CN1041720C - 双环酰胺类衍生物、其制法、药物组合物和制药应用 - Google Patents

双环酰胺类衍生物、其制法、药物组合物和制药应用 Download PDF

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Abstract

新的式(I)化合物以及它们的盐或溶剂化物在医学上具有许多用途，尤其可用作为中央肌肉松弛剂。

Description

双环酰胺类衍生物、其制法、药物组合物和制药应用
本发明涉及酰胺类化合物，它们的合成、中间体、盐和溶剂化物、含有它们的药用组合物以及所述化合物和组合物在医药和治疗方面的应用，尤其是作为中央肌肉松驰剂的应用。
许多临床上有效的中央肌肉松驰剂和抗惊厥剂的主要副作用是在接受者中诱导镇静作用和运动失调，这严重地限制了它们的应用。人们发现，与用于治疗焦虑的药物如苯并二氮杂_类具有同样的副作用。虽然所述副作用是暂时性的，但是在所述治疗中的患者常常不能驾驶或从事某些职业。
现在令人惊奇地发现，式(Ⅰ)酰胺类化合物是有效的中央肌肉松驰剂，并且与已知的药物相比具有明显地减少镇静作用和运动失调的能力。
首先，本发明提供了新的式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物，
Figure 94192558000612
其中R1、R2、R3和R4各自选自氢和氟，并且至少1个和不多于2个为氟；
R5选自氢和C1-C4烷基；
R6选自氢、C1-C4烷基和羟基；或者
R5和R6与环碳一起形成羰基；
R7选自氢和羟基；
R8和R9各自选自氢、C1-C4烷基和环(C3或C4)烷基，或与氮一起形成吗啉代基；并且
X选自一条键、亚甲基和-O-，并且当R5、R6和R7中任何一个不是氢时X总是为一条键或-O-，以及当R5和R6与环碳一起形成羰基时X总是一条键。
本文使用的：
“C1-C4烷基”意指有1、2、3或4个碳原子的直链或支链的烷基：
“环(C3或C4)烷基”意指有3或4个碳原子的环烷基；
“盐”意指在式(Ⅰ)中当R8或R9中之一为氢时形成的碱性盐；
“溶剂化物”意指式(Ⅰ)化合物与溶剂以确定比例的结合物。
很显然，式(Ⅰ)化合物可以各种几何异构体形式，以及以任一比例的其异构体的混合物形式存在。所述几何异构体或各几何异构体的混合物，包括式(Ⅰ)化合物的各个E和Z异构体以及这些异构体的任一比例的混合物均包括在本发明的范围内。
式(Ⅰ)化合物中包括其中1个或多个碳中心为手性的化合物。本发明范围内包括基本上不存在(即涉及含量低于5％)其他光学异构体的各种可能的光学异构体，并且包括任一比例的1个或多个光学异构体的混合物(包括其外消旋体混合物)。
熟悉本专业的人员明白，根据穿过化合物试样的平面偏振光波的旋转方向，某些式(Ⅰ)化合物存在对映异构体形式。各个光学异构体以及任一比例的所述异构体的混合物属于本发明的范围。
显然，结构式(Ⅰ)仅是本发明化合物的二维空间的表示。
式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物中各个基团包括：
(i)R1、R2、R3和R4中之一为氟；
(ii)R1、R2、R3和R4中2个为氟；
(iii)R1为氟；
(iv)R2为氟；
(v)R3为氟；
(vi)R4为氟；
(vii)R5为氢；
(viii)R5为C1-C4烷基，优选有1、2或3个碳原子的烷基，并且最好为甲基或乙基；
(ix)R6为氢；
(x)R6为C1-C4烷基，优选有1、2或3个碳原子的烷基，并且最好为甲基或乙基；
(xi)R6为羟基；
(xii)R5和R6与环碳一起形成羰基；
(xiii)R7为氢；
(xiv)R7为羟基；
(xv)R8为氢；
(xvi)R8为C1-C4烷基，优选有1、2或3个碳原子的烷基，并且最好为甲基、乙基或异丙基；
(xvii)R8为环(C3或C4)烷基，优选环丙基；
(xviii)R9为氢：
(xix)R9为C1-C4烷基，优选有1、2或3个碳原子的烷基，并且最好为甲基、乙基或异丙基；
(xx)R9为环(C3或C4)烷基，优选环丙基；
(xxi)R8和R9与氟一起形成吗啉代基；
(xxii)X为一条键；
(xxiii)X为亚甲基；
(xxiv)X为-O-其中
Figure 94192558000913
基团和苯环是在外双键对面的化合物及其盐和溶剂化物是优选的一类。
式(Ⅰ)中各个优选的化合物及其盐和溶剂化物包括：
(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺；
(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-N-环丙基-2-(5，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(5，6-二氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺；
(E)-2-(5，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(5，7-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-N-环丙基-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)-N-异丙基乙酰胺；
(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(Z)-2-(4，6-二氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺；
(E)-N-环丙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺；
(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-亚基)乙酰胺；
(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(Z)-2-(6-氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(E)-2-(6-氟-3-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；
特别优选的化合物是(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺及其盐和溶剂化物。
优选的盐和溶剂化物是药学上适用的盐和溶剂化物。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物用于治疗哺乳动物(包括人)的疾病。
本发明也提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上适用盐或溶剂化物用于制备治疗哺乳动物(包括人)的药物的用途。
药学上适用盐包括铵盐、碱金属盐例如钠盐或钾盐；以及碱土金属盐例如镁盐和钙盐。
在制备和／或纯化本发明化合物本身和／或所述可接受的盐，和／或在非治疗例如在体外的应用中，药学上不适用的盐是有用的。
式(Ⅰ)化合物以及其药学上适用的盐和溶剂化物可作为中央肌肉松驰剂应用于药物中，因此可用于治疗与异常升高的骨骼肌紧张性有关的疾病。
本发明化合物及其盐或溶剂化物在松驰骨骼肌痉挛性、张力过强和运动机能亢进疾病方面是特别有价值的。尤其是，本发明化合物可用于治疗和缓解劳累所引起的骨骼肌痉挛例如在下背部疼痛。它们还可用于治疗例如脊髓损伤、帕金森神经机能障碍、舞蹈病、关节炎、手足徐动症、持续性抽搐状态和肌强直，并且尤其可缓解例如痉挛状态、肌炎、脊椎炎、大脑麻痹、脑血管疾病和多发性硬化疾病中的肌肉痉挛。它们也可用作外科手术前肌肉松弛剂。
式(Ⅰ)化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物还可用于治疗与惊厥状态有关的疾病例如癫痫大发作、癫痫小发作、精神运动性的癫痫或病灶性癫痫。
式(Ⅰ)化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物还可以用于治疗焦虑，这里所用的术语焦虑应理解为包括焦虑症。
在Diagnosfic and Statistical Manual of MentalDisorders(修订的第3版，1987年，由the American PsychiatricAssociation，Washington，D．C．，U．S．A．出版，见p235～253)中焦虑症定义为具有焦虑状和回避行为特点的精神病学疾病。在该疾病中包括综合的焦虑症状、单一的恐怖和惊恐症状。
焦虑也以与其他精神病有关症状出现，例如强迫观念与行为的症状、外伤后的紧张症状、精神分裂症忧郁的症状和严重的抑郁症状，并且也以与器官的临床疾病(例如帕金森病、多发性硬化和其他身体上无能力的疾病)有关的症状出现。
式(Ⅰ)化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物还可用于治疗例如与炎症和／或外伤有关的疼痛，因此可用作为轻度的和强的止痛剂。
式(Ⅰ)化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物还可用于治疗炎症，包括炎性关节炎例如风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎；非关节的炎症，例如疝／破裂／脱垂的椎间盘综合症、粘液囊炎、踺炎、腱鞘炎、纤维肌痛综合症以及与韧带扭伤和局部骨骼扭伤有关的其他炎症。尤其值得注意的是，与其他抗炎药如布洛芬、萘普生和阿斯匹林相比，本发明化合物及其盐和溶剂化物具有较小的致溃疡的副作用。
因此，本发明提供了治疗哺乳动物(包括人)下述疾病的方法：a)与异常升高的骨骼肌紧张性有关的疾病；b)与惊厥有关的疾病；c)焦虑；d)疼痛；或e)炎症
该方法包括给病体施用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。
式(Ⅰ)化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物可以与其他治疗药物同时施用，以便治疗上述疾病。为了治疗与异常升高的骨骼肌紧张性有关的疾病，所述其他药物包括止痛药例如可待因、对乙酰氨基酚、非那西丁和布洛芬。对于炎症(例如关节炎)和／或疼痛，所述其他药物包括止痛药例如可待因、羟考酮、对乙酰氨基酚、非那西丁和布洛芬；抗关节炎药物例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤；减充血剂例如麻黄碱和假麻黄碱。
本发明化合物及其盐或溶剂化物(下面一起称为活性成分)可以通过合适的途径给药，包括口服、直肠、经鼻给药、局部(包括口腔含化和舌下给药)、阴道给药和胃肠外给药(包括皮下、肌内、静脉和皮内注射)以及经皮给药。很显然，优选的给药途径根据例如接受者的病况和年龄以及需治疗的疾病的特点来确定。
活性成分的用量取决于多种因素，它包括疾病的特点及严重性、接受者的特点以及给药的途径，并且最终由主治医师自行处理。
一般来讲，对于上面提到的各个疾病，每天活性成分的合适剂量为0．05～100mg(以母体化合物计算)／公斤体重，优选0．1～50mg／公斤体重，最好为0．5～20mg／公斤体重，并且最适宜的剂量为1～10mg／公斤体重。1天所需剂量最好在合适的时间间隔分2、3、4、5、6或更多次的亚剂量给药。
虽然活性成分可以单独地施用，但最好以药用组合物施用，该药用组合物含有以上定义的活性成分以及适用的载体。在与组合物的其他成分是可配伍的意义上来讲，各个载体必须是“适用的”，并且必须对接受者无害。
所述组合物包括适用于口服、直肠、经鼻、局部(包括口腔含化和舌下)给药、阴道、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉和皮内)给药或经皮给药的剂型。组合物可以方便地以单位剂型给药，并且可以按药剂学先有技术中任一熟知的方法制备。所述方法包括使活性成分与载体混合的步骤，所述载体由1种或多种辅助剂构成。一般来讲，使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或固体载体与液体载体两者一起均匀和紧密地混合，可以制得所述组合物，然后如果需要使上述混合产物加工成产品。
适合于口服给药的本发明组合物可以作为含有预定量的活性成分的独立单位如胶囊剂、扁囊剂或片剂给药；并且本发明组合物还可以下述剂型给药，例如粉剂或颗粒剂；溶液或水或非水液体的悬浮液；或水包油的液体乳剂或油包水的液体乳剂。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过活性成分任选与一种或多种辅助剂一起进行压片或压模可以制得片剂。压制的片剂可以按下法制备：在合适的压片机上将自由流动形式如粉状、颗粒状的活性成分任选与粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如淀粉羟基乙酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂一起压制。压模片剂可以通过在合适的机器上将研成粉末状的、用惰性液体稀释剂湿润的化合物的混合物压模制得。片剂可以任选包衣或刻痕，并且为了使活性成分缓释和控释可以用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素进行配制，结果得到所需释放曲线的片剂。片剂可以任选为肠包衣，结果得到只在肠而不在胃中释放的片剂。
如以上所述，适合于口服应用的组合物还可以含意在中和胃酸的缓冲剂。所述缓冲剂可以选自各种有机或无机试剂，如与它们的共轭盐混合的弱酸或碱。
适合于经口腔局部给药的组合物包括锭剂，它含有活性成分和调味基质通常为蔗糖或阿拉伯树胶或西黄蓍胶；软锭剂含有活性成分和惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶；口腔洗剂含有活性成分和合适的液体载体。
直肠给药的组合物可以作为栓剂给药，栓剂含有活性成分与合适的基质例如可可脂或水杨酸酯。
适合于阴道给药的组合物可以作为阴道栓剂、棉塞剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂给药，它们除含有活性成分之外还含有本技术领域已知的合适载体。
适合于胃肠外给药的组合物包括水和非水的等渗无菌注射溶液，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，它们使组合物与指定的接受者的血液等渗；水和非水的无菌悬浮液可以包括悬浮剂和增稠剂，以脂质体或其他微小颗粒使本发明化合物施向血液成分或1个或者多个器官。所述组合物可以存在于单位剂量或多剂量的封闭的容器如安瓿或小管形瓶中，并且可以贮存在冷冻-干燥(冷冻干燥)条件下，在使用之前仅需加入无菌的液体载体例如注射用水即可使用。临时配制的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和上述类型的片剂制备。
适合于经皮给药的组合物可以作为单张膏药给药，该膏药适合于与接受者的表皮保持紧密的接触，以延长作用的时间。所述膏药合适地含有活性成分，它为任选缓冲的水溶液(例如该化合物的0．1～0．2M缓冲水溶液)。作为一特殊的可能性，可以按PharmaceuticalResearch 3(6)，318(1986)的一般性描述，通过离子透入法，从膏药中释放活性成分。
优选的单位剂量组合物是：含有日剂量或单位日亚剂量或合适部分剂量的活性成分，例如1～1500mg，优选5～1000mg，最好为10～700mg活性成分(以母体化合物计算)。
应该理解，除了以上具体提到的各成分之外，本发明的组合物还可以包括在本技术领域中所述组合物中常用的其他试剂，例如适合于口服给药的组合物还可以进一步包括其他试剂，如甜味剂、增稠剂和调味剂。
因此，本发明还提供了含有式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物以及适用载体的药用组合物。
式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物可以按先有技术中制备类似结构化合物的任一已知的方法制备，例如按照本发明，可以通过下述方法进行制备。
因此，本发明化合物及其盐和溶剂化物可以按下述方法制备，该方法包括
使式(Ⅱ)化合物与胺NR8R9或其合适的衍生物反应，
Figure 94192558001614
其中R1～R7和X同前述定义，Z为离去基团。合适的离去基团包括卤原子如氯或溴、活性酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺、五氟-苯基、硝基苯、1-羟基苯并三唑)、混合酸酐(例如乙氧基羰氧基)或C1-6烷氧基(例如乙氧基)。该反应适合在惰性有机溶剂(如二氯甲烷)中于温度约-20℃～120℃，通常在约0℃～25℃进行。
胺的合适衍生物包括水合物和盐酸盐衍生物例如NH4OH、NH4Cl。
当R8和R9为氢时，式(Ⅰ)化合物可以按下法制备：使其中X为卤原子(如氯或溴)的式(Ⅱ)化合物与水合物形式的胺(如NH4OH)在合适的有机溶剂(如二氯甲垸)中于约0℃～25℃反应。
其中R6或R7为羟基的式(Ⅰ)化合物可以按下法制备：使其中X为C1-6烷氧基(如乙氧基)并且羟基适当被保护(如用SiMe2 t-Bu)的式(Ⅱ)化合物与以盐酸盐存在的胺(如NH4Cl)在Me3Al存在下，于中性条件下反应，接着在中性条件下用例如对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)脱去保护。
另外，其中R6或R7为羟基的式(Ⅰ)化合物可以按下法制备：使其中R6或R7为氢的式(Ⅰ)化合物用例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)卤化，接着用例如碳酸银(Ag2CO3)进行水解。其中R6或R7之一或二者均为烯丙基羟基的式(Ⅰ)化合物可以由其中R6或R7为氢的式(Ⅰ)化合物用例如二氧化硒经氧化制得。
其中Z为卤原子的式(Ⅱ)化合物可以接下法制备：使式(Ⅲ)化合物与卤化剂(如草酰氯或亚硫酰氯)在合适的有机溶剂(如苯、甲苯、二氯甲烷)中，任选在催化剂(如DMF)存在下，于约-20℃～回流温度下反应。其中R1～R7和X定义同前，
其中Z为烷氧基(如乙氧基)的式(Ⅱ)化合物可以由式(Ⅲ)化合物制备：使其与合适的极性溶剂(如有机醇，例如乙醇)任选在催化量的酸(如对甲苯磺酸)存在下于约0℃～回流温度反应。
其中Z为活性酯(如以上所述)的式(Ⅱ)化合物可以由式(Ⅲ)化合物制备：使其与苯酚或N-羟基化合物和碳化二亚胺(如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)在溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲垸)中于0°～50℃反应。
式(Ⅲ)化合物可以按下法制备：通过与合适的脱水剂(如酸，例如三氟乙酸)在合适的有机溶剂(如二氯甲烷)中，于约-20℃～回流温度，使其中R1～R7和X同前定义的式(Ⅳ)化合物经脱水制得，
Figure 94192558001816
式(Ⅳ)化合物可以按下法制备：使相应的C1-6烷基酯用碱(如氢氧化钠)在合适的极性溶剂(如乙醇)中，于约0℃～回流温度，或者用稀酸(如稀盐酸)于约0℃～回流温度进行皂化。
其中R6和R7作为被保护羟基(例如用SiMe2 t-Bu)的式(Ⅳ)化合物的酯可以在中性条件(如Martin Sulfurane，双[[α，α-双(三氟甲基)苄基]氧]二苯基硫)进行脱水，得到式(Ⅱ)相应被保护的羟基化合物，并且其中Z为C1-6烷氧基(如乙氧基)。
式(Ⅳ)化合物的酯可以由其中R1～R7和X定义同前的式(Ⅴ)化合物制备：使其与hal-CH2CO2R(其中hal为卤原子如氯、溴或碘(优选溴)，R为C1-5烷基(如乙基))在金属(如锌，优选活化的锌)和催化量的卤素(如碘)存在下，在合适的有机溶剂(如乙醚、苯)中，于约0℃～回流温度进行反应，或者使其与乙酸乙酯的锂盐在合适的溶剂(如四氢呋喃)中，于-100℃～室温(如-80℃～-70℃)进行反应。
Figure 94192558001917
其中R6或R7为以上定义的被保护羟基的式(Ⅴ)化合物可以由相应的未保护的羟基的式(Ⅴ)化合物制备：使其于中性条件下用例如叔-丁基-二甲基甲硅烷基氯在碱(如咪唑)存在下进行适当的保护。
其中R6或R7为羟基的式(Ⅴ)化合物可以由相应的卤素(如溴)化合物于中性条件下，用例如碳酸银(Ag2CO3)进行水解制得。
其中R6或R7为烯丙基烷基(如甲基)的式(Ⅴ)化合物可以由其中R6和／或R7为氢的相应式(Ⅴ)化合物通过与碱(如氢化钠)反应，接着用例如甲基碘(MeI)进行烷基化作用制得。
式(Ⅴ)化合物可以由其中R1～R7、X和Z同前定义，优选Z为卤原子(如氯)的式(Ⅵ)化合物制得：在路易斯酸(如氯化铝)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，于约0℃～回流温度使其进行环合，
Figure 94192558002018
其中Z为卤原子(如氯或溴)的式(Ⅵ)化合物可以由相应的羧酸制备：使其与卤化剂(如草酰氯或亚硫酰氯)或者不用溶剂或者在合适的有机溶剂(如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于约0℃～回流温度进行反应。
其中Z为烷氧基(如乙氧基)的式(Ⅵ)化合物可以由其中R1～R7和X同前定义的式(Ⅶ)化合物制备：使其与合适的有机醇(如乙醇)任选在催化量的酸(如对甲苯磺酸tosic acid)存在下，于约0℃～回流温度进行反应，
Figure 94192558002019
所述羧酸可以由相应的C1-5垸基酯类化合物与碱(如氢氧化钠)在合适的极性溶剂(如水或乙醇)中，于约0℃～回流温度：或者与含水酸(如盐酸)于约0℃～回流温度经皂化反应制得。
其中X不是氧的所述羧酸可以由其中R和R1～R6同前定义，n为0或1的式(Ⅷ)化合物与强碱(如氢氧化钾水溶液)于回流温度下经单脱酯作用制得，
Figure 94192558002120
式(Ⅷ)化合物可以按下法制得：使式(Ⅸ)化合物与式(Ⅹ)化合物在有机溶剂(如无水乙醚)中，并任选在卤化铜(如碘化铜(Ⅰ))存在下，于-50℃～回流温度进行反应，
Figure 94192558002121
其中R、R1～R6和n同前定义，Hal为Cl、Br或I，优选Br。
式(Ⅸ)化合物可以按下法制得：使式(Ⅺ)化合物与式(Ⅻ)化合物在有机溶剂(如乙醚或二氯甲烷)中，于室温～回流温度进行反应，
Figure 94192558002226
其中R、R5和R6同前定义，m为1或2。
式(Ⅹ)化合物可以由相应的卤素(如溴、氯)化合物按本技术领域专业人员熟知的常规方法制备。该卤素化合物本身可以购得，或可以按本技术领域专业人员熟知的方法或从化学文献中查得的方法制备。
另外，式(Ⅸ)化合物可以按E．L．Eliel，R．O．Hutchins和Sr．M．Knoeber，Organic Synthesis Coll．Vol．VI，442，1988所述方法，并用本技术领域专业人员显而易见的合适的改进方法进行制备。
式(Ⅺ)和(Ⅻ)化合物可以购得，或可以按本技术领域专业人员熟知的方法或从化学文献中容易查到的方法制备。
另外，所述酯可以由式(ⅩⅢ)化合物制备：使其双键还原，例如用氧化铂(PtO2)和氢气在合适的有机溶剂(如乙醇)中，于约20℃～60℃进行催化还原，其中R、R1～R4、R6和R7同前定义。
当X为氧时，所述酯可以通过式(ⅩⅣ)化合物与式(ⅩⅤ)化合物在合适的有机溶剂中，在碱(如氢化钠)存在下进行反应制得，
Figure 94192558002328
其中R、R1～R6和Z同前定义。
式(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)化合物可以购得，或可以通过本技术领域专业人员熟知的方法，或从化学文献中容易查得的方法制备。
式(ⅩⅢ)化合物可以由式(ⅩⅥ)化合物制备：使其与合适的有机醇(如乙醇)任选在催化量的酸(如HCl、对甲苯磺酸、亚硫酰氯)存在下，于约20℃～60℃进行酯化反应，其中R1～R4、R6和R7同前定义。
式(ⅩⅥ)化合物还可以直接地用于制备相应的不饱和酸：使其双键还原，例如用钯或氧化铂(PtO2)和氢气在合适的有机溶剂(如乙醇)中，于约0℃～回流温度进行催化还原反应。
式(ⅩⅥ)化合物可以由式(ⅩⅦ)化合物制备；使其与HOOCCHR7COOH在有机碱(如吡啶)并任选在有机溶剂(如二氯甲烷)以及任选在催化量的碱(如哌啶)中，于约0℃～回流温度进行反应，其中R1～R4和R6同前定义。
式(ⅩⅦ)化合物和HOOCCHR7COOH可以购得，或者可按本技术领域专业人员熟知的方法或从化学文献中容易查得的方法制备。
另外，式(Ⅰ)化合物可以按下法制备：使R8 R9NCOCH2PO(OR)2(其中R、R8、R9同前定义)与碱(如NaH)在合适的有机溶剂(如THF或DMSO)中反应，并使得到的阴离子物料分别与式(Ⅵ)或(Ⅵa)于约0℃～回流温度进行反应。加入阴离子稳定剂(如六甲基二硅氮烷钾或冠醚(如15-冠-5)有助于上述反应。
化合物R8R9NCOCH2PO(OR)2可以购买，或可以按本技术专业人员熟知的方法或容易从化学文献中查得的方法制备，这要根据R、R8和R9的情况而定。另外，所述化合物可以按下法制备：使合适的R8R9NCOCH2Z(其中Z同前定义)与合适的P(OR)3在合适的有机溶剂(如THF)中，于约0℃～50℃反应。
化合物R8R9NCOCH2Z可以按下法制备：使合适的R8R9NH与ZCH2COZ在合适的有机溶剂(如乙醚)中，于约0℃～回流温度进行反应。
化合物R8R9NH可以购得，或可以按本技术领域专业人员熟知的制备胺类化合物的方法制得，或按化学文献中查得的方法制得。化合物ZCH2COZ可以购得，或可按本技术领域专业人员熟知的制备该类化合物的方法制备，或按化学文献中容易查得的方法制备。
另外，式(Ⅰ)化合物可以按下法制备：使R8R9NCOCH2P(+)(Ph)3Cl(-)(其中R8、R9和Z同前定义，Ph为苯基)与合适的碱(如NaH)在合适的有机溶剂(如二甲氧基乙烷)中，于约0℃～50℃进行反应，并将所得的阴离子物料与式(Ⅴ)化合物于0℃～回流温度进行反应。
化合物R8R9NCOCH2P(+)(Ph)3Cl(-)可以接下法制备：使合适的R8R9NCOCH2Z与约50％摩尔过量的P(Ph)3(三苯基膦)在合适的有机溶剂(如THF)中，于约20℃～回流温度进行反应。
R8R9NCOCH2Z可以按上述方法制备。
另外，式(Ⅰ)化合物还可以直接由式(Ⅲ)化合物制备：使其与合适的偶合剂(如二环己基碳化二亚胺(DCC)或氯甲酸乙酯)反应，接着使生成的活化酯与合适的胺HNR8R9反应。
另外，其中R5为氢，R6为羟基的式(Ⅰ)化合物可以由其中R5和R6一起形成羰基的式(Ⅰ)化合物制备：用合适的还原剂如硼氢化钠在合适的溶剂如链烷醇(例如乙醇)中，使其羰基还原。
式(Ⅰ)化合物以及用于制备本发明化合物的任一中间体可以用下述一个或多个任选的方法进行转变：
(i)使式(Ⅰ)化合物或其中间体转变成盐：
(ii)如果式(Ⅰ)化合物或其中间体形成了盐，那么可以将该盐转变成式(Ⅰ)化合物或其中间体。
下述实施例说明本发明，但不应将其看作是对本发明范围的限制。
实施例1
制备(E)-2-(6-氯-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备3-(4-氟苯基)丙酸
将4-氟肉桂酸(300．0g，1．8mol，Aldrich)和5％钯-炭(9．0g)在乙醇(3L)中的混合物在大气压和室温下氢化4．5h。混合物通过硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩，得到275．1g(91％)3-(4-氟苯基)丙酸，为白色固体，m．p．86～88℃。b)制备3-(4-氟苯基)丙酰氯
将3-(4-氟苯基)丙酸(275．1g，1．6mol)和亚硫酰氯(300ml，4．1mol)的混合物加热回流3h，冷却至室温并在抽真空下蒸馏，得到287．6g(96％)3-(4-氟苯基)丙酰氯，为淡桃红色油状物，b．p．120～122℃／15mmHg。c)制备6-氟-1-茚满酮
在氮气氛下，在3h内向冰冷的、机械搅拌的氯化铝(226．0g，1．7mol，Aldrich)的二氯甲烷(2．2L)悬浮液中滴加3-(4-氟苯基)丙酰氯(287．6g，1．5mol)的二氯甲烷(1．4L)溶液。将得到的淡黄黑色溶液回流5h并使其冷至室温。溶液依次用水(2L)、1N氢氧化钠(2L)、水(2L)和盐水(2L)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至褐色固体(229．1g，99％)。该固体用二氯甲烷-己垸重结晶，得215．7g(93％)6-氟-1-茚满酮，为米色结晶，m．p．57～59℃。d)制备2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯
(i)在氮气氛下，将6-氟-1-茚满酮(5．0g，33．3mmol)、溴乙酸乙酯(8．3g，50．0mmol，Aldrich)、活化的锌粉(3．2g，50．0mmol，Mallinckrodt：Org．Synth．，Coll．Vol．6，290，1988)和少许碘晶体在乙醚-苯(1∶1，100ml)中的混合物加热回流24h。混合物经过滤滤液在真空下浓缩。残余物于乙醚中与过量的稀氢氧化铵一起剧烈搅拌，干燥并浓缩，得到2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯，为琥珀色油状物(7．6g，97％)。
(ii)在氯气氛下，向搅拌、冷却(干冰-丙酮浴)的1N双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(20ml，Aldrich)中滴加乙酸乙酯(1．8g，20mmol)。15分钟后，滴加6-氟-1-茚满酮(3．0g，20mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液并将所得的混合物搅拌1h(于干冰-丙酮浴中)。加入1N盐酸(20ml)溶液。使混合物温至室温。分离有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至淡黄色油状物(5．3g)。混合物经Silica Gel 60(硅胶)层析，以二氯甲烷-己烷(1∶1)～二氯甲烷为洗脱剂进行线性梯度洗脱。将只含有2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯的部分合并，并在真空下浓缩，得3．1g(65％)无色油状物。e)制备2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸
将2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯(44．0g，0．18mol)、1N氢氧化钠(180ml)和无水乙醇(280ml)的混合物在室温下搅拌18h。混合物在真空下浓缩，用H2O稀释并用乙醚萃取。水相用稀盐酸酸化(pH3)，并用乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸，为琥珀色油状物(37．7g，100％；注：要是不立即与三氟乙酸反应，该化合物在室温下放置会自然地脱水生成烯烃的混合物)。f)制备2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸锂
将2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯(2．0g，8．4mmol )、1N氢氧化锂(8．4ml)和无水乙醇(13．0ml)的混合物在室温下搅拌18h。混合物在真空下浓缩，用H2O稀释并用乙醚萃取。水相在真空下浓缩，用甲苯(100ml)稀释并在真空下浓缩，得到2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸锂，为白色固体(14g，77％)。g)制备(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酸
向搅拌、冷却(冰-甲醇浴)的2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸锂(0．5g，2．3mmol)的二氯甲烷(13．5ml)悬浮液中加入三氟乙酸(1．5ml)。15分钟后，混合物在真空下浓缩，所得的白色固体用稀丙酮重结晶，得到(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酸，为白色结晶(0．32g，73％)，通过混合的m．p．(203～205℃)和NMR证明与实施例1 i化合物是一致的。h)制备(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酸
向搅拌、冷却(冰-甲醇浴)的2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸(37．5g，0．18mol)的二氯甲烷(900ml)溶液中加入三氟乙酸(100ml)。15分钟后，混合物在真空下浓缩，得到(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酸，为淡黄褐色固体(33．0g，95％)，m．p．203～205℃。i)制备(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰氯
将冰冷却、搅拌的(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酸(384mg，2mmol)的苯(10ml)悬浮液用草酰氯(761mg，6mmol)处理，并在1．5h内使其温至室温。所得的黄色溶液在真空下浓缩，得到(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰氯，为淡黄色固体(421mg，100％)，m．p．97～99℃。j)制备(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
向搅拌、冷却(冰浴)的(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰氯(14．1g，67mmol)的二氯甲烷(165ml)溶液中滴加29．6％氢氧化铵水溶液(17．6ml，134mmol)。1小时后，过滤收集所得的白色沉淀，溶于乙酸乙酯(600ml)中并用水洗涤(3×300ml)。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。所得的米色固体用己烷洗涤，得11．6g(91％)(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，m．p．180～183℃。实施例2
制备(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
在-20℃，向搅拌的(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酸(0．5g，2．6mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中依次滴加氯甲酸乙酯(0．3g，2．6mmol，Aldrich)和三乙胺(0．3g，2．6mmol，Eastman)进行处理。混合物在-20℃搅拌2h。加入无水氨的二氯甲烷溶液(0．8M，12ml)[注：当使用氢氧化铵水溶液时，混合酐部分地水解成酸]，该混合物在室温下搅拌16h，随后依次用水、碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。二氯甲烷层用硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，得0．18g(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺和2-(5-氟-1H-茚-3-基)乙酰胺(6∶1)的混合物。实施例3
制备(E)-N-乙基-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
按实施例5类似的方法，用乙胺(70重量％水溶液)代替实施例5中的环丙胺，制备该化合物。含(E)-N-乙基-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺的层析溶液经真空下旋转蒸发浓缩。残余物用二氯甲烷-己烷重结晶，得1．7g(68％)(E)-N-乙基-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，m．p．125～127℃。
实施例4
制备(E)-N-环丙基-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
向冰冷却、搅拌的(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰氯的二氯甲烷(50ml)溶液中加入环丙胺(1．65g，28．86mmol)并将反应温至室温过夜。反应液在真空下蒸发至固体残余物。该残余物溶于乙酸乙酯(300ml)中并用水(75ml)洗涤，有机层经真空下旋转蒸发浓缩。残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷(0∶1-1∶1梯度)为洗脱剂。将只含产物的部分合并，并经真空下旋转蒸发浓缩。残余物用二氯甲烷-己烷重结晶，得1．6g(76％)(E)-N-环丙基-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色粉状固体，m．p．124～127℃。
按类似的方法，用N-乙基甲胺(3．5ml，0．025mol，Aldrich)代替环丙胺，制备(E)-N-乙基-2-(6-氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺。残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷(1∶5～1∶2梯度)为洗脱剂。含(E)-N-乙基-2-(6-氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺的层析部分经真空下旋转蒸发浓缩。残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得1．32g(61％)(E)-N-乙基-2-(6-氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺，为白色固体，m．p．74～77℃。实施例5
制备(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备3-(2，4-二氟苯基)丙酸
将2，4-二氟肉桂酸(30．0g，0．16mol，Aldrich)和氧化铂水合物(0．5g，EM Scientific)在95％乙醇(140ml)中的混合物置于帕尔氢化仪中。适量氢气被吸收后，滤出催化剂，滤液在真空下浓缩，得29．7g(98％)3-(2，4-二氟苯基)丙酸，为白色固体。取1．0g用乙腈：水混合物重结晶，得0．61g 3-(2，4-二氟苯基)丙酸，为白色固体，m．p．104～106℃；NMR (DMSO-d6)；d12．2(br，1H)，6．98-7．40(m，3H)，2．81(t，2H)，2．51(t，2H)。
元素分析，计算值，C9H8F2O2(mw186．15)：C，58．06；H，4．33。测定值：C，57．94；H，4．36。b)制备4，6-二氟-1-茚满酮
在环境温度下向3-(2，4-二氟苯基)丙酸(28．7g，0．15mol)和二甲基甲酰胺(5滴)的混合物中滴加草酰氯(50ml，Aldrich)。混合物在环境温度下搅拌18h。过量的草酰氯经真空蒸馏除去，得3-(2，4-二氟苯基)丙酰氯。在冰浴温度下将3-(2，4-二氟苯基)丙酰氯的二氯甲烷(300ml)溶液滴加到氯化铝(23．4g，0．18mol，Aldrich)的二氯甲烷(300ml)混合物中。加毕后，混合物回流3．5h并使其冷到环境温度过夜。将反应混合物倒入冰水(1500ml)中，分离两相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相依次用0．1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得21．7g粗品4，6-二氟-1-茚满酮。经硅胶层析，用己烷∶二氯甲烷(3∶1)为洗脱剂，得10．1g淡黄色固体。取0．5g用丙酮：水混合物重结晶，得0．2g 4，6-二氟-1-茚满酮，为白色固体，m．p．97～99℃ NMR(CDCl3)：d 7．02-7．27(m，2H)，3．12(t，2H)，2．76(m，2H)。元素分析，计算值，C9H6F2O(mw 168．14)：C、64．29；H，3．60测定值：C，64．18；H，3．61。c)制备2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯
在氮气氛下于30～35℃，将4，6-二氟-1-茚满酮(12．6g，0．08mol)、溴乙酸乙酯(19．0g，0．11mol，Aldrich)、活化的锌粉(7．5g，0．11mol，Aldrich；Org．Syn．Coll．Vol．6，290，1988)和少许结晶碘在乙醚∶甲苯(1∶1，300ml)中的混合物加热24h。再加入少许结晶碘，将温度调至40～45℃，在该温度下混合物保持另外的24h。混合物经过滤并在真空下浓缩。残余物用乙醚(450ml)、浓氢氧化铵(135ml)和水(135ml)的混合物处理。分离水相并用乙醚萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得22．7g粗品2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯，粗品经硅胶层析，用二氯甲烷∶己烷(9∶1)为洗脱剂，得12．7g(66％)黄色油状物；NMR(CDCl3)：d 6．67-6．88(m，2H)，4．22(c，2H)。3．02(m，1H)，2．75(2m′s，3H)，2．31(m，2H)，1．28(t，3H)。元素分析，计算值，C13H14F2O3(mw 256．24)：C，60．93；H，5．51。测定值：C．60．68；H，5．50。d)制备2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸
在环境温度下，将2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯(12．0g，0．047mol)和1．0N氢氧化钠(48ml，0．048mol，Universal Scientific Supply公司)在乙醇(75ml)中的混合物搅拌18h。反应混合物在真空下浓缩，用水稀释并用乙醚洗涤。水相用1．0N盐酸(48ml，0．048mol，Universal ScientificSupply公司)中和，并用乙醚萃取。乙醚萃取液用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到定量产率的粗品2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸。该物质不需进一步纯化即可应用。e)制备(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酸
向搅拌、冷却(冰-甲醇浴)的2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸(11．3g，0．05mol)的二氯甲烷(250ml)混合物中滴加三氟乙酸(39．9g，0．35mol)。35分钟后将混合物在真空下浓缩。向残余物中加入二氯甲烷，混合物在真空下浓缩。该方法再重复一次，得6．4g粗品(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酸。取0．9g用丙酮：水混合液重结晶，得0．15g(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酸，为白色固体，m．p．238～239℃NMR(DMSO-d6)：d12．25(br，1H)，7．23-7．65(m，2H)，6．46(t，1H)，3．20-3．28，2．97-3．20(2m＇s，4H)；照射δ6．46，为稳定状态核极化效应，照射δ7．63，信号面积增加21．6％元素分析，计算值，C11H8F2O2(mw 210．17)：C，62．86，H，3．84。测定值：C，62．76，H，3．86。f)制备(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰氯
(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酸(5．49g，0．026mol)在二氯甲烷∶二甲基甲酰胺(50ml∶5滴)的混合液中的悬浮液用草酰氯(6．6g，0．052mol，Aldrich)处理，并使其在环境温度下搅拌18h。所得溶液在真空下浓缩，残余物不需进一步纯化即可应用。g)制备(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺
向搅拌、冷却(冰浴)的(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰氯(2．97g，0．013mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加30％氢氧化铵水溶液(1．7ml，0．026mol)。4．5h后混合物在真空下浓缩，残余物在5％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。乙酸乙酯溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。经硅胶层析，用乙酸乙酯∶己烷(7∶3)为洗脱剂，所得固体与戊烷一起研磨，得1．63g(60％)(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色固体，m．p．178～180℃；NMR(DMSO-d6)：d 6．94-7．45(m，4H)，6．46(s，1H)，2．94-3．00，3．21-3．27(2m′s，4H)：照射δ6．46，为稳定状态核极化效应，照射δ7．26，信号面积增加19％元素分析，计算值，C11H9F2NO(mw 209．19)：C，63．15；H，4．34；N，6．70测定值：C，63．07；H，4．36；N，6．67。h)制备(E)-2-(4-氯-1-亚茚满基)乙酸
向搅拌、冷却(冰-甲醇浴)的2-(4-氯-1-羟基-1-茚满基)乙酸(10．4g，0．05mol)的二氯甲烷(230ml)溶液中加入三氟乙酸(25．lml)。30分钟后，混合物在真空下浓缩。向残余物中加入二氯甲烷，混合物在真空下浓缩，得6．5g(68％)白色固体。取0．98g用乙腈：2-丙醇的混合液重结晶，得0．62g白色固体，m．p．233～234℃；NMR(DMSO-d6)：d12．15(br，1H，COOH)，7．30-7 81(m，3H，Ar)，6．41(s，1H，=CH)，3．00-3．06，3．19-3．22(2m′s，4H，2XCH2)．照射δ6．41，为稳定状态核极化效应，照射δ7．79，信号面积增加19．7％i)制备(E)-2-(4-氯-1-亚茚满基)乙酰氯
(E)-2-(4-氯-1-亚茚满基)乙酸(5．5g，0．03mol)在二甲基甲酰胺∶二氯甲烷(5滴∶50ml)混合液中的悬浮液用草酰氯(6．6g，0．05mol)处理，并在室温下搅拌18h。所得的溶液在真空下浓缩，残余物不需进一步纯化即可应用。j)制备(E)-2-(4-氯-1-亚茚满基)-N-环丙基乙酰胺
冰冷却的(E)-2-(4-氯-1-亚茚满基)乙酰氯(2．95g，0．013mol)的二氯甲烷(30ml)溶液用环丙基胺(1．48g，0．026mol，Aldrich)处理并将混合物搅拌4h。混合物在真空下浓缩，残余物溶于乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液的混合液中。乙酸乙酯相用5％碳酸氢钠水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩，得3．5g粗品油状物。经硅胶层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)为洗脱剂，所得的固体与己烷一起研磨，得2．46g(76％)(E)-2-(4-氯-1-亚茚满基)-N-环丙基乙酰胺，为米色固体，m．p．140～142℃；NMR(DMSO-d6)：d8．16，d，1H，NH)，7．29-7．51(m，3H，Ar)，6．34(1，1H，＝CH)，2．93-3．07，3．18-3．31(2m′s，4H，2XCH2)，2．72(m，1H，CH)，0．62-0．72，0．39-0．47(2m′s，4H，2XCH2)；照射δ6．34，为稳定状态核极化效应，照射δ7．46，信号面积增加20．3％元素分析，计算值，C14H14ClNO(mw 247．72)：C，67．88；H，5．70；N，5．65。测定值；C，67．86；H，5．74；N，5．58。实施例6
制备(E)-N-环丙基-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺
冰冷却的(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰氯(2．97g，0．013mol)的二氯甲烷(30ml)中的溶液用环丙基胺(1．48g，0．026mol，Aldrich)处理，并将混合物搅拌4h。混合物在真空下浓缩，残余物溶于乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液的混合液中。乙酸乙酯相用5％碳酸氢钠水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。经硅胶层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)为洗脱剂，所得固体与戊垸一起研磨，得1．92g(59％)(E)-N-环丙基-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)-乙酰胺，为白色固体，m．p．156～158℃。
实施例7
制备(E)-2-(4-氟-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备2-氟肉桂酸乙酯
将2-氟肉桂酸(48．4g，0．29mol，Aldrich)和亚硫酰氯(5ml)的乙醇(650ml)溶液加热回流48h。混合物在真空下浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，依次用5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤和浓缩，得54．25g(96％)粗品2-氟肉桂酸乙酯。该物质不需进一步纯化即可应用。b)制备3-(2-氟苯基)丙酸乙酯
将2-氟肉桂酸乙酯(29．25g，0．176mol)和氧化铂水合物(0．25g，EM Scientific)在95％乙醇(150ml)中的混合物置于帕尔氢化仪中并在氢气压为2～4个大气压下振摇。适量氢气被吸收后，过滤除去催化剂，滤液在真空下浓缩，得29．39g(99％)粗品3-(2-氟苯基)丙酸乙酯。该物质不需进一步纯化即可应用。c)制备3-(2-氟苯基)丙酸
将3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(25．54g，0．130mol)和50％氢氧化钠水溶液(30ml)在水(130ml)中的混合物回流2h。冷却后混合物用乙醚(2×100ml)洗涤。水相在冰浴上冷却，用盐酸将pH调节至3。过滤收集形成的白色沉淀，用水重复地洗涤，于60℃在真空下干燥18h，得18．66g(85％)3-(2-氟苯基)丙酸，为白色固体，m．p．72～74℃。该物质不需进一步纯化即可应用。d)制备4-氟-1-茚满酮
在室温下向3-(2-氟苯基)丙酸(18．64g，0．111mol)和二甲基甲酰胺(5滴)的混合物中滴加草酰氯(60ml)。混合物在室温下搅拌直至气体逸出停止。过量的草酰氯经蒸馏除去，得3-(2-氟苯基)丙酰氯。将3-(2-氟苯基)丙酰氯的二氯甲烷(230ml)溶液滴加到氯化铝(16．25g，0．120mol)的二氯甲烷(230ml)混合物中，该混合物回流3．5h。反应混合物倒入冰水(1200ml)中，并分离两相。二氯甲烷相依次用0．1N氢氧化钠水溶液(2×100ml )、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余的油状物经硅胶层析，用己烷∶二氯甲垸(9∶1)洗脱，得11．0g粗品4-氟-1-茚满酮，为黄色固体。用丙酮∶水的混合液重结晶，得8．02g(48％)4-氟-1-茚满酮，为淡黄色固体，m．p．71～72℃；NMR(DMSO-d6)：d 7．51(m，3H，Ar)，3．13(t，2H，CH2)，2．74(t，2H，CH2)．
元素分析，计算值，C9H7FO(mw 150．152)：C，71．99；H，4．70。
测定值：C，71．86；H，4．79
e)制备2-(4-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯
按实施例5c制备2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)
乙酸乙酯所述的类似方法，用4-氟-1-茚满酮(15．53g，
0．103mol)代替4，6-二氟-1-茚满酮制备该化合物。经硅胶层析，
用乙酸乙酯∶己烷(19∶1)为洗脱剂，得19．11g(78％)2-
(4-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯，该物质不需进一步纯
化即可应用。
f)制备2-(4-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸
按实施例5d制备2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)
乙酸所述的类似方法，用2-(4-氟-1-羟基-1-茚满基)乙
酸乙酯(17．35g，0．0728mol)代替2-(4，6-二氟-1-羟基-1
-茚满基)乙酸乙酯制备该化合物，得定量产率的粗品2-(4-氟
-1-羟基-1-茚满基)乙酸。该物质不需进一步纯化立即可应用。
g)制备(E)-2-(4-氟-1-亚茚满基)乙酸
按实施例5e制备(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酸所述的类似方法，用2-(4-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸(14．6g，0．069mol)代替2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸制备该化合物，得粗品(E)-2-(4-氟-1-亚茚满基)乙酸。用乙腈：2-丙醇的混合液重结晶，得6．85g(52％)(E)-2-(4-氟-1-亚茚满基)乙酸，为白色固体，m．p．249～251℃。h)制备(E)-2-(4-氟-1-亚茚满基)乙酰氯
按实施例5f制备(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰氯所述的类似方法，用(E)-2-(4-氟-1-亚茚满基)乙酸(5．77g，0．03mol)代替(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酸制备该化合物。所得的溶液在真空下浓缩，残余物不需进一步纯化即可应用。i)制备(E)-2-(4-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
冰冷却的(E)-2-(4-氟-1-亚茚满基)乙酰氯(2．11g，0．01mol)的二氯甲烷(65ml)溶液用30％氢氧化铵水溶液(2．63ml，0．02mol)处理，将将混合物搅拌18h。向混合物中加入己烷，过滤收集固体，得1．63g粗品。用乙腈∶水的混合液重结晶，得1．11g(58％)(E)-2-(4-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色固体，m．p．198～200℃。实施例8
制备(E)-2-N-环丙基-(4-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
冰冷却的(E)-2-(4-氟-1-亚茚满基)乙酰氯(2．11g，0．010mol)的二氯甲烷(6．6ml)溶液用环丙基胺(1．39ml，0．02mol)处理，并将混合物搅拌18h。向混合物中加入己烷，过滤收集固体，依次用水和己烷洗涤，得1．22g粗品。用乙腈：水的混合液重结晶，得0．83g(36％)(E)-2-N-环丙基-(4-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色固体，m．p．121-122℃。实施例9
制备(E)-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备2-(5-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯
按实施例5c制备2-(4．6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯所述的类似方法，用5-氟-1-茚满酮(14．77g，0．098mol，Fairfield)代替4，6-二氟-1-茚满酮制备该化合物。经硅胶层析，用乙酸乙酯∶己烷(9∶1)为洗脱剂，得19．56g(83％)分析纯的2-(5-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯，为淡黄色油状物；NMR(CDCl3)：d6．88-7．30(m，3H，Ar)，5．30(s，1H，OH)，4．20(q，2H，CH2CH3)，2．66-3．08(m，4H，2CH2)，2．30(t， 2H，CH2Ar)，1．28(t，3H，CH3)。元素分析；计算值，C13H15FO3(mw 238．25)：C，65．54；H，6．35测定值：C，65．39；H，6．33。b)制备2-(5-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸
按实施例5d制备2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸所述的类似方法，用2-(5-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯(19．55g，0．082mol)代替2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯制备该化合物，得14．70g(84％)粗品2-(5-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸，为白色固体。该物质不需进一步纯化立即可应用。
c)制备(E)-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酸
按实施例5e制备(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酸的类似方法，用2-(5-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸(14．70g，0．069mol)代替2-(4，6-二氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸制备该化合物。用乙腈：2-丙醇的混合液重结晶，得9．05g(68％)(E)-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酸，为白色固体，m．p．240～242℃。d)制备(E)-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酰氯
按实施例5f制备(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰氯的类似方法，用(E)-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酸(5．77g，0．03mol)代替(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酸制备该化合物。所得溶液在真空下浓缩，残余物不需进一步纯化即可应用。e)制备(E)-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
接实施例1j制备(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺所述的类似方法，用(E)-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酰氯(3．16g，0．015mol)代替(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰氯制备该化合物。用乙腈∶水的混合液重结晶，得1．28g(44％)(E)-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色固体，m．p．191～193℃。实施例10
制备(E)-N-环丙基-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
(E)-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酸(0．97g，0．005mol)、1-羟基苯并-三唑(0．68g，0．005mol，Fluka)、环丙基胺(0．35ml，0．005mol，Aldrich)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0．96g，0．005mol，Sigma)(它最后加入)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在室温下搅拌18h，该溶液在真空下浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，依次用5％柠檬酸水溶液(3×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。溶液在真空下浓缩，得粗品(E)-N-环丙基-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酰胺。经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得0．52g(44％)(E)-N-环丙基-2-(5-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色固体，m．p．137～138℃。实施例11
(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺的另一制备方法
在N2下，向冰冷却、搅拌的NaH(60％在矿物油中的分散液，12．41g，60．25mmol Aldrich)的四氢呋喃(30ml)和15-冠(醚)-5(3．96g，17．98mmol，Aldrich)悬浮液中加入氨基甲酰基甲基膦酸二乙酯(11．7g，59．97mmol，K＆K-ICN)和6-氟-1-茚满酮(9．0g，59．96mmol)分别于四氢呋喃(80ml)中的溶液。将混合物温至室温过液。混合物倒入200ml冰冷的水中并用乙醚萃取三次，每次600ml。有机相依次用200ml亚硫酸氢钠水溶液(10％)和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经碳酸钾干燥，过滤，在真空下旋转蒸发并与200ml二氯甲烷共蒸发，得发粘的固体残余物。残余物经Silica Gel 60层析，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱。将含(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺的部分合并，并在真空下旋转蒸发，得2．38g黄色固体。粗品的二氯甲烷溶液用己烷稀释得2．16g(18．8％)(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，m．p．178～182℃：NMR(DMSO-d6)，d 7．4-7．1(m，4H，Ar and NH)，6．88(br s，1H，NH)，6．37(t，1H、J=2．54 Hz，=CH)，3．22-3．14(m，2H，CH2)，2．95-2．89(m，2H，CH2)；照射δ6．37，为稳定状态核极化效应，照射δ7．33-7．28，信号面积明显增加元素分析，计算值，C11H10FNO：C，69．10；H，5．27；N，7．33测定值：C，69．01；H，5．29；N，7．28。实施例12
制备(E)-N-环丙基-2-(5-氟-1，2，3，4．-四氢-1-亚萘基)乙酰胺a)制备2-(2-氟苯基)乙基溴
在室温下，向氢溴酸水溶液(48％，360ml)和浓硫酸(103．6ml)的混合物中滴加2-(2-氟苯基)乙醇(250g，1．78mol，Aldrich)。将反应混合物回流7h，并倒入600ml冰中，混合物用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用饱和碳酸钠和盐水洗涤。有机相经干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得359．9g(99％)2-(2-氟苯基)-乙基溴，为棕色油状物。该产物不需进一步纯化即可应用。NMR(CDCl3：d7．6-6．9(m，4H，ArH)，3．6(t，2H，CH2)，3．2(t，2H，CH2)。b)制备2-(2-(2-氟苯基)乙基)丙二酸二乙酯
在氮气氛下于室温，在数小时内各无水乙醇(1．5l)中加入小片状金属钠(61．1g，2．66mol)。在室温下搅拌24h后，将混合物温至40℃，并滴加丙二酸二甲酯(525．4g，3．28mol)，随后加入2-(2-氟苯基)乙基溴(359．9g，1．77mol)。将混合物回流8h。粗品在85～130℃和0．60mmHg下经真空蒸馏纯化，得312．6g(62％)2-(2-(2-氟苯基)乙基)丙二酸二乙酯，为澄清油状物。
NMR(CDCL3)：d 7．6-7．0(m，4H，ArH)，4．2(q，4H，2XCH2)3．4(t，1H，CH)，2．6(q，2H，CH2)，2．2(t，2H，CH2)，1．2(t，6H，2XCH3)。c)制备2-[2-(2-氟苯基)乙基]丙二酸
2-(2-(2-氟苯基)乙基)丙二酸二乙酯(381．8g，1．35mol)和氢氧化钾(227．3g，4．1mol)在乙醇(500ml)和水(500ml)中的混合物回流24h。将反应混合物置于冰浴中并加入盐酸(6N，442ml)。在真空下除去乙醇，残余物的水溶液用乙醚萃取。萃取液经干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得309．3g(100％)2-(2-(2-氟苯基)乙基)丙二酸，为米色固体。该产物不需进一步纯化即可应用。NMR(DMSO-d6)：d6．8-6．2(m，4H，ArH)，2．4(t，1H，CH)，1．9(q，2H，CH2)，1．3(t，2H CH2)．IR(KBr)1691 CM-1。d)制备4-(2-氟苯基)丁酸
将2-(2-(2-氟苯基)乙基)丙二酸(147g，0．65mol)置于油浴中在170℃加热2．5h。冷却，结晶出4-(2-氟苯基)丁酸(117．3g，99％)，为褐色固体。该产物不需进一步纯化即可使用。NMR(CDCl3)：d 7．6-7．0(m，4H，ArH)，3．0-1．8(m，6H，3XCH2)。IR(neat)1709cm-1。e)制备5-氟四氢萘酮
将4-(2-氟苯基)丁酸(100g，0．55mol)和亚硫酰氯(418．8g，3．51mol)的混合物回流3h。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得110．1g(100％)4-(2-氟苯基)丁酰氯。
于-78℃在30分钟内，向4-(2-氟苯基)丁酰氯的二硫化碳(1．01)溶液中分次加入氯化铝(93．2g，0．7mol)。将混合物温至室温30分钟，然后回流2h。反应混合物倒入冰(500ml)和HCl(6N，500ml)混合物中。分离二硫化碳层，用饱和碳酸氢钠洗涤，并用乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经干燥(MgSO4)和真空浓缩，得84．2g(93％)5-氟四氢萘酮，为褐色固体。NMR(CDCl3)：d 7．7(m，1H，ArH)，7．1 (m，2H，ArH)，2．9(t，2H，CH2)，2．6(t，2H，CH2)，2．1(q，2H，CH2)。f)制备(E)-N-环丙基-2-(5-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺
在N2和室温下，向搅拌的NaH(60％在矿物油中的分散液，Aldrich)的二甲亚砜悬浮液中加入(环丙基氨基甲酰基甲基)膦酸二乙酯(21．5g，0．09mol)。反应轻微放热。向所得的溶液中加入5-氟-1-四氢萘酮(13．7g，0．08mol)的二甲亚砜溶液。反应液在室温下搅拌过液。将反应液倒入冰冷的水(800ml)中，并用二氯甲烷萃取4次，每次500ml。有机相用水洗涤8次，每次500ml，过滤并在真空下旋转蒸发。
经硅胶层析，用35％～50％乙酸乙酯∶己烷为洗脱剂，随后在室温下将所得固体与戊烷一起研磨，得5．07g(25％)(E)-N-环丙基-2-(5-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺，m．p．148～149℃。实施例13
制备(E)-N-环丙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺a)制备3-(4-氟苯甲酰基)丙酸
将氟苯(104．4g，1．09mol，Aldrich)和琥珀酐(93．5g，0．93mol)在1，2-二氯苯(530ml)中的混合物加热至50℃。分次加入氯化铝(245g，1．84mol)，同时保持温度在60℃以下。于60℃4h，随后于80℃5h后，将反应混合物倒入浓HCl(200ml)和冰水(21)的混合液中。分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经干燥和真空浓缩。残余物倒入己烷(21)中，将所得的固体过滤并用戊烷洗涤，得164．1g(89％)3-(4-氟苯甲酰基)丙酸，为白色固体。m．p．102～104．5℃(文献J．Org．Chem．26，2667，1961；m．p．102．5～103．5℃)。b)制备4-(4-氟苯基)丁酸
3-(4-氟苯甲酰基)丙酸(42．3g，0．22mol)和10％钯炭(3g)在乙酸(250ml)中的混合物在50psi和25℃下氢化6h。将混合物过滤并在真空下浓缩。残余物在0．02mmHg下蒸馏，产物结晶，得4-(4-氟苯基)丁酸，为白色固体(97％)。m．p．44～46．2℃(文献J．Am．Chem．Soc．89，386，1967；m．p．45．5～46．5℃)。c)制备7-氟-1-四氢萘酮
将4-(4-氟苯基)丁酸(68．2g，0．37mol)和亚硫酰氯(155g，1．3mol)的混合物回流1．25h。混合物在真空下浓缩，得75．3g(100％)4-(4-氟苯基)丁酰氯。
向氯化铝(66g，0．50mol)的二硫化碳(600ml)混合物中滴加4-(4-氟苯基)丁酰氯(75．3g，0．37mol)的二硫化碳(260ml)溶液，同时保持内温低于10℃。回流0．5h后，反应混合物倒入浓HCl(50ml)和冰水(800ml)的混合液中。将混合物过滤并用乙醚萃取。乙醚萃取液经干燥并在真空下浓缩，得粗品7-氟-1-四氢萘酮。经真空蒸馏得到纯的7-氟-1-四氢萘酮，在0．3mmHg下b．p．为83℃，固化为白色固体(94％)。m．p．62-64℃(文献J．Am．Chem．Soc．89，386，1967；m．p．63．5～65．0℃)。d)制备(E)-N-环丙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺
按实施例12f类似的方法，用7-氟-1-四氢萘酮(7．76g，0．05mol)和(环丙基氨基甲酰基)甲基膦酸二乙酯(11．1g，0．05mol)代替5-氟-1-四氢萘酮和(环丙基氨基甲酰基)甲基磷酸二乙酯制备该化合物。经硅胶层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)为洗脱剂，得4．38g(37％)(E)-N-环丙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺，m．p．122．8～123．3℃；NMR(DMSO-d6)：d 8．00(d，J=4．0 Hz 1H)，7．32(dd，J=112Hz，1H)，7．04-7．23(m，2H)，6．33(s，1H)，3．06(m，2H)，2．69(m，3H)，1．70(m，2H)，0．66(m，2H)，0．40(m，2H)：照射δ6．39，为稳定状态核极化效应，照射δ7．32，信号面积明显增加元素分析，计算值，C15H16FNO(mw 245．30)：C，73．45；H，6．57；N，5．71。测定值：C，73．38；H，6．64；N，5．67。实施例14
制备(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)-N，N-二甲基乙酰胺a)制备2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-羟基-1-萘基)乙酸乙酯
在氮气氛下，向搅拌、冷却(干冰-丙酮浴)的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃(61ml，0．061mol，Aldrich)溶液中滴加乙酸乙酯(5．4g，61mmol)。15分钟后，滴加7-氟-1-四氢萘酮(10．0g，61mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液，将得到的混合物于干冰-丙酮浴上搅拌1h。加入1N盐酸溶液(61ml)，并使混合物温至室温。分离有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得淡黄色油状物(15．0g，100％)。将1．5g产物经Silica Gel 60层析，用二氯甲烷-己烷(1∶1)为洗脱剂，得到分析样品。将只含有2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-羟基-1-萘基)乙酸乙酯的部分合并，并在真空下浓缩，得1．2g(80％)无色油状物；NMR(DMSO-d6)：d6．93-7．31(m，3H，Ar)，5．28(s，1H，OH)，3．98(m，2H，CH2OOC)，2．60-2．87(m，4H，CH2CO，CH2)，2．12-2．28(m，1H，CH)，1．78-1．86(m，3H，CH，CH2)，1．09(t，3H，CH3)。b)制备2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸乙酯
向搅拌、冷却(冰-甲醇浴)的粗品2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-羟基-1-萘基)乙酸乙酯(10．0g，35．8mmol)的二氯甲烷(180ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)。 4h后，混合物在真空下浓缩，得澄清的油状物(8．3g，100％)；NMR(DMSO-d6)：d 6．94-7．65(m，3H，Ar)，6．45(br s，0．2H，=CH／E)，6．10(t，0．8H，=CH／endo)，4．08(m，2H，CH2OOC)，3．67，3．51(s′s，2．2H，H2O，CH2／endo)，3．08，2．70，2．25，1．77(m′s，4．4H，5xCH2)，1．26(t，0．6H，CH3／E)，1．17(t，2．4H，CH3／enao)。
将上面一部分E和内酯的混合物(2．3g，10mmol)、次磷酸钠水合物(1．8g，20mmol，Aldrich)和10％钯／炭(0．2g)的75％稀乙醇(20ml)溶液加热回流2h。混合物经硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩。残余物的二氯甲烷溶液依次用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩并经Silica Gel 60层析，用乙酸乙酯-己烷(3∶97)为洗脱剂。将只含2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸乙酯的部分合并，并在真空下浓缩，得1．9g(78％)淡黄色油状物；NMR(DMSO-d6)：d 6．89-7．14(m，3H，Ar)，4．11(q，2H，CH2OOC)，3．15-3．27(m，1H．CH)．2．44-2．82(m，4H，2xCH2)，1．52-1．90(m，4H，2xCH2)，1．20(t，3H，CH3)。c)制备2-溴-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸乙酯
在氨气氛下，向搅拌、冷却(干冰-丙酮浴)的二异丙基胺(0．3ml，1．9mmol，Aldrich)的四氢呋喃(3ml)溶液中依次加入2．5N正丁基锂的己烷溶液(0．8ml，Aldrich)、氯三甲基硅垸(0．2ml，1．8mmol，Aldrich)和2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸乙酯(236mg，1．0mmol)。将所得的澄清液搅拌1h，并用N-溴琥珀酰亚胺(180mg，1．0mmol，Aldrich)处理，在移走干冰-丙酮浴以前再搅拌0．5h。淡红色混浊液在室温下搅拌2h，用稀盐酸水溶液(4毫克当量)处理，并用乙醚(30ml)萃取。醚层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩并经Silica Gel 60层析，用二氯甲烷-己烷(1∶9)为洗脱剂。将只含有2-溴-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸乙酯的部分(为1∶4异构体的混合物)合并，并在真空下浓缩至澄清的油状物(171mg，54％)；NMR(DMSO-d6)：d 7．00-7．18(m，3H，Ar)，5．20(d，J=6．2Hz，0．8H，BrCHCO)，5．17(d，J=6．2Hz，0．2H，BrCHCO)，4．19(q，1．6H，CH2OOC)，4．14(q，0．4H，CH2OOC)，3．49(m，1H，ArCH)，2．69(m，2H，ArCH2)，1．81-1．97(m，3H，CH，CH2)、1．61-1．67(m，1H，CH)，1．21(t，2．4H，CH3)，1．07(t，0．6H，CH3)。d)制备(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酸
在室温下将2-溴-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸乙酯(2．2g，7．0mmol)、1N叔丁醇钾在四氢呋喃(14ml，Aldrich)和叔丁醇(140ml)中的混合物搅拌5h。所得的悬浮液在真空下浓缩，用水(200ml)稀释，并用乙醚洗涤。水层通过加入1N盐酸(14ml)酸化，并用乙醚萃取。醚层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩并经Silica Gel 60层析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)为洗脱剂。将只含(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酸的部分合并，并在真空下浓缩，得白色固体(0．8g，55％)；NMR(DMSO-d6)：d 12．22(brs，1H，COOH)，7．57(dof d，Im=2．6 Hz，Jo=11．0Hz，1H，Ar)，7．12-7．28(m，2H，Ar)，6．36(s，1H，=CH，E)、3．04(t，2H，ArCH2)，2．74(t，2H，CH2)，1．74(m，2H，CH2)；照射δ6．36，为稳定状态核极化效应，照射δ7．57，信号面积增加25％e)制备(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰氯
在0℃向(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酸(2．03g，0．01mol)的甲苯(35ml)悬浮液中加入草酰氯(3ml，0．034mol，Aldrich)，同时通入氮气以免受湿气的影响。将搅拌的混合物温至25℃并搅拌1．5h。在真空下浓缩，得(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰氯，将其溶于二氯甲烷中，并不需纯化即可使用。f)制备(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)-N，N-二甲基乙酰胺
向冷却(冰浴)的(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰氯(2．3g，0．010mol)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入二甲胺(3ml，0．045mol，Kodak)。将反应物温至25℃并搅拌1．5h。通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得米色残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用去离子水(50ml)洗涤，有机层通过真空下旋转蒸发浓缩。残余物经Silica Gel 60层析，用乙酸乙酯-己烷／1∶5～乙酸乙酯作梯度洗脱。将含(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)-N，N-二甲基乙酰胺的部分合并，并通过真空下旋转蒸发浓缩至白色固体。用二氯甲烷-己烷重结晶，得1．62g(70％)(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)-N，N-二甲基乙酰胺，为白色晶状固体，m．p．66-70℃。元素分析，计算值，C14H16FNO(mw 233．278)；C，72．08；H，691；N，6．00。测定值：C，71．97，H，6．94；N，5．95。实施例15
制备(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备亚异丙基丙二酸二乙酯
按以下修改的E．L．Eliel，R．O．Hutchins和Sr．M．Knoeber方法(Organic Synthesis Coll．Vol．VI，442，1988)制备亚异丙基丙二酸二乙酯。将丙酮(54g，0．93mol，Mallinckrodt)、丙二酸二乙酯(100g，0．62mol，Aldrich)、乙酸酐(80g，0．78mol，Mallinckodt)和氯化锌(12．5g，0．78mol，Aldrich)的混合物回流(90℃油浴)18h，同时免受湿气的影响。反应溶液用二氯甲烷(500ml)稀释，并用冷水(3×50ml)洗涤。将水洗涤液合并，并用二氯甲烷萃取。将所有的二氯甲烷层合并，并通过真空下旋转蒸发浓缩。残余的油状物在真空下蒸馏，将在102～138℃和12托沸腾的部分与罐中的残余物合并，并用200℃油浴加热6h。暗色油状物经重蒸馏得到40．1g(32％)亚异丙基丙二酸二乙酯，为澄清油状物，b．p．110～115℃／12mmHg。b)制备2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基乙基)丙二酸二乙酯
在-10℃将4-氟苯基溴化镁(82ml 2N乙醚溶液，0．164mol，Aldrich)和碘化铜(Ⅰ)(0．310mg，1．63mmol，Aldrich)的混合物搅拌15分钟，同时用氮气覆盖。在快速搅拌下向该混合物中以细的液流加入亚异丙基丙二酸二乙酯(29．6g，0．148mol)的无水乙醚(250ml)溶液。所得的溶液在-10℃搅拌2h，在25℃搅拌30分钟，然后在快速搅拌下倒入含有30ml 12N盐酸的0．5kg碎冰中。分离两层，水层用乙醚(3×400ml)萃取。将所有的醚层合并，用去离子水(2×25ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和去离子水(25ml)洗涤。醚层通过真空下旋转蒸发浓缩，将残余物蒸馏得到25．9g(59％)2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基乙基)丙二酸二乙酯，为澄清油状物(b．p．140～145℃／0．01mmHg)。c)制备3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸
在150℃的油浴中，将2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基乙基)丙二酸二乙酯(41g，0．138mol)和氢氧化钾85％(18．25g，0．277mol，Mallinkrodt)在250ml去离子水中的溶液剧烈回流4h。用冰浴冷却后，溶液用18N硫酸(23ml，0．414mol，Mallinkrodt)中和，并用二氯甲烷(4×250ml)萃取。将二氯甲垸萃取液合并，用水洗涤，通过真空下旋转蒸发浓缩。残余物用水搅成浆状液，过滤收集结晶产物，得24．3g(90％)3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸，m．p．45～57℃。d)制备3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酰氯
在-10℃，向3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸(24g，0．122mol)的溶液中加入草酰氯(46．5g，0．367mol，Aldrich)，同时通氮气以免除湿气的影响。将搅拌的混合物温至25℃并搅拌2h。分馏得到26．6g(75％)3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酰氯，为澄清的油状物，b．p．132～138℃。e)制备6-氟-3，3-二甲基-1-茚满酮
在2．5h内，向搅拌的氯化铝(13．57g，0．102mol，Aldrich)的二氯甲烷(200ml)混合物中滴加3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酰氯(19．0g，0．0815mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，同时通氮气以免除湿气的影响。在25℃搅拌18h后，反应溶液倒入冰(400g)中，所得的溶液用二氯甲烷(2×200ml)萃取。将二氯甲烷层合并，用去离子水(50ml)洗涤，通过真空下旋转蒸发浓缩。残余物溶于乙酸乙酯并通过硅胶垫流过。垫用另外的乙酸乙酯洗涤。合并的洗涤液通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得15．2g(99％)6-氟-3，3-二甲基-1-茚满酮，为淡黄色油状物，该油状物在放置中结晶，m．p．57～62℃。f)制备2-(6-氟-1-羟基-3，3-二甲基-1-茚满基)乙酸乙酯
按实施例1d制备2-(6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯类似的方法制备该化合物，用6-氟-3，3-二甲基-1-茚满酮代替6-氟-1-茚满酮，将锌粉(Aldrich)与碘(Aldrich)在无溶剂下加热制备活化锌。从生成的溶液中通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得16．2g(82％)2-(6-氟-1-羟基-3，3-二甲基-1-茚满基)乙酸乙酯，为淡黄色油状物。g)制备(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酸
将2-(6-氟-1-羟基-3，3-二甲基-1-茚满基)乙酸乙酯(16g，0．0601mol)在1N氢氧化钠(60．1ml，0．0601mol)和乙醇(60ml)中的溶液搅拌20h。溶液通过真空下旋转蒸发浓缩至一小的体积，用去离子水(100ml)稀释，用1N盐酸酸化至pH3。该两相溶液用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并萃取液，用去离子水(20ml)洗涤，经硫酸镁(Mallinckrodt)干燥，通过真空下旋转蒸发浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中，冷至0℃，用400ml三氟乙酸(45g，Aldrich)在二氯甲烷(400ml)中的冷却(0℃)溶液稀释。15分钟后，溶液通过真空下旋转蒸发浓缩，加入己烷使残余物析出结晶，得9．23g(70％)(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酸，为白色晶状固体，m．p．202～203．5℃。h)制备(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰氯
向冰冷却、搅拌的(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酸(9．0g，0．0409mol)的二氯甲烷(200ml)悬浮液中加入草酰氯(15．6g，0．123mol，Aldrich)。在2h内将搅拌的悬浮液温至25℃。所得的溶液与加入的二氯甲烷(4×75ml)一起通过真空下旋转蒸发浓缩，得(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰氯，为无特征的油状物。加入二氯甲烷(约70g)以溶解该残余的油状物，将所得的溶液等分，在实施例15i，16和17中不需其他纯化即可使用。i)制备(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰胺
向由实施例41h得到的(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰氯(0．01363mol)用二氯甲烷(200ml)稀释的溶液中加入30％氢氧化铵水溶液(10ml，76mmol，Mallinckrodt)并冷却至0℃。将两相溶液快速搅拌，在18h内使其温热至室温。反应溶液通过真空下旋转蒸发浓缩，用二氯甲烷(200ml)稀释，用1N盐酸(McIntosh)水溶液、5％碳酸氢钠(Mallinckrodt)水溶液洗涤，经硫酸镁(Mallinckrodt)干燥，并通过真空下旋转蒸发浓缩。残余物经Silica Gel 60层析，先用乙酸乙酯-己烷(1∶1)，然后用乙酸乙酯为洗脱剂。将含(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰胺的部分合并，并通过真空下旋转蒸发浓缩。用二氯甲烷-己烷重结晶，得2．85g(95％)(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色晶状固体，m．p．167～168℃。实施例16
制备(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺
按实施例15i类似的方法，用40％甲基胺水溶液(10ml，Aldrich)代替30％氢氧化铵水溶液制备该化合物。用二氯甲烷-己烷重结晶，得到2．89g(91％)(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺，为白色结晶状固体，m．p．157～158℃。实施例17
制备(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰胺
按实施例15i类似的方法，用环丙基胺(4ml，Aldrich)代替30％氢氧化铵水溶液制备该化合物。用二氯甲烷-己烷重结晶，得到2．86g(81％)(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色晶状固体，m．p．149～150℃。实施例18
制备(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备4-氟肉桂酸乙酯
在＜5℃、氮气氛和快速机械搅拌下，在2．5h内向三乙基膦酰基乙酸酯(89．2g，0．389mol，Aldrich)的四氢呋喃(800ml，无水的，Aldrich)溶液中滴加2．5M丁基锂的己烷溶液(159ml，0．3975mol，Aldrich)。将该溶液再搅拌0．25h，并用冰浴冷却至0℃，然后一次加入4′-氟乙酰苯(50g，0．362mol，Aldrich)的四氢呋喃(50ml)溶液。在无另外的冷却条件下继续搅拌18h。然后该溶液通过真空下旋转蒸发浓缩至约100ml，并用乙酸乙酯稀释至500ml。用去离子水(3×50ml)洗涤后该溶液通过真空下旋转蒸发浓缩。经减压蒸馏得到48g(63％)4-氟肉桂酸乙酯，为(E)∶(Z)异构体(3∶1)的混合物，其中掺杂有16％三乙基膦酰基乙酸酯，为澄清油状物，在14托下b．p．138～143℃。b)制备3-(4-氟苯基)丁酸乙酯
在2～3个大气压的氢气下，将4-氟肉桂酸乙酯(47．5g，0．228mol)和10％钯／炭(0．85g，Aldrich)在95％乙醇中的混合物于帕尔氢化仪中振摇1h。混合物经过滤，并通过真空下旋转蒸发浓缩。分馏得到46．5g(97％)3-(4-氟苯基)丁酸乙酯，为澄清油状物，b．p．122～128℃。c)制备3-(4-氟苯基)丁酸
将3-(4-氟苯基)丁酸乙酯(45．3g，0．215mol)。85％氢氧化钾(14．22g，0．215mol，Mallinckrodt)在200ml去离子水中的溶液回流2h，通过真空下旋转蒸发浓缩，用12N盐酸(Mallinckrodt)调至酸性(pH3)，并用二氯甲烷(4×200ml)萃取。将二氯甲烷层合并，用去离子水(50ml)洗涤，并通过真空下旋转蒸发浓缩。残余物用二氯甲烷-己烷结晶，得34．5g(88％)3-(4-氟苯基)丁酸，为白色结晶状固体。d)制备3-(4-氟苯基)丁酰氯
在-5℃下，向3-(4-氟苯基)丁酸(34g，0．187mol)的200ml二氯甲烷混合物中加入草酰氯(71g，48．8ml，0．560mol，Aldrich)。在该温度搅拌20分钟后，使溶液温至25℃并继续搅拌2h。在浓缩中加入二氯甲烷(4X)，通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得35．1g(94％)3-(4-氟苯基)丁酰氯，为淡黄色油状物。e)制备6-氯-3-甲基-1-茚满酮
按实施例15e类似的方法，用3-(4-氟苯基)丁酰氯(35．1g，174．9mmol)代替3-(4-氟苯基)-3-甲基-丁酰氯制备该化合物。合并的洗涤液通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得26．3g(92％)6-氟-3-甲基-1-茚满酮。为油状物，在放置中形成低熔点晶体。f)制备2-(6-氟-1-羟基-3-甲基-1-茚满基)乙酸乙酯
按实施例15f类似的方法，用6-氟-3-甲基-1-茚满酮(25g，140mmol)代替6-氟-3，3-二甲基-1-茚满酮制备该化合物。从生成的溶液中除去挥发性物质，得15．0g(45％)2-(6-氟-1-羟基-3-甲基-1-茚满基)乙酸乙酯，为淡褐色油状物。g)制备(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酸
按实施例15g类似的方法，用2-(6-氟-1-羟基-3-甲基-1-茚满基)乙酸乙酯(15g，59．5mmol)代替2-(6-氟-1-羟基-3，3-二甲基-1-茚满基)乙酸乙酯制备该化合物。从生成的溶液中除去挥发性物质，得9．3g(76％)(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酸，为褐色固体，m．p．175～177℃。
h)制备(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰氯
按实施例15h类似的方法，用(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酸(9g，43．6mmol)代替(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酸制备该化合物。将残余物溶于二氯甲烷中，在实施例17、18和19中不需纯化即可应用。i)制备(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺
按实施例15i类似的方法，用(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰氯(3．26g，14．5mmol)代替(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰氯制备该化合物。用二氯甲烷-己烷重结晶，得2．39g(77％)(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色结晶状固体，m．p．149～151℃。实施例19
制备(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺
按实施例16类似的方法，用(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰氯(3．26g，14．5mmol)代替(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰氯制备该化合物。用二氯甲烷-己烷重结晶，得2．27g(71％)(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺，为白色结晶状固体，m．p．168～169℃。实施例20
制备(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺
按实施例17类似的方法，用(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰氯(3．26g，14．5mmol)代替(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰氯制备该化合物。用二氯甲烷-己烷重结晶，得2．30g(67％)(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色结晶状固体，m．p．132～134℃。实施例21
制备(Z)-2-(6-氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺(方法A)a)制备(Z)-2-(2-溴-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
向(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺(21．00g，109．8mmol)的四氯化碳(400ml)和苯(400ml)悬浮液中加入N-溴琥珀酰亚胺(22．57g，126．8mmol，Aldrich)和过氧化苯甲酰(1．89g，7．8mmol，Aldrich)。在装有氯化钙干燥管并同时在红外灯照射下将混合物加热回流2h，其后形成橙黄色溶液。撤去热源和光源，并将溶液在环境温度下搅拌18h。混合物经过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。将洗涤液和滤液合并，并在真空下蒸发。残余物溶于乙酸乙酯(800ml)中，并用水(3×200ml)和盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。残余物经硅胶层析，首先用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)，逐渐增加极性至己烷∶乙酸乙酯(1∶1)进行洗脱。将含有主要色斑的部分合并，并在真空下蒸发，得到黄色固体，该固体于70℃真空干燥18h，得到1．022g(3％)(Z)-2-(2-溴-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为黄色固体，m．p．162～163℃，1H-NMR。b)将(Z)-2-(2-溴-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，(5．30g，19．25mmol)和硝酸银(10．40g，61．38mmol，Aldrich)在二甲氧基乙烷(265ml)和水(100ml)中的混合物回流18h。混合物经过滤，滤液用水(700ml)稀释，并用乙酸乙酯(6×100ml)萃取。合并的萃取液用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)，逐渐增加极性至己烷∶乙酸乙酯(1∶1)进行洗脱。将含有Rr=0．18的化合物的部分合并，并在真空下蒸发，得1．13g(28％)粗品(Z)-2-(6-氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺，为橙黄色固体。用乙酸乙酯∶己烷混合液重结晶，得0．49g(12％)(Z)-2-(6-氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺，为米色固体，m．p．201～202℃。c)制备(乙)-2-(6-氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺(方法B)
将(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺(12．00g，62．8mmol)的二氯甲烷(250ml)悬浮液加到二氧化硒(5．20g，46．9mmol，Aldrich)和叔丁基过氧化氢(25ml，260．8mmol，Aldrich)的二氯甲烷(500ml)溶液中。悬浮液在环境温度下搅拌3天。加入另外的叔丁基过氧化氢(10ml，104．3mmol)，混合物在环境温度下搅拌18h。加入另外的二氧化硒(5．00g，45．1mmol)，混合物在环境温度下搅拌18h。加入另外的叔丁基过氧化氢(15ml，156．5mmol)，混合物在环境温度下搅拌18h。将混合物过滤以除去约1g不纯的产物，滤液经硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发。加入另外的二氧化硒(5．00g，45．1mmol)，混合物在环境温度下搅拌18h。混合物在真空下浓缩至300ml，加入己烷，过滤收集沉淀，用己烷洗涤，与以上收集的固体合并。将合并的固体溶于乙酸乙酯(700ml)中，依次用水(3×100ml)和盐水(100ml)洗涤，在真空下浓缩至100ml，并在冰浴上冷却。过滤收集固体，滤液在真空下浓缩，得到第二批固体。将所有的固体合并，并经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。将含有主要斑点的部分合并，并在真空下蒸发，得5．80g米色固体。该固体用氯仿(3×50ml)洗涤，得5．43g(42％)(Z)-2-(6-氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色固体，m．p．202～204℃。实施例22
(Z)-2-(4，6-二氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺
在环境温度下，于10分钟内向70％叔丁基过氧化氢水溶液(19．8ml，0．l5mol，Aldrich)和二氧化硒(3．7g，0．03mol，Aldrich)的二氯甲烷(500ml)混合物中滴加(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺(10．0g，0．05mol)(由实施例5g制得)的二氯甲烷(250ml)悬浮液。18h后，加入另外的叔丁基过氧化氢(10ml 5．0M 2，2，4-三甲基戊烷溶液，0．05M，Aldrich)和二氧化硒(1．8g 0．02mol)，混合物在环境温度下搅拌。18h后，加入另外的叔丁基过氧化氢(10ml 70％水溶液，0．08mol)和二氧化硒(3．7g，0．05mol)，混合物在环境温度下搅拌8天。将生成的固体过滤出，并用二氯甲烷洗涤，得到5．85g粗品(Z)-2-(4，6-二氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺。在环境温度下7天后，从滤液中得到第二批粗品，(Z)-2-(4，6-二氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺。经硅胶柱层析，用乙酸乙酯为洗脱剂，随后经第二次硅胶柱层析，用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)为洗脱剂，所得的固体与戊烷一起研磨，得2．38g(Z)-2-(4，6-二氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺，为桃红色固体，m．p．235～237℃。
实施例23
制备(E)-2-(6-氟-3-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备3-溴-6-氟-1-茚满酮
在氮气氛下，将N-溴琥珀酰亚胺(2．76g，15．51mmol，Aldrich)、过氧化苯甲酰(0．01g，0．04mmol，Aldrich)和6-氟-1-茚满酮(2．29g，15．25mmol)在四氯化碳(20ml)中的混合物回流2h。混合物冷至室温，过滤，固体用二氯甲烷洗涤。将洗涤液和滤液合并，依次用1．0N氢氧化钠(2×30ml)、水(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤，并在真空下蒸发。残余物经硅胶层析，首先用己烷，逐渐增加极性至己烷∶乙酸乙酯(95∶5)进行洗脱。将含主要斑点的部分合并，并在真空下蒸发，得到2．30g(66％)3-溴-6-氟-1-茚满酮，为黄色油状物，不需进一步纯化即可使用。b)制备3-羟基-6-氟-1-茚满酮
在环境温度下，将3-溴-6-氟-1-茚满酮(2．50g，10．0mmol)和碳酸银(4．19g，15．2mmol，Aldrich)在二甲氧基乙烷(85ml)和水(65ml)中的混合物搅拌过夜。混合物经硅藻土垫过滤，滤液用水(500ml)稀释，并用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。合并的萃取液用水(100ml)和盐水(75ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下蒸发，得到2．80g(定量的)粗品3-羟基-6-氟-1-茚满酮，不需进一步纯化即可应用。取0．41g经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(3∶4)洗脱，得0．050g分析纯3-羟基-6-氟-1-茚满酮，为褐色固体，m．p．73～76℃。c)制备3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-6-氟-1-茚满酮
向叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4．60g，30．5mmol，Aldrich)和咪唑(4．22g，62．0mmol，Aldrich)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入3-羟基-6-氟-1-茚满酮(4．09g，24．6mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。该溶液在环境温度下搅拌18h，并在真空下蒸发。残余物溶于二氯甲烷(200ml)中，并用水(6×75ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱。将含主要斑点的部分合并，并在真空下蒸发，残余物在环境温度下真空干燥18h，得4．14g(60％)3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-6-氟-1-茚满酮，为白色固体，m．p．56～58℃。d)制备2-(3-((叔丁基二甲基甲硅垸基)氧)-6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯
在氮气氛下于-78℃，将乙酸乙酯(1．00ml，10．3mmol)和二异丙基氨基锂[该盐由二异丙胺(1．41ml，10．0mmol，Aldrich)和正丁基锂(4．00ml，2．5M己烷溶液，10．0mmol，Aldrich)制得]的四氢呋喃(15ml)溶液搅拌15分钟。在7分钟内滴加3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-6-氟-1-茚满酮(2．80g，10．0mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液，该溶液在氮气氛下于-78℃搅拌1．5h。加入氯化铵(1．60g，30．0mmol)的水(9ml)溶液，并将得到的悬浮液温至环境温度。分离两层，水层用乙醚(2×100ml)萃取。将有机萃取液合并，依次用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(98∶2)，逐渐地增加极性至己烷∶乙酸乙酯(4∶1)进行洗脱。将含主要斑点的部分合并，并在真空下蒸发，残余物在环境温度下真空干燥，并于60℃真空干燥18h，得2．86g(78％)2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯，为澄清的油状物。e)制备(E)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-6-氟-1-亚茚满基)乙酸乙酯
在氮气氛下，向双[2，2，2-三氟-1-苯基-1-(三氟甲基)乙氧基]二苯基硫(6．30g，9．4mmol，Fluka)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入2-(3-((叔丁基二甲基甲硅垸基)氧)-6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯(2．80g，7．6mmol)。溶液在环境温度下搅拌35分钟，并倒入水(500ml)中。分离有机层，用盐水(250ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(99∶1)洗脱。将含有主要斑点(也有较少的杂质)的部分合并，并在真空下蒸发，得2．68g(定量的)粗品(E)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-6-氟-1-亚茚满基)乙酸乙酯，为黄色油状物，不需进一步纯化即可使用。f)制备(E)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
在氮气氛下，向氯化铵(0．695g，13．0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三甲基铝(6．5ml 2．0M甲苯溶液，13．0mmol，Aldrich)，并在环境温度下搅拌45分钟，制得二甲基氨基铝的溶液。在氮气氛下，将该二甲基氨基铝的溶液(13．0mmol)加到(E)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅垸基)氧)-6-氟-1-亚茚满基)乙酸乙酯(1．190g，3．4mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中。混合物在环境温度下搅拌30分钟，并回流18h。冷至环境温度后，然后再置于冰浴上，通过滴加0．5N盐酸直到停止逸出气体。该溶液用水(50ml)稀释，分离两层，水层用二氯甲烷(75ml)萃取。将有机层合并，依次用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下蒸发。残余物用二氯甲烷∶己烷混合液重结晶，得0．321g(29％)(E)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色固体，m．p．160～165℃。g)制备(E)-2-(6-氟-3-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺
在氮气氛下，将(E)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺(1．80g，5．6mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0．85g，3．4mmol，Aldrich)的乙醇(65ml)溶液于55～68℃加热3．5h，并在真空下蒸发。残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中，并依次用水(2×150ml)和盐水(150ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下蒸发。残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯，逐渐地增加极性至乙酸乙酯∶乙醇(95∶5)进行洗脱。将含主要斑点的部分合并，并在真空下蒸发，残余物于80℃真空干燥18h，得0．72g(62％)(E)-2-(6-氟-3-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色固体，m．p．166～168℃。实施例24
制备(Z)-2-(2，3-二羟基-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备(Z)-2-(2，3-二溴-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
向(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺(17．68g，92．5mmol)的四氯化碳(335ml)和苯(335ml)的悬浮液中加入N-溴琥珀酰亚胺(49．37g，277．4mmol Aldrich)和过氧化苯甲酰(1．60g，6．6mmol，Aldrich)。混合物在装有氯化钙干燥管情况下回流4h，其后形成橙黄色溶液。移去热源，溶液在环境温度下搅拌18h。将混合物过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。将洗涤液和滤液合并，并在真空下蒸发。残余物溶于乙酸乙酯(800ml)中，并用水(3×200ml)和盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。将在己烷∶乙酸乙酯(1∶1)中含Rf=0．4的化合物部分合并，再经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。将在己烷∶乙酸乙酯(1∶1)中含Rf=0．4的化合物部分合并，并在真空下浓缩，得到固体，用己烷洗涤并于50℃真空干燥18h，得1．35g(4％)(Z)-2-(2，3-二溴-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为黄色固体，m．p．158～163℃(分解)。b)将(Z)-2-(2，3-二溴-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺(0．54g，1．55mmol)和碳酸银(0．56g，2．03mmol，Aldrich)在二甲氧基乙烷(15ml)和水(30ml)中混合物回流6h。混合物在环境温度下搅拌过夜，并再回流6h。混合物用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(6×30ml)萃取。合并的萃取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，并在真空下蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。将用乙酸乙酯洗脱含Rf=0．15的化合物部分合并，并在真空下蒸发，得0．12g(35％)粗品(Z)-2-(2，3-二羟基-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为米色固体。用乙酸乙酯∶己烷混合液重结晶，得0．037g(11％)(Z)-2-(2，3-二羟基-6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为米色固体，经1H-NMR谱表明是非对映异构体的混合物(85∶15)，m．p．212～220℃：1H-NMR(DMSO-d6)：d 7．82(d，2H)，7．28-7．76(m，3H)，6．96(s，1H)，6．80(s，0．15H)，6．54(s，0．85H)，6．51 and 6．12(m，0．3H)，5．92(d，1H)，4．81(m，1．7H)；照射δ6．47，为稳定状态核极化效应，照射δ7．38，信号面积增加20％
实施例25
制备(E)-2-(6-氟-3-氧代-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备(E)-3-氟肉桂酸乙酯
按实施例18a类似的方法，用3-氟苯甲醛(33．68，0．3mmol，Aldrich)代替4′-氟乙酰苯制备该化合物。经蒸馏在5个馏分中得到32．85g(56％)(E)-3-氟肉桂酸乙酯(在15托下b．p．为140～155℃)，它们平均掺杂约13％三乙基膦酰基乙酸酯。该物质不需另外的纯化即可使用。1H NMR(DMSO-d6)：d7．66-7．47(m，2H)，7．45-7．40(m，1H)，7．27-7．20(m，1H)，6．70(d，1H，JHH=16Hz)，4．18 (q，2H，JHH=7．2Hz)，4．10-3．96(m，0．78H)，3．77(d，0．26H，JPH=21．3Hz)，1．24(t，3H，JHH=7．0Hz)，1．24-1．14(m，1．17H)。b)制备2-乙酯基-3-(3-氟苯基)戊二酸二乙酯
于120℃在氮气氛下，将金属钠(0．388g，0．0169mol)于丙二酸二乙酯(15．28g，0．0953mol，Aldrich)中搅拌0．33h。向得到的溶液中加入(E)-3-氟肉桂酸乙酯(16．4g，0．0845mol)，并在相同温度下连续搅拌7h。将暗色溶液冷却，溶于二氯甲烷(500ml)中，并用30ml 1N盐酸(Macintosh)水溶液调至酸性。所得泡沫状物经真空下旋转蒸发除去挥发性物质，残余物溶于乙酸乙酯中。该溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤直至中性，通过真空下旋转蒸发除去水和挥发性物质。经蒸馏得到20g在0．150托沸点为130～185℃的物质。经重蒸馏得到14．72g(44％)2-乙酯基-3-(3-氟苯基)戊二酸二乙酯，为澄清的液体，在0．1托b．p．为155～160℃。c)制备3-(3-氟苯基)戊二酸
向氢氧化钠(19．15g，0．479mol)在水(50ml)中的热溶液中加入2-乙酯基-3-(3-氟苯基)戊二酸二乙酯(18．8g，0．0532mol)的乙醇(36ml)溶液。所得的浆状物回流5h。混合物倒入冰水中，并通过真空下旋转蒸发除去乙醇。残余的水溶液用浓盐酸(12N)酸化，该溶液(200ml)用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。将乙酸乙酯层合并，用水(50ml)洗涤，通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得到固体，该固体用二氯甲烷和己烷重结晶，得到9．3g(77％)3-(3-氟苯基)戊二酸，为白色固体，m．p．126～127．5℃。d)制备2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酸
将多磷酸(39．6g，Aldrich)和3-(3-氟苯基)戊二酸(6．6g，0．0292mol)混合，混合物在油浴中于120℃加热10分钟。立刻将红色溶液冷却至约60℃，并滴加水(约100ml)，同时用力的搅拌。收集生成的沉淀并用水洗涤。用二氯甲烷和己烷重结晶，得5．3g(87％)2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酸，m．p．150～151℃。e)制备2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰氯
在氮气氛下，向冰冷却、搅拌的2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酸(5．0g，0．024mol)的二氯甲烷(200ml)混合物中加入草酰氯(4．5g，0．035mol，Aldrich)。将混合物温至室温并连续搅拌48h。该溶液通过加入二氯甲烷(3×50ml)在真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得到2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰氯，不需纯化或分析即可使用。f)制备2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰胺
将2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰氯(由0．024mol2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酸制得)的二氯甲烷(150ml)溶液冷却至0℃并快速搅拌，同时加入50ml氢氧化铵(28～30％)。所得的混合物温热至室温并连续搅拌18h。该混合物通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，残余物溶于二氯甲烷(250ml)中，并用水(3×50ml)洗涤。二氯甲烷相再与Silica Gel 60搅成浆状液，通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质。该硅胶再施于用二氯甲烷湿润的Silica Gel 60柱(51×400mm)中，用甲醇∶二氯甲烷(3∶97)洗脱移出产物，用甲醇重结晶后得到2．4g(48％)2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰胺，为黄色固体，m．p．150～152℃。g)制备(E)-2-(6-氟-3-氧代-1-亚茚满基)乙酰胺
将2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰胺(0．750g，0．0036mol)、N-溴琥珀酰亚胺(0．750g，0．0042mol，Aldrich)、过氧化苯甲酰(0．270g，0．0011mol，Aldrich)在四氯甲烷(37ml)和苯(37ml)中的混合物搅拌，同时在油浴中于120℃加热20分钟。该反应液与类以的一批反应合并(但0．0024mol规模的除外)。该溶液与Silica Gel 60一起搅成浆状液，通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质。该硅胶再施于用二氯甲烷湿润的Silica Gel 60柱(51×450mm)中，用甲醇∶二氯甲烷(3∶97)洗脱移出产物，含有产物部分的合并液通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质后，残余物用甲醇重结晶，得0．810g(58％)(E)-2-(6-氟-3-氧代-1-亚茚满基)乙酰胺，m．p．235℃(分解)。实施例26
制备(E)-N-环丙基-(2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备3-(4-氟苯基)戊烯酸乙酯
在＜5℃、氮气氛和快速机械搅拌下，在0．5h内向三乙基膦酰基乙酸酯(78．9g，0．351mol，Aldrich)的四氢呋喃(800ml，无水的，Aldrich)溶液中滴加1．6M丁基锂的己烷溶液(230ml，0．368mol，Aldrich)。将该溶液搅拌另外的0．25h，并用甲醇∶冰浴冷却至-5℃，然后一次加入4′-氟苯基·乙基酮(50g，0．328mol，Aldrich)的四氢呋喃(50ml)溶液。在无另外的冷却下继续搅拌18h。该溶液通过真空下旋转蒸发浓缩至金黄色泥状物，并用乙酸乙酯稀释至1000ml。用去离子水(3×100ml)洗涤后该溶液通过真空下旋转蒸发浓缩。经减压蒸馏得到45．65g(63％)3-(4-氟苯基)戊烯酸乙酯，为掺杂30％三乙基膦酰基乙酸酯的(E)和(Z)异构体(1∶1)的混合物，为澄清的液体，在减压下b．p．为140～146℃。b)制备3-(4-氟苯基)戊酸乙酯
在4个大气压的氢气下，将3-(4-氟苯基)戊烯酸乙酯(45．65g，0．137mol)和10％钯／炭(0．86g，Aldrich)在95％乙醇中的混合物于帕尔氢化仪中振摇1．5h。将混合物过滤，并通过真空下旋转蒸发浓缩。分馏得到38．95g(63％)3-(4-氟苯基)戊酸乙酯，为掺杂29％三乙基膦酰基乙酸酯的澄清油状物，在17mmHg下b．p．为133～142℃。c)制备3-(4-氟苯基)戊酸
接实施例18c类似的方法，用3-(4-氟苯基)戊酸乙酯(38．95g，0．144mol，含29％三乙基瞵酰基乙酸酯)代替3-(4-氟苯基)丁酸乙酯，并用过量的85％氢氧化钾(18．05g，0．273mol，Mallinckrodt)制备该化合物。将二氯甲烷层合并，用去离子水(50ml)洗涤，并通过真空下旋转蒸发浓缩。残余物用己烷结晶，得23．47g(83％)3-(4-氟苯基)戊酸，为白色结晶状固体，NMR(DMSO-d6)：d 12(s，1H)，7．28-7．24(m，2H)，7．14-7．08(m，2H)，2．91-2．89(m，1H)，2．64-2．41(m，2H)，1．66-1．62(m，1H)，1．56-1．51(m，1H)，0．71(1，3H，J=7．3Hz)。d)制备3-(4-氟苯基)戊酰氯
按实施例18d类似的方法，用3-(4-氟苯基)戊酸(23．47g，0．120mol)代替3-(4-氟苯基)丁酸制备该化合物。在浓缩中加入二氯甲烷(6×250ml)，通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得25．25g(98％)3-(4-氟苯基)戊酰氯，为金黄色液体，NMR(DMSO-d6)：d 7．3-7．22(m，2H)，7．15-7．06(m，2H)，2．98-2．73(m，1H)，2．66-2．38(m，2H)，1．74-1．37(m，2H)，0．70(t，3H，J=7．2Hz)。e)制备3-乙基-6-氟-1-茚满酮
按实施例18e类似的方法，用3-(4-氟苯基)戊酰氯(25．27g，0．118mol)代替3-(4-氟苯基)丁酰氯制备该化合物。将二氯甲烷萃取液合并，用去离子水(100ml)洗涤，并通过真空下旋转蒸发浓缩。残余物经Silica Gel 60层析，用己烷～乙酸乙酯∶己烷／1∶1进行梯度洗脱。将含3-乙基-6-氟-1-茚满酮的部分合并，在浓缩中加入二氯甲烷(2×150ml)通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得17．48g(83％)3-乙基-6-氟-1-茚满酮，为金丝雀黄色浆状物，NMR(DMSO-d6)：d 7．74-7．7(dd，1H，JHF=8．4Hz，JHH=4．8Hz)，7．6-7．53(ddd，1H、JHF=9．0Hz，JHH=9．0 Hzand 2．7 Hz)，7．37(dd，1H，JHF=7．8Hz，JHH=2．4Hz)，-3．3(m，1H，由于水而部分地模糊2．88(dd，1H，Jgem=19．2Hz，J=7．6Hz)，2．39(dd，1H，Jgem=19．2Hz，J=2．4Hz)，1．98-1．90(m，1H)，1．54-1．44(m，1H)，0．90(t．3H，J=7．3Hz)。f)制备顺式和反式2-(3-乙基-6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯
按实施例18f类似的方法，用3-乙基-6-氟-1-茚满酮(17．3g，0．097mol)代替6-氟-3-甲基-1-茚满酮制备该化合物。从生成的溶液中除去挥发性物质，得25．17g(97％)顺式和反式2-(3-乙基-6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙酯，为金黄色油状物，NMR(DMSO-d6)：d 7．23-7．21(m，1H)。7．13-7．06(m，2H)，5．48(s，1H)，4．0(q，2H，J=7．2Hz)，2．90-2．82(m．1H)。2．80-2．73(m，1H)，2．70-2．55(m，2H)，2．04-1．9(m，1H)，1．83-167(m，1H)，1．46-1．28(m，1H)，1．11(t，3H，J=7．1Hz)，0．95(t，3H，J=7．3Hz)。g)制备(E)-2-(3-乙基-6-氟-1-亚茚满基)乙酸
按实施例18g类似的方法，用2-(3-乙基-6-氟-1-羟基-1-茚满基)乙酸乙楷(24．85g，0．093mol)代替2-(6-氟-1-羟基-3-甲基-1-茚满基)乙酸乙酯制备该化合物。从生成的溶液中除去挥发性物质，得到米色残余物。用二氯甲烷-己烷重结晶，得12．91g(63％)(E)-2-(3-乙基-6-氟-1-亚茚满基)乙酸，为白色结晶状固体，m．p．145～148℃。h)制备(E)-2-(3-乙基-6-氟-1-亚茚满基)乙酰氯
按实施例18h类似的方法，用(E)-2-(3-乙基-6-氟-1-亚茚满基)乙酸(5．7g，25．88mmol)代替(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酸制备该化合物。将产生的残余物溶于二氯甲烷中，不需纯化即可用于实施例26。i)制备(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)乙酰胺
按实施例20类似的方法，用(E)-2-(3-乙基-6-氟-1-亚茚满基)乙酰氯(3．18g，13．3mmol)代替(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰氯制备该化合物。用二氯甲烷-己烷重结晶，得2．24g(65％)(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色结晶状固体，m．p．143～147℃。实施例27
制备(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备4′-氟丙基苯基酮
于25℃在氮气氛和搅拌下，向丁酰氯(55．45g，0．520mol，Aldrich)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入氯化铝(139g，1．04mol)。加入氟苯(50．1g，0．521mol，Aldrich)的二氯甲烷溶液，并连续搅拌18h。将反应液倒入冰中，并用二氯甲烷(3×400ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液依次用去离子水(2×250ml)、1．0N盐酸(500ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×500ml)和去离子水(4×250ml)洗涤，通过真空下旋转蒸发浓缩。该物质与从类似的制备方法(用0．26mol氟苯)得到的物质合并蒸馏。经减压蒸馏得到69．27g(53％)4′-氟丙基苯基酮，为淡黄色液体，以后部分结晶，在30毫托下b．p．为108～112℃，NMR(DMSO-d6)：d8．03(q，2H．J=9．0 Hz and 5．6 Hz)，7．31(t，2H，J=8．9Hz)，2．97(t，2H，J=7．0 Hz)，1．65-1．55(m，2H)，0．91(t，3H，J=7．3 Hz)。b)制备3-(4-氟苯基)己烯酸乙酯
在＜5℃、氮气氛和快速机械搅拌下，在0．5h内向三乙基膦酰基乙酸酯(93．2g，0．416mol，Aldrich)的四氢呋喃(700ml，无水的，Aldrich)溶液中滴加2．5M丁基锂的己烷溶液(166ml，0．416mol，Aldrich)。将该溶液再搅拌0．25h，并用甲醇：冰浴冷却至-5℃，然后一次加入4′-氟丙基苯基酮(69g，0．416mol，Aldrich)的四氢呋喃(150ml)溶液。在无另外的冷却下连续搅拌18h。该溶液通过真空下旋转蒸发浓缩到暗驼色浆状物，并用去离子水稀释至600ml。水溶液用二氯甲烷(5×500ml)萃取，二氯甲烷通过真空下旋转蒸发浓缩。经减压蒸馏得到58．5g(60％)3-(4-氟苯)己烯酸乙酯，为(E)和(Z)异构体(1∶1)的混合物。为澄清的液体，在减压下b．p．140～150℃。c)制备3-(4-氟苯)己酸乙酯
在2～4个大气压的氢气下，将3-(4-氟苯基)己烯酸乙酯(58．12g，0．246mol)和10％钯／炭(1．1g，Aldrich)在95％乙醇中的混合物于帕尔氢化仪中振摇0．75h。混合物经过滤，并通过真空下旋转蒸发浓缩，得58．4g(99．6％)3-(4-氟苯基)己酸乙酯，为澄清的液体，NMR(DMSO-d6)：d 7．27-7．20(m，2H)，7．12-7．04(m，2H)，3．91(q，2H，J=7．2Hz)，2．99(m，1H)，2．66-2．59(m，1H)，2．52-2．44(m，1H，由于DMSO而部分地模糊)，1．59-1．46(m，2H)，1．13-1．07(m，2H)，1．02(t，3H，J=7．2Hz)，0．78(t，3H，J=7．5Hz)。d)制备3-(4-氟苯基)己酸
按实施例26c类似的方法，用3-(4-氟苯基)己酸乙酯(58g，0．243mol)代替3-(4-氟苯基)戊酸乙酯制备该化合物。将二氯甲烷层合并，用去离子水(250ml)洗涤，并通过真空下旋转蒸发浓缩。残余物与己烷(200ml)一起共蒸发，得46．81g(92％)3-(4-氟苯基)己酸，为淡黄色油状物。e)制备3-(4-氟苯基)己酰氯
按实施例18d类似的方法，用3-(4-氟苯基)己酸(46．5g，0．222mol)代替3-(4-氟苯基)丁酸制备该化合物。在浓缩中加入二氯甲烷(5×250ml)，通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得50．01g(99％)3-(4-氟苯基)己酰氯，为金黄色液体。f)制备6-氟-3-丙基-1-茚满酮
按实施例18e类似的方法，用3-(4-氟苯基)己酰氯(49．95g，0．218mol)代替3-(4-氟苯基)丁酰氯制备该化合物。将二氯甲烷萃取液合并，用去离子水(250ml)洗涤，并通过真空下旋转蒸发浓缩。残余物与二氯甲烷(100ml)一起共蒸发，得41．26g(98％)6-氟-3-丙基-1-茚满酮，为金黄色浆状物。g)制备顺式和反式2-(6-氟-1-羟基-3-丙基-1-茚满基)乙酸乙酯
接实施例18f类似的方法，用6-氟-3-丙基-1-茚满酮(40．75g，0．212mol)代替6-氟-3-甲基-1-茚满酮制备该化合物。从生成的溶液中除去挥发性物质，得57．48g(97％)顺式和反式2-(6-氟-1-羟基-3-丙基-1-茚满基)乙酸乙酯，为金黄色油状物。h)制备(E)-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)乙酸
按实施例18g类似的方法，用2-(6-氟-1-羟基-3-丙基-1-茚满基)乙酸乙酯(57．12g，0．204mol)代替2-(6-氟-1-羟基-3-甲基-1-茚满基)乙酸乙酯制备该化合物。从生成的溶液中除去挥发性物质，得金黄色残余物。将残余物置于己烷中搅成浆状物，得24．49g(51％)(E)-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)乙酸，为白色结晶状固体，m．p．141～144℃。NMR(DMSO-ds)：
i)制备(E)-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)乙酰氯
按实施例18h类似的方法，用(E)-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)乙酸(15．01g，64．07mmol)代替(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酸制备该化合物。将形成的残余物溶于二氯甲烷中，并且不需要纯化即可用于实施例27j。j)制备(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)乙酰胺
接实施例20类似的方法，用(E)-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)乙酰氯(3．26g，0．013mol)代替(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰氯制备该化合物。通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得金黄色油状物。该油状物经Silica Gel60层析，用己烷～乙酸乙酯-己烷(1∶1)进行梯度洗脱。将含(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)乙酰胺的部分合并，在浓缩中加入己烷(4×250ml)，通过真空下旋转蒸发浓缩，得2．09g(59％)(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色粉状固体，m．p．94～97℃。实施例28
制备(Z)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺
(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺(20g，104．6mmol)在二氯甲烷∶甲醇(3∶1)(1000ml)中的溶液用Canrad-Hanovia石英汞蒸汽光化学浸没灯(450W(Ace Glass，7825-35)照射0．5h。通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得到米色残余物。该残余物经Silica Gel 60层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)～乙酸乙酯∶乙醇(1∶1)进行梯度洗脱。将含(Z)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺的部分合并，并通过真空下旋转蒸发浓缩。所得的固体置于己烷中搅成浆状，得7．52g(37％)(Z)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色结晶状固体，m．p．175～177℃。
实施例29
制备(E)-2-(4，6-二氟-3-氧代-1-亚茚满基)乙酰胺a)制备2，4-二乙酯基-3-(3，5-二氟苯基)-5-羟基-5-甲基-1-环己酮
在搅拌和微温下，向乙酰乙酸乙酯(9．2g，0．0704mol，Aldrich)中加入液体3，5-二氟苯甲醛(5．0g，0．0352mol，Aldrich)、95％乙醇(1．75ml)和哌啶(0．7ml)。将溶液搅拌直至均匀，然后置于水浴中以控制轻微的放热反应。4h后，结晶物质溶于温热的二氯甲烷(100ml)中。用己烷(300ml)稀释得到混浊溶液。放置24h后，过滤收集结晶状产物，并用己烷洗涤，得8．0g(59％)2，4-二乙酯基-3-(3，5-二氟苯基)-5-羟基-5-甲基-1-环己酮，m．p．185～186℃。b)制备3-(3，5-二氟苯基)戊二酸
在快速搅拌下，向由氢氧化钠(322g，8．1mol)和去离子水(322ml)制得热(95℃)溶液中加入2，4-二乙酰基-3-(3，5-二氟苯基)-5-羟基-5-甲基-1-环己酮(43g，0．112mol)在乙醇(322ml)中的混合物。所得的混合物用油浴于140℃回流4h。通过真空下旋转蒸发除去乙醇，所得浆状物用冰浴冷却，并加入浓盐酸(12N)调节pH约为1。沉淀加入水溶解，该水溶液用乙酸乙酯(总体积1500ml)萃取。将乙酸乙酯萃取液合并，用水洗涤，用MgSO4干燥，通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质。残余物用二氯甲烷和己烷重结晶，得9．10g(33％)3-(3，5-二氟苯基)戊二酸，m．p．170～172℃。c)制备2-(4，6-二氟-3-氧代-1-茚满基)乙酸
按实施例25d的类似方法，用3-(3，5-二氟苯基)戊二酸(9．02g，36．9mmol)代替3-(3-氟苯基)戊二酸，并且加热时间从10分钟增加到30分钟制备该化合物。收集的产物经SilicaGel 60柱(51×450mm)层析，用甲醇∶二氯甲烷(4∶96)洗脱，得到的物质用水重结晶，得1．93g(23％)2-(4，6-二氟-3-氧代-1-茚满基)乙酸，m．p．170～172℃。d)制备2-(4，6-二氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰氯
按实施例25e类似的方法，用2-(4，6-二氟-3-氧代-1-茚满基)乙酸(3．85g，0．017mol)代替2-(6-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酸制备该化合物。由此制得的2-(4，6-二氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰氯不需要另外的纯化或分析即可使用。e)制备2-(4，6-二氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰胺
按实施例25f类似的方法，用2-(4，6-二氟-3-氧代-1-茚满基)乙酸(4．2g，17mmol)代替2-(3-氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰氯制备该化合物。层析后用二氯甲烷∶己烷重结晶2次，得2．8g(77％)2-(4，6-二氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰胺，m．p．155～157℃。f)制备(E)-2-(4，6-二氟-3-氧代-1-亚茚满基)乙酰胺
将2-(4，6-二氟-3-氧代-1-茚满基)乙酰胺(1．0g，0．0044mol)、N-溴琥珀酰亚胺(0．950g，0．00533mol)、2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(0．350g，0．00213mol，Kodak)、四氯甲烷(50ml)和苯(50ml)的混合物用油浴于120℃加热1h。反应液用二氯甲烷稀释，与Silica Gel 60搅成浆状，并通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质。该硅胶再施于用二氯甲烷湿润的Silica Gel60柱(51×450mm)中，用甲醇∶二氯甲烷(2∶98)洗脱取出产物。通过真空下旋转蒸发除去挥发性物质，得0．613g残余物。该残余物用甲醇重结晶，得0．302g(31％)(E)-2-(4，6-二氟-3-氧代-1-亚茚满基)乙酰胺，m．p．250℃(分解)。实施例30
制备(E)-N-乙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺a)制备2-氯-N-乙基乙酰胺
在搅拌下，向乙胺(70％，30．7g，0．48mol)的100ml去离子水的溶液中，最初于-20℃滴加氯乙酰氯(45g，398mmol，Aldrich)。反应温度升至0℃并连续搅拌直到反应不再放热。所得的溶液用浓盐酸(7ml)酸化，并用二氯甲烷(4×250ml)萃取。有机层用去离子水(150ml)洗涤，通过玻璃棉过滤，在真空下旋转蒸发浓缩，得到淡黄色的液体残余物。该残余物与己烷(200ml)和二氯甲烷(600ml)一起浓缩，得16．01g(59％)2-氯-N-乙基乙酰胺。该化合物的光谱与提出的结构是一致的，化合物不需进一步分析即可使用。b)制备((N-乙基氨基甲酰基)甲基)瞵酸二乙酯
在搅拌下于110℃向亚磷酸三乙酯(28．0g，0．17mol，Aldrich)中分次加入2-氯-N-乙基乙酰胺(15．5g，127．5mmol)。再将溶液加热至155℃保持30分钟，冷却至125℃并在减压(15mmHg)下于该温度通过蒸馏除去挥发性物质。分馏得到25．06g(88％)((N-乙基氨基甲酰基)甲基)膦酸二乙酯，在0．50mmHg下b．p．为135～147℃。该化合物不需进一步分析即可使用。c)制备(E)-N-乙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺
于室温在氮气氛和搅拌下，向NaH(80％矿物油分散液，0．91g，0．030mol，Aldrich)的二甲亚砜(150ml)悬浮液中加入((N-乙基氨基甲酰基)甲基)膦酸二乙酯(6．8g，0．030mol)的二甲亚砜(50ml)溶液。反应轻微放热。将反应液搅拌0．75h。加入7-氟-1-四氢萘酮(5．00g，0．030mol)的二甲基亚砜(50ml)溶液，反应液搅拌1h。将反应液倒入冰冷的水(300ml)中并用乙醚(3×250ml)萃取。合并的醚相用水(100ml)洗涤，并通过真空下旋转蒸发浓缩，得到金黄色浆状物。该残余物经Silica Gel 60层析，用乙酸乙酯-己垸／1∶3～乙酸乙酯∶己烷／1∶1进行梯度洗脱。将含(E)-N-乙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺的部分合并，在真空下旋转蒸发，得3．74g白色固体。用二氯甲烷-己烷重结晶，得3．28g(46％)(E)-N-乙基-Z-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺，为松散的白色固体，m．p．87～89℃。A元素分析，计值，C14H16FNO(mw 233．278)：C，72．08；H，6．91；N，6．01测定值；C，72．05；H，6．91；N，6．05实施例31
制备(Z)-N-乙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺
将实施例30所述的含有(Z)-N-乙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺的层析纯化部分合并，并在真空下浓缩，得1．07g(20％)(Z)-N-乙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺，为白色固体，m．p．117～118℃。
元素分析，计算值，C14H16FNO(mw 233．278)：C，72．08；H，6．91；N，6．00。测定值：C，71．99；H，6．89；N，6．01。实施例32
制备(E)-2-(4，6-二氟-3-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺
将(E)-2-(4，6-二氟-3-氧代-1-亚茚满基)乙酰胺(0．100g，0．45mmol)和硼氢化钠(0．017g，0．45mmol)的95％乙醇的悬浮液在环境温度下搅拌2h。混合物在冰浴中冷却，加入0．1N盐酸(3ml)中止反应。在真空下蒸发乙醇，残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，依次用水(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下蒸发。残余物依次用冷乙酸乙酯、己垸和乙醚洗涤，得0．046g(45％)(E)-2-(4，6-二氟-3-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺，为白色固体，m．p．232～237℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7．06-7．42(m，4H)，6．49(s，1H)，5．52(d，1H)，5．30(m．1H)，3．44(m，1H)，3．03(d，1H)。
按所述实施例的类似方法制备下列化合物
实施例号 化合物 M.p.(℃) 方法(实施例号)
3334 (E)-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺(E)-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)乙酰胺 141-143163-166 2615
实施例号     化合物 M.p.(℃) 方法(实施例号)
 3536373839404142 (E)-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)-N-异丙基乙酰胺(E)-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)-N,N-二甲基乙酰胺(E)-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺(E)-2-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)-N,N-二甲基乙酰胺(E)-2-( 6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)-N-异丙基乙酰胺(E)-Z-(6-氟-3-丙基-1-亚茚满基)乙酰胺(E)-4-(2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰基)吗啉(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)-N-异丙基乙酰胺 127-13079-82105-10795-97108-110167-169133-136143-145     26262626261544
实施例号     化合物 M.p.(℃) 方法(实施例号)
 4344454647484950515253 (E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺(E)-N-环丁基-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)-N-丙基乙酰胺(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)-N,N-二甲基乙酰胺(E)-N-环丙基-2-(5,6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺(E)-2-(5,6-二氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺(E)-2-(5,6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺(E)-2-(5,7-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺(E)-N-环丙基-2-(5,7-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺(E)-2-(5,7-二氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺(E)-2-(4,6-二氟-1-亚茚满基)-N-异丙基乙酰胺    201-205137-13982-8474-77169-171209-211165-167161-162145-147193-195167-170     44444411444
实施例号     化合物 M.p.(℃) 方法(实施例号)
54555657585960616263 (E)-2-(4,6-二氟-1-亚茚满基)-N,N-二甲基乙酰胺(E)-2-(4,6-二氟-1-亚茚满基)-N-乙基乙酰胺(E)-N-乙基-2-(4,6-二氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺(E)-2-(4,7-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺(E)-2-(4,5-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺(E)-N-环丙基-2-(4,5-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺(E)-N-环丙基-2-(4,7-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺(E)-2-(4,6-二氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺(E)-2-(7-氟-1,2,3,4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺(E)-2-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-1-亚基)乙酰胺     105-106130-13296-98167-169195-197135-137134-136181-183148-150155-157     44455444125
实施例号     化合物 M.p.(℃) 方法(实施例号)
64656667686970 (E)-2-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-亚基)-N-甲基乙酰胺(E)-2-(7-氟-1,2,3,4-四氢-1-亚萘基)-N-甲基乙酰胺(E)-2-(7-氟-1,2,3,4-四氢-1-亚萘基)-N-异丙基乙酰胺(E)-2-(7-氟-1,2,3,4-四氢-1-亚萘基)-N-丙基乙酰胺(E)-N-环丁基-2-(7-氟-1,2,3,4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺(E)-4-(2-(7-氟-1,2,3,4-四氢-1-亚萘基)乙酰基)吗啉(E)-N-乙基-2-(77-氟-1,2,3,4-四氢-1-亚萘基)-N-甲基乙酰胺     182-185115-118144-14671-74159-16296-9966-68     4303030303014
实施例号 化合物 M.p.(℃) 方法(实施例号)
7172 (Z)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-亚基)乙酰胺 198-201146-148 314
药用组合物
在下述实施例73～78中，“活性成分”是式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。实施例73片剂组合物
用聚乙烯吡咯烷酮溶液使各成分进行湿法制粒，接着加入硬脂酸镁并压片，制得下述组合物A、B和C。组合物A
　　　　　　　　　　　　   mg／片    mg／片
(a)活性成分    　　　　    250       250
(b)乳糖(B．P．)            210       26
(c)聚乙烯吡咯烷酮(B．P．)  15        9
(d)淀粉羟基乙酸钠          20        12
(e)硬脂酸镁                5         3
                           500       300
组合物B
                             mg／片    mg／片
(a)活性成分                  250       250
(b)乳糖                      150       -
(c)Avicel pH101              60        26
(d)聚乙烯吡咯烷酮(B．P．)    15        9
(e)淀粉羟基乙酸钠            20        12
(f)硬脂酸镁                  5         3
                             500       200组合物C
                  mg／片
活性成分          100
乳糖              200
淀粉              50
聚乙烯吡咯烷酮    5
硬脂酸镁          4
                  359
用混合的各成分直接压制，制得下述组合物D和E。组合物E中的乳糖是直按压制型的(Dairy Crest-“Zeparox”)。组合物D
                  mg／片活性成分              250预凝胶化的淀粉NF15    150
                  400
组合物E
              mg／片
活性成分      250
乳糖          150
Avicel        100
              500组合物F(控释剂型)
以聚乙烯吡咯烷酮溶液将下述成分用湿法制颗粒，接着加入硬脂酸镁并压制成片剂，制得组合物。
　　　　　　　　　　　　　　　mg／片
(a)活性成分　　　　　　　　　500
(b)羟丙基甲基纤维素          112
(Methocel K4M Premium)
(c)乳糖(B．P．)              53
(d)聚乙烯吡咯烷酮(B．P．)    28
(e)硬脂酸镁    7
                             700实施例74胶囊剂组合物组合物A
按下法制备胶囊剂组合物：将上述实施例73中组合物D的各成分混合，并装入两节硬明胶胶囊中。组合物B胶囊剂(见下)按同样的方法制备。
组合物B
                           mg／粒
(a)活性成分                250
(b)乳糖(B．P．)            143
(c)淀粉羟基乙酸钠          25
(d)硬脂酸镁                2
                           420组合物C
                            mg／粒
(a)活性成分                 250
(b)Macrogol 4000(B．P．)    350
                            600组合物D
                            mg／粒活性成分                        250卵磷脂                          100花生油                          100
                            450
组合物D胶囊剂按下法制备：将活性成分分散在卵磷脂和花生油中，并将分散物装入软的具有弹性的明胶胶囊中。组合物E
                            mg／粒
(a)活性成分                 100
(b)乳糖                     300
(c)硬脂酸镁                 2
(d)十二烷基硫酸钠    2
(e)淀粉羟基乙酸钠    50
(f)滑石(USP)         25
　　　　　　　 　　　479
胶囊剂组合物按下法制备：用GEM-T1047型Jet Mill将活性成分微粉化，然后与组合物E的其余各成分混合，并装入两节硬明胶胶囊中。组合物F(控释胶囊剂)
按下法制备控释胶囊剂组合物：用挤压机挤压成分a、b和c，接着将挤压物球化处理并干燥。然后将干燥的小丸用控释膜(d)包衣并装入两节硬明腔胶囊中。
                       mg／粒
(a)活性成分            250
(b)微晶纤维素          125
(b)乳糖(B．P．)        125
(d)乙基纤维素          13
                       513实施例75注射剂组合物
活性成分       0．200g
95％乙醇和PEG400(1∶1)
无菌水      适量至10ml
将活性成分溶于95％乙醇和PEG 400(1∶1)中。然后加水至一定体积，通过灭菌微孔过滤器过滤到10ml无菌的琥珀色玻璃管形瓶(I型)中，用无菌密封垫密封，并在外面密封。
实施例76糖浆剂
活性成分    　　0．25g
山梨糖醇溶液    1．50g
甘油    　　　　2．00g
苯甲酸钠        0．005g
调味剂，Peach 17．42．3169    0．0125ml
纯化水                        适量至5．00ml
将活性成分溶于甘油和大部分纯化水中。然后向该溶液中加入苯甲酸钠水溶液，接着加入山梨糖醇溶液，最后加入调味剂。用纯化水调节体积并充分地混合。实施例77栓剂
            mg／粒
活性成分    250
Hard Fat，B．P．
(Witepsol H15-Dynamit NoBel)    1770
                                2020
在蒸汽夹层锅中于45℃(最大)使1／15 Witepsol H15熔融。活性成分通过200μM筛过筛并加到熔融的基质中，同时用装有切削头的Silverson进行混合，直至得到调匀的分散物。保持混合物在45℃，向悬浮液中加入其余的Witepsol H15并搅拌，以保证混合均匀。全部的悬浮液通过250μM不锈钢筛，同时不断地搅拌，使其冷至40℃。在38℃～40℃将2．02g混合物装入合适的2ml塑料模具中。将栓剂冷至室温。
实施例78阴道栓剂
mg／粒
活性成分      250
无水葡萄糖    380
马铃薯淀粉    363
硬脂酸镁      7
              1000
将上述各成分直接地混合，并将得到的混合物直接压制，得到阴道栓剂。实施例79中央肌肉松驰活性
根据K．O．Ellis和J．F．Carpenter所述(Neuropharmacol13，211(1974))，应用举尾试验测定式(I)化合物的中央肌肉松驰活性。
举尾试验结果以ED50(mg／kg)表示。ED50的定义为阻止50％小鼠举尾给予的化合物的剂量。该化合物在记录之前60分钟通过经口管饲法给予。
按G．D．Novak和J．M．Zwolshei所述(J．pharmacological，Methods，10，175(1983))，应用小鼠旋转试验测定所述化合物的副作用。旋转试验结果以ED50(mg／kg)表示。ED50是引起50％动物未能保持在以11r．p．m．速度旋转的园筒上的位置的剂量。
拮抗吗啡诱导的举尾作用反映了本发明化合物具有中央肌肉松驰作用，而旋转试验的失败反映了本发明化合物具有镇静作用和运动失调。测定旋转失败与拮抗吗啡诱导的举尾作用的比值是评估比合物中央肌肉松驰作用的方法(G．D．Novak，Drug Dev．Res．，2，383(1982))。
实施例化合物    举尾       旋转    旋转／举尾
            p．o．ED50         p．o．ED50
            mg／kg             mg／kg
1           51         88      1．7
5           54         79      1．5实施例80抗惊厥活性
按Mehta等所述方法(J．Med．Chem．，24．465(1981))测定式(Ⅰ)化合物的抗惊厥活性。
抗惊厥活性以ED50(mg／kg)表示。对最大电刺激性引起的惊厥保护作用的ED50是防止50％动物后肢伸展的剂量。对戊四唑引起的惊厥保护作用的ED50是防止50％动物惊厥的剂量。
实施例化合物    i．p．ED50 mg／kg(rat)
                MES             MET
13              25 i．p．       5．2 p．o．
MES-最大电刺激
MET-戊四唑实施例81抗焦虑活性
按Pollard和Howard发表(Psychopharmacology，62，117(1979))的改进的Geller和Seifter方法(J．Psychopharmacolgia，1，482(1960))，测定式(Ⅰ)化合物的抗焦虑活性。临床上有效的抗焦虑药提高了惩罚反应(Punished responding)。本发明化合物的抗焦虑活性以对大鼠的惩罚反应产生明显增加所需的最低有效剂量(MED)来表示。
实施例化合物    p．o．MED mg／kg
13              3．13 p．o．
MED-最小有效剂量实施例82抗炎活性
式(I)化合物具有抗炎活性，该抗炎活性可应用R．Vinegar，J．F．，Traux和J．L．Selph(Pro．Soc．Exp．Biol．Med．143：711-714，1973)改良的标准的角叉菜胶胸膜炎试验来确证。用于该试验中的大鼠是重160～180g的Lewis雄性大鼠，分成若干组，每组5只动物。在胸膜内注射50mg角叉菜胶之前0．5h用经口管饲法给予禁食的大鼠试验化合物。4h之后，收集胸膜渗出液并测定浮肿容积和细胞数。用线性回归分析计算ED50值，ED50表示给定药物对角叉菜胶引起的大鼠胸膜腔中细胞聚集和浮肿形成产生50％抑制的剂量。
实施例化合物    p．o．ED50mg／kg
                细胞    浮肿
1               21      20
5               16      12实施例83完全佐剂性关节炎
式(Ⅰ)化合物还具有慢性抗炎活性，这可通过抑制大鼠中完全佐剂引起的多关节炎来证明。该试验方法已由R．Vinegar，J．F．Truax，J．L．Selph，A．Lea和P．R．Johnston(J．Immunopharmacol．1：497-520，1979)详细地叙述。用于该试验的大鼠是开始体重为190±10g的雌性Lewis大鼠。关节炎大鼠作为治疗组，每一治疗组有6只动物。在佐剂注射21天之后经口管饲法开始给予大鼠以治疗剂量，治疗连续直到28天。用H．L．F．Currey和M．Ziff所述改良的记分方法(J．Exp．Med，121：185-203，1968)确定关节炎损害的发生率和严重程度。简单地说，两侧关节的红斑、浮肿和关节强硬的记分如下：
评定的关节    任选的关节记分(范围)
              右            左
腕            0-4           0-4
踝            0-4           0-4
跗骨          0-4           0-4
掌骨          0-4           0-4
跖骨          0-4           0-4
每只大鼠可能的最大得分为40。用一元ANOVA分析试验的结果，随后用Newman-Keuls检验比较未治疗的关节炎对照组与治疗组的效果。各药物治疗组的抑制百分率以关节炎对照组的平均值为基础进行计算。在完全佐剂引起关节炎的大鼠中，实施例化合物5按50mg／kg每天给药2次，在22、25和27天明显地(P＜0．01)降低了关节炎的记分。在第27天尸体解剖，测定脾重和血浆纤维蛋白原，结果也明显地(P＜0．01)降低。实施例84缓和的止痛药作用
式(Ⅰ)化合物具有缓和的止痛作用，这可用R．Vinegar，J．F．Truax，J．L．Selph和P．R．Johnston所述(J．Pharmacol．Meth．，23：51-61，1990)改进的胰蛋白酶引起的大鼠后肢痛觉过敏试验来确证。本试验中使用的动物是体重160～180g的Lewis雄性大鼠，每组5-6只动物。在1只后肢的足底下注射250mg胰蛋白酶之前0．5h经口管饲法将试验化合物给予禁食的大鼠。1h之后用F-形状的机械力钳在注射后肢的跖面积上测定大鼠的痛觉过敏。测定疼痛反应(发声或溃逃)的潜伏期(秒)，4秒钟是允许的最大的潜伏期。用线性回归分析计算ED50，ED50表示给定的药物延长潜伏期反应结果产生50％抑制的剂量，可用下式计算：(4秒-对照组潜伏期)-(4秒-试验组潜伏期)／4秒-对照组潜伏期×100
实施例化合物      p．o．ED50 mg／kg
5                  4．0实施例85强的止痛药作用
式(Ⅰ)化合物具有强的止痛作用，这可用趾骨疼痛试验来确证[由R．Vinegar，J．F．Truax，J．L．Selph和P．R．Johns，ton所述(J．Pharmacol．Meth．，23：51-61，1990)：改进的胰蛋白酶引起的大鼠后肢痛觉过敏试验]。在本试验中使用的动物是体重160～180g的Lewis雄性大鼠，每组5-6只动物。趾骨疼痛试验是没有痛觉过敏的疼痛试验，其中试验化合物经口管饲法给予禁食的大鼠。1h后F形状的机械力钳施于开始了疼痛反应的一后肢(发声或溃逃)。测定疼痛反应的潜伏期(秒)，3秒钟是最大允许的时间。用线性回归分析计算ED50，ED50表示给定药物延长潜伏期反应结果产生50％抑制的剂量，可用下式计算：(3秒-对照组潜伏期)-(3秒-试验组潜伏期)／3秒-对照组潜伏期×100
实施例化合物     p．o．ED50mg／kg
5                22实施例86毒性数据(i)实施例化合物1
每组4只未禁食的雄性CD-1小鼠(Charles River)经口管饲法给予单次剂量(15、45、100或250mg／kg)。最大耐受的剂量大于250mg／kg，并且在给药后7天内没有死亡。(ii)实施例化合物5
每组4只未禁食的雄性CD-1小鼠(Cbarles River)经口管饲法给予单次剂量(5、15、40、100、250、500或1000mg／kg)。最大耐受的剂量大于1000mg／kg，并且在给药后7天内没有死亡。

Claims (29)

1．式Ⅰ化合物或其盐或溶剂化物
Figure 94192558000210
其中
R1、R2、R3和R4各自选自氢和氟，并且至少一个和不多于两个是氟；
R5选自氢和C1-C4烷基，R6选自氢、C1-C4烷基和羟基，或者R5和R6与环碳原子一起形成羰基，
R7选自氢和羟基；
R8和R9各自选自氢、C1-C4烷基和环(C3或C4)烷基，或者与所示氮原子一起形成码啉代。
2．权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3．权利要求1或2的化合物，其中R2是氟。
4．权利要求1或2的化合物，其中R3是氢。
5．权利要求1或2的化合物，其中R4是氟。
6．权利要求1或2的化合物，其中R5是氢。
7．权利要求1或2的化合物，其中R6是氢或羟基。
8．权利要求1或2的化合物，其中R7是氢或羟基。
9．权利要求1或2的化合物，其中R8和R9均为氢。
10．权利要求9的化合物，其中R2和R4均为氟。
11．权利要求1的化合物，所述化合物是
(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺；
(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-N-环丙基-2-(5，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(5，6-二氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺；
(E)-2-(5，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(5，7-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-N-环丙基-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)-N-异丙基乙酰胺；
(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(Z)-2-(4，6-二氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
(Z)-2-(6-氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰胺；
(E)-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)-N，N-二甲基乙酰胺；或
(E)-2-(6-氟-3-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；或其盐或溶剂化合物。
12．权利要求11的化合物，其是(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺。
13．权利要求11的化合物，其是(E)-2-(4，6-二氟-3-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；
14．权利要求11的化合物，其是(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；
15．权利要求11的化合物，其是(Z)-2-(6-氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；
16．权利要求11的化合物，其是(Z)-2-(4，6-二氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；
17．权利要求11的化合物，其是(E)-2-(6-氟-3-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；
18．用于治疗下述病症的药用组合物，其中含有权利要求1至17中任一权项所述化合物或其药学上适用的盐，以及药学上适用的载体，所述病症是：
a)与异常升高的骨骼肌紧张性有关的疾病，
b)与惊厥状态有关的疾病，
c)焦虑，
d)疼痛，或
e)炎症。
19．一种制备权利要求1至17中任一权项所述化合物和其盐和溶剂化物的方法，所述方法包括将式Ⅱ化合物与式NR8R9的胺或其合适的衍生物反应，
Figure 94192558000411
其中，
R1至R9如权利要求1所定义，Z为选自卤素、活性酯、混合酸酐或C1-6烷氧基的离去基团。
20．权利要求1至17中任一权项的化合物或其药学上适用的盐在制备用于治疗下述病症的药物中的应用，所述病症是：
a)与异常升高的骨骼肌紧张性有关的疾病，
b)与惊厥状态有关的疾病，
c)焦虑，
d)疼痛，或
e)炎症。
21．权利要求20的应用，其中与异常升高的骨骼肌紧张性有关的疾病是痉挛性、张力过强和运动机能亢进疾病。
22．权利要求20的应用，其中与异常升高的骨骼肌紧张性有关的疾病是骨骼肌紧张性疾病。
23．权利要求22的应用，其中骨骼肌紧张性疾病与下背疼痛有关。
24．权利要求22的应用，其中骨骼肌紧张性疾病与痉挛状态、肌炎、脊椎炎、大脑麻痹、脑血管疾病和多发性硬化疾病有关。
25．权利要求21的应用，其中所述病症是脊椎损伤、帕金森神经机能障碍、舞蹈病、关节炎、手足徐动症、持续性抽搐状态或肌强直。
26．权利要求20的应用，其中炎症是炎性关节疾病。
27．权利要求26的应用，其中炎症是类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和痛风性关节炎。
28．权利要求20的应用，其中炎症是非关节炎症。
29．权利要求28的应用，其中非关节炎症是疝／破裂／脱垂的椎间盘综合症、粘液囊炎、腱炎、腱鞘炎、纤维肌痛综合症以及与韧带扭伤和局部骨骼扭伤有关的其他炎症。
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