KR100417670B1 - 비시클릭아미드유도체및근이완제로서의이의용도 - Google Patents

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Abstract

신규의 하기식 (I) 의 화합물과 함께 이의 염 및 용매화물은 의약에서 수많은 용도가 있으며, 특히 중추 근이완제로서의 용도가 있다.

Description

비시클릭 아미드 유도체 및 근이완제로서의 이의 용도{BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MUSCLE RELAXANTS}
본 발명은 아미드 화합물, 이의 합성, 중간 물질, 이의 염 및 용매화물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 의약 및 치료에서의 이런 화합물 및 조성물의 용도, 특히 중추 근이완제로서의 용도에 관한 것이다.
많은 임상적으로 유효한 중추 근이완제 및 항경련제의 주요한 한정 부작용은 수용자의 진정 및 조화불능의 유발이며, 이는 이들의 유용성을 심각하게 제한한다. 유사한 부작용이 벤조디아제핀과같은 불안치료에 사용되는 약제에서 발견된다. 비록 이런 부작용은 일시적일 수 있으나, 이런 치료의 환자는 종종 운전이나 특정직업에 종사할 수 없다.
최근 하기식 (I) 의 아미드는 유효한 중추 근이완제이고 공지된 제제와 비교하여 진정 및 조화불능에서 현격하게 감소된 경향을 갖는다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
한편, 본 발명은 하기식 (I) 의 신규의 화합물 및 이의 염 및 용매화물을 제공한다 :
(식중, R1, R2, R3및 R4는 각각 수소 및 플루오로로부터 선택하고 하나 내지 두개는 플루오로이며;
R5는 수소 및 C1∼ C4알킬로부터 선택하고;
R6는 수소 및 C1∼ C4알킬 및 히드록시로부터 선택하며; 또는
R5및 R6은 고리 탄소와 함께 카르보닐기를 형성하고;
R7는 수소 및 히드록시로부터 선택하며;
R8및 R9는 각각 수소, C1∼ C4알킬 및 시클로 (C3또는 C4) 알킬 또는 질소와함께 모르폴리노기를 형성하고; 그리고
X 는 결합, 메틸렌 및 -O- 로부터 선택하고, 임의의 R5, R6및 R7이 수소이외의 것인 경우 항상 결합 또는 -O- 이고 R5및 R6이 고리탄소와 함께 카르보닐기를 형성하는 경우 항상 결합이다).
여기에서 사용되는 " C1∼ C4알킬 " 은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기를 의미하고 ; " 시클로 (C3또는 C4) " 는 탄소수 3 또는 4 의 시클로알킬기를 의미하며 ; " 염 " 은 식 (I) 중에서 R8및 R9중의 하나가 수소인 경우, 형성된 염기성 염을 의미하고 ; 그리고 " 용매화물 " 은 일정 비율의 식 (I) 의 화합물 및 이를 위한 용매의 조합물을 의미한다.
식 (I) 의 화합물은 다양한 기하이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 임의의 비율로 이의 혼합물로 존재할 수 있다는 것을 알 수 있다. 본 발명은 이의 범위안에 상기와 같은 기하이성질체 형태 및 기하이성질체의 혼합물을 포함하고, 식 (I) 의 화합물의 각개의 E 및 Z 이성질체 및 임의의 비율로 이런 이성질체의 혼합물을 포함한다.
식 (I) 내에 하나이상의 탄소 센터가 키랄인 화합물이 포함된다. 본 발명은 이의 범위내에 실제적으로 임의의 기타 광학 이성질체가 없는 가능한 광학 이성질체 (즉, 5 % 이하로) 및 임의의 비율의 하나이상의 광학 이성질체의 혼합물을 각각 포함하며, 이의 라세미 혼합물도 포함한다.
식 (I) 의 특정 화합물은 화합물의 시료에 면편광을 통과시켰을 경우 면편광의 회전방향에따라 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것은 당업자에게는 명백하다. 각개의 광학 이성질체 및 임의의 비율의 이런 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다.
구조식 (I) 은 단지 화합물을 2 차원적으로 표현한 것이다.
식 (I) 내의 화합물의 각각의 기는 하기의 기들 및 이의 염 및 용매화물을 포함한다 :
(i) R1, R2, R3및 R4중의 하나는 플루오로이고 ;
(ii) R1, R2, R3및 R4중의 두개는 플루오로이며 ;
(iii) R1는 플루오로이고 ;
(iv) R2는 플루오로이며 ;
(v) R3는 플루오로이고 ;
(vi) R4는 플루오로이며 ;
(vii) R5는 수소이고 ;
(viii) R5는 C1∼ C4알킬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 알킬, 좀더 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며 ;
(ix) R6은 수소이고 ;
(x) R6은 C1∼ C4알킬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 알킬, 좀더 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며 ;
(xi) R6은 히드록시이고 ;
(xii) R5및 R6은 고리탄소와 함께 카르보닐기를 형성하며 ;
(xiii) R7는 수소이고 ;
(xiv) R7는 히드록시기이며 ;
(xv) R8는 수소이고 ;
(xvi) R8은 C1∼ C4알킬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 알킬, 좀더 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 ;
(xvii) R8은 시클로 (C3또는 C4) 알킬, 바람직하게는 시클로프로필이고 ;
(xviii) R9는 수소이며 ;
(xix) R9는 C1∼ C4알킬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 알킬, 좀더 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 ;
(xx) R9는 시클로 (C3또는 C4) 알킬, 바람직하게는 시클로프로필이며 ;
(xxi) R8및 R9는 질소와 함께 모르폴리노기를 형성하고 ;
(xxii) X 는 결합이며 ;
(xxiii) X 는 메틸렌이고 ;
(xxiv) X 는 -O- 이다.
염 및 용매화물이 클래스 (class) 로서 바람직하다.
식 (I) 중의 각개의 바람직한 화합물은 하기의 것들 및 이의 염 및 용매화물을 포함한다.
(E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - N - 시클로프로필 - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) - N - 메틸아세트아미드 ;
(E) - N - 시클로프로필 - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 에틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - N - 시클로프로필 - 2 -(5, 6 - 디플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - 2 - (5, 6 - 디플루오로 - 1 - 인다닐리덴) - N - 메틸아세트아미드 ;
(E) - 2 - (5, 6 - 디플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - 2 - (5, 7 - 디플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - N - 시클로프로필 - 2 - (4, 6 - 디플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - 2 - (4, 6 - 디플루오로 - 1 - 인다닐리덴) - N - 이소프로필아세트아미드 ;
(E) - 2 - (4, 6 - 디플루오로 - 1 - 인다닐리덴) -N, N - 디메틸아세트아미드 ;
(Z) - 2 - (4, 6 - 디플루오로 - 2 - 히드록시 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세트아미드 ;
(E) - N - 시클로프로필 - 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세트아미드 ;
(E) - N - 시클로프로필 - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 4 - 디히드로 - 2H - 1 - 벤조피란 - 4 - 일리덴) 아세트아미드 ;
(E) - 2 - (4, 6 - 디플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(Z) - 2 - (6 - 플루오로 - 2 - 히드록시 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 ;
(E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 에틸 - 1 - 인다닐리덴) - N, N - 디메틸아세트아미드 ;
(E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 히드록시 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 .
특히 (E) - 2 - (4, 6 - 디플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드가 이의 염 및 용매화물과 함께 바람직하다.
바람직한 염 및 용매화물은 약제학적으로 허용가능한 것들이다.
추가적으로 본 발명은 인간을 포함한 포유류의 의료적 치료에 사용되는식 (I) 의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유류의 의료적 치료용 의약품의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 용매화물의 용도를 제공하는 것이다.
약제학적으로 허용가능한 염에는 암모늄 염 ; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염 ; 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 및 칼슘 염이 포함된다.
약제학적으로 불허용되는 염은 화합물 및/또는 허용 가능한 이의 상기의 염의 제조 및/또는 정제, 및/또는 예컨대, 비치료적 체외 적용에서 유용하다.
식 (I) 의 화합물과 함께 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 중추 근이완제의 의약제로서 유용하고 따라서 비정상적으로 상승된 골격 근육 긴장과 관련된 증세를 치료하는데 사용할 수 있다.
이것들은 경련성, 고긴장성 및 과운동성 증세에서의 골격 근육의 이완에 특별한 가치가 있다. 특히, 이것들은 예컨대, 하부 등통에서 힘의 발휘를 유발하는 골격 근육 경련의 치료 및 증상 완화에 사용할 수 있다. 이것들은 또한 척수 손상, 파키슨증, 콜레라, 관절염, 아테토시스, 간질지속상태 및 파상풍 및 특히 경련, 근염, 척추염, 뇌성 마비, 대뇌혈관 질환 및 다발성 경화증과 같은 증세에서의 근육 경련의 완화에 사용할수 있다. 또한 이것들은 예비 외과적 근이완제로 사용할 수 있다.
식 (I) 의 화합물과 함께 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 또한 경련 상태와 관련된 증상, 예컨대 후에 뒤따르는 대발작, 소발작, 정신운동성 간질 또는 소상 발작의 치료에 유용하다.
또한 식 (I) 의 화합물과함께 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 불안 증세의 치료에 유용하고 ; 여기에서 사용하는 이용어는 불안 장애도 포함한다.
불안 장애는 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Third Edition - Revised, 1987, published by the American Psychiatric Association, Washinton, D.C., U.S.A., 참조 p 235 - 253 ) 에는 특징으로 불안 및 회피 행동의 증상을 갖는 정신병증세로 정의되어 있다. 이런 증세들중에는 일반화된 불안 장애, 단순한 공포증 및 공포 장애가 포함된다.
또한 불안은 기타 다른 정신병적 장애, 예컨대 강박 경련 장애, 후외상 스트레스 장애, 정신분열증, 감정장애 및 중요 우울 장애 및, 파키슨병, 다발 경화증 및 기타 육체적 불수정능 장애와 같은 유기성 임상 증세과 관련된 증상으로 발생한다.
식 (I) 의 화합물과 함께 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 염증 및/또는 외상과 관련된 통증의 치료에 유용하고, 온건하고 강력한 진통제로 유용하다.
식 (I) 의 화합물과 함께 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 또한 염증 관절염 증세, 예컨대 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염,골관절염 및 통풍 관절염을 포함하는 염증 증세 ; 예컨대, 헤르니아 모양의/열상의/탈출증의 추간 디스크 증상, 점액낭염, 건염, 건초염, 피브로미알지아 (fibromyalgia) 증상와 같은 비관절성 염증 증세 및 인대 염좌 및 국부적 근골격 좌상과 관련된 기타 염증 증세의 치료에 유용하다. 이것들은 이부프로펜, 나프로센 및 아스피린과같은 기타 다른 항염증제보다 궤양의 유발이 낮다는 것이 특히 주목할만하다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유류중에서 하기의 것들의 치료 방법 및 치료에 유효한 양의 식 (I) 의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 및 용매화물을 상기의 인간을 포함한 포유류에 투여하는 것을 특징으로하는 방법을 제공한다 :
a) 비정상적으로 상승된 골격 근육 긴장과 관련된 증세 ;
b) 경련 상태와 관련된 증세 ;
c) 불안 ;
d) 통증 ; 또는
e) 염증 증세.
식 (I) 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 기타 다른 전술한 증세의 치료용 치료제와 함께 투여할 수 있다. 비정상적으로 상승된 골격 근육 긴장과 관련된 증세를위한, 다른 제제는 코데인, 아세트아미노펜, 페나세틴 및 이부프로펜과 같은 진통제를 포함한다. 염증 증세 (예, 관절염) 및/또는 통증을 위한, 다른 제제는 코데인, 옥시코돈, 아세트아미노펜, 펜아세틴 및 이부프로펜과 같은 진통제 ; 메토트레세이트 및 아자티오프린과같은 항관절염제 ; 및 에페드린 및 슈도에페드린과 같은 충혈제거제를 포함한다.
화합물, 염 및 용매화물 (이후로 활성 성분으로 명칭한다) 는 경구, 직장, 코, 국부 (협측 및 설하를 포함한), 질, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 피부내를 포함한) 및 경피을 포함한 임의의 적합한 경로를 통해 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 예컨대, 수용자의 상태 및 연령 및 치료할 증세의 동일성으로 결정되는 것을 알수 있다.
활성 성분의 필요량은 증세의 동일성 및 이의 심각성, 수용자의 동일성 및 투여 경로를 포함한 많은 요소에 의해 좌우되며, 궁극적으로는 담당 의사의 선택에 따를것이다.
통상적으로, 전술한 각각의 증세에 적합한 활성 성분의 알맞은 용량 (패런트 (parent) 화합물로 측정한) 은 0.05 내지 100 mg/수용자의 체중 Kg/1 일, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/수용자의 체중 Kg/1일, 가장 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/수용자의 체중 Kg/1 일 이고, 최적으로는 1 내지 10 mg/수용자의 체중 Kg/1 일이다. 원하는 용량은 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 분할 용량으로 1일 동안 적당한 간격으로 투여하는 것이 바람직하다는 것이 제안된다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능한 반면, 전술한 것과 같이 활성 성분과 이를 위한 허용 가능한 담체를 함께 함유하는 약제학적 조성물로 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다. 각각의 담체는 조성물의 다른성분과 상용할 수 있다는 의미에서 허용가능한 것이어야하며 수용자에게 유해하여서는 않된다.
조성물은 경구, 직장, 코, 국부 (협측 및 설하를 포함한), 질, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 피부내를 포함한) 및 경피 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 조성물은 단위 용량 형태로 편리하게 제공될 수 있으며 제약기술의 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 이런 방법은 활성 성분을 하나이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 통상적으로, 조성물은 활성 성분을 액성 담체 또는 미세하게 분해된 고형 담체 또는 이 둘과 균일하게 결합시켜 제조한후 필요하다면 생성물을 형태화한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐트 또는 정제와 같은 별개의 단위 ; 분말 또는 과립으로 ; 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액으로 ; 수중유 액성 에멀션 또는 유중수 액성 에멀션으로 제공될 수 있다. 또한 활성 성분은 볼러스 (bolus), 연약 또는 페이스트로 제공할 수 있다.
정제는 선택적으로는 하나이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형으로 제조할 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 선택적으로는 결합제 (예, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 포비돈, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈), 표면 활성또는 분산제와 혼합하여, 적당한 기계내에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액성 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계내에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로는 코팅하거나 스코어링할 수 있으며, 원하는 방출 프로필을 제공하기위하여 비율을 변화시키면서 예컨대, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈을 사용하여 정제내에서 완만하고 조절된 활성 성분의 방출을 제공하기위하여 배합할 수 있다. 정제는 선택적으로 장용 코팅으로 제공하여 위장이외의 장의 부분에서의 방출을 제공할 수도 있다.
전술한것과 같이 경구용으로 적합한 조성물은 또한 위 산을 중화시키도록 고안된 완충제를 포함할 수 있다. 이런 완충제는 다양한 유기성 또는 무기성 제제 예컨대, 이의 공액 염과 혼합된 약산성 또는 약염기로부터 선택할 수 있다.
구강의 국부적 투여에 적합한 조성물은 보통, 수크로오즈 및 아카시아 또는 트라가칸쓰와 같은 향신 베이스로 활성 성분을 함유하는 정제; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오즈 및 아카시아와 같은 불활성 베이스로 활성 성분을 함유하는 정제 ; 적합한 액성 담체로 활성 성분을 함유하는 양치질약을 포함한다.
직장 투여용 조성물은 예컨대, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 베이스를 갖는 좌약으로 제공할 수 있다.
질 투여용으로 적합한 조성물은 당해 분야에 적당하다고 공지된 것과같은활성 성분을 추가로 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 거품 또는 스프레이 배합물로 제공할 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 조성물을 의도하는 수용자의 혈액과 등장으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장 살균 주사액 ; 및 화합물이 혈액 성분 또는 하나이상의 기관에 작용하도록 의도된 리포좀 또는 기타 미세입자계와 같은, 현탁제 및 증점제을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액을 포함한다. 조성물은 예컨대, 앰풀 및 비알과 같은 단위 용량 또는 다중 용량의 밀봉된 용기로 제공될 수 있고, 사용하기 직전에 예컨대, 주사액과 같은 살균 액성 담체의 추가만 필요한 냉동 건조 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 전술한 종류의 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
경피 투여에 적합한 조성물은 장시간동안 수용자의 피부와 밀착 상태를 유지하는데 적합한 개별적인 패취로 제공될 수 있다. 이런 패취는 적합하게는 예컨대, 상기의 화합물에 대해 0.1 내지 0.2 M 농도의 선택적으로 완충된 수용액으로 활성 성분을 함유한다. 하나의 특별한 가능성으로, 활성 성분은 통상적으로 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에 기재된 것처럼 전리요법으로 패취로부터 전달될 수 있다.
바람직한 단위 용량 조성물은 패런트 화합물로 평가해서, 예컨대 1 내지 1500 mg, 바람직하게는 5 내지 1000 mg 및 가장 바람직하게는 10 내지 700 mg의 활성 성분으로, 활성 성분을 1 일 용량 또는 단위, 1 일 분할 단위, 또는 이의 적당한 분획으로 함유하는 조성물이다.
본 발명의 조성물은 특히 전술한 성분이외에 문제의 조성물의 유형에 관련이 있는 통상의 기술에서의 기타 제제, 예컨대 경구 투여에 적합한 제제를 포함할 수 있고, 감미제, 증점제 및 향미제와 같은 상기의 추가적인 제제를 포함할 수 있다.
또한 본발명은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물과 함께 허용가능한 이를 위한 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
식 (I) 의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 예컨대, 하기에 기술될 방법으로 본 발명에 따라 유사 구조의 화합물의 제조용의 당분야의 임의의 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
따라서, 화합물, 염 및 용매화물은 하기식 (II) 의 화합물을 아민 NR8R9또는 이의 적합한 유도체와 반응시키는 것을 특징으로하는 방법으로 제조할 수 있다 :
(식중, R1내지 R7및 X 는 전술한 바와 같으며, Z 는 이탈기이다.) 적합한 이탈기는 염소, 브롬과 같은 할로겐 원자, 활성화된 에스테르 (예, N - 히드록시숙신이미드, 펜타플루오로 - 페닐, 니트로페닐, 1 - 히드록시벤조트리아졸), 혼합된 무수물 (예, 에톡시카르보닐옥시) 또는 C1 ∼ 6알콕시 (예, 에톡시) 를 포함한다. 반응은 약 -20℃ 내지 120℃ 의 온도, 통상적으로는 약 0℃ 내지 25℃ 의 불활성 유기 용매 (예, 디클로로메탄) 중에서 실행하는 것이 적합하다. 아민의 적합한 유도체는 예컨대, NH4OH, NH4Cl 과같은 수화된 유도체 및 염화 수소 유도체를 포함한다.
R8및 R9가 H 인 경우, 식 (I) 의 화합물은 식 (II) 의 화합물 (X 는 염소 또는 브롬과같은 할로겐 원자이다) 을 약 0℃ 내지 25℃ 의 온도의 적합한 유기 용매 (예, 디클로로메탄) 중에서 수화 형태의 아민 예컨대, NH4OH 와 반응시켜 제조할 수 있다.
식 (I) 의 화합물 (R6또는 R7는 히드록시이다) 은 식 (II) 의 화합물 (X 는 C1 ∼ 6알콕시, 예컨대 에톡시이고, 히드록시기는 예컨대, SiMe2t-Bu 로 적당하게 보호된다) 을 중화 상태하의 Me3Al 의 존재하에서 히드로클로라이드로 존재하는 아민, 예로서 NH4Cl 과 반응시킨후 중화 상태에서 예로서 피리디니움 파라톨루엔술폰에이트 (PPTS) 로 탈보호시켜 제조할 수 있다.
또한, 식 (I) 의 화합물 (R6또는 R7는 히드록시이다) 은 예로서, N - 브로모숙신아미드 (NBS) 로 할로겐화시킨후 예로서, 실버 카르보네이트 (AgCO3) 로 가수분해시켜 식 (I) 의 화합물 (R6또는 R7는 H 이다) 로부터 제조할 수 있다. R6또는 R7이 알릴 히드록시인 식 (I) 의 화합물은 R6또는 R7이 H 인 식 (I) 의 화합물을 예컨대 셀레니움 디옥사이드로 산화시켜 제조할 수 있다.
Z 는 할로겐 원자인 식 (II) 의 화합물은 약 -20℃ 내지 환류 온도에서 선택적으로는 촉매 (예, DMF) 의 존재하의 적합한 유기 용매 (예, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄) 중에서 하기식 (III) 의 화합물 (R1- R7및 X 는 전술한 바와 같다) 을 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다
Z 는 알콕시 (예, 에톡시) 인 식 (II) 의 화합물은 약 0℃ 내지 환류 온도에서 선택적으로는 촉매적 양의 산 (예, 토스산) 존재하에서 식 (III) 의 화합물을 적합한 극성 용매 (예, 에탄올과같은 유기성 알코올) 와 반응시켜 제조할 수 있다
Z 는 활성화된 에스테르인 식 (II) 의 화합물 (전술한 바와 같다) 은 식 (III) 의 화합물 0℃ 내지 50℃ 의 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 페놀 또는 N - 히드록시 화합물 및 카르보디이미드 (예, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 3 - 에틸카르보디이미드) 와 반응시켜 제조할 수 있다.
식 (III) 의 화합물은 약 -20℃ 내지 환류 온도의 적합한 유기 용매 (예, 디클로로메탄) 중에서 적합한 탈수제 (예, 트리플루오로아세트산과 같은 산) 와의 반응으로 하기식 (IV) 의 화합물 (R1- R7및 X 는 전술한바와 같다) 을 탈수시켜 제조할 수 있다.
식 (IV) 의 화합물은 약 0℃ 내지 환류 온도의 적합한 극성 용매 (예, 에탄올) 중에서 염기 (예, 수산화나트륨) 로, 또는 약 0℃ 내지 환류온도에서 수성산 (예, 염산) 으로 상응하는 C1 ∼ 6알킬 에스테르을 비누화하여 제조할 수 있다.
예로서 SiMe2t-Bu 로 보호된 히드록시기로 R6또는 R7을 갖는 식 (IV) 의 화합물의 에스테르는 중화 상태 (예, 마틴 술푸란, 비스[℃, ℃ - 비스 (트리플루오로메틸) 벤젠메탄올라토] - 디페닐술퍼) 하에서 탈수시켜 식 (II) 의 보호된 히드록시 화합물 (Z 는 C1 ∼ 6알콕시 (예, 에톡시) 이다) 을 수득할 수 있다.
상기식 (IV) 의 화합물의 에스테르는 하기 식 (V) 의 화합물 (R1- R7및 X 는 전술한 바와 같다) 을 약 0℃ 내지 환류 온도의 적합한 유기 용매 (예, 에틸 에테르, 벤젠) 중의 금속 (예, 아연, 바람직하게는 활성화된 아연) 및 촉매적 양의 할로겐 (예, 요오드) 의 존재하에서 할 CH2CO2R ("할" 은 염소, 브롬, 또는 요오드 (바람직하게는 브롬) 와 같은 할로겐 원자이고, R 은 C1 ∼ 6알킬, (예 에틸) 이다) 과 반응시키거나 -100 ℃ 내지 실온 (예, - 80 ℃ 내지 - 70 ℃) 의 적합한 용매 (예, 테트라히드로푸란) 중에서 에틸아세테이트와 반응시켜 리튬염 제조할 수 있다.
전술한 것과 같이 보호된 히드록시기로 R6또는R7를 갖는 식 (V) 의 화합물은 중화 상태하의 이미다졸과같은 염기의 존재하에서 예로서, t - 부틸 - 디 - 메틸실일 클로라이드로 적당하게 보호하여 상응하는 식 (V) 의 비보호된 히드록시 화합물로부터 제조할 수 있다.
히드록시로 R6또는 R7을 갖는 식 (V) 의 화합물은 중화 상태하에서, 예로서, 실버 카르보네이트 (AgCO3) 로 가수 분해하여 상응하는 할로겐 (예, 브로모) 화합물로부터 제조할 수 있다.
알릴 알킬 (에, 메틸) 로 R6또는 R7을 갖는 식 (V) 의 화합물은 염기 (예, 나트륨 히드라이드) 와 반응시킨후 예로서, 메틸 요오드화물 (MeI) 로 알킬화시켜 R6및/또는 R7이 H 인 식 (V) 의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
식 (V) 의 화합물은 약 0℃ 내지 환류 온도의 루이스 산 (예, 염화 알루미늄) 의 존재하의 적합한 용매 (예, 디클로로메탄) 중에서 하기식 (VI) 의 화합물 (R1- R7, X 및 Z 는 전술한 바와 동일하며, 바람직하게는 Z 는 염소와 같은 할로겐 원자이다.) 을 고리화시켜 제조할 수 있다.
Z 는 할로겐 원자 (예, 염소, 또는 브롬) 인 식 (VI) 의 화합물은 약 0℃ 내지 환류 온도의 순수한 할로겐화제 (예, 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드) 또는 적당한 유기 용매 (예, 메틸렌 클로라이드 또는 N, N - 디메틸포름아미드) 중에서 할로겐화제와 반응시켜 상응하는 카르복실산으로부터 제조할 수 있다.
Z 가 알콕시 (예, 에톡시) 인 식 (VI) 의 화합물은 하기식 (VII) 의 화합물 (R1- R7및 X 는 전술한 바와 동일하다) 을 약 0℃ 내지 환류 온도에서 선택적으로 촉매적 양의 산 (예, 토스산) 의 존재하에서 적합한 유기성 알코올 (예, 에탄올) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
카르복실산은 약 0℃ 내지 환류 온도의 적합한 극성 용매 (예, 물 또는 에탄올) 중에서 염기 (예, 수산화 나트륨) 또는 약 0℃ 내지 환류 온도에서 수성산 (예, 염산) 으로 상응하는 C1 ∼ 6알킬 에스테르 화합물을 비누화하여 제조할 수 있다.
X 가 산소이외의 것인 카르복실산은 하기식 (VIII) 의 화합물 (R 및 R1- R6는 전술한 바와 같고, n 은 0 또는 1 이다) 을 환류 온도에서 강염기 (예, 수성 수산화 칼륨) 으로 모노 디-에스테르화시켜 제조할 수 있다.
식 (VIII) 의 화합물은 하기식 (IX) 의 화합물과 하기식 (X) (R, R1- R6및 n 은 전술한 바와 동일하고, 할은 Cl, Br 또는 I 바람직하게는 Br 이다) 의 화합물을 -50℃ 내지 환류 온도의 선택적으로는 구리 할라이드 (예, 구리(I) 요오드화물) 의 존재하의 유기 용매 (예, 무수 디에틸 에테르) 중에서 반응시켜제조할 수 있다.
식 (IX) 의 화합물은 하기 식 (XI) 의 화합물과 식 (XII) 의 화합물 (R, R5및 R6은 전술한바와 동일하고, m 은 1 또는 2 이다) 을 실온 내지 환류온도의 유기 용매 (예, 에틸 에테르 또는 디클로로메탄) 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
식 (X) 의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 기술로 상응하는 할로 (예, 브로모, 클로로) 화합물로부터 제조할 수 있다. 할로 화합물 자체는 상업적으로 구입할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조하거나 화학 문헌으로부터 수득할 수 있다.
또한, 식 (IX) 의 화합물은 당업자는 쉽게 인식할 수 있는 적당한 수정으로 문헌 (E.L. Eliel, R.O. Hutchins, 및 Sr. M. Knoeber, Organic Synthesis Coll. Vol VI, 442, 1988) 절차에 따라 제조할 수 있다.
식 (XI), (XII) 의 화합물은 상업적으로 주입하거나 당업자에게 공지된 기술로 또는 화학 문헌으로부터 쉽게 수득할 수 있다.
또한, 에스테르는 식 (XIII) 의 화합물 (R, R1- R4, R6및 R7은 전술한 바와 동일하다) 을 약 20℃ 내지 60℃ 온도의 적합한 유기성 용매 (예, 에탄올) 중에서, 예로서 플라티늄 산화물 (PtO2) 및 수소로 촉매적으로 환원시켜 이중 결합을 환원시켜 제조할 수 있다.
X 가 산소인 경우, 에스테르는 염기 (예, 나트륨 히드라이드) 의 존재하의 적합한 유기성 용매중에서, 식 (XIV) 의 화합물과 식 (XV) 의 화합물 (R, R1- R6및 Z 는 전술한 바와 동일하다) 을 반응시켜 제조할 수 있다.
식 (XIV) 및 (XV) 의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법으로 수득하거나 화학 문헌으로부터 쉽게 수득할 수 있다.
식 (XIII) 의 화합물은 약 20℃ 내지 60℃ 의 온도에서 선택적으로는 촉매적 양의 산(예, HCl, 토스산, 티오닐 클로라이드)의 존재하에서 적당한 유기 알코올 (예, 에탄올) 로 하기식 (XVI) 의 화합물 (R1- R4, R6및 R7은 전술한 바와 동일하다) 을 에스테르화시켜 제조할 수 있다.
또한 식 (XVI) 의 화합물을 사용하여 약 0℃ 내지 환류 온도의 적합한 유기 용매 (예, 에탄올) 중에서, 예로서, 팔라듐 또는 플라티늄 산화물 (PtO2) 및 수소로 촉매적으로 환원시켜 이중 결합의 환원으로 상응하는 불포화 산을 직접 제조할 수 있다.
식 (XVI) 의 화합물은 약 0℃ 내지 환류 온도에서 선택적으로 촉매적 양의 염기 (예, 피페리딘) 의 존재하의 유기 용매 (예, 디클로로메탄) 중에 서 유기성 염기 존재하에서 HOOCCHR7COOH 와 하기식 (XVII) 의 화합물 (R1- R4및 R6은 전술한바와 동일하다) 을 반응시켜 제조할 수 있다.
식 (XVII) 의 화합물 및 HOOCCHR7COOH은 상업적으로 구입할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법으로 수득하거나 화학 문헌으로부터 쉽게 수득할 수 있다.
또한, 식 (I) 의 화합물은 약 0℃ 내지 환류 온도에서 R8R9NCOCH2PO(OR)2(식중, R, R8, R9는 전술한 바와 동일하다.) 와 염기 (예, NaH) 를 적합한 유기성 용매 (예, THF 또는 DMSO) 중에서 각각 반응시키고 생성된 음이온성 물질을 식 (VI) 또는 (VIa) 의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 음이온성 안정화제 (예, 칼륨 헥사메틸디실리잔 또는 크라운 에테르 (예, 15 - 크라운 - 5) 를 첨가하여 반응을 촉진할 수 있다.
화합물 R8R9NCOCH2PO(OR)2는 R, R8및 R9에 따라, 상업적으로 구입할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법으로 수득하거나 화학 문헌으로부터 쉽게 수득할 수 있다. 또한, 상기의 화합물은 약 0℃ 내지 50℃ 의 온도의 적합한 유기 용매 (예, THF) 중에서 적당한 R8R9NCOCH2Z (Z 는 전술한 바와 동일하다) 와 적당한 P(OR)3을 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 R8R9NCOCH2Z 는 약 0℃ 내지 환류 온도의 적합한 유기 용매 (예, 디에틸 에테르) 중에서 적당한 R8R9NH 와 ZCH2COZ 을 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 R8R9NCOCH2Z 는 약 0℃ 내지 환류 온도의 적합한 유기 용매 (예, 디에틸 에테르) 중에서 적당한 R8R9NH 와 ZCH2COZ 을 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 R8R9NH 는 상업적으로 구입할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법으로 수득하거나 화학 문헌으로부터 쉽게 수득할 수 있다. 화합물 ZCH2COZ 는 상업적으로 구입할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법으로 수득하거나 화학 문헌으로부터 쉽게 수득할 수 있다.
또한, 식 (I) 의 화합물은 약 0℃ 내지 50℃ 의 온도의 적합한 유기용매 (예, 디메톡시에탄) 중에서 R8R9NCOCH2P(+)(Ph)3Cl(-)(식중, R8, R9및 Z 는 전술한 바와 동일하고, Ph 는 페닐이다) 와 적합한 염기 (예, NaH) 을 반응시키고, 약 0℃ 내지 환류 온도에서 생성된 음이온성 물질과 식 (V) 의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 R8R9NCOCH2P(+)(Ph)3Cl(-)는 약 20℃ 내지 환류 온도에서 적당한 유기 용매 (예, THF) 중에서 적당한 R8R4NCOCH2Z 와 약 50 % 몰 여분량의 P(Ph)3(트리페닐포스핀) 을 반응시켜 제조할 수 있다.
R8R9NCOCH2Z 는 전술한 것과같이 제조할 수 있다.
또한, 식 (I) 의 화합물은 적당한 결합제 (예, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 에틸 클로로포름에이트) 와 반응시킨후 이렇게 형성된 활성화된에스테르와 적당한 아민, HNR8R9을 반응시켜 식 (III) 의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다.
또한, R5는 수소이고 R6은 히드록시인 식 (I) 의 화합물은 알카놀과 같은 적합한 용매 (예, 에탄올) 중에서 나트륨 보로히드라이드와 같은 적합한 환원제를 사용하여 상기의 카르보닐기를 환원시켜 R5및 R6은 함께 카르보닐기를 형성하는 식 (I) 의 화합물로부터 제조할 수 있다.
식 (I) 의 화합물 및 본 화합물의 제조에서 사용되는 임의의 중간물질은 하나이상의 하기의 선택적 전환으로 실행될 수 있다.
(i) 식 (I) 의 화합물 또는 이렇게 형성된 이의 중간 물질의 이의 염으로의 전환,
(ii) 식 (I) 의 화합물의 염 또는 이의 중간 물질이 형성될 경우의, 상기 염의 식 (I) 의 화합물 또는 이의 중간 물질로의 전환.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 그 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1
(E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
a) 3-(4-플루오로페닐)프로피온산의 제조
에탄올(3 L)중의 4-플루오로신남산(300.0 g, 1.8 몰, Aldrich)과 5% 팔라듐/탄소(9.0 g)의 혼합물을 상압과 실온하에서 4.5 시간동안 수소첨가반응시킨다. 이 혼합물을 셀라이트(규조토)로 여과하고, 여액을 감압농축하여 백색 고체로 융점이 86 내지 88℃인 3-(4-플루오로페닐)프로피온산 275.1 g(91%)을 수득한다.
b) 3-(4-플루오로페닐)프로피오닐 클로라이드의 제조
3-(4-플로오로페닐)프로피온산(275.1 g, 1.6 몰)과 염화티오닐(300 mL, 4.1 몰)의 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시킨다음 실온으로 냉각하고 아스피레이타의 감압하에서 증류하여 옅은 핑크색 오일상의 비점이 120 내지 122 ℃/15 mmHg인 3-(4-플로오로페닐)프로피오닐 클로라이드 287.6 g(96 %)를 수득한다.
c) 6-플루오로-1-인다논의 제조
디클로로메탄(1.4 L)중의 3-(4-플로오로페닐)프로피오닐 클로라이드(287.6 g, 1.5 몰) 용액을 질소기류하에 3 시간에 걸쳐 디클로로메탄(2.2 L)중의 염화알루미늄(226.0 g, 1.7 몰, Aldrich)의 빙냉하에 기계적으로 교반되고 있는 현탁액에 적가한다. 수득한 노란색을 띤 흑색 용액을 5 시간 동안 환류한 다음 실온으로 냉각한다. 이 용액을 물(2 L), 1N 수산화나트륨(2 L), 물(2 L) 및 염수(2 L)의 순으로 연속적으로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 황갈색 고상물(229.1 g, 99%)로 농축한다. 이 고상물을 디클로로메탄-헥산에서 재결정화시켜 황색을 띤 흰색의 결정으로 융점이 57 내지 59℃인 6-플루오로-1-인다논 215.7 g(93 %)를 수득한다.
d) 에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트의 제조
(i) 디에틸 에테르-벤젠(1:1, 100 mL)중의 약간의 요오드 결정, 6-플루오로-1-인다논(5.0 g, 33.3 mmol), 에틸 브로모아세테이트(8.3 g, 50.0 mmol,Aldrich), 활성 아연 분말(3.2 g, 50.0 mmol, Mallinckrodt; Org. Synth., Coll. 6권, 290 페이지, 1988년)의 혼합물을 질소기류하에 24 시간동안 가열 환류시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축한다. 디에틸 에테르중의 잔류물을 과량의 묽은 수산화암모늄과 함께 격렬하게 교반한 다음, 건조 농축하여 담황색 오일상의 에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 (7.6 g, 97 %)를 수득한다.
(ii) 에틸 아세테이트(1.8 g, 20 mmol)을 질소하에 교반 냉각된(드라이아이스-아세톤 조) 테트라히드로푸란(20 mL, Aldrich)중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1 N 용액에 적가한다. 15분후, 테트라히드로푸란(20 mL)중의 6-플루오로-1-인다논(3.0 g, 20 mmol) 용액을 적가하고, 수득한 혼합물을 1 시간동안 교반한다(드라이아이스-아세톤 조). 염산(20 mL) 1 N 용액을 가한 다음 이 혼합물을 실온으로 데운다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 옅은 황색 오일상(5.3 g)으로 농축한다. 이 혼합물을 용리액으로 디클로로메탄-헥산(1:1)에서 디클로로메탄에 이르는 선형 구배를 사용하여 Silica Gel 60(실리카 겔)상에서 크로마토그래피시킨다. 에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트만을 함유한 분획만을 결합하고, 감압농축하여 무색 오일 3.1 g(65 %)를 수득한다.
e) 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산의 제조
에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트(44.0 g, 0.18 몰), 1 N 수산화나트륨(180 mL) 및 무수 에탄올(280 mL)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 이 혼합물을 감압농축하고, H2O로 희석한 다음 디에틸 에테르로 추출한다. 수상을 묽은 염산으로 산성화시키고 (pH 3) 디에틸 에테르로 추출한다. 이 디에틸 에테르층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 감압농축하여 담황색 오일상(37.7 g, 100 %; 주의: 즉각 트리플루오로아세트산과 반응하지 않는다면, 이 혼합물을 실온에 방치할 때 자발적으로 탈수되어 올레핀 혼합물로 변한다)의 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산을 수득한다.
f) 리튬 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트의 제조
에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트(2.0 g, 8.4 mmol), 1N 수산화리륨(8.4 mL) 및 무수 에탄올(13.0 mL)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 이 혼합물을 감압농축하고, H2O로 희석한 다음 디에틸 에테르로 추출한다. 수상을 감압농축하고, 톨루엔(100 mL)으로 희석한 다음 감압농축하여 백색 고체(1.4 g, 77 %)인 리튬 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트를 수득한다.
g) (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산의 제조
트리플루오로아세트산(1.5 mL)를 교반 냉각된(얼음-메탄올 조) 디클로로메탄(13.5 mL)중의 리튬 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트(0.5 g, 2.3 mmol)에 적가한다. 15분후, 이 혼합물을 감압농축하고, 수득한 백색 고체를 수성 아세톤에서 재결정화시켜 혼합 융점(203 내지 205℃)과 NMR에 의해 실시예1i의 화합물과 동일한 백색 결정(0.32 g, 73 %)의 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산을 수득한다.
h) (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산의 제조
트리플루오로아세트산(100 mL)를 교반 냉각된(얼음-메탄올 조) 디클로로메탄(900 mL)중의 2-(6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산(37.5 g, 0.18 몰)에 적가한다. 15분후, 이 혼합물을 감압농축하여 융점이 203 내지 205℃의 황갈색 고체(33.0 g, 95 %)로 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산을 수득한다.
i) (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드의 제조
빙냉 교반된, 벤젠(10 mL)중의 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산(384 mg, 2 mmol)의 현탁액을 염화옥살릴(761 mg, 6 mmol)으로 처리한 다음 1.5 시간동안 실온으로 데운다. 수득한 황색 용액을 감압농축하여 융점이 97 내지 99℃인 옅은 황색 고체(421 mg, 100 %)로 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드를 수득한다.
j) (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
29.6 %의 수산화암모늄 수용액(17.6 mL, 134 mmol)을 교반 냉각된(얼음조) 디클로로메탄(165 mL)중의 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 크로라이드(14.1 g, 67 mmol) 용액에 적가한다. 한 시간후, 수득한 백색 침전물을 여과수집한다음, 에틸 아세테이트(600 mL)에 용해시키고 물(300 mL로 3 회)로 세정한다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨으로 건조한 다음 감압농축한다. 수득한 황색을 띤 백색의 고상물을 헥산으로 세정하여 융점이 180 내지 183℃인 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 11.6 g(91 %)를 수득한다.
실시예 2
(E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
-20℃에서 디클로로메탄(10 mL)중의 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산(0.5 g, 2.6 mmol)의 교반 현탁액을 에틸 클로로포르메이트(0.3 g, 2.6 mmol, Aldrich)과 트리에틸아민(0.3 g, 2.6 mmol, Eastman)으로 연속적으로 적가하여 처리한다. 이 혼합물을 -20℃에서 2 시간동안 교반한다. 디클로로메탄(0.8 M, 12 mL)중의 무수 암모니아 용액을 첨가한 다음[주의: 수산화암모늄 수용액이 사용될 경우, 혼합된 무수물은 부분적으로 산으로 가수분해된다], 이 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고 이후에 물, 중탄산나트륨 용액, 물 그리고 염수로 연속적으로 세정한다. 이 디클로로메탄 층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드와 2-(5-플루오로-1H-인덴-3-일)아세트아미드의 6:1 혼합물 0.18 g을 수득한다.
실시예 3
(E)-N-에틸-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
이 화합물을 실시예 5의 시클로프로필아민을 에틸아민(수중 70 중량%)로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5와 유사한 방법으로 제조한다. (E)-N-에틸-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드가 함유된 크로마토그래피 용액을 감압 회전증발시켜 농축한다. 디클로로메탄-헥산으로부터 잔류물을 재결정화시켜 융점이 125 내지 127℃인 (E)-N-에틸-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.7 g(68%)를 수득한다.
실시예 4
(E)-N-시클로프로필-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
디클로로메탄(50 ml)중의 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드의 빙냉 교반된 용액에 시클로프로필아민(1.65 g, 28.86 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 하룻밤 실온으로 데운다. 이 반응물을 감압증발시켜 고상 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트(300 ml)에 용해시키고, 물(75 ml)로 세정한 다음, 유기층을 감압 회전증발에 의해 농축한다. 이 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산(0:1 내지 1:1 구배)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 생성물만을 함유한 분획을 결합하고 감압 회전증발에 의해 농축한다. 디클로로메탄-헥산으로부터 잔류물을 재결정화시켜 융점이 124 내지 127℃인 백색 분말 고체인 (E)-N-시클로프로필-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.6 g(76 %)를 수득한다.
시클로프로필아민을 N-에틸메틸아민(3.5 mL, 0.025 몰, Aldrich)로 치환시켜 유사한 방법으로 (E)-N-에틸-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드를 제조한다. 이 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산(1:5 내지 1:2 구배)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. (E)-N-에틸-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드를 함유한 크로마토그래피 분획을 감압 회전증발에 의해 농축한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물을 재결정화시켜 융점이 74 내지 77℃인 백색 고체인 (E)-N-에틸-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드 1.32 g(61 %)를 수득한다.
실시예 5
(E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
a) 3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산
95% 에탄올(140 mL)중의 2,4-디플루오로신남산(30.0 g, 0.16 몰, Aldrich) 및 산화백금 수화물(0.5 g, EM Scientific)를 파르(Parr) 수소첨가반응 장치에 위치시킨다. 적절한 양의 수소가 소모된 후, 촉매를 여과하고 여액을 감압농축하여 백색 고체인 3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 29.7 g(98 %)를 수득한다. 아세토니트릴:물 혼합물로부터 1.0 g을 재결정화시켜 융점이 104 내지 106℃인 백색 고체인 3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 0.61 g을 수득한다(NMR(DMSO-d6); d 12.2(br, 1H), 6.98-7.40(m, 3H), 2.81(t, 2H), 2.51(t, 2H).
C9H8F2O2(분자량 186.15) 계산치: C, 58.06; H, 4.33.
실측치: C, 57.94; H, 4.36.
b) 4,6-디플루오로-1-인다논의 제조
상온에서 3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산(28.7 g, 0.15 몰)과 디메틸포름아미드(5 방울)의 혼합물에 염화옥살릴(50 mL, Aldrich)를 적가한다. 이 혼합물을 상온에서 18 시간동안 교반한다. 과량의 염화옥살릴을 감압증류에 의해 제거하고 3-(2,4-디플루오로페닐)프로피오닐 클로라이드를 수득한다. 얼음조 온도에서 디클로로메탄(300 mL)중의 3-(2,4-디플루오로페닐)프로피오닐 클로라이드를 디클로로메탄(300 mL)중의 염화알루미늄(23.4 g, 0.18 몰, Aldrich)의 혼합물에 적가한다. 첨가완료후, 이 혼합물을 3.5 시간동안 환류한 다음 하룻밤 상온으로 방치한다. 이 반응 혼합물을 얼음물(1500 mL)에 붓고, 두상을 분리한 다음 수상을 디클로로메탄으로 추출한다. 결합된 유기상을 0.1 N 수산화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정한다음, 황산 나트륨으로 건조하고 감압농축하여 조 4,6-디플루오로-1-인다논 21.7 g을 수득한다. 용리액으로 헥산:디클로로메탄(3:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 밝은 황색 고체 10.1 g을 수득한다. 아세톤:물 혼합물로부터 0.5 g을 재결정화시켜 융점이 97 내지 99℃인 백색 고체로서 4,6-디플루오로-1-인다논 0.2 g을 수득한다(NMR(CDCl3): d 7.02-7.27(m, 2H), 3.12(t, 2H), 2.76(m, 2H)).
C9H6F2O(분자량 168.14) 계산치: C, 64.29; H, 3.60.
실측치: C, 64.18; H, 3.61.
c) 에틸 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트의 제조
디에틸 에테르:톨루엔(1:1, 300 mL)중의 약간의 요오드 결정, 4,6-디플루오로-1-인다논(12.6 g, 0.08 몰), 에틸 브로모아세테이트(19.0 g, 0.11 몰, Aldrich), 활성 아연 분말(7.5 g, 0.11 몰, Aldrich, Org. Syn., Coll. 6권, 290 페이지, 1988년)의 혼합물을 질소기류하 24 시간동안 30 내지 35℃에서 가열 환류시킨다. 요오드 결정을 약간 더 첨가한 다음, 온도를 40 내지 45℃로 조정하고 이 혼합물을 이후 24 시간동안 동일 온도에서 유지한다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압농축한다. 이 잔류물을 디에틸 에테르(450 mL), 농축 수산화암모늄(135 mL), 및 물(135 mL)의 혼합물로 처리한다. 수상을 분리하고 디에틸 에테르로 추출한다. 결합된 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조한 다음 여과하고 감압농축하여 조 에틸 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 22.7 g을 수득하여, 용리액으로 디클로로메탄:헥산(9:1)로 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 12.7 g(66%)의 황색 오일을 수득한다(NMR(CDCl3); d 6.67-6.88(m, 2H), 4.22(q, 2H), 3.02(m, 1H), 2.75(2m's, 3H), 2.31(m, 2H), 1.28(t, 3H)
C13H14F2O3(분자량 256.24) 계산치: C, 60.93; H, 5.51.
실측치: C, 60.68; H, 5.50.
d) 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산의 제조
에탄올(75 mL)중의 에틸 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트(12.0 g, 0.047 몰)과 1.0N 수산화나트륨(48 mL, 0.048 몰, Universal Scientific Supply Co.)을 상온에서18 시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압농축하고, 물로 희석한 다음 디에틸에테르로 세정한다. 수상을 1.0N 염산(48 mL, 0.048 몰, Universal Scientific Supply Co.)로 중화시켜 디에틸에테르로 추출한다. 이 디에틸 에테르 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 감압농축하여 조 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산을 일정량의 수율로 수득한다. 이 물질은 더 이상 정제하지않고 바로 사용된다.
e) (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트산의 제조
트리플루오로아세트산(39.9 g, 0.35 몰)을 교반 냉각된(얼음-메탄올 조) 디클로로메탄(250 mL)중의 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산(11.3 g, 0.05 몰) 혼합물에 적가한다. 35분후, 이 혼합물을 감압농축하고, 잔류물에 디클로로메탄을 첨가한 다음 이 혼합물을 감압농축한다. 이 과정을 한번 더 반복하여 조 (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트산 6.4 g을 수득한다. 아세톤:물 혼합물로부터 0.9 g을 재결정화시켜 융점이 238 내지 239℃인 백색 고체로서 (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트산 0.15 g을 수득한다((NMR(DMSO-d6); d 12.25(br, 1H), 7.23-7.65(m, 2H), 6.46(t, 1H), 3.20-3.28, 2.97-3.20(2m's, 4H); 정상상태 nOe: 6.46 d에서 조사, 7.63 d에서 21.6% nOe 관측).
C11H8F2O2(분자량 210.17) 계산치: C, 62.86; H, 3.84.
실측치: C, 62.76; H, 3.86.
f) (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드의 제조
디클로로메탄:디메틸포름아미드(50 mL:5방울)의 혼합물중의 (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트산(5.49 g, 0.026 몰)의 현탁액을 염화옥살릴(6.6 g, 0.052 몰, Aldrich)로 처리한 다음, 상온에서 18 시간동안 교반한다. 수득한 용액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 더이상 정제하지 않고 사용한다.
g) (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
30 %의 수산화암모늄 수용액(1.7 mL, 0.026 몰)을 교반 냉각된(얼음조) 디클로로메탄(50 mL)중의 (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드(2.97 g, 0.013 mmol) 용액에 적가한다. 4.5 시간후 이 혼합물을 감압농축하고, 잔류물을 5% 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트사이에 배분한다. 이 에틸 아세테이트 용액을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 감압농축한다. 용리액으로 에틸아세테이트:헥산(7:3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 수득한 고상물을 펜탄으로 균질화시켜 융점이 178 내지 180℃인 백색 고체로서 (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.63 g(60 %)을 수득한다((NMR(DMSO-d6); d 6.94-7.45(m, 4H), 6.46(s, 1H), 2.94-3.00, 3.21-3.27(2m's, 4H); 정상상태 nOe: 6.46 d에서 조사, 7.26 d에서 19% nOe 관측).
C11H9F2NO(분자량 209.19) 계산치: C, 63.15; H, 4.34; N, 6.70.
실측치: C, 63.07; H, 4.36; N, 6.67.
h) (E)-2-(4-클로로-1-인다닐리덴)아세트산의 제조
트리플루오로아세트산(25.1 mL)를 교반 냉각된(얼음-메탄올 조) 디클로로메탄(230 mL)중의 2-(4-클로로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산(10.4 g, 0.05 몰)에 첨가한다. 30분후, 이 혼합물을 감압농축하고, 잔류물에 디클로로메탄을 첨가한 다음 이 혼합물을 감압농축하여 백색 고체 6.5 g(68 %)를 수득한다. 아세토니트릴:2-프로판올 혼합물로부터 0.98 g을 재결정화시켜 융점이 233 내지 234℃인 백색 고체 0.62 g을 수득한다((NMR(DMSO-d6); d 12.15(br, 1H, COOH), 7.30-7.81(m, 3H, Ar), 6.41(s, 1H, =CH), 3.00-3.06, 3.19-3.22(2m's, 4H, 2×CH2); 정상상태 nOe: 6.41 d에서 조사, 7.79 d에서 19.7 % nOe 관측).
i) (E)-2-(4-클로로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드의 제조
디메틸포름아미드:디클로로메탄(5방울:50 mL)중의 (E)-2-(4-클로로-1-인다닐리덴)아세트산(5.5 g, 0.03 몰)의 현탁액을 염화옥살릴(6.6 g, 0.05 몰)로 처리한 다음 실온에서 18 시간동안 교반한다. 수득한 용액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
j) (E)-2-(4-클로로-1-인다닐리덴)-N-시클로프로필아세트아미드의 제조
디클로로메탄(30 mL)중의 (E)-2-(4-클로로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드(2.95 g, 0.013 몰)의 빙냉 용액을 시클로프로필아민(1.48 g, 0.026 몰, Aldrich)으로 처리한 다음, 이 혼합물을 4 시간동안 교반한다. 이 혼합물을 감압농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 5% 중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 흡수시킨다. 에틸 아세테이트 상을 5% 중탄산나트륨 수용액, 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조한다. 여과농축하여 조 오일 생성물 3.5 g을 수득한다. 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:1) 을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 수득된 고상물을 헥산으로 균질화시켜 융점이 140 내지 142℃인 황색을 띤 백색 고체로 (E)-2-(4-클로로-1-인다닐리덴)-N-시클로프로필아세트아미드 2.46 g(76 %)을 수득한다((NMR(DMSO-d6); d 8.16, d, 1H, NH), 7.29-7.51(m, 3H, Ar), 6.34(t, 1H, =CH), 2.93-3.07, 3.18-3.31(2m's, 4H, 2XCH2), 2.72(m, 1H, CH), 0.62-0.72, 0.39-0.47(2m's, 4H, 2XCH2); 정상상태 nOe: 6.34 d에서 조사, 7.46 d에서 20.3% nOe 관측).
C14H14ClNO(분자량 247.72) 계산치: C, 67.88; H, 5.70; N, 5.65.
실측치: C, 67.86; H, 5.74; N, 5.58.
실시예 6
(E)-N-시클로프로필-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
디클로로메탄(30 ml)중의 (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드(2.97 g, 0.013 몰)의 빙냉 용액에 시클로프로필아민(1.48 g, 0.026 몰, Aldrich)을 첨가하고, 이 혼합물을 4 시간동안 교반한다. 이 혼합물을 감압농축시켜 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 5% 중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 흡수시킨다. 에틸 아세테이트 상을 5% 중탄산나트륨 수용액,염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조한다. 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:1) 을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 수득된 고상물을 펜탄으로 균질화시켜 융점이 156 내지 158℃인 백색 고체로서 (E)-N-시클로프로필-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.92 g(59 %)을 수득한다
실시예 7
(E)-2-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
a) 에틸 2-플루오로신나메이트의 제조
에탄올(650 mL)중의 2-플루오로신남산(48.4 g, 0.29 몰, Aldrich)와 염화티오닐(5 mL)의 용액을 가열하여 48 시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 감압농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 5% 중탄산나트륨 수용액, 물 그리고 염수의 순으로 연속적으로 세정한다음, 건조한다(Na2SO4). 여과농축하여 조 에틸 2-플루오로신나메이트 54.25 g(96 %)를 수득한다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
b) 에틸 3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트의 제조
95% 에탄올(150 mL)중의 에틸 2-플루오로신나메이트(29.25 g, 0.176 몰)과 산화백금 수화물(0.25, EM Scientific)의 혼합물을 파르(Parr) 수소첨가반응 장치에 위치시킨다음, 2 내지 4 기압의 수소압력하에서 흔들어준다. 적절한 양의 수소가 소비된후, 촉매를 여과제거하고 여액을 감압농축하여 조 에틸3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트 29.39 g(99 %)를 수득한다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
c) 3-(2-플루오로페닐)프로피온산의 제조
물(130 mL)중의 에틸 3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트(25.54 g, 0.130 몰)과 50 % 수산화나트륨 수용액(30 mL)의 혼합물을 2 시간동안 환류시킨다. 냉각한 후에 혼합물을 디에틸 에테르(100 mL, 2회)로 세정한다. 수상을 얼음조에서 냉각시키고, 염산으로 pH를 3으로 조정한다. 형성된 백색 침전물을 여과수집하고, 물로 반복하여 세정한 다음, 60℃에서 18시간동안 진공건조하여 융점이 72 내지 74℃의 백색 고체인 3-(2-플루오로페닐)프로피온산 18.66 g(85%)를 수득한다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
d) 4-플루오로-1-인다논의 제조
실온에서 3-(2-플로오로페닐)프로피온산(18.64 g, 0.111 몰)과 디메틸포름아미드(5 방울)의 혼합물에 염화옥살릴(60 mL)를 적가한다. 가스 방출이 중지될때까지 이 혼합물을 실온에서 교반한다. 과량의 염화옥살릴을 증류제거하여 3-(2-플루오로페닐)프로피오닐 클로라이드를 수득한다. 디클로로메탄(230 mL)중의 3-(2-플루오로페닐)프로피오닐 클로라이드 용액을 디클로로메탄(230 mL)중의 염화알루미늄(16.25 g, 0.12 몰)의 혼합물에 적가하고, 이 혼합물을 3.5 시간동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 얼음물(1200 mL)에 붓고 두상을 분리한다. 디클로로메탄 상을 0.1N 수산화나트륨 수용액(100 mL, 2회), 물(200 mL) 그리고 염수(200 mL)의 순으로 연속적으로세정하고, 황산 나트륨으로 건조한 다음 여과하고 감압농축한다. 잔류 오일을 용리액으로 헥산:디클로로메탄(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 황색 고체로서 조 4-플루오로-1-인다논 11.0 g을 수득한다. 아세톤:물 혼합물로부터 재결정화시켜 옅은 황색 고체로서 4-플루오로-1-인다논 8.02 g(48 %)를 수득한다: 융점 71 내지 72℃; NMR(DMSO-d6); d 7.51(m, 3H, Ar), 3.13(t, 2H, CH2), 2.74(t, 2H, CH2).
C9H7FO(분자량 150.152) 계산치: C, 71.99; H, 4.70.
실측치: C, 71.86; H, 4.79.
e) 에틸 2-(4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트의 제조
4,6-디플루오로-1-인다논을 4-플루오로-1-인다논(15.53 g, 0.103 몰)로 치환하여 실시예 5c의 에틸 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트를 위해 기재한 것과 유사한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 용리액으로 에틸아세테이트:헥산(19:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 더 이상 정제하지 않고 사용되는 에틸 2-(4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 19.11 g(78 %)를 수득한다.
f) 2-(4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산의 제조
에틸 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트를 에틸 2-(4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트(17.35 g, 0.0728 몰)로 대체하여 실시예 5d의 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산을 위해 기재된 것과 유사한방식으로 제조하여 일정 수율의 조 2-(4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산을 수득한다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
g) (E)-2-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산의 제조
2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산을 2-(4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산(14.6 g, 0.069 몰)로 대체하여 실시예 5e의 (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트산과 유사한 방식으로 제조하여 조 (E)-2-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산을 수득한다. 아세토니트릴:2-프로판올 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 249 내지 251℃인 백색 고체로서 (E)-2-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산 6.85 g(52 %)를 수득한다.
h) (E)-2-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드의 제조
(E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트산을 (E)-2-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산(5.77 g, 0.03 몰)로 대체하여 실시예 5f의 (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조한다. 수득한 용액을 감압농축한다. 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
i) (E)-2-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
디클로로메탄(65 mL)중의 (E)-2-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드(2.11 g, 0.01 몰)의 빙냉 용액을 30% 수산화암모늄 수용액(2.63 ml, 0.02 몰)로 처리한다. 이 혼합물을 18 시간동안 교반한다. 헥산을 이 혼합물에 첨가하고, 고상물을 여과수집하여 1.63 g의 조 생성물을 수득한다. 아세토니트릴:물 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 198 내지 200℃인 백색 고체로서(E)-2-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.11 g(58 %)를 수득한다.
실시예 8
(E)-2-N-시클로프로필-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
디클로로메탄(65 mL)중의 (E)-2-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드(2.11 g, 0.010 몰)의 빙냉 용액을 시클로프로필아민(1.39 mL, 0.02 몰)로 처리한다. 이 혼합물을 18 시간동안 교반한다. 헥산을 이 혼합물에 첨가하고, 고상물을 여과수집한 다음, 물 그리고 헥산의 순으로 연속적으로 세정하여 1.22 g의 조 생성물을 수득한다. 아세토니트릴:물 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 121 내지 122℃인 백색 고체로서 (E)-2-N-시클로프로필-(4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 0.83 g(36 %)를 수득한다.
실시예 9
(E)-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
a) 에틸 2-(5-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트의 제조
4,6-디플루오로-1-인다논올 5-플루오로-1-인다논(14.77 g, 0.098 몰, Fairfield)로 대체하여 실시예 5c의 에틸-2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-인다닐)아세테이트와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조한다. 용리액으로 에틸아세테이트:헥산(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 옅은 황색 오일인 순수한 에틸 2-(5-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 19.56 g(83 %)를 수득한다:(NMR(CDCl3): d 6.88-7.30(m, 3H, Ar), 5.30(s, 1H, OH), 4.20(q,2H, CH2CH3), 2.66-3.08(m, 4H, 2CH2), 2.30(t, 2H, CH2Ar), 1.28(t, 3H, CH3).
C13H15FO3(분자량 238.25) 계산치: C, 65.54; H, 6.35.
실측치: C, 65.39; H, 6.33.
b) 2-(5-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산의 제조
에틸 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트를 에틸 2-(5-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트(19.55 g, 0.082 몰)로 대체하여 실시예 5d의 2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 조 2-(5-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산 14.70 g(84 %)를 수득한다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 바로 사용한다.
c) (E)-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산의 제조
2-(4,6-디플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산을 2-(5-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산(14.70 g, 0.069 몰)로 대체하여 실시예 5e의 (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트산을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 본 화합물을 제조한다. 아세토니트릴:2-프로판올 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 240 내지 242℃인 백색 고체로서 (E)-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산 9.05 g(68 %)를 수득한다.
d) (E)-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드의 제조
(E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트산을 (E)-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산(5.77 g, 0.03 몰)로 대체하여 실시예 5f의 (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트산을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 본 화합물을 제조한다. 수득한 용액을 감압농축하고, 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
e) (E)-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
(E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산을 (E)-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드(3.16 g, 0.015 몰)로 대체하여 실시예 1k의 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드를 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 본 화합물을 제조한다. 아세토니트릴:물 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 191 내지 193℃인 백색 고체로서 (E)-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.28 g(44 %)를 수득한다.
실시예 10
(E)-N-시클로프로필-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
(E)-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산(0.97 g, 0.005 몰), 1-히드록시벤조-트리아졸(0.68 g, 0.005 몰, Fluka), 시클로프로필아민(0.35 mL, 0,005 몰, Aldrich) 그리고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.96 g, 0.005 몰, Sigma)의 용액을 디메틸포름아미드(15 mL)에 가하고, 실온에서 18시간동안 교반한다음 감압농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 시트르산 수용액(50 mL, 3회), 중탄산나트륨 포화 수용액(50 mL, 2회), 그리고 염수의 순으로 연속적으로 세정한 다음 황산나트륨으로 건조한다.이 용액을 감압농축하여 조 (E)-N-시클로프로필-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드를 수득한다. 헥산:에틸아세테이트(1:1)을 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 137 내지 138℃의 백색 고체인 (E)-N-시클로프로필-2-(5-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 0.52 g(44 %)를 수득한다.
실시예 11
(E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 부가적인 제조
질소 기류하 15-크라운-5-(3.96 g, 17.98 몰, Aldrich)와 테트라히드로푸란(30 mL)중의 NaH(광물유중의 60% 분산액, 12.41 g, 60.25 mmol, Aldrich)의 빙냉 교반된 현탁액에 각각 테트라히드로푸란(80 mL)중의 디에틸 카르바모일메틸포스포네이트(11.7 g, 59.97 mmol, K&K-ICN)과 6-플루오로-1-인다논(9.0 g, 59.96 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 데워 실온에서 하룻밤 방치한다. 이 혼합물을 200 빙냉수에 붓고, 디에틸 에테르 600 mL로 세번 추출한다. 유기상을 수용성 나트륨 비술피트(10%) 200 mL 그리고 염화나트륨 포화수용액로 연속적으로 세정한다. 유기상을 탄산칼륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 회전증발하고, 디클로로메탄 200 ml와 함께 증발시켜 끈적한 고상 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 에틸아세테이트:헥산(2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드를 함유한 분획을 결합하고 감압증발시켜 황색 고체 2.38 g을 수득한다. 조 물질의 디클로로메탄 용액을 헥산으로 희석하여 융점이 178 내지 182 ℃인 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 2.16 g(18.8 %)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6); d 7.4-7.1(m, 4H, Ar & NH), 6.88(brs, 1H, NH), 6.37(t, 1H, J=2.54 Hz, =CH), 3.22-3.14(m, 2H, CH2), 2.95-2.89(m, 2H, CH2); 정상상태 nOe: d 6.37에서 조사, d 7.33-7.28에서 상당한 nOe 관측).
C11H10FNO 계산치: C, 69.10; H, 5.27; N, 7.33.
실측치: C, 69.01; H, 5.29; N, 7.28.
실시예 12
(E)-N-시클로프로필-2-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸리덴)아세트아미드의 제조
a) 2-(2-플루오로페닐)에틸브로마이드의 제조
실온에서 수용성 브롬화수소산(48%, 360 mL)와 진한 황산(103.6 mL)중의 혼합물에 2-(2-플루오로페닐)에탄올(250 g, 1.78 몰, Aldrich)를 적가한다. 이 반응 혼합물을 7 시간 동안 환류하고, 600 mL의 얼음위에 붓고, 이 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 이 디에틸 에테르 추출물을 탄산나트륨 포화용액과 염수로 연속적으로 세정한다. 유기상을 건조하고(MgSO4) 감압농축하여 브라운색 오일로서 2-(2-플루오로페닐)에틸브로마이드 359.9 g(99 %)를 수득한다. 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
NMR(CDCl3: d 7.6-6.9(m, 4H, ArH), 3.6(t, 2H, CH2), 3.2(t, 2H, CH2)
b) 디에틸 2-(2-(2-플루오로페닐)에틸)말로네이트의 제조
질소 대기하에 실온에서 무수 에탄올(1.5 L)에 수시간에 걸쳐 나트륨 금속(61.1 g, 2.66 몰)을 작은 조각으로 첨가한다. 실온에서 24 시간교반후, 이 혼합물을 40℃로 데우고, 디메틸 말로네이트(525.4 g, 3.28 몰)을 적가한 다음, 2-(2-플루오로페닐)에틸브로마이드(359.9 g, 1.77 몰)을 적가한다. 이 혼합물을 8 시간동안 환류시킨다. 조 물질을 85 내지 130℃와 0.60 mmHg에서 진공증류로 정제하여 투명한 오일로서 디에틸 2-(2-(2-플루오로페닐)에틸)말로네이트 312.6 g(62 %)를 수득한다.
NMR(CDCl3): d 7.6-7.0(m, 4H, ArH), 4.2(q, 4H, 2XCH2), 3.4(t, 1H, CH), 2.6(q, 2H, CH2), 2.2(t, 2H, CH2), 1.2(t, 6H, 2XCH3)
c) 2-[2-(2-플루오로페닐)에틸]말론산의 제조
에탄올(500 mL)와 물(500 mL)중의 디에틸 2-(2-(2-플루오로페닐)에틸)말로네이트(381.8 g, 1.35 몰)와 수산화칼륨(227.3 g, 4.1 몰)의 혼합물을 24 시간동안 환류한다. 이 반응 혼합물을 얼음조에 위치시키고 염산(6N, 442 mL)를 가한다. 에탄올을 감압제거하고 수성 잔류물을 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하고(MgSO4) 감압농축하여 황색을 띤 백색의 고체로서 2-(2-(2-플루오로페닐)에틸)말론산 309.3 g(100 %)를 수득한다. 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
NMR(DMSO-d6): d 6.8-6.2(m, 4H, ArH), 2.4(t, 1H, CH), 1.9(q, 2H, CH2),1.3(t, 2H, CH2), IR(KBr) 1691 CM-1
d) 4-(2-플루오로페닐)부티르산의 제조
2-(2-(2-플루오로페닐)에틸)말론산(147 g, 0.65 몰)을 170℃ 오일조에서 2.5 시간 가열한다. 냉각하면, 4-(2-플루오로페닐)부티르산(117.3 g, 99%)가 황갈색 고체로 결정화된다. 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
NMR(CDCl3): d 7.6-7.0(m, 4H, ArH), 3.0-1.8(m, 6H, 3XCH2)
IR(neat) 1709 cm-1
e) 5-플루오로테트랄론의 제조
4-(2-플루오로페닐)부티르산(100 g, 0.55 몰)과 염화티오닐(418.8 g, 3.51 몰)의 혼합물을 3 시간동안 환류시킨다. 과량의 염화티오닐을 감압제거하여 4-(2-플루오로페닐)부티릴 클로라이드 110.1 g(100 %)를 수득한다.
-78℃에서 이황화탄소(1.0 L)중의 4-(2-플루오로페닐)부티릴 클로라이드에 30 분간에 걸쳐 염화알루미늄(93.2 g, 0.7 몰)을 조금씩 첨가한다. 이 혼합물을 데워 30 분동안 실온으로 둔 다음, 2 시간동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 얼음(500 mL)과 HCl(6N, 500 mL)의 혼합물에 붓는다. 이황화탄소 층을 분리하고, 포화 중탄산 나트륨으로 세정한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 수상을 에틸 아세테이트로 분리한다. 결합시킨 추출물을 건조하고(MgSO4), 감압농축하여 황갈색 고체로서 5-플루오로테트랄론 84.2 g(93%)를 수득한다.
NMR(CDCl3): d 7.7(m, 1H, ArH), 7.1(m, 2H, ArH), 2.9(t, 2H, CH2), 2.6(t, 2H, CH2), 2.1(q, 2H, CH2).
f) (E)-N-시클로프로필-2-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸리덴)아세트아미드의 제조
질소하 실온에서 디메틸 술폭시드중의 NaH(광물유중의 60% 현탁액, Aldrich)의 교반현탁액에 디에틸(시클로프로필카르바모일메틸)포스포네이트(21.5 g, 0.09 몰)을 첨가한다. 이 반응은 약간 발열반응이다. 수득한 용액에 디메틸 술폭시드중의 5-플루오로-1-테트랄론(13.7 g, 0.08 몰)을 첨가한다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이 반응물을 얼음물(800 mL)에 붓고 디클로로메탄 500 mL로 4번 추출한다. 유기상을 물 500 mL로 8번 세정하고, 여과한 다음 감압하에서 회전증발시킨다.
용리액으로 35% 내지 50% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다음 실온에서 수득한 고상물을 펜탄으로 균질화시켜 융점이 148 내지 149℃인 (E)-N-시클로프로필-2-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸리덴)아세트아미드 5.07 g(25 %)를 수득한다.
실시예 13
(E)-N-시클로프로필-2-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸리덴)아세트아미드의 제조
a) 3-(4-플루오로벤조일)프로피온산의 제조
1,2-디클로로벤젠(530 mL)중의 플루오로벤젠(104.4 g, 1.09 몰, Aldrich)와 숙신산 무수물(93.5 g, 0.93 몰)의 혼합물을 50℃로 가열한다. 온도를 60℃이하로 유지하면서 염화알루미늄(245 g, 1.84 몰)을 조금씩 첨가한다. 60℃에서 4 시간 유지한 다음 80℃에서 5 시간 유지한 후 이 반응 혼합물을 진한 HCl(200 mL)와 얼음물(2 L)의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하고 수상을 디클로로메탄으로 추출한다. 결합시킨 유기상을 건조하고 감압 농축한다. 이 잔류물을 헥산(2 L)에 붓고 수득한 고상물을 여과한 다음 펜탄으로 세정하여 융점이 102 내지 104.5℃인 백색 고체로서 3-(4-플루오로벤조일)프로피온산 164.1 g(89 %)를 수득한다(문헌 J. Org. Chem. 26, 2667, 1961; 융점, 102.5 내지 103.5℃).
b) 4-(4-플루오로페닐)부티르산의 제조
아세트산(250 mL)중의 3-(4-플루오로벤조일)프로판산(42.3 g, 0.22 몰)과 10% 팔라듐/탄소(3 g)의 혼합물을 50 psi 와 25℃에서 6 시간 수소첨가반응시킨다. 이 혼합물을 여과하고 감압농축한다. 이 잔류물을 0.02 mmHg에서 증류한 다음 생성물을 결정화시켜 융점이 44 내지 46.2℃인 백색 고체(97 %)로서 4-(4-플루오로페닐)부티르산을 수득한다(문헌 J. Am. Chem. Soc. 89, 386, 1967; 융점, 45.5 내지 46.5℃)
c) 7-플루오로-1-테트랄론의 제조
4-(4-플루오로페닐)부티르산(68.2 g, 0.37 몰)과 염화티오닐(155 g, 1.3 몰)의 혼합물을 1.25 시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 감압농축하여 4-(4-플루오로페닐)부티릴 클로라이드 75.3 g(100 %)를 수득한다.
이황화탄소(600 mL)중의 염화알루미늄(66 g, 0.50 몰)의 혼합물에 이황화탄소(260 mL)중의 4-(4-플루오로페닐)부티릴 클로라이드(75.3 g, 0.37 몰)의 용액을 온도를 10℃이하로 유지하면서 적가한다. 0.5 시간 환류시킨 후, 이 반응 혼합물을 진한 HCl(50 mL)와 얼음물(800 mL)의 혼합물에 붓는다. 이 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르로 추출한다. 이 디에틸 에테르 추출물을 건조하고 감압농축하여 조 7-플루오로-1-테트랄론을 수득한다. 진공증류하여 융점이 62 내지 64℃인 백색 고체(94 %)로서 결정화되는 0.3 mmHg에서 비점이 83℃인 순수한 7-플루오로-1-테트랄론을 수득한다(문헌 J. Am. Chem. Soc. 89, 386, 1967: 융점, 63.5 내지 65.0 ℃).
d) (E)-N-시클로프로필-2-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸리덴)아세트아미드의 제조
5-플루오로-1-테트랄론 및 디에틸(시클로프로필카르바모일)메틸 포스포네이트를 7-플루오로-1-테트랄론 (7.76 g, 0.05 몰) 및 디에틸(시클로프로필카르바모일)메틸포스포네이트 (11.1 g, 0.05 몰) 로 대체하면서 상기 화합물을 실시예 12f 와 유사한 방식으로 제조한다. 용리액으로 에틸아세테이트:헥산(1:2)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 융점이 122.8 ∼ 123.3 ℃ 인 (E)-N-시클로프로필2-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸리덴)아세테이트 4.38g(37 %)를 수득한다:(NMR(DMSO-d6): d 8.00(d, J = 4.0 Hz 1H), 7.32(dd, J = 11.2 Hz, 1H), 7.04∼7.23(m, 2H), 6.33(s, 1H), 3.06(m, 2H), 2.69(m, 3H), 1.70(m, 2H), 0.66(m, 2H), 0.40(m, 2H); 정지상태 nOe: 6.39 d 에서 조사, 7.32 d 에서 상당한 nOe 관측.
C15H16FNO(분자량 245.30) 계산치: C, 73.45; H, 6.57; N, 5.71.
실측치: C, 73.38; H, 6.64; N, 5.67.
실시예 14
(E) - 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) - N, N - 디메틸아세트아미드 의 제조
a) 에틸 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 히드록시 - 1 - 나프틸) 아세테이트의 제조
에틸 아세테이트 (5.4 g, 61 mmol) 를 테트라히드로푸란 (61 ml, 0.061 mol, Aldrich) 에 있는 1 M 의 리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 교반 및 냉각된 (드라이 아이스 - 아세톤 욕) 용액에 질소하에서 적가한다. 15 분후, 테트라히드로푸란 (25 ml) 에 있는 7 - 플루오로 - 1 - 테트랄론 (10.0 g, 61 mmol) 용액을 적가하고 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반 한다(드라이 아이스 - 아세톤 욕). 1 N 염산 용액 (61 mL) 을 가하고 혼합물은 실온까지 따뜻하게 한다. 유기상은 분리, 무수 황산 나트륨상에서 건조, 여과 및 농축하여 담황색 오일 (15.0 g, 100 %) 을 수득한다. 분석 시료는 용리액으로서 디클로로메탄 - 헥산 (1:1) 을 사용한 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피하여 1.5 g 의 분획을 얻는다. 에틸 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 히드록시 - 1 - 나프틸) 아세테이트만을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 농축하여 1.2 g (80 %) 의 무색 오일을 수득한다; NMR (DMSO - d6): d 6.93 - 7.31 (m, 3H, Ar), 5.28 (s, 1H, OH), 3.98 (m, 2H, CH2OOC), 2.60 - 2.87 (m, 4H, CH2CO, CH2), 2.12 - 2.28 (m, 1H, CH), 1.78 - 1.86 (m, 3H, CH, CH2), 1.09 (t, 3H, CH3).
b) 에틸 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸) 아세테이트의 제조
트리플루오로아세트산 (20 mL) 을 디클로로메탄 (180 mL) 에 있는 조 2 -(7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 히드록시 - 1 - 나프틸) 아세테이트의 교반 및 냉각된 (얼음 - 메탄올 욕) 용액에 가한다. 4 시간후 혼합물을 진공에서 농축하여 깨끗한 오일 (8.3 g, 100 %) 을 수득한다; NMR (DMSO - d6): d 6.94 - 7.65 (m, 3H, Ar), 6.45 (br s, 0.2H = CH/E), 6.10 (t, 0.8H, =CH/endo), 4.08 (m, 2H, CH2OOC), 3.67, 3.51 (s's, 2.2H, H2O, CH2/endo), 3.08, 2.70, 2.25, 1.77 (m's, 4.4H, 5xCH2), 1.26 (t, 0.6H, CH3/E), 1.17 (t, 2.4H, CH3/endo).
75 % 에탄올 수용액 (20 mL) 중에 있는 10 % 팔라듐/탄소 (0.2 g) , 하이포아인산나트륨 수화물 (1.8 g, 20 mmol, Aldrich), E 및 endo 에스테르 (2.3 g, 10 mmol) 의 상기 혼합물 분획을 2 시간 동안 가열 환류한다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고 여액은 진공에서 농축한다. 디클로로메탄중에 있는 잔류물은 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL) 순으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과, 진공에서 농축 및 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 헥산 (3 : 97) 을 사용한 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 - 2 -(7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸) 아세테이트만을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 농축하여 1.9 g (78 %) 의 담황색 오일을 수득한다; NMR (DMSO - d6): d 6.89 - 7.14 (m, 3H, Ar), 4.11 (q, 2H, CH2OOC), 3.15 - 3.27 (m, 1H, CH), 2.44 - 2.82 (m, 4H, 2xCH2), 1.52 - 1.90 (m, 4H, 2xCH2), 1.20 (t, 3H, CH3).
c) 에틸 2 - 브로모 - 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸) 아세테이트의 제조
테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 있는 디이소프로필아민 (0.3 mL, 1.9 mmol, Aldrich) 의 교반 및 냉각된 (드라이 아이스 - 아세톤 욕) 용액에 질소하에서 헥산 (0.8 mL, Aldrich) 중에 있는 2.5 N n - 부틸 리튬, 클로로트리메틸실란 (0.2 mL, 1.8 mmol, Aldrich) 및 에틸 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸) 아세테이트 (236 mg, 1.0 mmol) 순으로 가한다. 수득한 깨끗한 용액을 1 시간 동안 교반하고, N - 브로모숙신이미드 (180mg, 1.0 mmol, Aldrich) 로 처리하고, 드라이 아이스 - 아세톤 욕을 제거하기 전에 0.5 시간 동안 더 교반한다. 붉은 빛의 혼탁 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 묽은 염산 수용액 (4 meq) 으로 처리하며 디에틸 에테르 (30 mL) 로 추출한다. 에테르층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과, 진공에서 농축 및 용리액으로서 디클로로메탄 - 헥산 (1 : 9) 을 사용한 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 2 - 브로모 - 2 -(7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸) 아세테이트만을 함유하는 분획을 1 : 4 이성질체 혼합물로서 합하고 진공에서 농축하여 깨끗한 오일 (171 mg, 54 %) 을 수득한다; NMR (DMSO - d6): d 7.00 - 7.18 (m, 3H, Ar), 5.20 (d, J = 6.2 Hz, 0.8H, BrCHCO), 5.17 (d, J = 6.2Hz, 0.2 H, BrCHCO), 4.19 (q, 1.6 H, CH2OOC), 4.14 (q, 0.4H, CH2OOC), 3.49 (m, 1H, ArCH), 2.69 (m, 2H, ArCH2), 1.81 - 1.97 (m, 3H, CH, CH2), 1.61 - 1.67 (m, 1H, CH), 1.21 (t, 2.4H, CH3), 1.07 (t, 0.6H, CH3).
d) (E) - 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸 리덴) 아세트산의 제조
에틸 2 - 브로모 - 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸) 아세테이트 (2.2 g, 7.0 mmol), 테트라히드로푸란중에 있는 1N 포타슘 t - 부톡시드 (14 mL, Aldrich) 및 t - 부탄올 (140 mL) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 수득한 현탁액은 진공에서 농축하고, 물 (200 mL)로 희석하고 디에틸 에테르로 세척한다. 수성층은 1 N 의 염산 (14 mL) 을 가하여 산성화 하고 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과, 진공에서 농축 및 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 헥산 (1 : 1) 을 사용한 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피한다. (E) - 2 -(7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세트산 만을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 농축하여 백색 고체 (0.8 g 55 %) 를 수득한다; NMR (DMSO - d6): d 12.22 (br s, 1H, COOH), 7.57 (dd, Jm= 2.6 Hz, J0= 11.0 Hz, 1H, Ar), 7.12 - 7.28 (m, 2H, Ar), 6.36 (s, 1H, =CH, E), 3.04 (t, 2H, ArCH2), 2.74 (t, 2H, CH2), 1.74 (m, 2H, CH2): 정지 상태 nOe: 6.36 에서 조사, 7.57 에서 25 % nOe 관측.
e) (E) - 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸 리덴) 아세틸 클로라이드의 제조
옥살릴 클로라이드 (3 ml, 0.034 mol, Aldrich) 를 질소 대기로 습기로 부터 보호하면서 0 ℃ 에서 톨루엔 (35 ml) 중에 있는 (E) - 2 -(7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세트산 (2.03 g, 0.01 mol) 현탁액에 가한다. 교반 혼합물을 25 ℃ 까지 따뜻하게 하고 1.5 시간 동안 교반한다. 진공에서 농축하여 디클로로메탄에 용해된 (E) - 2 -(7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세틸 클로라이드를 수득하였고 이것은 정제없이 사용된다.
f) (E) - 2 - (7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸 리덴) N, N - 디메틸아세트아미드의 제조
디메틸아민 (3 ml, 0.045 mol, 코닥) 을 디클로로메탄 (35 ml) 중의 (E) - 2 -(7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세틸 클로라이드 (2.3 g, 0.010 mol) 의 냉각 (빙욕) 용액에 가한다. 반응은 25 ℃ 까지 따뜻하게 하고 1.5 시간 동안 교반 한다. 휘발성 물질은 진공 회전 증발로 제거하여 베이지색 잔류물을 수득한다. 이 잔류물은 에틸 아세테이트 (200 ml) 에 용해하고, 탈이온 수 (50 ml) 로 세척하고, 유기 층은 진공 회전 증발로 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트 - 헥산/1:5 에서 에틸 아세테이트의 스텝 구배를 사용한 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피한다. (E) - 2 -(7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) - N, N - 디메틸아세트아미드를 함유하는 분획을 합하고 진공 회전 증발로 농축하여 백색 고체를 수득한다. 디클로로메탄 - 헥산으로 재결정하여 백색 결정성 고체로서 m.p. 66 - 70 ℃ 인 1.62 g (70 %) 의 (E) - 2 -(7 - 플루오로 - 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) - N, N - 디메틸아세트아미드를 수득한다.
C14H16FNO (분자량 233.278) 계산치; C, 72.08; H, 691; N, 6.00.
실측치; C, 71.97; H, 6.94; N, 5.95.
실시예 15
(E) - 2- (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
a) 디에틸 이소프로필리덴말로네이트의 제조
디에틸 이소프로필리덴말로네이트를 하기의 수정을 하면서 문헌 [Organic Synthesis Coll. Vol. VI, 442, 1988] 에 기재된 이. 엘. 엘리엘, 알. 오. 휴친스 (E. L. Eliel, R. O. Hutchins) 및 에스알. 엠. 노버 (Sr. M. Knober) 의 방법에 따라 제조한다. 아세톤 (54 g, 0.93 mol, Mallinckrodt), 디에틸 말로네이트 (100 g, 0.62 mol, Aldrich), 아세트산 무수물 (80 g, 0.78 mol, Mallinckrodt), 및 염화 아연 (12.5 g, 0.78 mol, Aldrich) 의 혼합물을 습기로 부터 보호 하면서 18 시간 동안 환류 (90 ℃ 오일 욕) 한다. 반응 용액은 디클로로메탄 (500 ml) 로 희석하고 냉수 (3 x 50 ml) 로 세척한다. 수성 세척물을 합하고 디클로로메탄으로 추출한다. 모든 디클로로메탄층을 합하고 진공 회전 증발하여 농축한다. 잔류 오일을 감압하에서 증류하고 12 토르의 102 - 138 ℃ 에서 끓는 분획을 폿 잔류물과 합하고 200 ℃ 의 오일 욕에서 6 시간 동안 가열한다. 짙은 오일을 다시 증류하여 깨끗한 오일로서 40.1 g (32 %) 의 디에틸 이소프로필리덴말로네이트를 수득한다: b.p., 110 - 115 ℃/12 mmHg.
b) 디에틸 2 - (2 - (4 - 플루오로페닐) - 2 - 메틸에틸) 말로네이트의 제조
4 - 플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (에틸 에테르에 있는 2N 용액 82 ml, 0.164 mol, Aldrich) 및 요오드화 구리 (I) (0.310 mg, 1.63 mmol, Aldrich) 의 혼합물을 질소 대기로 감싸면서 - 10 ℃ 에서 15 분간 교반한다.혼합물에 빠른 교반을 하면서 무수 디에틸 에테르 (250 ml) 에 있는 디에틸 이소프로필리덴말로네이트 (29.6 g, 0.148 mol) 용액을 느린 흐름으로 가한다. 수득한 용액을 25 ℃ 에서 2 시간 동안 -10 ℃, 30 분간 25 ℃ 에서 교반한후 30 ml 의 12 N 염산을 함유하는 분쇄된 얼음 0.5 kg 에 빠르게 교반하면서 붓는다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 에테르 (3 x 400 ml) 로 추출한다. 모든 에테르층을 합하고 탈이온수 (2 x 25 ml), 포화 중탄산 나트륨 수용액 (25 ml) 및 탈이온수 (25 ml) 로 세척한다. 에테르층을 진공 회전 증발로 농축하고 잔류물은 증류하여 25.9 g (59 %) 의 디에틸 2 - (2 - (4 - 플루오로페닐) - 2 - 메틸에틸) 말로네이트를 깨끗한 오일 (b.p., 140 - 145 ℃ C/0.01 mmHg) 로서 수득한다:
c) 3 - (4 - 플루오로페닐) - 3 - 메틸부티르산의 제조
250 ml 의 탈이온수에 있는 디에틸 2 - (2 - (4 - 플루오로페닐) - 2 - 메틸에틸) 말로네이트 (41 g, 0.138 mol) 및 수산화칼륨 85 % (18.25 g, 0.277 mol, Mallinkrodt) 의 용액을 150 ℃ 의 오일 욕에서 4 시간 동안 격렬하게 환류한다. 빙욕으로 냉각한후, 용액을 18 N 황산 (23 ml, 0.414 mol, Mallinkrodt) 으로 중화 하고, 디클로로메탄 (4 x 250 ml) 로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 진공 회전 증발하여 농축한다. 잔류물은 물로 슬러리가 되게 하고 결정성 생성물은 여과로 수집하여 m.p. 45 - 57 ℃ 인 24.3 g (90 %) 의 3 - (4 - 플루오로페닐) - 3 - 메틸부티르산을 수득한다.
d) 3 - (4 - 플루오로페닐) - 3 - 메틸부티릴 클로라이드의 제조
옥살릴 클로라이드 (46.5 g, 0.367 mol, Aldrich) 를 질소 대기로 습기로 부터 보호하면서 -10 ℃ 에서 3 - (4 - 플루오로페닐) - 3 - 메틸부티르산 (24 g, 0.122 mol) 용액에 가한다. 교반 혼합물을 25 ℃ 까지 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반한다. 분별 증류하여 깨끗한 오일로서 b.p. 132 - 138 ℃ 인 26.6 g (76 %) 의 3 - (4 - 플루오로페닐) - 3 - 메틸부티릴 클로라이드를 수득한다.
e) 6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인단온의 제조
디클로로메탄 (100 ml) 에 있는 3 - (4 - 플루오로페닐) - 3 - 메틸부티릴 클로라이드 (19.0 g, 0.0815 mol) 용액을 질소 대기로 습기로 부터 보호하면서 디클로로메탄 (200 ml) 중에 있는 염화 알루미늄 (13.57 g, 0.102 mol, Aldrich) 교반 혼합물에 2.5 시간에 걸쳐서 적가한다. 25 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한후, 반응 용액을 얼음 (400 g) 에 붓고 수득한 용액은 디클로로메탄 (2 x 200 ml) 로 추출한다. 디클로로메탄층을 합하고, 탈이온수 (50 ml) 로 세척하고, 진공 회전 증발하여 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카겔 페드를 통해 세척한다. 패드를 에틸 아세테이트로 더 세척한다. 진공 회전 증발로 합쳐진 세척물로 부터 휘발 물질을 제거하여 일정하게 결정화된 담황색 오일로서 m.p. 57 - 62 ℃ 인 15.2 g (99 %) 의 6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인단온을 수득한다.
f) 에틸 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 히드록시 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐) 아세테이트의 제조
본 화합물은 6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인단온 대신에 6 - 플루오로 - 1 - 인단온을 사용하고 용매없이 요오딘 (Aldrich) 과 함께 아연 분진 (Aldrich) 을 가열하여 활성화된 아연을 제조 하였다는 것만 제외하고 실시예 1 d 의 에틸 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 히드록시 - 1 - 인다닐) 아세테이트와 유사한 방법으로 제조한다. 진공 회전 증발로 혼합 용액으로 부터 휘발물질을 제거하여 담황색 오일로서 16.2 g (82 %) 의 에틸 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 히드록시 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐) 아세테이트를 수득한다.
g) (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트산의 제조
1 N 수산화 나트륨 (60.1 ml, 0.0601 mol) 및 에탄올 (60 ml) 에 있는 에틸 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 히드록시 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐) 아세테이트 (16 g, 0.0601 mol) 용액을 20 시간 동안 교반한다. 용액을 진공 회전 증발로 작은 부피로 농축하고, 탈이온수 (100 ml) 로 희석하고 1N 염산으로 pH 3 으로 산성화 한다. 상기 이 상 용액을 디클로로메탄 (2 x 100 ml) 으로 추출한다. 추출물을 합하고, 탈이온 수 (20 ml) 로 세척하고, 황산 마그네슘 (Mallinkrodt) 으로 건조하고 진공 회전 증발로 농축한다. 잔류물은 디클로로메탄 (30 ml) 에 용해하고, 0 ℃ 까지 냉각하고, 디클로로메탄 (400 ml) 에 있는 트리플루오로아세트산 (45 g, Aldrich) 의 차가운 (0 ℃) 용액 400 ml 로 희석한다. 15 분후, 용액은 진공 회전 증발로 농축하고잔류물은 헥산을 가하여 결정화하여 백색 결정성 고체로서 m.p. 202 - 203.5 ℃ 인 9.23 g (70 %) 의 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트산을 수득한다.
h) (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세틸 클로라이드의 제조
디클로로메탄 (200 ml) 에 있는 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트산 (9.0 g, 0.0409 mol) 의 빙냉, 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (15.6 g, 0.123 mol, Aldrich) 를 가한다. 교반 현탁액을 2 시간 동안 25 ℃ 까지 따뜻하게 한다. 수득한 용액에 디클로로메탄 (4 x 75 ml) 을 가하여 진공 회전 증발로 농축하여 특정되지 않은 오일로서 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세틸 클로라이드를 수득한다. 디클로로메탄 (약 70 g) 을 가하여 잔류 오일을 용해하고 수득한 용액은 균등하게 분할하고 실시예 15 i, 16 및 17 에서 정제없이 사용한다.
i) (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
30 % 수산화 암모늄 수용액 (10 ml, 76 mmol, Mallinkrodt) 을 디클로로메탄 (200 ml) 으로 희석되고 0 ℃ 로 냉각된 실시예 41h 에서 수득한 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세틸 클로라이드 (0.01363 mol) 용액에 가한다. 이 상 용액을 빠르게 교반하고 18 시간에 걸쳐서 실온까지 따뜻하게 한다. 반응 용액을 진공 회전 증발로 농축하고, 디클로로메탄 (200 ml) 으로 희석하고, 1N 염산 수용액 (McIntosh), 5 % 중탄산 나트륨 수용액 (Mallinkrodt) 으로 세척하고, 황산 마그네슘 (Mallinkrodt) 으로 건조 하고 진공 회전 증발로 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트 - 헥산 (1 : 1) 및 그후 에틸 아세티이트를 사용한 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피한다. (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드를 함유하는 분획을 합하고 진공 회전 증발로 농축한다. 디클로로메탄 - 헥산으로 재결정하여 백색 결정성 고체로서 m.p. 167 - 168 ℃ 인 2.85 g (95 %) 의 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드를 수득한다.
실시예 16
(E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) - N - 메틸아세트아미드의 제조
본 화합물은 30 % 수산화 암모늄 수용액을 40 % 메틸아민 수용액 (10 ml, Aldrich) 으로 대치하였다는 것만 제외하고 실시예 15 i 에서와 유사한 방법으로 제조한다. 디클로로메탄 - 헥산으로 재결정하여 백색 결정성 고체로서 m.p. 157 - 158 ℃ 인 2.89 g (91 %) 의 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) - N - 메틸아세트아미드를 수득한다.
실시예 17
(E) - N - 시클로프로필 - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴)아세트아미드의 제조
본 화합물은 30 % 수산화 암모늄 수용액을 시클로프로필 아민 (4 ml, Aldrich) 로 대치하였다는 것만 제외하고 실시예 15i 에서와 유사한 방법으로 제조한다. 디클로로메탄 - 헥산으로 재결정하여 백색 결정성 고체로서 m.p. 149 - 150 ℃ 인 2.86 g (81 %) 의 (E) - N - 시클로프로필 - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드를 수득한다.
실시예 18
(E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴)아세트아미드의 제조
a) 에틸 4 - 플루오로신나메이트의 제조
헥산 (159 ml, 0.3975 mol, Aldrich) 중에 있는 2.5 M 의 부틸 리튬 용액을 빠른 기계적 교반으로 0.25 시간에 걸쳐서 < 5 ℃ 에서 질소대기로 감싸면서 테트라히드로푸란 (800 ml, 무수, Aldrich) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (89.2 g, 0.389 mol, Aldrich) 용액에 적가한다. 이 용액은 0.25 시간 더 교반하고 빙욕으로 0 ℃ 까지 냉각하고 이어서 테트라히드로푸란 (50 ml) 중에 있는 4' - 플루오로아세토페논 (50 g, 0.362 mol, Aldrich) 용액을 한번에 가한다. 추가의 냉각없이 교반을 18 시간 계속한다. 용액을 그후 진공 회전 증발로 ∼100 ml 로 농축하고 에틸아세테이트로 500 ml 가 되게 희석한다. 탈이온수 (3 x 50 ml) 로 세척한후, 이 용액을 진공 회전 증발로 농축한다. 감압하에서 증류하여 깨끗한 오일로서 14 토르에서 b.p. 138 - 143 ℃ 인 16 % 의 트리에틸 포스포노아세테이트로 오염된 (E) : (Z) 이성질체 (3 : 1) 의 혼합물로서 48 g (63 %) 의 에틸 4 - 플루오로신나메이트를 수득한다.
b) 에틸 3 - (4 - 플루오로페닐) 부티레이트의 제조
에틸 4 - 플루오로신나메이트 (47.5 g, 0.228 mol) 및 95 % 에탄올에 있는 10 % 팔라듐/탄소 (0.85 g, Aldrich) 의 혼합물을 2 - 3 atm 의 H2압력하에서 1 시간 동안 파르 수소화기 (Parr hydrogenator) 에서 진탕한다. 혼합물은 여과하고 진공 회전 증발로 농축한다. 분별 증류하여 깨끗한 오일로서 b.p. 122 - 128 ℃ 인 46.5 g (97 %) 의 에틸 3 - (4 - 플루오로페닐)부티레이트를 수득한다.
c) 3 - (4 - 플루오로페닐) 부탄산의 제조
200 ml 의 탈이온수에 있는 에틸 3 - (4 - 플루오로페닐) 부틸레이트 (45.3 g, 0.215 mol), 85 % 수산화 칼륨 (14.22 g, 0.215 mol, Mallinkrodt) 의 용액을 2 시간 동안 환류하고 진공 회전 증발로 농축하고 12N 염산 (Mallinkrodt) 으로 산성 (pH 3) 이 되게하고, 디클로로메탄 (4 x 200 ml) 으로 추출한다: 디클로로메탄층을 합하고, 탈이온 수 (50 ml) 로 세척하고, 및 진공 회전 증발로 농축한다. 잔류물은 디클로로메탄 - 헥산으로 결정화하여 백색 결정성 고체로서 34.5 g (88 %) 의 3 - (4 - 플루오로페닐) 부티르산을 수득한다.
d) 3 - (4 - 플루오로페닐) 부티릴 클로라이드의 제조
200 ml 의 디클로로메탄에 있는 3 - (4 - 플루오로페닐) 부티르산 (34 g, 0.187 mol) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (71 g, 48.8 ml, 0.560 mol, Aldrich) 를 5 ℃ 에서 가한다. 이 온도에서 20 분간 교반한후, 용액을 25 ℃ 까지 따뜻하게 하고 2 시간 동안 계속해서 교반한다. 디클로로메탄 (4 x) 을 가하여 농축하는 동안 진공 회전 증발로 휘발물질을 제거하여 담황색 오일로서 35.1 g (94 %) 의 3 - (4 - 플루오로페닐) 부티릴 클로라이드를 수득한다.
e) 6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인단온의 제조
본 화합물은 3 - (4 - 플루오로페닐) - 3 - 메틸 - 부티릴 클로라이드 대신에 3 - (4 - 플루오로페닐) 부티릴 클로라이드 (35.1 g, 174.9 mmol) 로 대치하였다는 것만 제외하고 실시예 15e 에서와 유사한 방법으로 제조한다. 합쳐진 세척물로 부터 진공 회전 증발로 휘발물질을 제거하여 오일로서 낮은 융점을 갖는 일정하게 결정화된 26.3 g (92 %) 의 6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인단온을 수득한다.
f) 에틸 2 -(6 - 플루오로 - 1 - 히드록시 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐) 아세테이트의 제조
본 화합물은 6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인단온을 6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인단온 (25 g, 140 mmol) 로 대치 하였다는 것만 제외하고 실시예 15f 에서와 유사한 방법으로 제조한다. 혼합 용액으로 부터 휘발물질을 제거하여 담흑색 오일로서 15.0 g (45 %) 의 에틸 2 - (6 - 플루오로 - 1- 히드록시 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐) 아세테이트를 수득한다.
g) (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트산의 제조
본 화합물은 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 히드록시 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐) 아세테이트를 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 히드록시 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐) 아세테이트 (15 g, 59.5 mmol) 로 대치 하였다는 것만 제외하고 실시예 15 g 와 유사한 방법으로 제조한다. 혼합 용액으로 부터 휘발물질을 제거하여 황갈색 고체로서 9.3 g (76 %) 의 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트산을 수득한다.
h) (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세틸 클로라이드의 제조
본 화합물은 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트산 대신에 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트산 (9 g, 43.6 mmol) 로 대치 하였다는 것만 제외하고 실시예 15h 에서와 유사한 방법을 수행하여 제조한다. 생성 잔류물은 디클로로메탄에 용해하고, 실시예 17, 18, 및 19 에서 정제하지 않고 사용한다.
i) (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
본 화합물은 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세틸 클로라이드 대신에 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세틸 클로라이드 (3.26 g, 14.5 mmol) 로 대치 하였다는 것만 제외하고실시예 15i 에서와 유사한 방법을 수행하여 제조한다. 디클로로 - 메탄헥산 으로 재결정하여 백색 결정성 고체로서 m.p. 149 - 151 ℃ 인 2.39 g (77 %) 의 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드를 수득한다.
실시예 19
(E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) - N - 메틸아세트아미드의 제조
본 화합물은 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세틸 클로라이드를 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세틸 클로라이드 (3.26 g, 14.5 mmol) 로 대치 하였다는 것만 제외하고 실시예 16 에서와 유사한 방법으로 제조한다. 디클로로 - 메탄헥산 으로 재결정하여 백색 결정성 고체로서 m.p. 168 - 169 ℃ 인 2.27 g (71 %) 의 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) - N - 메틸아세트아미드를 수득한다.
실시예 20
(E) - N - 시클로프로필 - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
본 화합물은 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세틸 클로라이드를 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세틸 클로라이드 (3.26 g, 14.5 mmol) 로 대치하였다는 것만 제외하고 실시예 17에서와 유사한 방법으로 제조한다. 디클로로메탄 - 헥산으로 재결정하여 백색 결정성 고체로서 m.p. 132 - 134 ℃ 인 2.30 g (67 %) 의 (E) - N - 시클로프로필 - 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 메틸 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드를 수득한다.
실시예 21
(Z) - 2 - (6 - 플루오로 - 2 - 히드록시 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의 제조 (방법 A)
a) (Z) - 2 - (2 - 브로로 - 6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
N - 브로모숙신이미드 (22.57 g, 126.8 mmol, Aldrich) 및 벤조일 퍼옥시드 (1.89 g, 7.8 mmol, Aldrich) 를 사염화 탄소 (400 mL) 및 벤젠 (400 mL) 에 있는 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 (21.00 g, 109.8 mmol) 의 현탁액에 가한다. 혼합물은 두시간 동안 적외선 램프를 조사하면서 염화 칼슘 건조 관하에서 환류시키며, 그후 오렌지색 용액이 형성된다. 열 및 광을 제거하고 용액은 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물은 여과하고, 고체는 에틸 아세테이트로 세척한다. 세척물 및 여액을 합하고 진공 증발 시킨다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (800 mL) 에 용해시키고 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 진공에서 증발 시킨다. 잔류물은 첫번째로는 헥산 : 에틸 아세테이트 (2 : 1) 로 용리하고, 점차로 극성을 증가 시켜 헥산 :에틸 아세테이트 (1 : 1) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 주요 스폿을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 증발하여 황색 고체를 수득하며 이것을 18 시간동안 70 ℃ 에서 진공에서 건조하여 황색 고체로서 m.p. 162 - 163 ℃ 인 1.022 g (3 %) 의 (Z) - 2 - (2 - 브로모 - 6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드를 수득한다.1H - NMR
b) 디메톡시에탄 (265 mL) 및 물 (100 mL) 에 있는 (Z) - 2 - (2 - 브로모 - 6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 (5.30 g, 19.25 mmoles) 및 질산 은 (10.40 g, 61.18 mmoles, Aldrich) 혼합물을 18 시간 동안 환류한다. 혼합물을 여과하고, 여액은 물 (700 mL) 로 희석하고 에틸 아세테이트 (6 x 100 mL) 로 추출한다. 합한 추출물을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세척, 황산 마그네슘상에서 건조, 여과, 및 진공에서 증발 시킨다. 잔류물은 헥산 : 에틸아세테이트 (2 : 1) 에서 점차로 극성을 증가 시킨 헥산 : 에틸 아세테이트 (1 : 1) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. Rf = 0.18 인 화합물을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 증발하여 오렌지색 고체로서 1.13 g (28 %) 의 조 (Z) - 2 - (6 - 플루오로 - 2 - 히드록시 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드를 수득한다. 에틸 아세테이트: 헥산 혼합물로 재결정하여, 회색이 도는 흰색고체로서 m.p. 201 - 202 ℃ 인 0.49 g (12 %) 의 (Z) - 2 - (6 - 플루오로 - 2 - 히드록시 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드를 수득한다.
c) (Z) - 2 - (6 - 플루오로 - 2 - 히드록시 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의 제조 (방법 B)
디클로로메탄 (250 mL) 에 있는 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 (12.00 g, 62.8 mmoles) 현탁액을 디클로로메탄 (500 mL) 에 있는 t - 부틸 히드로퍼옥시드 (25 mL, 260.8 mmoles, Aldrich) 및 이산화 셀렌 (5.20 g, 46.9 mmoles, Aldrich) 용액에 가한다. 현탁액을 실온에서 3 일동안 교반한다. 추가의 t - 부틸 히드로퍼옥시드 (10 mL, 104.3 mmoles) 를 가하고 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 추가의 이산화 셀렌 (5.00 g, 45.1 mmoles) 을 가하고, 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 추가의 t - 부틸 히드로퍼옥시드 (15 mL, 156.5 mmoles) 를 가하고 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하여 약 1 g 의 불순물을 제거하고, 여액은 황산 마그네슘 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 증발한다. 추가의 이산화 셀렌 (5.00 g, 45.1 mmoles) 을 가하고, 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 300 mL 로 농축하고, 헥산을 가하며, 침전물은 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하며, 미리 수집한 고체와 합한다. 합쳐진 고체를 에틸 아세테이트 (700 mL) 에 용해하고, 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL) 순으로 세척하며, 진공에서 100 mL 로 농축하고, 빙욕에서 냉각한다. 고체를 여과로 수집하고, 여액을 진공에서 농축하여 두번째 고체 생성물을 수득한다. 모든 고체를 합하고, 헥산 : 에틸 아세테이트 (1 : 1) 로 용리하는실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 주요 스폿을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 증발시켜 회색이 도는 흰색 고체를 5.80 g 수득하며, 이것을 클로로포름 (3 x 50 mL) 로 세척하여 백색 고체로서 m.p. 202 - 204 ℃ 인 5.43 g (42 %) 의 (Z) - 2 - (6 - 플루오로 - 2 - 히드록시 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드를 수득한다.
실시예 22.
(Z)-2-(4, 6-디플루오로-2-히드록시-1-인다닐리덴) 아세트아미드
(E)-2-(4, 6-디플루오로-1-인다닐리덴) 아세트아미드의 디클로로메탄 (250 ml) 중의 현탁액 (10.0 g, 0.05 몰, 실시예 5 의 g 에서 제조) 을 10 분간에 걸쳐 주위 온도에서 디클로로메탄 (500 ml) 중의 70 % 수성의 t-부틸히드로퍼옥시드 (19.8 ml, 0.15 몰, Aldrich) 및 셀레늄 디옥시드 (3.7 g, 0.03 몰, Aldrich) 의 혼합물에 첨가하였다. 18 시간 후에 부가적인 t-부틸히드로퍼옥시드 (2, 2, 4-트리메틸펜탄의 5.0 M 용액 10 ml, 0.05 몰, Aldrich) 및 셀레늄 디옥시드 (1.8 g, 0.02 몰) 를 첨가하고 주위 온도에서 교반하였다. 18 시간 후에 부가적인 t-부틸히드로퍼옥시드 (70 % 수용액의 10 ml, 0.08 몰) 및 셀레늄 디옥시드 (3.7 g, 0.05 몰) 를 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 8 일간 교반하였다. 그 결과의 고형을 여거하고, 디클로로메탄으로 세척하여 5.85 g 의 조 (Z)-2-(4, 6-디플루오로-2-히드록시-1-인다닐리덴) 아세트아미드를 생성하였다. 7 일후 주위 온도에서, 용리액으로 에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 여과하고, 용리액으로 에틸아세테이트 : 헥산 (3 : 2) 을 사용하여 2 차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 2 차의 조 (Z)-2-(4, 6-디플루오로-2-히드록시-1-인다닐리덴) 아세트아미드를 수득하고, 그 결과의 고형을 펜탄으로 분쇄하여 분홍의 고형으로 (Z)-2-(4, 6-디플루오로-2-히드록시-1-인다닐리덴) 아세트아미드를 생성하였다 : 융점 235 - 237 ℃.
실시예 23.
(E)-2-(6-플루오로-3-히드록시-1-인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
a) 3-브로모-6-플루오로-1-인단온의 제조
사염화탄소 (20 ml) 중의 N-브로모숙신이미드 (2.76 g, 15.51 mmol, Aldrich), 벤조일 퍼옥시드 (0.01 g, 0.04 mmol, Aldrich) 및 6-플루오로-1-인단온 (2.29 g, 15.25 mmol) 의 혼합물을 2 시간 동안 질소하에서 환류하였다. 그 혼합물을 주위온도로 냉각 시키고, 여과하고, 디클로로메탄으로 그 고형을 세척하였다. 세척 및 여과물을 1.0 N 수산화나트륨 (2 ×30 ml), 물 (2 ×30 ml) 및 소금물 (30 ml) 로 연속적으로 세척하고, 진공하에서 증발시켰다. 그 잔여물을 먼저 헥산으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고, 점차 헥산 : 에틸아세테이트 (95 : 5) 로 극성을 높인다. 주요 스파트 (spot) 를 함유하는 분획을 모아 진공하에서 증발 시켜 2.30 g (66%) 의 3-브로모-6-플루오로-1-인단온을 더 이상의 정제 없이 사용되는 황색 오일로 수득하였다.
b) 3-히드록시-6-플루오로-1-인단온의 제조
디메톡시에탄 (85 ml) 및 물 (65 ml) 중의 3-브로모-6-플루오로-1-인단온 (2.50 g, 10.0 mmol) 및 탄산은 (4.19 g, 15.2 mmol, Aldrich) 을 주위온도에서 밤새 교반 하였다. 그 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하고, 그 여과물을 물 (500 ml) 로 희석한 후, 에틸아세테이트 (4 ×100 ml) 로 추출하였다. 그 추출물을 물 (100 ml) 및 소금물 (75 ml) 로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 진공하에서 증발 시켜 더이상의 정제 없이 사용될 수 있는 2.80 g 의 조 3-히드록시-6-플루오로-1-인단온을 생성하였다. 헥산 : 에틸아세테이트 (3 : 4) 로 용출한 0.41 g 의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 황갈색 고형의 0.050 g 의 분석학적으로 순수한 3-히드록시-6-플루오로-1-인단온을 생성 하였다 : 융점 73 - 76 ℃.
c) 3-[(t-부틸디메틸실릴) 옥시] -6-플루오로-1-인단온의 제조
디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 3-히드록시-6-플루오로-1-인단온 (4.09 g, 24.6 mmol) 을 디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.60 g, 30.5 mmol, Aldrich) 및 이미다졸 (4.22 g, 62.0 mmol, Aldrich) 의 용액에 첨가 하였다. 그 용액을 18 시간동안 주위온도에서 교반하고, 진공하에서 증발하였다. 그 잔여물을 디클로로메탄 (200 ml) 에 용해하고, 물 (6 ×75 ml) 및 소금물 (100 ml) 로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 진공하에서 증류 하였다. 그 잔여물을 헥산 : 에틸아세테이트 로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하였다. 주요 스파트를 함유하는 분획을 모아 진공하에서 증발시키고, 주위온도에서 18 시간동안진공하에서 건조하여 백색 고형의 4.14 g (60 %) 의 3 - [(t-부틸디메틸실릴) 옥시] - 6-플루오로-1-인단온을 생성하였다. 융점 56 - 58 ℃.
d) 에틸 2-[3-((t-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐] 아세테이트의 제조
테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 에틸아세테이트 (1.00 ml, 10.3 mmol) 및 리튬 디이소프로필아민 [디이소프로필아민 (1.41 ml, 10.0 mmol, Aldrich) 및 n-부틸 리튬 (4.00 ml 의 2.5 M 헥산 용액, 10.0 mmol, Aldrich) 로 부터 제조된 염] 용액을 질소하의 -78 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 3 - [(t-부틸디메틸실릴) 옥시] - 6-플루오로-1-인단온 (2.80 g, 10.0 mmol) 용액을 7 분동안 적가하고, 질소하의 -78 ℃ 에서 1.5 시간동안 교반하였다. 물 (9 ml) 중의 염화암모늄 용액 (1.60 g, 30.0 mmol) 을 첨가하고, 그 결과의 현탁액을 주위온도로 보온한다. 그 층을 분리하고, 수성층을 에테르 (2 ×100 ml) 로 추출하였다. 유기층을 모아, 물 (100 ml) 및 소금물 (100 ml) 로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 그 잔여물을 헥산 : 에틸아세테이트 (98 : 2) 로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고, 점차 헥산 : 에틸아세테이트 (4 : 1) 로 그 극성을 높인다. 주요한 스파트를 함유하는 분획을 모아 진공하에서 증발 시키고, 진공하에서 60 ℃ 의 주위온도에서 18 시간동안 건조시켜 2.86 g (78 5) 의 에틸 2-[3-((t-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1-인다닐리덴] 아세테이트를 투명한 오일로 생성하였다.
e) (E) - 에틸 2-[3-((t-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1-인다닐리덴] 아세테이트의 제조
에틸 2-[3-((t-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐] 아세테이트 (2.80 g, 7.6 mmol) 용액을 질소분위기하에서 디클로로메탄중의 비스 [2, 2, 2-트리플루오로-1-페닐-1- (트리플루오로메틸) - 에톡시] 디페닐술푸란 용액에 첨가하였다. 그 용액을 주위온도에서 35 분간 교반하고, 물 (500 ml) 에 부었다. 유기층을 분리하고, 소금물 (250 ml) 로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 진공하에서 증발 시켰다. 그 잔여물을 헥산 : 에틸아세테이트 (99 : 1) 로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 주요한 스파트 (또한 미세한 불순물) 를 함유하는 분획을 모아 진공하에서 증발 시켜, 더 이상의 정제없이 사용할 수 있는 2.68 g 의 (E) - 에틸 2-[3-((t-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1-인다닐리덴] 아세테이트를 황색 오일로 생성하였다.
f) (E) - 2-[3-((t-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1-인다닐리덴] 아세트아미드의 제조
트리메틸알루미늄 (6.5 ml 의 2.0 M 톨루엔 용액, 13.0 mmol, 알드리히) 을 질소분위기하에서 디클로로메탄 (25 ml) 중의 염화암모늄 (0.695 g, 13.0 mmol) 용액에 첨가하고, 주위온도에서 45 분간 교반하여 디메틸알루미늄 아미드 용액을 제조하였다. 이 디메틸알루미늄 아미드 용액 (13.0 mmol) 을 디클로로메탄 (60 ml) 중의 (E) - 에틸 2-[3-((t-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1-인다닐리덴] 아세테이트 (1.190 g, 3.4 mmol) 용액에 질소분위기하에서 첨가하였다. 그 용액을 주위온도에서 30 분간 교반하고, 18 시간동안 환류 하였다. 주위온도로 냉각하고, 빙냉조에 넣고, 그 혼합물을 가스 생성이 멈출 때까지 0.5 N 염산을 적가하여 그 혼합물을 반응을 정지시켰다. 그 용액을 물 (50 ml) 로 희석하고, 층을 분리한 후, 수성층을 디클로로메탄 (75 ml) 으로 추출하였다. 유기층을 모아, 물 (75 ml) 및 소금물 (75 ml) 로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 진공하에서 증발 시켰다. 그 잔여물을 디클로로메탄 : 헥산 혼합물로 재결정하여 0.321 g (29 %) 의 (E) - 2-[3-((t-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1-인다닐리덴] 아세트아미드를 백색 고형으로 생성하였다: 융점 160 - 165 ℃.
g) (E) - 2-[6-플루오로-3-히드록시-1-인다닐리덴] 아세트아미드의 제조
에탄올 (65 ml) 중의 (E)- 2-[3-((t-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐리덴] 아세트아미드 (1.80 g, 5.6 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.85 g, 3.4 mmol, Aldrich) 용액을 질소분위기하에서 3.5 시간동안 55 - 68 ℃ 로 가열하고, 진공하에서 증발 시켰다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 (150 ml) 에 용해하고, 물 (2 ×150 ml) 및 소금물 (2 ×100 ml) 로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 진공하에서 증발 시켰다. 그 잔여물을 에틸아세테이트, 점차로 에틸아세테이트 : 에탄올 (95 : 5) 의 극성을 증가시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 수행 하였다. 주요한 스파트를 함유하는 분획을 모아, 진공하에서 증발시키고, 그 잔여물을 80 ℃ 에서 1 시간동안 진공에서 건조하여 0.72 g (62 %) 의 (E) - 2-[6-플루오로-3-히드록시-1-인다닐리덴] 아세트아미드를 백색 고형으로 생성하였다: 융점 166 - 168 ℃.
실시예 24.
(Z)-2-(2, 3-디히드록시-6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
a) (Z)-2-(2, 3-디브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
N-브로모숙신이미드 (49.37 g, 277.4 mmol, Aldrich) 및 벤조일 퍼옥시드 (1.60 g, 6.6 mmol, Aldrich) 를 사염화탄소 (335 ml) 및 벤젠 (335 ml) 중의 (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세트아미드 (17.68 g, 92.5 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 4 시간동안 건조관의 염화칼슘하에서 환류한 후, 오렌지 용액이 형성되었다. 가열을 제거하고, 그 용액을 주위온도에서 18 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고, 그 고형을 에틸아세테이트로 세척하였다. 그 세척과 여과물을 모아 진공하에서 건조하였다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 (800 ml) 에 용해하고, 물 (3 ×200 ml) 및 소금물 (200 ml) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 그 잔여물을 헥산 : 에틸아세테이트 (2 : 1) 의 실리카겔 크로마토그래피를 수행하였다. 헥산 : 에틸아세테이트 (1 : 1) 의 Rf = 0.4 를 갖는 화합물을 함유하는 분획을 모아 다시 한번 헥산 : 에틸아세테이트 (2 : 1) 의 실리카겔 크로마토그래피를 수행하였다. 헥산 :에틸아세테이트 (1 : 1) 의 Rf = 0.4 를 갖는 화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에서 증발시켜 헥산으로 세척한 고형을 생성하고, 50 ℃ 의 진공하에서 18 시간동안 건조하여 1.35 g (4 %) 의 (Z) -2-(2, 3-디브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세트아미드를 황색 고형으로 수득하였다. 융점 158 - 163 ℃ (분해)
b) 디메톡시에탄 (15 ml) 및 물 (30 ml) 중의 (Z)-2-(2, 3-디브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세트아미드 (0.54 g, 1.55 mmol) 및 탄산은 (0.56 g, 2.03 mmol, Aldrich) 의 혼합물을 6 시간동안 환류하였다. 그 혼합물을 밤새 주위온도에서 교반하고 다시한번 6 시간동안 환류하였다. 그 혼합물을 물 (100 ml) 로 희석한 후, 에틸아세테이트 (6 ×30 ml) 로 추출하였다. 그 추출물을 물 (100 ml) 및 소금물 (75 ml) 로 세척하고, 진공하에서 증발시켰다. 그 잔여물을 헥산 : 에틸아세테이트 (2 : 1) 로 실리카겔 크로마토그래피를 수행하였다. 에틸아세테이트로 용리된 Rf = 0.15 를 갖는 화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에서 증발하여 0.12 g (35 %) 의 조 (Z)-2-(2, 3-디히드록시-6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세트아미드를 배이지색 고형인채로 생성하였다. 에틸아세테이트 : 헥산의 혼합물로 부터의 재결정으로 0.037 g (11 %) 의 (Z)-2-(2, 3-디히드록시-6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세트아미드를 회색의 고형으로 생성 하였고,1H-NMR 로 보이는 바 그 혼합물 (85 : 15) 은 부분 입체 이성질체이다: 융점 212 - 220 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6) : d 7.82 (d, 2H), 7.28 - 7.76 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (s, 0.15H), 6.54 (s, 0.85H), 6.51 및 6.12 (m, 0.3H), 5.92 (d, 1H), 4.81 (m, 1.7H); 정지 상태 nOe: 6.47d 에서 조사, 7.38d 에서 20 % nOe 관찰.
실시예 25.
(E)-2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
a) (E)-에틸 3-플루오로신나메이트의 제조
실시예 18 에서 4'-플루오로아세토페논을 3-플루오로벤즈알데하이드 (33.6 g, 0.3 mmol, Aldrich) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 증류로 대략 13 % 의 트리에틸 포스포노아세테이트로 오염된 5 분획 (15 토르에서 b.p. 140 - 155 ℃) 중의 32.85 g (56 %) 의 (E)-에틸 3-플루오로신나메이트를 생성하였다. 이러한 물질은 부가적인 정제없이 사용된다.
1H-NMR (DMSO-d6) : d 7.66 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, JHH=16Hz), 4.18 (q, 2H, JHH=7.2Hz), 4.10 - 3.96 (m, 0.78H), 3.77 (d, 0.26H, JPH=21.3Hz), 1.24 (t, 3H, JHH=7.0Hz), 1.24 - 1.14 (m, 1.17H).
b) 디에틸 2-카르브에톡시-3-(3-플루오로페닐)글루타르에이트의 제조
나트륨 금속 (0.388 g, 0.0169 mol) 을 디에틸 말로네이트 (15.28 g, 0.0953 mmol, Aldrich) 에서 120 ℃ 의 질소분위기하에서 0.33 시간동안 교반하였다. 그 결과의 용액에 (E)-에틸 3-플루오로시나메이트 (16.4 g, 0.0845 mol) 를 첨가하고, 동일한 온도에서 7 시간동안 계속해서 교반하였다. 그 검은 용액을 냉각시키고, 디클로로메탄 (500 ml) 에 용해시키고, 30 ml 의 1 N 염산 (Macintosh) 으로 산성화한다. 그 결과의 포말로 부터 휘발성 물질을 진공하에서의 회전 증발로 제거하고, 잔유물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 중성이 될때까지 5 % 의 중탄산나트륨 수용액, 물로 세척하고, 진공하에서 회전 증발법으로 휘발성 물질을 제거한다. 증류로 0.150 Torr 에서 130 - 185 ℃ 의 끓는점을 갖는 물질 20 g 을 생성한다. 재증류로 14.72 g (44 %) 의 디에틸 2-카르브에톡시-3-(3-플루오로페닐)글루타르에이트를 투명한 액체로 생성한다. 0.1 Torr 에서의 b.p. 155 - 160 ℃.
c) 3-(3-플루오로페닐) 글루타르산의 제조
물 (50 ml) 중의 수산화나트륨 (19.15 g, 0.479 mol) 뜨거운 수용액에 에탄올 (36 ml) 중의 디에틸 2-카르브에톡시-3-(3-플루오로페닐) 글루타르에이트 (18.8 g, 0.0532 mol) 의 용액을 첨가하였다. 그 결과의 현탁액을 5 시간동안 환류하였다. 그 혼합물을 빙냉의 물에 붓고, 진공하에서 회전 증발법으로 에탄올을 제거하였다. 그 잔류의 수용액을 농축 염산 (12 N) 로 산성화하고, 그 용액 (200 ml) 을 에틸아세테이트 (3 ×300 ml) 로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 모아, 물 (50 ml) 로 세척하고, 휘발성 물질을 진공하에서 회전 증발법으로 제거하고, 디클로로메탄 및 헥산으로 부터 재결정하여 9.3 g (77 %) 의 3-(3-플루오로페닐) 글루타르산을 백색 고체로 생성한다. 융점 126 - 127.5 ℃
d) 2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐) 아세트산의 제조
폴리인산 (39.6 g, Aldrich) 및 3-(3-플루오로페닐)그루타르산 (6.6 g, 0.0292 mol) 을 모아 그 혼합물을 120 ℃ 의 유조에서 10 분간 가열하였다. 그 레드 용액을 대략 60 ℃ 로 냉각하고, 물 (대략 100 ml) 을 적가하고, 충분히 교반한다. 그 결과의 침전물을 모아 물로 세척한다. 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정하여 5.3 g (87 %) 의 2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐) 아세트산을 생성한다. 융점 150 - 151 ℃.
e) 2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐) 아세틸 클로라이드의 제조
옥살일 클로라이드 (4.5 g, 0.035 mol, Aldrich) 를 질소분위기하에서 디클로로메탄 (200 ml) 중의 빙냉의 2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐) 아세트산 (5.0 g, 0.024 mol) 에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 보온하고, 48 시간동안 계속해서 교반한다. 진공하에서 회전 증발법으로 상기 용액으로부터 휘발성 물질로 제거하고, 디클로로메탄 (3 ×50 ml) 을 첨가하여 정제 또는 분석없이 사용할 수 있는 2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐) 아세틸 클로라이드를 생성한다.
f) 2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐) 아세트아미드의 제조
디클로로메탄 (150 ml) 중의 2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐) 아세틸 클로라이드 [0.024 몰의 2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐) 아세트산으로 부터 제조]용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 50 ml 의 수산화암모늄, 28 - 30 % 을 첨가하면서 신속히 교반하였다. 그 결과의 혼합물을 실온으로 보온하고, 18 시간동안 계속해서 교반하였다. 이러한 혼합물로 부터 진공하에서 회전 증발법으로 휘발성 물질을 제거하고, 그 잔여물을 디클로로메탄 (250 ml) 에 용해하고, 물 (3 ×50 ml) 로 세척하였다. 그 디클로로메탄층을 실리카겔 60 과 현탁하고, 휘발성 물질을 진공하에서 회전 증발법으로 제거하였다. 이 실리카를 디클로로메탄으로 보습된 실리카겔 60 칼럼 (51 ×400 mm) 에 적용하고, 그 산물을 메탄올 : 디클로로메탄 (3 : 97) 으로 용리하여 제거하고, 메탄올로 재결정하여 황색 고형의 2.4 g (48 %) 의 2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐) 아세트아미드를 생성하였다 : 융점 150 - 152 ℃.
g) (E)-2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐) 아세트아미드 (0.750 g, 0.0036 몰), N-브로모숙신이미드 (0.750 g, 0.0042 mol, Aldrich), 사염화메탄 (37 ml) 중의 벤조일 퍼옥시드 (0.270 g, 0.0011 mol, Aldrich) 및 벤젠 (37 ml) 의 혼합물을 20 분 동안 120 ℃ 의 유조에서 가열하면서 교반하였다. 이러한 반응을 유사한 주행반응 (0.0024 몰 범위 제외) 과 연결하여 수행 하였다. 이 용액을 실리카겔 60 과 현탁하고, 휘발성 물질을 진공하에서 회전 증발법으로 제거하였다. 이 실리카겔을 디클로로메탄으로 보습된 실리카겔 60 컬럼 (51 ×450 mm) 에 적용하고, 그 산물을 메탄올 : 디클로로메탄 (3 : 97) 으로 용리하여 제거하였다. 그 산물을 함유하는 모아진 분획으로 부터 휘발성 물질을 진공하에서 회전 증발법으로 제거한 후에, 그 잔유물을 메탄올로 재결정하여 0.810 g (58 %) 의 (E)-2-(6-플루오로-3-옥소-1-인다닐리덴) 아세트아미드를 생성하였다 : 융점 235 ℃ (dec).
실시예 26.
(E)-N-시클로프로필-2-(6-플루오로-3-에틸-1-인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
a) 에틸 3-(4-플루오로페닐)펜테노에이트의 제조
헥산 (230 ml, 0.368 mol, Aldrich) 중의 1.6 M 부틸리튬 용액을 테트라히드로푸란 (800 ml, 무수, Aldrich) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (78.9 g, 0.351 mol, Aldrich) 의 용액에 질소 분위기하에서 신속히 기계적으로 교반하면서 ＜ 5 ℃ 에서 0.5 시간동안 적가하였다. 이 용액을 0.25 시간 더 교반하고, 메탄올 : 얼음 조에서 -5 ℃ 로 냉각하고, 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 4' -플루오로프로피오페논 (50 g, 0.328 mol, Aldrich) 용액을 일정량 첨가한다. 이 용액을 진공하에서 회전 증발법으로 황갈색의 슬러지로 농축하고, 에틸아세테이트로 1,000 ml 로 희석한다. 탈이온수 (3 ×100 ml) 로 세척한 후, 이 용액을 진공하에서 회전 증발법으로 농축하였다. 감압하에서 증류하여 30 % 의 트리에틸 포스포노아세테이트로 오염된 (E) 및 (Z) 이성질체 (비 1 : 1) 의 혼합물로 45.65 g (63 %) 의 에틸 3-(4-플루오로페닐) 펜타노에이트를 투명한 액체로 생성하였다. 흡기기 압력에서 b.p. 140 - 146 ℃
b) 에틸 3-(4-플루오로페닐)발레레이트의 제조
95 % 에탄올 중에서 에틸 3- (4-플루오로페닐) 펜테노에이트 (45.65 g, 0.137 mol) 및 10 % 탄소상의 팔라듐의 혼합물을 파르수소화기에서 4 atm 의 수소압력하에서 1.5 시간동안 흔들었다. 그 혼합물을 여과하고 진공하에서 회전 증발법으로 농축하였다. 분획 증류법으로 29 % 의 트리에틸 포스포노아세테이트로 오염된 38.95 g (63 %) 의 에틸 3-(4-플루오로페닐) 발레레이트를 투명한 오일로 생성하였다. 17 mmHg 에서 b.p. 133 - 142 ℃.
c) 3-(4-플루오로페닐) 발레산의 제조
실시예 18c 에서 3-(4-플루오로페닐) 부티레이트를 에틸 3-(4-플루오로페닐) 발레레이트 (38.95 g, 0.144 mol, 29 % 트리에틸 포스폰아세테이트 함유) 로 대체하고, 85 % 수산화칼륨의 초과량 (18.05 g, 0.273 mol, Mallinckrodt) 을 사용한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 그 디클로로메탄층을 모아, 탈이온수 (50 ml) 로 세척하고, 진공하에서 회전 증발법으로 농축하였다. 그 잔여물을 헥산으로 결정하여 23.47 g (83 %) 의 3-(4-플루오로페닐) 발레산을 백색 결정성 고체로 생성한다.
NMR (DMSO-d6) : d 12 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.64 - 2.41 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 0.71 (t, 3H, J=7.3Hz).
d) 3-(4-플루오로페닐) 발레로일 클로라이드의 제조
실시예 18d 에서 3-(4-플루오로페닐) 부티르산을 3-(4-플루오로페닐) 발레산 (23.47 g, 0.120 mol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 휘발성 물질을 농축하면서 디클로로메탄 (6 ×250 ml) 을 첨가하고 진공하에서 회전 증발법으로 제거하여 황금색의 액체로 25.25 g (98 %) 의 3-(4-플루오로페닐) 발레로일 클로라이드를 생성한다.
NMR (DMSO-d6) : d 7.3 - 7.22 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 2.98 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.38 (m, 2H), 1.74 - 1.37 (m, 2H), 0.70 (t, 3H, J=7.2Hz).
e) 3-에틸-6-플루오로-1-인단온의 제조
실시예 18e 에서 3-(4-플루오로페닐) 부티릴 클로라이드를 3-(4-플루오로페닐) 발레로일 클로라이드 (25.27 g, 0.118 mol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄 추출물을 모아 탈이온수 (100 ml) 로 세척하고, 진공하에서 회전 증발법으로 농축하였다. 그 잔유물을 헥산으로 부터 에틸아세테이트 : 헥산 / 1 : 1 의 단계 구배를 사용하여 실리카겔 60 으로 크로마토그래피를 수행 하였다. 3-에틸-6-플루오로-1-인단온을 함유하는 분획을 모아 진공하에서 회전 증발법으로 농축하고, 농축시 디클로로메탄 (2 ×150 ml) 을 첨가하여 샛노란 시럽으로 17.48 g (83 %) 의 3-에틸-6-플루오로-1-인단온을 생성한다.
NMR (DMSO-d6) : d 7.74 - 7.7 (dd, 1H, JHF=8.4Hz, JHH=4.8Hz), 7.6 - 7.53 (ddd, 1H, JHF=9.0Hz, JHH=2.4Hz), - 3.3 (m, 1H, partially obscured by water), 2.88 (dd, 1H, Jgem=19.2Hz, J=7.6Hz), 2.39 (dd, 1H, Jgem=19.2Hz, J=2.4Hz), 1.98- 1.90 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 0.90 (t, 3H, J=7.3Hz).
f) 시스 및 트랜스 에틸 2-(3-에틸-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐) 아세테이트의 제조
실시예 18f 에서 6-플루오로-3-메틸-1-인단온을 3-에틸-6-플루오로-1-인단온 (17.3 g, 0.097 mol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 오염 용액으로 부터 휘발성물질을 제거하여, 황금색 오일로 25.17 g (97 %) 의 시스 및 트랜스 에틸 2-(3-에틸-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐) 아세테이트를 생성한다.
NMR (DMSO-d6) : d 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.0 (q, 2H, J=7.2Hz), 2.90 - 2.82 (m, 1Hz), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.9 (m, 1Hz), 1.83 - 167 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, J=7.1Hz), 0.95 (t, 3H, J=7.3 Hz).
g) (E)-2-(3-에틸-6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세트산의 제조
실시예 18g 에서 에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-3-메틸-1-인다닐리덴) 아세테이트를 에틸 2-(3-에틸-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐리덴) 아세테이트 (24.85 g, 0.093 mmol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 오염 용액으로부터 휘발성 물질을 제거하여 배이지색 잔류물을 수득한다. 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정시켜 융점 145∼148 ℃ 의 12.91 g (63 %) 의 (E)-2-(3-에틸-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
h) (E)-2-(3-에틸-6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세틸 클로라이드의 제조
상기의 화합물은 (E)-2-(6-플루오로-3-메틸-1-인다닐리덴) 아세트산을 (E)-2-(3-에틸-6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세트산 (5.7 g. 25.88 밀리몰) 으로 대체하고 실시예 18h 와 동일한 방법으로 제조한다. 생성 잔유물을 디클로로메탄중에 용해시키고 실시예 26 에서는 정제없이 사용한다.
i) (E)-N-시클로프로필-2-(6-플루오로-3-에틸-1-인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
실시예 20 에서 (E)-2-(6-플루오로-3-메틸-1-인다닐리덴) 아세틸 클로라이드를 (E)-2-(3-에틸-6-플루오로-1-인다닐리덴) 아세틸 클로라이드 (3.18 g, 13.33 mmol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄-헥산의 재결정으로 2.24 g (65 %) 의 (E)- N-시클로프로필-2-(6-플루오로-3-에틸-1-인다닐리덴) 아세트아미드를 백색 결정성 고형으로 생성하였다. 융점. 143 - 147 ℃.
실시예 27.
(E)-N-시클로프로필-2-(6-플루오로-3-프로필-1-인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
a) 4'-플루오로부티로페논의 제조
염화알루미늄 (139 g, 1.04 mol) 을 디클로로메탄 (500 ml) 중의 부티릴 클로라이드 (55.45 g, 0.520 mol, Aldrich) 의 용액에 질소분위기하에서 25 ℃ 의 온도에서 교반하면서 첨가 하였다. 디클로로메탄중의 플루오로벤젠 용액 (50.1 g, 0.521 mol, Aldrich) 을 첨가하고, 18 시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 용액을 얼음에 붓고 디클로로메탄 (3×400 ml) 으로 추출하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 탈이온수 (2 ×250 ml), 1.0 N 염산 (500ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (2 ×500 ml) 및 탈이온수 (4 ×250 ml) 로 세척하고, 진공하에서 회전 증발법으로 농축하였다. 이 물질을 증류와 유사한 제조 (0.26 mol 의 플루오로벤젠 이용) 로 이러한 물질을 모은다. 감압하에서 증류하여 후에 부분적으로 결정화되는 연노란색의 액체 69.27 g (53 %) 의 4'-플루오로부티로페논을 생성하였다. 30 millitorr 에서 b.p. 108 - 112 ℃.
NMR (DMSO-d6) : d 8.03 (q, 2H, J=9.0Hz and 5.6Hz), 7.31 (t, 2H, J=8.9Hz), 2.97 (t, 2H, J=7.0Hz), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=7.3Hz).
b) 에틸 3-(4-플루오로페닐) 헥세노에이트의 제조
헥산 (166 ml, 0.416 mol, Aldrich) 중의 2.5 M 부틸리튬 용액을 테트라히드로푸란 (700 ml, 무수, Aldrich) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (93.2 g, 0.416 mol, Aldrich) 의 용액에 질소 분위기하에서 신속히 기계적으로 교반하면서 ＜ 5 ℃ 에서 0.5 시간동안 적가하였다. 이 용액을 0.25 시간 더 교반하고, 메탄올 : 얼음 조에서 -5 ℃ 로 냉각하고, 테트라히드로푸란 (150 ml) 중의 4'-플루오로부티로페논 (69 g, 0.416 mol, Aldrich) 용액을 일정량 첨가한다. 이 용액을 진공하에서 회전 증발법으로 암갈색의 슬러지로 농축하고, 탈이온수 600 ml 로 희석한다. 수용액을 디클로로메탄 (5 ×500 ml) 으로 추출하고, 이 디클로로메탄을 진공하에서 회전 증발법으로 농축하였다. 감압하에서 증류하여 (E) 및 (Z) 이성질체 (비 1 : 1) 의혼합물로 58.5 g (60 %) 의 에틸 3-(4-플루오로페닐) 헥세노에이트를 투명한 액체로 생성하였다. 흡기기 압력에서 b.p. 140 - 150 ℃.
c) 에틸 3-(4-플루오로페닐) 헥사노에이트의 제조
95 % 에탄올중에서 에틸 3- (4-플루오로페닐) 헥세노에이트 (58.12 g, 0.246 mol) 및 10 % 탄소 (1.1 g, Aldrich) 상의 팔라듐의 혼합물을 파르수소화기에서 2 내지 4 atm 의 수소압력하에서 0.75 시간동안 흔들었다. 그 혼합물을 여과하고 진공하에서 회전 증발법으로 농축하여, 58.4 g (99.6 %) 의 에틸 3-(4-플루오로페닐) 헥사노에이트를 투명한 액체로 생성하였다.
NMR (DMSO-d6) : d 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 3.91 (q, 2H, J=7.2Hz), 2.99 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H, partially obscured by DMSO), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.99 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H, partially obscured by DMSO), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J=7.2Hz), 0.78 (t, 3H, J=7.5Hz)
d) 3-(4-플루오로페닐) 헥산산의 제조
실시예 65c 에서 3-(4-플루오로페닐) 발레레이트를 에틸 3-(4-플루오로페닐) 헥사노에이트 (58 g, 0.243 mol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 그 디클로로메탄층을 모아, 탈이온수 (250 ml) 로 세척하고, 진공하에서 회전 증발법으로 농축하였다. 그 잔여물을 헥산 (200 ml) 으로 공증발하여 46.81 g (92 %) 의 3-(4-플루오로페닐) 헥산산을 연노랑 오일로 생성한다.
e) 3-(4-플루오로페닐) 헥사노일 클로라이드의 제조
실시예 18d 에서 3-(4-플루오로페닐) 부티르산을 3-(4-플루오로페닐) 헥산산 (46.5 g, 0.222 mol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 휘발성 물질을 농축하면서 디클로로메탄 (5 ×250 ml) 을 첨가하고 진공하에서 회전 증발법으로 제거하여 황금색의 액체로 50.01 g (99 %) 의 3-(4-플루오로페닐) 헥사노일 클로라이드를 생성한다.
f) 6-플루오로-3-프로필-1-인단온의 제조
실시예 18e 에서 3-(4-플루오로페닐) 부티릴 클로라이드를 3-(4-플루오로페닐) 헥사노일 클로라이드 (49.95 g, 0.218 mol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄 추출물을 모아 탈이온수 (250 ml) 로 세척하고, 진공하에서 회전 증발법으로 농축하였다. 그 잔유물을 디클로로메탄 (100 ml) 으로 공증발하여 41.26 g (98 %) 의 6-플루오로-3-프로필-1-인단온을 황금색 시럽으로 생성한다.
g) 시스 및 트랜스 에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-3-프로필-1-인다닐) 아세테이트의 제조
실시예 18f 에서 6-플루오로-3-메틸-1-인단온을 6-플루오로-3-프로필-1-인단온 (40.75 g, 0.212 mol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 오염 용액으로 부터 휘발성물질을 제거하여, 황금색 오일로 57.48 g (97 %) 의 시스 및 트랜스 에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-3-프로필-1-인다닐) 아세테이트를 생성한다.
h) (E)-2-(6-플루오로-3-프로필-1-인다닐리덴) 아세트산의 제조
실시예 18g 에서 에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-3-메틸-1-인다닐) 아세테이트를 에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-3-프로필-인다닐) 아세테이트 (57.12 g, 0.204 mol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 오염물질로 부터 휘발성 물질을 제거하여 황금색의 잔유물을 생성한다. 그 잔유물을 헥산에 현탁하여 24.49 g (51 %) 의 (E) - 2-(6-플루오로-3-프로필-1-인다닐리덴) 아세트산을 백색 결정성 고체를 생성 하였다. m.p. 141 - 144 ℃.
i) (E)-2-(6-플루오로-3-프로필-1-인다닐리덴) 아세틸 클로라이드의 제조
실시예 18h 에서 (E)-2-(6-플루오로-3-메틸-1-인다닐리덴) 아세트산을 (E)-2-(6-플루오로-3-프로필-1-인다닐리덴) 아세트산 (15.01 g, 64.07 mmol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 그 잔유물을 디클로로메탄에 용해하여 정제없이 실시예 27j 에 사용하였다.
j) (E)-N-시클로프로필-2-(6-플루오로-3-프로필-1-인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
실시예 20 에서 (E)-2-(6-플루오로-3-메틸-1-인다닐리덴) 아세틸 클로라이드를 (E)-2-(6-플루오로-3-메틸-1-인다닐리덴) 아세틸 클로라이드 (3.26 g, 0.013 mol) 로 대체한 것 이외는 유사한 방법으로 이러한 화합물을 제조하였다. 그 휘발성 물질을 진공하에서 회전 증발법으로 제거하여 황금색의오일을 생성하였다. 그 오일을 헥산으로 부터 에틸아세테이트 : 헥산 (1 : 1) 의 단계 구배를 사용하여 실리카겔 60 으로 크로마토그래피를 수행하였다. (E)-N-시클로프로필-2-(6-플루오로-3-프로필-1-인다닐리덴) 아세트아미드를 함유하는 분획을 모아 진공하에서 회전 증발법으로 농축하고, 농축시 헥산 (4 ×250 ml) 을 첨가하여 백색의 분말 고형으로 2.09 g (59 %) 의 (E)-N-시클로프로필-2-(6-플루오로-3-프로필-1-인다닐리덴) 아세트아미드를 생성한다. m.p. 94 - 97 ℃.
실시예 28
(Z) - 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
디클로로메탄 : 메탄올 (3 : 1) (1000 ml) 의 (E) - 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 (20 g, 104.6 mmol) 용액을 0.5 시간 동안 칸라드 - 하노비아 석영 (Canrad - Hanovia quartz), 수은증기 광화학 침적 램프 (450 와트) (Ace Glass, 7825 - 35) 로 조사한다. 감압 스핀증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 베이지색의 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 에틸아세테이트 : 헥산 (1 : 1) 으로부터 에틸아세테이트 : 에탄올 (1 : 1) 에로 이르는 단계구배를 사용하여 실리카겔 60 상에서 크로마토그래피시킨다. (Z) - 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드를 함유한 분획을 합하고 감압 스핀 증발에 의해 농축한다. 수득한 고상물을 헥산중에 슬러리화시켜 융점이 175 ∼ 177 ℃ 인 백색 결정성 고체로 (Z) - 2 - (6 - 플루오로 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 7.52 g (37 %) 를 수득한다.
실시예 29
(E) - 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
a) 2,4 - 디카르브에톡시 - 3 - (3,5 - 디플루오로페닐) - 5 - 히드록시 - 5 - 메틸 - 1 - 시클로헥사논의 제조
약간 따뜻한, 액상 3,5 - 디플루오로벤즈알데히드 (5.0 g, 0.0352 mol, Aldrich), 95 % 에탄올 (1.75 ml), 및 피페리딘 (0.7 ml) 를 교반하면서 에틸아세토아세테이트 (9.2 g, 0.0704 mol, Aldrich) 에 첨가한다. 이 용액을 균질하게 될 때까지 교반시킨 후 약간 발열성의 반응을 조절하기 위해 수욕 내에 놓는다. 4 시간 후에, 결정성 덩어리를 따뜻한 디클로로메탄 (100 ml) 에 용해시킨다. 헥산 (300 ml) 으로 희석하여 혼탁한 용액을 수득한다. 24 시간 동안 정치시킨 후에, 여과에 의해 결정성 생성물을 수득하고 이를 헥산으로 세척하여 융점 185 ∼ 186 ℃ 의 2,4 - 디카르베톡시 - 3 - (3,5 - 디플루오로페닐) - 5 - 히드록시 - 5 - 메틸 - 1 - 시클로헥사논 8.0 g (59 %) 을 수득한다 ;
b) 3 - (3,5 - 디플루오로페닐) 글루타르산
수산화나트륨 (322 g, 8.1 mol) 및 탈이온수 (322 ml) 로부터 제조된 고온 (95 ℃) 용액에, 빠르게 교반하면서 에탄올 (322 ml) 내 2,4 - 디아세틸 - 3 - (3,5 - 디플루오로페닐) - 5 - 히드록시 - 5 - 메틸 - 1 - 시클로헥사논 (43 g, 0.112 mol) 의 혼합물을 첨가한다. 수득된 혼합물을 140 ℃ 의 오일욕을 사용하여 4 시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 감압 스핀 증발에 의해 제거하고 수득된 슬러리를 얼음욕으로 냉각시키고 농염산 (12 N) 을 첨가하여 pH 를 약 1 로 조정한다. 물을 첨가하여 침전물을 용해시키고 이 수용액을 에틸아세테이트 (총 부피 1500 ml) 로 추출시킨다. 에틸아세테이트 추출물을 합하고, 물로 세척하고 MgSO4로써 건조시키고 휘발물을 감압 스핀 증발에 의해 제거한다. 디클로로메탄 및 헥산으로부터 잔류물을 재결정화시켜 융점 170 ∼ 172 ℃ 의 3 - (3,5 - 디플루오로페닐) 글루타르산 9.10 g (33%) 을 수득한다 ;
c) 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세트산의 제조
상기 화합물은 실시예 25d 와 유사한 방식으로 3 - (3 - 플루오로페닐) 글루타르산을 3 - (3,5 - 디플루오로페닐) 글루타린산 (9.02 g, 36.9 mmol) 으로 대체하고 가열시간을 10 분에서 30 분으로 증가시켜 제조한다. 메탄올 : 디클로로메탄 (4 : 96) 을 사용하여 실리카겔 60 컬럼 (51 ×450 mm) 상에서 수집된 생성물을 크로마토그래피시켜 물질을 수득하고, 이를 물로부터 재결정화시켜 융점 170 ∼ 172 ℃ 의 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세트산 1.93 g (23 %) 을 수득한다 ;
d) 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세틸 클로라이드의 제조
상기 화합물은 실시예 25e 와 유사한 방식으로, 2 - (6 - 플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세트산을 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세트산 (3.85 g, 0.017 mol) 으로 대체하여 제조한다. 이리하여 제조된 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세틸 클로라이드를 부가적인 정제 또는 분석없이 사용한다.
e) 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세트아미드의 제조
상기 화합물은 실시예 25f 와 유사한 방식으로, 2 - (3 - 플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세틸클로라이드를 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세트산 (4.2 g, 17 mmol) 로 대체하여 제조한다. 크로마토그래피 후에, 디클로로메탄 : 헥산으로부터 2 번 재결정화시켜 융점 155 ∼ 157 ℃ 의 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세트아미드 2.8 g (77 %) 을 수득한다.
f) (E) - 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의 제조
2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐) 아세트아미드 (1.0 g, 0.0044 mol), N - 브로모숙신이미드 (0.950 g, 0.00533 mol), 2,2' - 아조비스 (2 - 메틸프로피오니트릴) (0.350 g, 0.00213 mol, 코닥), 테트라클로로메탄 (50 ml) 및 벤젠 (50 ml) 의 혼합물을 1 시간동안에 120 ℃ 의 오일욕으로 가열시킨다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카겔 60 으로 슬러리화시키고 휘발물을 감압 스핀 증발에 의해 제거시켰다. 그 다음 이 실리카를 디클로로메탄으로 적신 실리카겔 60 컬럼 (51 ×450 mm) 에 적용시키고 생성물을 메탄올 : 디클로로메탄 (2 : 98) 로써 용출에 의해 제거시킨다. 휘발물을 감압 스핀 증발에 의해 제거시켜 잔류물 0.613 g 을 수득한다. 상기 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 융점 250 ℃ (분해) 의 (E) - 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 0.302 g (31 %) 을 수득한다.
실시예 30
(E) - N - 에틸 - 2 - (7 - 플루오로 - 1,2,3,4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세트아미드의 제조
a) 2 - 클로로 - N - 에틸아세트아미드의 제조
클로로아세틸 클로라이드 (45 g, 398 mmol, Aldrich) 를 교반하면서 원래 - 20 ℃ 의 탈이온수 100 ml 의 수성 에틸아민 (70 %, 30.7 g, 0.48 mol) 에 첨가한다. 반응 온도를 0 ℃ 로 상승시키고 반응이 더이상 발열하지 않을 때까지 계속 교반시킨다. 수득된 용액을 농염산 (7 ml) 으로 산성화시키고 디클로로메탄 (4 ×250 ml) 으로써 추출시킨다. 유기층을 탈이온 H2O (150 ml) 로써 세척하고 글래스 울 (glass wool) 을 통하여 여과시키고 감압 스핀 증발에 의해 농축시켜 담황색의 액상 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 헥산 (200 ml) 및 디클로로메탄 (600 ml) 으로 농축시켜 2 - 클로로 - N - 에틸아세트아미드 16.01 g (59%) 을 수득한다. 상기 화합물의 스펙트럼은 추정 구조와 일치하며 이 화합물은 부가적인 분석없이 사용된다.
b) 디에틸 (N - 에틸카르바모일) 메틸) 포스포네이트의 제조
2 - 클로로 - N - 에틸아세트아미드 (15.5 g, 127.5 mmol) 을 110 ℃ 에서 교반하면서 분량으로 트리에틸 포스파이트 (28 g, 0.17 mol, Aldrich) 에 첨가한다. 그다음 이 용액을 30 분동안 155 ℃ 로 가열하고, 125 ℃ 로 식히고, 휘발물을 상기 온도에서 흡기기 감압 (15 mmHg) 하에 증류에 의해 제거시킨다. 분별 증류시켜 0.50 mmHg 에서 끓는점 135 ∼ 147 ℃ 의 디에틸 ((N - 에틸카르바모일) 메틸) 포스포네이트 25.06 g (88 %) 을 수득한다. 이 화합물은 부가적인 분석없이 사용된다.
c) (E) - N - 에틸 - 2 - (7 - 플루오로 - 1,2,3,4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세트아미드의 제조
질소 분위기하 실온에서 디메틸 술폭시드 (150 ml) 내 NaH (광유내 80 % 분산액, 0.91 g, 0.030 mol, Aldrich) 의 교반된 현탁액에 디메틸술폭시드 (50 ml) 내 디에틸 ((N - 에틸카르바모일) 메틸 포스포네이트 (6.8 g, 0.030 mol) 의 용액을 첨가한다. 반응은 약간 발열성이다. 반응물을 0.75 시간 동안 교반시켰다. 디메틸술폭시드 (50 ml) 내 7 - 플루오로 - 1 - 테트랄온 (5.00 g, 0.030 mol) 의 용액을 첨가하고 반응을 1 시간동안 교반시킨다. 반응물을 얼음냉각수 (300 ml) 내로 붓고 디에틸에테르 (3 ×250 ml) 로써 추출시킨다. 합해진 에테르상을 물 (100 ml) 로 세척하고 감압 스핀 증발에 의해 농축시켜 황금색의 노란 시럽을 수득한다. 이 잔류물을 에틸아세테이트 - 헥산 / 1 : 3 으로부터 에틸아세테이트 - 헥산 / 1 : 1 에로 이르는 단계 구배를 사용하여 실리카겔 60 상에서 크로마토그래피시킨다. (E) - N - 에틸 - 2 - (7 - 플루오로 - 1,2,3,4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴 아세트아미드를 함유하는 분획을 합하고 감압 스핀 증발시켜 흰색 고체 3.74 g 을 수득한다. 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화시켜 융점 87 ∼ 89 ℃ 의 (E) - N - 에틸 - 2 - (7 - 플루오로 - 1,2,3,4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세트아미드 3.28 g (46 %) 을 솜털 같은 흰색 고상물로서 수득했다.
C14H16FNO 계산치 (mw 233.278) : C, 72.08 ; H, 6.91 ; N, 6.00
실측치 : C, 72.05 ; H, 6.91 ; N, 6.05
실시예 31
(Z) - N - 에틸 - 2 - (7 - 플루오로 - 1,2,3,4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세트아미드의 제조
(Z) - N - 에틸 - 2 - (7 - 플루오로 - 1,2,3,4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세트아미드를 함유한, 실시예 30 에 서술된 크로마토그래피 정제로부터의 분획을 합하고 감압 농축시켜 융점 117 ∼ 118 ℃ 의 (Z) - N - 에틸 - 2 - (7 - 플루오로 - 1,2,3,4 - 테트라히드로 - 1 - 나프틸리덴) 아세트아미드 1.07 g (20%) 을 흰색 고체로서 수득한다.
C14H16FNO 계산치 (mw 233.278) : C, 72.08 ; H, 6.91 ; N, 6.00
실측치 : C, 71.99 ; N, 6.01
실시예 32
(E) - 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 히드록시 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드의제조
95 % 에탄올내 (E) - 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 (0.100 g, 0.45 mmol) 및 나트륨보로하이드라이드 (0.017 g, 0.45 mmol) 의 현탁액을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 0.1N 염산 (3 mL) 으로 ℃칭시킨다. 에탄올을 감압 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 (50 mL) 에 용해시키고, 물 (2 ×30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 증발시켰다. 잔류물을 차가운 에틸아세테이트, 헥산 및 디에틸에테르로써 연속적으로 세척하여 융점 232 ∼ 237 ℃ (분해) 의 (E) - 2 - (4,6 - 디플루오로 - 3 - 히드록시 - 1 - 인다닐리덴) 아세트아미드 0.046 g (45 %) 를 흰색 고상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : ℃ 7.06 ∼ 7.42 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.03 (d, 1H).
하기의 화합물들은 표시된 실시예의 방법과 유사한 방식으로 제조된다.
약학 조성물
하기 실시예 73 ∼ 78 에서 "활성 성분" 은 식 (I) 의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물이다.
실시예 73
정제 조성물
하기 조성물 A, B 및 C 는 성분들과 포비돈 용액의 습윤 과립화, 이어서 마그네슘 스테아레이트의 첨가 및 압형에 의해 제조한다.
조성물 A
조성물 B
조성물 C
하기 조성물 D 및 E 는 혼합 성분들을 직접 압형하여 제조된다. 조성물E 내 락토오스는 직접 압형 형태이다 (다이어리 크레스트 - "제파록스")
조성물 D
조성물 E
조성물 F (방출 조절형 배합물)
본 조성물은 성분들 (하기) 과 포비돈 용액의 습윤과립화, 이어서 마그네슘 스테아레이트의 첨가 및 압형에 의해 제조된다.
실시예 74
캡슐 조성물
조성물 A
캡슐 조성물은 상기 실시예 73 에서의 조성물 D 의 성분들을 혼합하고 2 - 부분 경질 젤라틴 캡슐에 채워 제조한다. 조성물 B (아래) 는 유사한 방식으로 제조한다.
조성물 B
조성물 C
조성물 D
조성물 D 의 캡슐은 레시틴 및 아라키스 오일에 활성성분을 분산시키고 연질의 탄성 젤라틴 캡슐안에 분산액을 채워 제조한다.
조성물 E
캡슐 조성물은 GEM-T 형 1047 제트 분쇄기를 사용하여 활성 성분을 미분쇄시키고 조성물 E 의 잔여 성분과 혼합하고 2 - 부분 경질 젤라틴 캡슐내로 채워 제조한다.
조성물 F (방출 조절형 캡슐)
하기 방출 조절형 캡슐 조성물은 성분 a, b 및 c 를 압출기를 사용하여 압출시키고, 이어서 압출물을 구형화시키고 건조시켜 제조한다. 건조된 펠릿을 방출 조절막 (d) 으로 피복하고 2 - 부분, 경질 젤라틴 캡슐내로 채워제조한다.
실시예 75
주사용 조성물
활성 성분은 95 % 에탄올 및 PEG 400 (1 : 1) 에 용해시킨다. 그 다음 배치를 물로 채우고 멸균 미세 기공 필터를 통해 10 mL 멸균 호박색 유리병 (유형 1) 내로 여과시키고 멸균천 및 마개로 밀봉한다.
실시예 76
시럽
활성 성분을 글리세롤 및 대부분 정제수의 혼합물에 용해시킨다. 나트륨 벤조에이트 수용액을 이 용액에 첨가하고 솔비톨 용액 및 마지막으로 향미제를 첨가한다. 정제수로 체적을 채우고 잘 혼합한다.
실시예 77
좌약
위텝솔 H15 의 1/5 를 최대 45 ℃ 의 증기 - 자켓 팬에서 녹인다. 활성 성분을 200 μM 시브를 통해 체로 치고 부드러운 분산액이 얻어질 때까지 절단부가 구비된 실버슨 (Silverson) 을 사용하여 혼합하면서 용융 기재에 첨가한다. 혼합물을 45 ℃ 로 유지하면서, 잔여 위텝솔 H15 를 현탁액에서첨가하고 교반시켜 균질 혼합물을 만든다. 전체 현탁액을 250 μM 스테인레스 스틸 스크린을 통과시키고 계속 교반하면서 40 ℃ 로 식힌다. 38 ℃ ∼ 40 ℃ 의 온도에서 혼합물 2.02 g 을 적당한, 2 mL 가소성 주형내로 채운다. 좌약을 실온에로 식한다.
실시예 78
페서리
상기 성분을 직접 혼합하고 생성된 혼합물을 직접 압축하여 페서리를 제조한다.
실시예 79
중추 근이완제 활성
식 (I) 화합물의 중추 근이완제 활성은 K.O. Ellis 및 J. F. Carpenter, Neuropharmacol, 13, 211 (1974) 에 의해 서술된 시험에 근거한 스트라우브 테일 시험 (Straub tail test) 을 사용하여 측정한다.
스트라우브 테일 시험 결과를 mg/kg 으로 ED50으로서 보고한다. ED50은 마우스의 50 % 에 있어 스트라우브 테일을 예방하는 화합물 투여량으로서 정의된다. 평가 60 분전에 화합물을 경구 위관 영양법에 의해 투여한다.
상기 화합물의 부작용 효능은 G.D. Novak 및 J.M.-Zwolshei, J. Pharmacological. Methods, 10, 175 (1983) 에 의해 서술된 바의 마우스 로트로드 시험 (mouse rotorod test) 을 사용하여 측정한다. 로토로드 결과는 mg/kg 으로 ED50으로서 보고되어 있다. ED50은 동물중 50 % 가 11 r. p. m. 으로 회전하는 실린더 상에 위치를 유지하지 못하도록 하는 투여량이다.
몰핀 - 유발 스트라우브 테일의 안타고니즘은 중추 근이완제 효능을 반영하는 한편, 로토로드 시험의 부전은 진정 작용 및 운동 실조증을 반영한다. 로토로드 부전 대 몰핀 - 유발 테일의 안타고니즘의 비율 측정은 중추 근이완제의 부작용 부담을 평가하는 수단이다 (G. D. Novak, Drug Dev. Res., 2, 283 (1982)).
실시예 80
항경련제 활성
식 (I) 화합물의 항경련 활성은 Mehta 일동, J. Med. Chem., 24, 465 (1981) 에 의해 평가했다.
항경련 활성은 mg/kg 으로 ED50으로서 보고되어 있다. 최대 전기쇼크 - 유발 경련에 대한 예방 ED50은 동물들중 50 % 가 뒷다리 신장이 예방되는 투여량이다. 메트라졸 - 유발 경련에 대한 예방 ED50은 동물들중 50 % 가 경련이 예방되는 투여량이다.
MES - 최대 전기 쇼크
MET - 메트라졸
실시예 81
불안제거 활성
일반식 (I) 화합물의 불안제거 활성은 Pollard 및 Howard, Psychopharmacology, 62, 117 (1979) 에 의해 변형된 바의 Geller 및 Seifer, J. Psychopharmacolgia, 1, 482 (1960) 의 방법을 사용하여 측정했다. 임상적으로 효능있는 불안제거제는 처한 반응을 증가시킨다. 본 화합물의 불안제거 활성은 래트 (MED) 에 있어 처한 반응을 유의하게 증가시키는데 필요한 최소 투여량으로 보고되어 있다.
MED - 최소 유효 투여량
실시예 82
항염증 활성
식 (I) 화합물은 R. Vinegar, J. F., Traux, 및 J. L. Selph (Pro. Soc. Exp. Biol, Med. 143 : 711 ∼ 714, 1973) 에 서술된 바의 개량된 카라게난 흉막염 측정 검사법을 사용하여 입증된 항염증 활성을 가지고 있다. 이 실험에 사용된 쥐는 무게가 160 ∼ 180 g 인 루이스 숫컷으로 5 마리가 하나의 군을 구성한다. 시험 화합물은 50 mg 의 카라게난을 흉막내 주사하기 0.5 시간전에 위간을 통한 강제적인 경구투여에 의해 절식시킨 쥐에게 공급된다. 4 시간후 흉막 삼출물을 수집하여 부종의 부피와 세포수를 측정한다. ED50값을 선형 회귀 분석에 의해 추정하였는데, 이 값은 쥐의 흉막강내 카라게난에 의해 유도된 세포 축척과 부종형성을 50 % 억제하는 특정 약물의 투여량이다.
실시예 83
확정된 아쥬반트 관절염
식 (I) 의 화합물은 또한 쥐에서 확정된 아쥬반트 유도 다발성 관절염의 억제에 의해 입증된 만성 항염증 활성을 나타낸다. 이 시험절차는 R. Vinegar, J. F. Truax, J. L. Selph, A. Lea, 및 P. R. Johnston (J. Immunopharmacol. 1 : 497 - 520, 1979) 에 의해 상세하게 기재되어 있다. 이 연구에 사용된 쥐는 최초 무게가 190 ±10 g 인 암컷 루이스 쥐이다. 관절염에 걸린 쥐를 각 6 마리로 구성되는 치료군에 배당한다.
아쥬반트를 주입한 후 21일째 먹이를 섭취한 쥐에게 위관을 통해 강제적으로 약물을 경구 투여한다; 치료는 28 일까지 계속한다. 관절염 병변의 발생빈도와 증세를 H. L. F. Currey 와 M. Ziff (J. Exp. Med 121 : 185 ∼ 203, 1968) 에 의해 기술된 개량된 평가방법을 사용하여 평가한다. 하기에 요약한 것처럼 홍반, 부종 및 관절강직에 대해 좌우관절을 평가하였다.
쥐 1 마리당 가능한 최고 평점은 40 이다. 실험 결과를 일방적인 ANOVA 로 분석한 다음, Newman - keuls 시험을 사용한 치료효과 대 미치료 관절염 대조군의 추후비교에 의해 분석한다. 각 약물 치료군의 억제 퍼센트는 관절염 대조군에 관한 평균 값으로부터 계산된다. 실시예 5 번의 화합물은 50 mg/kg 으로 b. i. d. 투여된 확정된 아쥬반트 관절염에 걸린 쥐에서 22, 25 및 27 일째 현저하게 (p < 0.01) 관절염 평점을 저하시킨다. 비장의 무게와 플라즈마 피브리노겐을 27 일째 치사시킨후 측정하였는데, 이 또한 현저하게 감소되었다 (p < 0.01).
실시예 84
가벼운 무통증
식 (I) 의 화합물은 R. Vinegar, J. F. Truax, J. L. Selph 및 P. R. Johnston (J. Pharmacol. Meth., 23 : 51 - 61, 1990) 에 의해 기술된 개량된 트립신 유도 쥐 뒷다리 통각 과민 측정검사법을 사용하여 입증된 바의 가벼운 무통증 활성을 활성을 가지고 있다. 이들 연구에서 사용된 쥐는 무게가160 내지 180 g 인 루이스 숫컷이며, 5 ∼ 6 마리가 하나의 군에 배당된다.
한쪽 뒷다리에 250 mg 의 트립신을 하부 발바닥에 주사하기 0.5 시간전에 절식시킨 쥐에게 시험 화합물을 위관을 통해 강제적으로 경구투여한다. 한 시간후 주사된 뒷다리 중족골 부위상에 F - 형 기계력 클램프를 사용하여 쥐에 대한 통각 과민을 평가한다. 4 초간의 최대 잠복기를 허용하면서 잠복기 (초) 대 통각 반응 (음성 또는 도약) 을 측정한다. 선형 회귀 분석에 의해 ED50값을 추산하였는데, 이 값은 (4 초 - 통제 잠복기) - (4 초 - 시험 잠복기)/4 초 - 통제 잠복기 ×100 의 식을 사용하여, 특정 약물의 잠복기 반응을 50 % 억제하는 투여량이다.
실시예 85
강한 무통증
식 (I) 의 화합물은 지절골 무통 측정 검사법 [R. Vinegar, J. F. Truax, J. L. Selph 및 P. R. Johnston (J. Pharmacol. Meth. 23 : 51 - 61, 1990) 에 의해 기술된 개량된 트립신 유도 쥐 뒷다리 통각 과민 측정 검사법] 을 사용하여 입증된 강한 무통증 활성을 가지고 있다. 이 연구에 사용된 쥐는 무게가 160 내지 180 g 인 루이스 숫컷으로, 5 내지 6 마리로 구성된 하나의 군에 배당된다. 지절골 무통 측정검사법은 절식된 쥐에게 시험 화합물을 위관을 통해 강제적으로 경구 투여하는 무통 시험법 (통각과민은 아님) 이다. 한시간후 F 형 기계적 클램프를 통각 반응 (음성 또는 도약) 한쪽 후지의 지절골에 적용시킨다. 3 초간의 최대 허용시간을 가지고 잠복기 (초) 대 통각 반응을 측정한다. 선형 회귀분석으로 ED50값을 추산하는데, 이 값은 (3 초 - 통제 잠복기) - (3 초 - 시험 잠복기)/3 초 - 통제 잠복기 ×100 의 식을 사용하여 특정 약물의 잠복기 반응을 50 % 억제하는 투여량이다.
실시예 86
독성 데이타
(i) 실시예 1 의 화합물
단일 투여량 (15, 45, 100 또는 250 mg/kg) 을 4 마리의 절식되지 않은 수컷 CD - 1 생쥐 (찰스 리버) 의 군에 위관을 통해 강제적으로 경구 투여한다. 최대 허용 투여량은 250 mg/kg 이상으로 투약후 7 일내 어떠한 치사도 일어나지 않았다.
(ii) 실시예 5 의 화합물
단일 투여량 (5, 15, 40, 100, 250, 500 또는 1000 mg/kg) 을 4 마리의 절식되지 않은 수컷 CD - 1 생쥐 (찰스 리버) 의 군에 위관을 통해 강제적으로 경구 투여한다. 최대 허용 투여량은 1000 mg/kg 이상으로, 투약후 7 일내 어떠한 치사도 일어나지 않았다.

Claims (29)

  1. 하기식 (I) 의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 :
    (식중, R1, R2, R3및 R4는 각각 수소 및 플루오로로부터 선택되고, 하나 내지 두개는 플루오로이며;
    R5는 수소 및 C1∼ C4알킬로부터 선택되고, R6은 수소, C1∼ C4알킬 및 히드록시로부터 선택되거나, 또는, R5및 R6은 고리 탄소와 함께 카르보닐기를 형성하고;
    R7은 수소 및 히드록시로부터 선택되며;
    R8및 R9는 각각 수소, C1∼ C4알킬 및 시클로 (C3또는 C4) 알킬로부터 선택되거나 질소와 함께 모르폴리노기를 형성한다).
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4가 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R5가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R6이 수소 또는 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R7이 수소 또는 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R8및 R9가 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R2및 R4가 모두 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물 혹은 이의 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (E)-2-(6-플루오로-3-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드;
    (E)-N-시클로프로필-2-(6-플루오로-3-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드;
    (E)-2-(6-플루오로-3,3-디메틸-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드;
    (E)-N-시클로프로필-2-(6-플루오로-3-에틸-1-인다닐리덴)아세트아미드;
    (E)-N-시클로프로필-2-(5,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드;
    (E)-2-(5,6-디플루오로-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드;
    (E)-2-(5,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드;
    (E)-2-(5,7-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드;
    (E)-N-시클로프로필-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드;
    (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)-N-이소프로필아세트아미드;
    (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)-N,N-디메틸아세트아미드;
    (Z)-2-(4,6-디플루오로-2-히드록시-1-인다닐리덴)아세트아미드;
    (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)-아세트아미드;
    (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)-아세트아미드;
    (Z)-2-(6-플루오로-2-히드록시-1-인다닐리덴)아세트아미드;
    (E)-2-(6-플루오로-3,3-디메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드;
    (E)-2-(6-플루오로-3-에틸-1-인다닐리덴)-N,N-디메틸아세트아미드;
    (E)-2-(6-플루오로-3-히드록시-1-인다닐리덴)아세트아미드; 또는
    (E)-2-(4,6-디플루오로-3-히드록시-1-인다닐리덴)아세트아미드.
  12. 제 11 항에 있어서, (E)-2-(6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, (E)-2-(4,6-디플루오로-3-히드록시-1-인다닐리덴)아세트아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서, (E)-2-(4,6-디플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서, (Z)-2-(6-플루오로-2-히드록시-1-인다닐리덴)아세트아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 11 항에 있어서, (Z)-2-(4,6-디플루오로-2-히드록시-1-인다닐리덴)아세트아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 11 항에 있어서, (E)-2-(6-플루오로-3-히드록시-1-인다닐리덴)아세트아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 인간을 포함한 포유류에서,
    a) 비정상적으로 상승된 골격근 긴장과 관련된 증세;
    b) 경련 상태와 관련된 증세;
    c) 불안;
    d) 통증; 또는
    e) 염증 증세의 의약적 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제 18 항에 있어서, 비정상적으로 상승된 골격근 긴장이 경련성, 과긴장성 또는 과운동성 증세인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서, 비정상적으로 상승된 골격근 긴장이 골격근 경련인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, 골격근 경련이 하부 등통과 연관되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서, 근육 경련이 경련, 근염, 척추염, 뇌성마비, 대뇌혈관 질환 또는 다발성 경화증과 연관되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 19 항에 있어서, 상기 증세가 척수 손상, 파킨슨병, 콜레라, 관절염, 아테토시스, 간질지속상태 또는 파상풍인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 18 항에 있어서, 염증 증세가 염증 관절염 증세인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, 염증 증세가 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 통풍 관절염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 18 항에 있어서, 염증 증세가 비관절성 염증 증세인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 20 항에 있어서, 비관절성 염증 증세가 헤르니아/열상/탈출증 추간 디스크 증상, 점액낭염, 건염, 건초염, 피브로미알지아(fibromyalgia) 증상, 그리고 인대 염좌 및 국부적 근골격 좌상과 관련된 기타 염증 증세인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 혹은 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 이들을 위한 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  29. 하기 식 (II) 의 화합물을 아민 NR8R9(식중, R8및 R9는 제 1 항에 정의된 바와 같다) 또는 이의 적당한 유도체와 반응시키는 것으로 이루어진, 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물 및 이의 염 및 용매화물의 제조 방법:
    [식중, R1내지 R7및 X 는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Z 는 할로겐, 활성 에스테르, 혼합 무수물 또는 C1∼6알콕시로부터 선택된 유리기이다).
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