida
CN102258508A (zh) * 2011-04-14 2011-11-30 威海迪素制药有限公司 芳基丙烯酸衍生物抗癫痫的用途
CN106631989B (zh) * 2016-11-26 2019-07-16 威海迪素制药有限公司 一种盐酸多奈哌齐有关物质e的制备方法
US10935695B2 (en) 2018-03-02 2021-03-02 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Polymerizable absorbers of UV and high energy visible light
US11543683B2 (en) 2019-08-30 2023-01-03 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Multifocal contact lens displaying improved vision attributes
US11993037B1 (en) 2018-03-02 2024-05-28 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Contact lens displaying improved vision attributes
US11958824B2 (en) 2019-06-28 2024-04-16 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Photostable mimics of macular pigment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE371190B (hu) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
DE1241438B (de) * 1963-05-02 1967-06-01 Emil Frese Dipl Chem Verfahren zur Herstellung von beta, beta-disubstituierten Acrylsaeureestern und den entsprechenden Acrylsaeuren
NL7200059A (hu) * 1971-01-21 1972-07-25
DE3669317D1 (de) * 1985-09-11 1990-04-12 Beecham Group Plc Chromanderivate und aehnliche verbindungen mit blutdrucksenkender wirkung.
GB8610911D0 (en) * 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Active compounds
JP2727183B2 (ja) * 1987-03-04 1998-03-11 富士重工業 株式会社 自動変速機の変速制御装置

Also Published As

Publication number Publication date
FI955430A0 (fi) 1995-11-10
CA2162708C (en) 2003-03-18
GB9309621D0 (en) 1993-06-23
HK1003934A1 (en) 1998-11-13
TW275615B (hu) 1996-05-11
NO954519D0 (no) 1995-11-09
DK0699180T3 (da) 2001-02-26
WO1994026692A1 (en) 1994-11-24
EP0699180B1 (en) 2000-11-22
NO954519L (no) 1995-12-19
DE69426327T2 (de) 2001-04-12
ES2182454T3 (es) 2003-03-01
DE69426327D1 (de) 2000-12-28
CA2355987C (en) 2004-02-03
FI955430A (fi) 1995-12-13
HU9501882D0 (en) 1995-08-28
PT699180E (pt) 2001-04-30
AU6684894A (en) 1994-12-12
AU6684994A (en) 1994-12-12
JP3241734B2 (ja) 2001-12-25
AU684778B2 (en) 1998-01-08
JPH11140033A (ja) 1999-05-25
DE69431316T2 (de) 2003-05-22
ZA943269B (en) 1995-11-13
US5872118A (en) 1999-02-16
ES2153420T3 (es) 2001-03-01
EP0987248A1 (en) 2000-03-22
CA2355987A1 (en) 1994-11-24
JPH08509973A (ja) 1996-10-22
CA2162708A1 (en) 1994-11-24
KR100417670B1 (ko) 2004-09-10
IL109610A0 (en) 1994-08-26
RU2143422C1 (ru) 1999-12-27
NO310409B1 (no) 2001-07-02
NZ265677A (en) 1997-06-24
GR3035180T3 (en) 2001-04-30
EP0699180A1 (en) 1996-03-06
CN1041720C (zh) 1999-01-20
WO1994026693A1 (en) 1994-11-24
JP3302928B2 (ja) 2002-07-15
CN1125938A (zh) 1996-07-03
EP0987248B1 (en) 2002-09-04
ATE197704T1 (de) 2000-12-15
DE69431316D1 (de) 2002-10-10
ATE223373T1 (de) 2002-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72419A (en) Bicyclic amide derivatives pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.
US5776951A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
JP2908031B2 (ja) 低コレステロール化剤として有用なイオウ置換アゼチジノン化合物
JPH0660144B2 (ja) シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤
PL154186B1 (en) Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
HU219241B (en) Amide derivatives, their preparation, intermediates and pharmaceutical compns. contg. the said amide derivatives
JPH0222059B2 (hu)
US5719186A (en) Amide derivatives and their therapeutic use
US6124284A (en) Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
LU82797A1 (fr) Nouveaux amino-2 benzoyl-3 phenylacetamides et leurs homologues cycliques utiles comme medicaments et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
HU176980B (hu) Sposob poluchenija 1,3,5-triazin-2,6-dionov
JPH11349568A (ja) ラクタム誘導体及びその医薬用途
AU684778C (en) Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
HUT65231A (en) Process for preparing butenamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient
JPH08253470A (ja) 新規チオフェン化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物
JPH06247919A (ja) 安息香酸誘導体およびその用途
WO1994014788A1 (en) Novel derivatives of a five-membered ring fused benzene, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH05221917A (ja) ビス(4−アルコキシフェニル)エチレン誘導体
JPH0235748B2 (ja) Okishiindoorujudotai
KR20040035725A (ko) 히드록삼산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees