JPH09512813A - アミド誘導体およびそれらの治療用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 特に、主要な筋肉弛緩薬のような医薬における用途、および不安、炎症、関節炎および痛みの治療または予防における用途を有する、新規な炭素環式アミド、およびそれらの塩、溶媒和物もしくは生理学的に活性な誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】 アミド誘導体およびそれらの治療用途 本発明は、置換炭素環式アミド、これらを含有する医薬組成物、これらの製造 法、およびこれらの治療への、特に筋肉弛緩薬としての用途に関する。 多くの臨床的に有効な筋肉弛緩薬および抗痙攣薬の主な制限的副作用は、受容 者の鎮静および運動不能を引き起こすことであり、このことがこれらの化合物の 有用性を厳しく限定している。同様な副作用は、不安の治療に用いられる薬剤、 例えばベンゾジアゼピンに見られる。これらの作用は一時的であるかもしれない が、そのような治療中の患者は車を運転したりまたは特定の職業にたずさわるこ とができないことがしばしばある。 我々はこのたび、筋肉弛緩活性を有するが、公知の筋肉弛緩薬に見られる鎮静 および運動不能副作用がより少ない、新規な炭素環式アミドを見いだした。 これに応じて、本発明は次の新規化合物を提供するものである： （Ｅ）−２−（４−クロロ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（４−メチル−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−１−（−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチル）ピロリジン （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−フェニルアセトアミ ド （Ｅ）−１−（２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチル）アゼチジ ン （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ ルアセトアミド （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ニトロオキシ−１−インダニリデン）アセト アミド （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−（２−ヒドロキシエ チル）アセトアミド （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−メトキシ−１−インダニリデン）アセトアミ ド （Ｚ）−２−（２，３−ジブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセト アミド （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）チオアセトアミド （Ｅ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセ トアミド （Ｚ）−２−（２−アセトキシ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトア ミド （Ｚ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−（２−ヒドロ キシエチル）アセトアミド （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−メチル−１−インダニリデン）アセト アミド （Ｅ）−２−（６−シアノ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｚ）−２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１−インダニリデン）アセト アミド （Ｅ）−２−（６−ブロモ−１−インダニリデン）−Ｎ−シクロプロピルアセト アミド （Ｅ）−２−（６−ブロモ−１−インダニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド （Ｅ）−２−（６−メトキシ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド （Ｅ）−２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メト キシ−１−ナフチリデン）アセトアミド （Ｅ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−ナフチリデン）アセトアミド （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メト キシ−１−ナフチリデン）アセトアミド （Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ− １−ナフチリデン）アセトアミド （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−ナフチリデン）プロピオンアミド （Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデ ン）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデ ン）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド （Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−２，２−ジメチル−１−ナフチリデン）アセトアミド （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−２，２−ジメチル−１−ナフチリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデ ン）アセトアミド （Ｅ）−１−（２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ チリデン）アセチル）アゼチジン （Ｅ）−１−（２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ チリデン）アセチル）ピロリジン （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メチ ル−１−ナフチリデン）アセトアミド （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メト キシ−１−ナフチリデン）アセトアミド （Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ チリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド （Ｚ）−２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド （Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メト キシ−１−ナフチリデン）アセトアミド （Ｚ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−ナフチリデン）アセトアミド （Ｚ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデ ン）−Ｎ−フェニルアセトアミド （Ｅ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４− イリデン）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド （Ｅ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４− イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド （Ｅ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４− イリデン）アセトアミド （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオ ピラン−４−イリデン）アセトアミド （Ｅ）−Ｎ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−イリ デン）−Ｎ−メチルアセトアミド （Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−イリデン ）アセトアミド （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミド 並びに、これらの塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体。 本発明の化合物の他の用途は、 − 不安、 − 炎症、 − 関節炎、および − 痛み（痛覚） を伴う症状の治療および予防である。 ここで使用する用語において： ａ） ”生理学的機能性誘導体”とは、ヒトのような受容者に投与したときに、 上記化合物またはその活性代謝産物もしくは残分を（直接的または間接的に）提 供することができる、エステルのような本発明の化合物の他のいかなる生理学的 に許容される誘導体も意味する。 ｂ） ”塩”とは、以下でさらに限定するような酸付加物また塩基性塩を意味す る。 ｃ） ”溶媒和物”とは、本発明の化合物とその溶媒との限定された割合での組 み合わせを意味する。 本発明の化合物は様々な幾何学的異性体の形でも、およびそれらのどのような 割合の混合物としても存在しうることは明らかである。本発明の範囲には、本化 合物の個々のＥおよびＺ異性体、並びにそのような異性体のいかなる割合の混合 物をも含めた、幾何学的異性体または幾何学的異性体の混合物が包含される。本 発明の好ましい化合物は、エキソ二重結合に隣接する基とカルボニル基とがエキ ソ二重結合の反対の位置にある化合物である。本発明の化合物は、１つ以上の炭 素中心がキラルの形で存在しうる。本発明の範囲には、他の光学異性体を実質的 に含まない、すなわち他の光学異性体の含有率が５％未満の、予想される各光学 異性体、並びにそれらのラセミ混合物を含めた１種以上の光学異性体のいかなる 割合の混合物も包含される。本発明の特定の化合物が、光を化合物の試料に通し たとき、面の回転方向によって偏光する、光学的対掌体の形で存在しうることは 、当業者にとって明らかなことである。個々の光学異性体並びにそのような異性 体のいかなる割合の混合物も本発明の範囲に入ると考えられる。 薬学的に許容される塩は本発明の範囲内にあり、元の（すなわち、基本）化合 物よりもはるかに水溶性であるため、特に医学的用途に適している。そのような 塩は薬学的に許容される陰イオンまたは陽イオンを有していなければならないこ とは明らかである。本発明の化合物の薬学的に許容される適した酸性付加塩には 、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸お よび硫酸、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エ タンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、 ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−ト ルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸から誘導されるものが含まれ る。医学的な目的には、塩化物塩が特に好ましい。適した薬学的に許容される塩 基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウ ム塩、並びに、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムおよびカルシウム塩が 含まれる。 薬学的に許容されない陰イオンを有する塩も、薬学的に許容される塩の製造ま たは精製に有用な中間体としておよび／またはin vitroで用いるような非治療的 用途のために本発明の範囲に入る。 治療のためには、本発明の酸付加塩および塩基性塩が生理学的に許容されるも のである（すなわち、これらは生理学的に許容される酸または塩基から誘導され る塩である）。しかしながら、生理学的に許容されない酸または塩基の塩にも本 化合物の製造または精製におけるような用途を見いだしうる。生理学的に許容さ れる酸および塩基から誘導されたものであっても、またはそうではなくても、全 ての酸および塩基塩は本発明の範囲に入ると考えるべきである。 本発明の別の態様は、本発明の化合物のプロドラッグである。そのようなプロ ドラッグは生体内で代謝されて、本発明の化合物となることができる。これらの プロドラッグは単独で活性であったり、または活性でなかったりする。 本発明の化合物は、痙攣、緊張過度および運動過剰の状態における骨格筋の弛 緩に特に有用である。特に本発明の化合物は、激しい活動によって引き起こされ る骨格筋の痙攣、例えば下部背痛の治療および症状の軽減に用いることができる 。本発明の化合物はまた、脊髄損傷、振せん麻痺、舞踏病、関節炎、アテトーシ ス、てんかん重積持続状態およびテタヌスのような症状の治療、そして特に痙攣 、筋炎、脊椎炎、脳性麻痺、脳血管性疾患および多発性硬化症のような症状にお ける筋肉痙攣の軽減に用いることもできる。本化合物はまた手術前の筋肉弛緩薬 として使用することもできる。 本発明の化合物を用いうる痙攣性の状態には、大発作、小発作、精神運動てん かんおよび病巣発作が含まれる。本発明の化合物はまた、一般的な不安疾患、脅 迫疾患、パニック疾患、恐怖不安、分離不安および外傷後ストレス疾患を含めた 不安の治療に使用することもできる。 本発明の化合物はそれらの鎮痛活性によって、痛み、例えば炎症および／また は外傷に伴う痛みの調節に有用である。従って、本発明の化合物は穏やかなおよ び強力な鎮痛薬としての用途を有する。 本発明の化合物はまた、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛 風性関節炎を含めた炎症性関節炎の症状、並びに、ヘルニア様／破裂／脱出椎間 板症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋肉痛症候群、靭帯捻挫および局所 的筋骨格捻挫に伴う他の炎症を含めた非関節性炎症の症状の症状の治療に使用す ることもできる。本発明の化合物は、他の抗炎症薬、例えばイブプロフェン、ナ プロキセンまたはアスピリンと比較して、潰瘍の発生が少ないことは特に注目さ れる。 本発明の化合物はまた抗不安薬としても有用である。 本発明の別の態様には次のものが包含される： （ａ） 特に、異常に高まった筋肉の緊張状態、痙攣状態、不安、炎症、関節炎 または痛みに伴う臨床的症状の予防または治療における、治療薬薬として使用す るための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしく は生理学的機能性誘導体。 （ｂ） 本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは 生理学的機能性誘導体、それらのための少なくとも１種の薬学的に許容される担 体、および任意に１種以上の他の生理学的に活性な薬剤を含む医薬組成物。 （ｃ） ホスト、例えばヒトを含めた哺乳動物に、治療に有効な量の本発明の化 合物を投与することよりなる、ホストの異常に高まった筋肉の緊張状態、痙攣状 態、不安、炎症、関節炎または痛みに伴う症状を予防または治療する方法。 （ｄ） 異常に高まった筋肉の緊張状態、痙攣状態、不安、炎症、関節炎または 痛みに伴う症状の予防または治療用薬剤の製造のために用いる、本発明の化合物 の使用。 （ｅ） 本発明の化合物およびそれらの中間体（ここで定義するようなそれらの 塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を含む）の製造法。 上記化合物は、異常に高まった筋肉の緊張状態に伴う症状を治療するための他 の治療薬と組み合わせて用いてもよい。そのような他の治療薬には鎮痛剤、例え ばコデイン、アセトアミノフェン、フェナセチンまたはイブプロフェンが含まれ る。本発明の化合物はまた、炎症、関節炎および／または痛みに伴う症状を治療 するための他の治療薬と組み合わせて用いることもできる。そのような他の治療 薬の例は鎮痛薬、例えばコデイン、オキシコドン、アセトアミノフェン、フェナ セチンまたはイブプロフェン；抗関節炎薬、例えばメトトレキセートまたはアザ チオプリン；およびうっ血除去薬、例えばエフェドリンまたはシュードエフェド リンである。 本発明はさらに、口、直腸、鼻、局所（口内および舌下を含む）、膣および非 経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）を含めた適当なルートによって 治療のために投与しうる、ここでは活性成分とも呼ばれる本発明の化合物の医薬 組成物を提供する。また、好ましいルートは、受容者の症状および年令、疾患の 性質、並びに選択される活性成分で変わることは明らかなことである。 筋肉の高い緊張状態、炎症、関節炎および／または痛みの治療のために必要な 個々の活性成分の量は、もちろん、治療すべき症状の重症度および受容者の個性 を含めた多くのファクターによって決まり、最終的には担当の医者の判断による 。 一般に、本発明の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは生理学的機能 性誘導体の上記症状に適した（基本化合物として推定した）投与量は０．０５− １００ｍｇ／ｋｇ受容者の体重／日、好ましくは０．１−５０ｍｇ／ｋｇ体重／ 日、最も好ましくは０．５−２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、最適には１−１０ｍｇ／ ｋｇ体重／日である。所望の投与量は、１日を通じて適切な間隔で２、３、４、 ５、６またはそれ以上に分けて投与するのが好ましい。これらの小分けにした投 与量は、例えば１回の単位投与形当たり１−１５００ｍｇ、好ましくは５− １０００ｍｇ、最も好ましくは１０−７００ｍｇの活性成分を含有する、単位投 与の形で投与してもよい。 活性成分は単独で投与することもできるが、医薬組成物とするのが好ましい。 本発明の組成物は、上で定義したような少なくとも１種の活性成分と、それらの ための１種以上の許容される担体、および任意の他の治療薬とを含む。各担体は 本組成物の他の成分と適合性であり、かつ受容者に有害でないという意味で、“ 許容される”ものでなければならない。 組成物は、例えば口、直腸、鼻、局所（口内および舌下を含む）、膣および非 経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものである。組成 物は単位投与形で提供するのが好都合であり、薬業界で周知のどのような方法で 製造してもよい。そのような方法には、活性成分と、１種以上の添加成分を構成 する担体とを混合する工程が含まれる。一般に、組成物は、活性成分と、液体担 体または微粉砕固体担体またはこれらの両者とを均一に混合し、そして、必要な らば、次に生成物を造形することによって製造される。 経口投与に適した本発明の組成物は、所定量の活性成分を各々含有するカプセ ル、カシェ剤または錠剤のような個別の単位として；粉剤または顆粒剤として； 水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油の液体エマ ルジョンまたは油中水の液体エマルジョンとして提供しうる。活性成分はまた、 ボーラス剤、舐剤またはパスタ剤としても提供しうる。 錠剤は、任意に１種以上の添加成分と共に圧縮または成形することによって製 造しうる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のようなさらさらした形の活性成分を、 結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、錠剤分解物質（例えば、ナトリウムデンプン グリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、 界面活性剤または分散剤を任意に混合して、適当な機械で圧縮することによって 製 造しうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当 な機械で成形することによって製造しうる。錠剤は被覆しても、または刻み目を 入れてもよく、そして、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放 出特性となるように様々な割合で用いて、活性成分が徐々に放出されたりまたは 調整放出されるように調製してもよい。錠剤は、腸内分解性被覆を施して、胃以 外の腸の部分で放出するようにしてもよい。 上記のような経口使用に適した組成物にはまた、胃酸を中和するための緩衝剤 を含有させてもよい。そのような緩衝剤は、弱酸または塩基とそれらの共役塩と が混合したような様々な有機または無機の薬剤から選択しうる。 口への局所投与に適した組成物には、香味基剤、通常は蔗糖およびアラビアゴ ムまたはトラガカント中の活性成分よりなるロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリ ン、または蔗糖およびアラビアゴムのような不活性基剤中の活性成分よりなるト ローチ；並びに、適当な液体担体中の活性成分よりなるうがい薬等がある。 直腸投与用の組成物は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩よりなる適当 な基剤を含む座薬として提供しうる。 膣投与に適した組成物は、活性成分の他に、当業界で公知の適切な担体を含む ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲルパスタ、泡状物またはスプレー製剤とし て提供しうる。 非経口投与に適した組成物は、組成物を受容者の血液と等張性にする酸化防止 剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含有していてもよい、水性および非水性等張 性滅菌注入溶液；化合物を血液成分または１つ以上の器官に対する標的にする、 リポソームまたは他の微細粒子系としての、懸濁化剤および増粘剤を含有してい てもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。組成物はアンプルおよびバイ アルのような１回分または多数回分の投与量を密閉した容器の形で提供してもよ く、使用直前に注入用水のような滅菌液体担体の添加のみを必要とする冷凍乾燥 （凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。その場ですぐ注入する溶液および懸濁液は 、前に記載の種類の滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から製造してもよい。 経皮投与に適した組成物は、長期間受容者の表皮にしっかり接触し続けるのに 適した分離パッチとして提供しうる。そのようなパッチは、活性化合物を、この 配合物に対して０．１−０．２Ｍ濃度のような緩衝化されていてもよい水溶液と して含有しているのが適している。１つの具体的な可能性として、活性化合物は 、Pharmaceutical Research，3(6)，318（1986）に一般に記載のようなイオン導 入法によってパッチから放出してもよい。 好ましい単位投与組成物は、１日の投与量または上記のような１日分を小分け した単位投与量、または適当に分けた投与量の活性成分を含有するものである。 上に詳記した成分の他に、本発明の組成物は問題の組成物のタイプに関して当 業界で一般的な他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、甘味剤、増粘剤、風味剤 のような経口投与に適したものを含有していてもよいことは無論のことである。 本発明の化合物は、どのような一般的な方法でも製造することができ、本発明 では、例えば、下記の方法によって製造してもよい。実施例１ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ａ） ３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸の製造 ４−フルオロ桂皮酸（３００．０ｇ、１．８mol、アルドリッチ）および５％ パラジウム担持炭素（９．０ｇ）のエタノール（３Ｌ）中の混合物を大気圧およ び室温で４．５時間水素添加した。混合物をセライト（珪藻土）に通して濾過し 、濾液を真空中で濃縮して２７５．１ｇ（９１％）の３−（４−フルオロフェニ ル）プロピオン酸を白色固体として得た；融点８６−８８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆）：ｄ １２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），７．０７−７．２９ （ｍ，４Ｈ，Ａｒ），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ），２．５２（ｔ，２Ｈ ， ＡｒＣＨ₂）。 分析値：Ｃ₉Ｈ₉ＦＯ₂として計算された理論値：Ｃ，６４．２８；Ｈ，５．３ ９。実測値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，５．４２。 ｂ） ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロリドの製造 ３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（２７５．１ｇ、１．６mol）お よび塩化チオニル（３００ｍＬ、４．１mol）の混合物を３時間、還流加熱し、 室温に冷却し、アスピレーター真空下で蒸留して、２８７．６ｇ（９６％）の３ −（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロリドを淡いピンク色の油状物とし て得た；沸点１２０−１２２℃／１５ｍｍＨｇ；ＩＲ（ニート）１７９３．１５ １１ｃｍ^-1；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．０４−７．３２（ｍ，４Ｈ， Ａｒ），２．５０−２．８９（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ₂）。 分析値：Ｃ₉Ｈ₈ＣｌＦＯとして計算された理論値：Ｃ，５７．９３；Ｈ，４． ３２；Ｃｌ，１９．００。実測値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．３４；Ｃｌ，１８ ．９０。 ｃ） ６−フルオロ−１−インダノンの製造 ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロリド（２８７．６ｇ、１．５ mol）のジクロロメタン（１．４Ｌ）溶液を、窒素下、塩化アルミニウム（２２ ６．０ｇ、１．７mol、アルドリッチ）のジクロロメタン（２．２Ｌ）中の氷冷 機械撹拌懸濁液へ３時間滴加した。得られた黄色がかった黒色溶液を５時間還流 し、室温に冷却した。溶液を水（２Ｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２Ｌ）、水（ ２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で連続洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色固体（２２９．１ｇ、９９％）を得た。固体 をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶して、２１５．７ｇ（９３％）の６−フ ルオロ−１−インダノンをオフホワイトの結晶として得た；融点５７−５９℃； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．３６−７．６６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）， ２．６５−２．７２，３．０６−３．１０（２ｍ’ｓ，４Ｈ，２ＸＣＨ₂）。 分析値：Ｃ₉Ｈ₇ＦＯとして計算された理論値：Ｃ，７１．９９；Ｈ，４．７０ 。実測値：Ｃ，７１．９４；Ｈ，４．７２。 ｄ） ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチルの製 造 ６−フルオロ−１−インダノン（５．０ｇ、３３．３mmol）、ブロモ酢酸エチ ル（８．３ｇ、５０．０mmol、アルドリッチ）、活性亜鉛粉末（３．２ｇ、５０ ．０mmol、マリンクロット; Org．Synth.，Coll．Vol.6，290，1988）およびヨ ウ素の数個の結晶のジエチルエーテル−ベンゼン（１：１、１００ｍＬ）中の混 合物を窒素下、２４時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し た。ジエチルエーテル中の残留物を過剰の希水酸化アンモニウムと共に激しく撹 拌し、乾燥し、濃縮して、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニ ル）酢酸エチルをコハク色の油状物（７．６ｇ、９７％）として得た；ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ６．９９−７．２４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．３８（ｓ ，１Ｈ，ＯＨ），４．００（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃）、２．６４−２．９２（ｍ ，４Ｈ，２ＸＣＨ₂），２．４５−２．５４，２．０５−２．１４（２ｍ’ｓ， ２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ），１．０８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 分析値：Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＦＯ₃として計算された理論値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，６． ３５。実測値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，６．３９。 ｅ） ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチルの製 造 酢酸エチル（１．８ｇ、２０mmol）を、窒素下、リチウムビス（トリメチルシ リル）アミドのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、アルドリッチ）中の撹拌冷却（ ドライアイス−アセトン浴）１Ｎ溶液に滴加した。１５分後、６−フルオロ−１ −インダノン（３．０ｇ、２０mmol）のテトラヒドロフラン（２０ｎＬ）溶液 を滴加し、得られた混合物を１時間撹拌した（ドライアイス−アセトン浴）。塩 酸（２０ｍＬ）の１Ｎ溶液を加え、混合物を室温に温めた。有機相を分離し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色油状物（５．３ｇ）を得 た。混合物を、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１）からジクロロメタンへの直 線勾配を溶離剤として用いるＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ６０（シリカゲル）上でのク ロマトグラフィーにかけた。２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ ニル）酢酸エチルのみを含有するフラクションをまとめ、真空中で濃縮して３． １ｇ（６５％）の無色油状物を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ６．９８− ７．２７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．４０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０１(ｑ，２ Ｈ，ＯＣＨ₂)，２．６４−２．９６(ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ₂)，２．４４−２．５ ７(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，２．０４−２．１８(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，１．１２（ｔ，３ Ｈ，ＣＨ₃）。 分析値：Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＦＯ₃として計算された理論値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，６． ３５。実測値：６５．４４；Ｈ，６．３８。 ｆ） ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸の製造 ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル（４４． ０ｇ、０．１８mol）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１８０ｍＬ）および無水エタノ ール（２８０ｍＬ）の混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮 し、Ｈ₂Ｏで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を希塩酸で酸性化（ ｐＨ３）し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層をブラインで洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２−（６−フルオ ロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸をコハク色の油状物として得られる （３７．７ｇ、１００％；注：この化合物は、トリフルオロ酢酸とすぐに反応さ せないと、室温に放置時に自然に脱水してオレフィンの混合物となる）；ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ １１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）， ６．７５−７．０５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）， ２．２２−２．６９，１．７７−１．９５（２ｍ’ｓ，６Ｈ，３ＸＣＨ₂）。 分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＦＯ₃として計算された理論値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，５． ２７。実測値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，５．３０。 ｇ） ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸リチウムの 製造 ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル（２．０ ｇ、８．４mmol）、１Ｎ水酸化リチウム（８．４ｍＬ）および無水エタノール（ １３．０ｍＬ）の混合物を１８時間、室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し 、Ｈ₂Ｏで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を真空中で濃縮し、ト ルエン（１００ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮して、２−（６−フルオロ−１− ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸リチウムを白色固体（１．４ｇ、７７％）と して得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ８．９０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６． ８８−７．１８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），２．５５−２．８３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ ），２．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ），１．８８−２．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ）。分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₀ＦＬｉＯ₃・０．１５Ｈ₂Ｏとして計算された理論値：Ｃ ，６０．３７；Ｈ，４．７４。実測値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，４．７０。 ｈ） （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸の製造 トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ− １−インダニル）酢酸リチウム（０．５ｇ、２．３mmol）のジクロロメタン（１ ３．５ｍＬ）中の撹拌冷却（氷−メタノール浴）懸濁液に加えた。１５分後、混 合物を真空中で濃縮し、得られた白色固体を水性アセトンから再結晶して、混融 点（２０３−２０５℃）およびＮＭＲによると実施例１ｉの化合物と同一の（Ｅ ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸を白色結晶（０．３２ ｇ、７３％）として得た。 分析値：Ｃ₁₁Ｈ₉ＦＯ₂として計算された理論値：Ｃ，６８．７５；Ｈ，４．７ ２。実測値：Ｃ，６８．６７；Ｈ，４．７５。 ｉ） （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸の製造 トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ− １−インダニル）酢酸（３７．５ｇ、０．１８mol）のジクロロメタン（９００ ｍＬ）中の撹拌冷却（氷−メタノール浴）溶液に加えた。１５分後、混合物を真 空中で濃縮して、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸を黄 色がかった黄褐色固体（３３．０ｇ、９５％）として得た；融点２０３−２０５ ℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ １２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ） ，７．１６−７．６５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），６．３７（ｔ，１Ｈ，＝ＣＨ），２ ．９４−２．９８，３．１５−３．２０（２ｍ’ｓ，４Ｈ，２ＸＣＨ₂）；定常 状態ｎＯｅ：６．３７ｄで照射、７．６５ｄで２４％ｎＯｅを観察した。 分析値：Ｃ₁₁Ｈ₉ＦＯ₂として計算された理論値：Ｃ，６８．７５；Ｈ，４．７ ２。実測値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，４．６８。 ｊ） （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロリドの 製造 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸（３８４ｍｇ、２mm ol）のベンゼン（１０ｍＬ）中の氷冷撹拌懸濁液を、塩化オキサリル（７６０ｍ ｇ、６mmol）で処理し、室温に１．５時間温めた。得られた黄色溶液を真空中で 濃縮して、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロリ ドを淡黄色固体（４２１ｍｇ、１００％）として得た；融点９７−９９℃；ＩＲ （ヌジョール（高沸点石油））：１７５０，１６００ｃｍ^-1；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆）：ｄ ７．１８−７．６７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），６．３９（ｔ，１Ｈ， ＝ＣＨ），２．９６−２．９９，３．１６−３．２１（２ｍ’ｓ，４Ｈ， ２ＸＣＨ₂）。 分析値：Ｃ₁₁Ｈ₈ＣｌＦＯとして計算された理論値：Ｃ，６２．７３；Ｈ，３ ．８３，Ｃｌ，１６．８３。実測値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，３．８７，Ｃｌ，１ ６．７６。 ｋ） （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ２９．６％の水性水酸化アンモニウム溶液（１７．６ｍＬ、１３４mmol）を、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロリド（１４． １ｇ、６７mmol）のジクロロメタン（１６５ｍＬ）の撹拌冷却（氷浴）溶液に滴 加した。１時間後、得られた白色沈殿物を濾過により集め、酢酸エチル（６００ ｍＬ）に溶解し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリ ウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られたオフホワイト色の固体をヘキサンで 洗浄して、１１．６ｇ（９１％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニ リデン）アセトアミドを得た；融点１８０−１８３℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：ｄ ６．９１−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ＋ＮＨ₂），６．３７（ｔ，１Ｈ ，＝ＣＨ），２．９２−２．９６，３．１６−３．２２（２ｍ’ｓ，４Ｈ，２Ｘ ＣＨ₂）；定常状態ｎＯｅ：６．３７ｄで照射、７．２８ｄで２３％ｎＯｅを観 察した。 分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₀ＦＮＯとして計算された理論値：Ｃ，６９．１０；Ｈ，５． ２７，Ｎ，７．３３。実測値：Ｃ，６９．０２；Ｈ，５．３３，Ｎ，７．２９。実施例２ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセ トアミドの製造 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロリドのジク ロロメタン（５０ｍＬ）中の氷冷撹拌溶液に、シクロプロピルアミン（１．６５ ｇ、２８．８６mmol）を加え、反応を一晩、室温に温めた。反応混合物を真空中 で蒸発させて固体残留物を得た。この残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解 し、水（７５ｍＬ）で洗浄し、有機層を真空中での回転蒸発によって濃縮した。 残留物を酢酸エチル−ヘキサン（０：１ないし１：１勾配）を溶離剤として用い るシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物のみを含有するフラク ションをまとめ、真空中での回転蒸発によって濃縮した。残留物のジクロロメタ ン−ヘキサンからの再結晶で１．６ｇ（７６％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル −２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを白色粉末状固体と して得た；融点１２４−１２７℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ８．０３（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，ＮＨ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）， ７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．３０（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ），３． ２３−３．２１(ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂)，２．９９−２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）， ２．７２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ），０．７１−０．３９（２ｍ’ｓ，４Ｈ，ＣＨ₂ −ＣＨ₂）；定常状態ｎＯｅ：ｄ６．３０で照射、ｄ８．０３で１５％ｎＯｅお よびｄ７．２３で２０％ｎＯｅを観察した。 分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＦＮＯとして計算された理論値：Ｃ，７２．７１；Ｈ，６． １０，Ｎ，６．０６。実測値：Ｃ，７２．５４；Ｈ，６．１３，Ｎ，６．０１。実施例３ （参考例）（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデ ン）酢酸の製造 ａ） ２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ− １−ナフチル）酢酸エチルの製造 酢酸エチル（５．４ｇ、６１mmol）を、窒素下、１Ｍリチウムビス（トリメチ ルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（６１ｍＬ、０．０６１mol、アルドリ ッチ）中の撹拌冷却（ドライアイス−アセトン浴）溶液に滴加した。１５分後、 ７−フルオロ−１−テトラロン（１０．０ｇ、６１mmol）のテトラヒドロフラン （２５ｍＬ）溶液を滴加し、得られた混合物を１時間撹拌した（ドライアイス− アセトン浴）。塩酸の１Ｎ溶液（６１ｍＬ）を加え、混合物を室温に温めた。有 機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、薄黄色油状物 （１５．０ｇ、１００％）を得た。ジクロロメタン−ヘキサン（１：１）を溶離 剤として用いるＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０での１．５ｇ部をクロマトグラフィ ーによって、分析試料を得た。２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸エチルのみを含有するフラクション をまとめ、真空中で濃縮して、１．２ｇ（８０％）の無色油状物を得た；ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ６．９３−７．３１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．２８（ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＯＣ），２．６０−２．８７ （ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ，ＣＨ₂），２．１２−２．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１ ．７８−１．８６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ₂），１．０９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₂）。 分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＦＯ₃として計算された理論値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７ ９。実測値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，６．８２。 ｂ） ２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）酢 酸エチルの製造 トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、粗製２−（７−フルオロ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸エチル（１０．０ｇ、３ ５．８mmol）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）中の撹拌冷却（氷−メタノール浴 ）溶液に加えた。４時間後、混合物を真空中で濃縮して透明な油状物（８．３ｇ 、１００％）を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ６．９４−７．６５（ｍ ，３Ｈ，Ａｒ），６．４５（ｂｒ ｓ，０．２Ｈ，＝ＣＨ／Ｅ），６．１０（ｔ ，０．８Ｈ，＝ＣＨ／エンド）、４．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＯＣ）， ３．６７，３．５１（ｓ’ｓ，２．２Ｈ，Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₂／エンド）、３．０８， ２．７０，２．２５，１．７７（ｍ’ｓ，４．４Ｈ，５ｘＣＨ₂）、１．２６（ ｔ，０．６Ｈ，ＣＨ₃／Ｅ），１．１７（ｔ，２．４Ｈ，ＣＨ₃／エンド）。 分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＦＯ₂・０．３Ｈ₂Ｏとして計算された理論値：Ｃ，７０．１ ６；Ｈ，６．５６。実測値：Ｃ，７０．０３；Ｈ，６．３４。 Ｅおよびエンドエステル（２．３ｇ、１０mmol）、次亜リン酸ナトリウム水和 物（１．８ｇ、２０mmol、アルドリッチ）および１０％パラジウム担持炭素（０ ．２ｇ）の７５％水性エタノール（２０ｍＬ）中の上記混合物の一部を、２時間 還流加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ジ クロロメタン中の残留物を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮て、酢酸エチル− ヘキサン（３：９７）を溶離剤として用いるＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０上での クロマトグラフィーにかけた。２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−ナフチル）酢酸エチルのみを含有するフラクションをまとめ、真空中 で濃縮して、１．９ｇ（７８％）の薄黄色油状物を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：ｄ ６．８９−７．１４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），４．１１（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂ ＯＯＣ），３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．４４−２．８２（ｍ， ４Ｈ，２ｘＣＨ₂），１．５２−１．９０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ₂），１．２０（ （ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＦＯ₂として計算された理論値：Ｃ，７１．１７；Ｈ，７． ２５。実測値：７１．２５；Ｈ，７．２６。 ｃ） ２−ブロモ−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１− ナフチル）酢酸エチルの製造 窒素下、ジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、１．９mmol、アルドリッチ）の テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の撹拌冷却（ドライアイス−アセトン浴）溶液 に、ヘキサン中の２．５Ｎ ｎ−ブチルリチウム（０．８ｍＬ、アルドリッチ） 、クロロトリメチルシラン（０．２ｍＬ、１．８mmol、アルドリッチ）および２ −（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エチル （２３６ｍｇ、１．０mmol）を連続添加した。得られた透明溶液を１時間撹拌し 、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８０ｍｇ、１．０mmol、アルドリッチ）で処理 し、さらに０．５時間撹拌し、その後、ドライアイス−アセトン浴を除いた。赤 みを帯びた曇った溶液を室温で２時間撹拌し、希水性塩酸（４meq）で処理し、 ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン−ヘキサン（１：９）を溶離 剤として用いるＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０上でのクロマトグラフィーにかけた 。１：４異性体混合物として２−ブロモ−２−（７−フルオロ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エチルのみを含有するフラクションをまと め、真空中で濃縮して、透明な油状物(１７１ｍｇ、５４％)を得た；ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．００−７．１８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．２０（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．８Ｈ，ＢｒＣＨＣＯ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ， ０．２Ｈ，ＢｒＣＨＣＯ），４．１９（ｑ，１．６Ｈ，ＣＨ₂ＯＯＣ），４．１ ４（ｑ，０．４Ｈ，ＣＨ₂ＯＯＣ），３．４９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ），２．６ ９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），１．８１−１．９７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ₂）， １．６１−１．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．２１（ｔ，２．４Ｈ，ＣＨ₃）， １．０７（ｔ，０．６Ｈ，ＣＨ₃）。 分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＢｒＦＯ₂として計算された理論値：Ｃ，５３．３５；Ｈ， ５．１２：Ｂｒ，２５．３５。実測値：Ｃ，５３．４４；Ｈ，５．０９：Ｂｒ， ２５．３２。 ｄ） （Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ チリデン）酢酸の製造 ２−ブロモ−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ チル）酢酸エチル（２．２ｇ、７．０mmol）、テトラヒドロフラン中の１Ｎカリ ウムｔ−ブトキシド（１４ｍＬ、アルドリッチ）およびｔ−ブタノール（１４０ ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮し、 水（２８０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を１Ｎ塩酸（ １４ｍＬ）を加えることによって酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。エー テル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、酢酸エチ ル−ヘキサン（１：１）を溶離剤として用いるＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０上で のクロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸のみを含有するフラクションをまとめ 、真空中で濃縮して、白色固体(０．８ｇ、５５％)を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆）：ｄ １２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），７．５７（ｄのｄ，Ｊ_m ＝２．６Ｈｚ，Ｊ_o＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．１２−７．２８（ｍ， ２Ｈ，Ａｒ），６．３６（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ，Ｅ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ａｒ ＣＨ₂）、２．７４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；定常 状態ｎＯｅ：６．３６で照射、７．５７で２５％ｎＯｅを観察した。 分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＦＯ₂として計算された理論値：Ｃ，６９．８９；Ｈ，５． ３８。実測値：Ｃ，６９．８８；Ｈ，５．３８。実施例４ （参考例）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３．３−ジメチル−１−インダニリデン）アセト アミドの製造 ａ） イソプロピリデンマロン酸ジエチルの製造 イソプロピリデンマロン酸ジエチルは、E．L．Eliel，R．O．Hutchins，and S r．M．Knoeber，Organic Synthesis Coll．Vol．VI，442，1988の方法を次のよ うに変更して製造した。アセトン（５４ｇ、０．９３mol，マリンクロット）、 マロン酸ジエチル（１００ｇ、０．６２mol、アルドリッチ）、無水酢酸（８０ ｇ、０．７８mol、マリンクロット）および塩化亜鉛（１２．５ｇ、０．７８mol 、アルドリッチ）の混合物を、水分から保護しながら、１８時間還流（９０℃油 浴）した。反応溶液をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、冷水（３×５０ ｍＬ）で洗浄した。水性洗液をまとめ、ジクロロメタンで抽出した。全てのジク ロロメタン層をまとめ、真空中での回転蒸発によって濃縮した。残留油状物を真 空下で蒸留し、１０２−１３８℃、１２トルで沸騰するフラクションをポット残 留物と一緒にし、２００℃油浴で６時間加熱した。黒ずんだ油状物を再蒸留して ４０．１ｇ（３２％）のイソプロピリデンマロン酸ジエチルを透明な油状物とし て得た；沸点１１０−１１５℃／１２ｍｍＨｇ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ４．１９（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＯＣＨ₂）、２．０３（ｓ，６Ｈ，＝ Ｃ（ＣＨ₃）₂）、２．２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ₂）。実施例５ （Ｚ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド の製造 Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２．５７ｇ、１２６．８mmol、アルドリッチ） および過酸化ベンゾイル（１．８９ｇ、７．８mmol、アルドリッチ）を、（Ｅ） −２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド（２１．００ｇ、１ ０９．８mmol）の四塩化炭素（４００ｍｌ）およびベンゼン（４００ｍＬ）中の 懸濁液へ加えた。赤外線ランプを照らしながら、混合物を塩化カルシウム乾燥管 の下で２時間還流すると、オレンジ色の溶液となった。熱および光を除き、溶液 を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した 。洗液および濾液をまとめ、真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（８００ ｍＬ）に溶解し、水（３×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をシ リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、まずヘキサン：酢酸エチル（２：１ ）で、そしてしだいにヘキサン：酢酸エチル（１：１）の割合を増して溶離した 。主要スポットを含むフラクションをまとめ、真空中で蒸発させて、黄色固体を 得た。これを真空中、７０℃で１８時間乾燥して、１．０２２ｇ（３％）の（Ｚ ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを黄 色固体として得た；融点１６２−１６３℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．１９−７．８５（ｍ，５Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１８．４Ｈｚ ）および３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ）；定常状態ｎＯｅ：６．４６ ｄで照射、７．３９ｄで２１％ｎＯｅを観察した。 分析値：Ｃ₁₁Ｈ₉ＢｒＦＮＯ（ｍｗ２７０．０９５）として計算された理論値 ：Ｃ，４８．９１；Ｈ，３．３６；Ｎ，５．１９；Ｂｒ，２９．５８。実測値： Ｃ，４９．０２；Ｈ，３．３５；Ｎ，５．１６；Ｂｒ，２９．５０。実施例６ （Ｚ）−２−（２，３−ジブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセト アミドの製造 Ｎ−ブロモスクシンイミド（４９．３７ｇ、２７７．４mmol、アルドリッチ） および過酸化ベンゾイル（１．６０ｇ、６．６mmol、アルドリッチ）を、（Ｅ） −２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド（１７．６８ｇ、９ ２．５mmol）の四塩化炭素（３３５ｍｌ）およびベンゼン（３３５ｍＬ）中の懸 濁液へ加えた。混合物を塩化カルシウム乾燥管の下で４時間還流すると、オレン ジ色の溶液となった。熱を除き、溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を 濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。洗液および濾液をまとめ、真空中で蒸発 させた。残留物を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解し、水（３×２００ｍＬ）お よびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真 空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘキ サン：酢酸エチル（２：１）で溶離した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）中で Ｒｆ＝０．４の化合物を含有するフラクションをまとめ、シリガゲル上で再びク ロマトグラフィーにかけてエキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離した。ヘキサ ン：酢酸エチル（１：１）中でＲｆ＝０．４の化合物を含有するフラクションを まとめ、真空中で蒸発させて固体を得た。これをヘキサンで洗浄し、真空中、５ ０℃で１８時間乾燥して、１．３５ｇ（４％）の（Ｚ）−２−（２．３−ジブロ モ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを黄色固体として得た； 融点１５８−１６３℃（分解）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．３５ −７．７０(ｍ，５Ｈ)，６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．９ ９（ｓ，１Ｈ）。 分析値：Ｃ₁₁Ｈ₈Ｂｒ₂ＦＮＯ（ｍｗ３４８．９８５）として計算された理論値 ：Ｃ，３７．８５；Ｈ，２．３１；Ｎ，４．０１。実測値：Ｃ，３７．９８；Ｈ ，２．２６；Ｎ，４．０３。実施例７ （参考例）（Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトア ミドの製造（方法Ａ） （Ｚ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミ ド（５．３０ｇ、１９．２５mmol）および硝酸銀（１０．４０ｇ、６１．１８mm ol、アルドリッチ）のジメトキシエタン（２６５ｍＬ）および水（１００ｍＬ） 中の混合物を１８時間還流した。混合物を濾過し、濾液を水（７００Ｍｌ）で希 釈し、酢酸エチル（６×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた抽出物を水（２００ ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにか け、まずヘキサン：酢酸エチル（２：１）で、そして徐々にヘキサン：酢酸エチ ル（１：１）にして溶離した。Ｒｆ＝０．１８の化合物を含有するフラクション をまとめ、真空中で蒸発させて、１．１３ｇ（２８％）の粗製（Ｚ）−２−（６ −フルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミドをオレンジ色 の固体として得た。酢酸エチル：ヘキサン混合物から再結晶して０．４９ｇ（１ ２％）の（Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン） アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た；融点２０１−２０２℃；¹Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．７３（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．３９ （ｍ，３Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ， １Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１７．０Ｈｚ）および２．８ １（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１６．３Ｈｚ）；定常状態ｎＯｅ：６．４７ ｄで照射、７．３８ｄで２０％ｎＯｅを観察した。 分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₀ＦＮＯ₂（ｍｗ２０７．２０）として計算された理論値：Ｃ ，６３．７６；Ｈ，４．８６；Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，４ ．８９；Ｎ，６．７３。（Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトア ミドの製造（方法Ｂ） （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド（１２．０ ０ｇ、６２．８mmol）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の懸濁液を、二酸化セ レニウム（５．２０ｇ、４６．９mmol、アルドリッチ）およびｔ−ブチルヒドロ ペルオキシド（２５ｍＬ、２６０．８mmol、アルドリッチ）のジクロロメタン（ ５００ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液を周囲温度で３日間撹拌した。追加のｔ−ブ チルヒドロペルオキシド（１０ｍＬ、１０４．３mmol）を加え、混合物を周囲温 度で１８時間撹拌した。追加の二酸化セレニウム（５．００ｇ、４５．１mmol） を加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。追加のｔ−ブチルヒドロペルオ キシド（１５ｍＬ、１５６．５mmol）を加え、混合物を周囲温度 で１８時間撹拌した。混合物を濾過して、約１ｇの不純生成物を取り出し、濾液 を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。追加の二酸化セレ ニウム（５．００ｇ、４５．１mmol）を加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌 した。混合物を真空中で濃縮して３００ｍＬにし、ヘキサンを加え、沈殿物を濾 過により集め、ヘキサンで洗浄し、前に集めた固体と一緒にした。まとめた固体 を酢酸エチル（７００ｍＬ）に溶解し、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（ １００ｍＬ）で連続洗浄し、真空中で１００ｍＬに濃縮し、氷浴中で冷却した。 固体を濾過により集め、濾液を真空中で濃縮して、２回目の固体を回収した。全 ての固体をまとめ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、ヘキサン： 酢酸エチル（１：１）で溶離した。主要スポットを含むフラクションをまとめ、 真空中で蒸発させて、５．８０ｇのオフホワイト色の固体を得た。これをクロロ ホルム（３×５０ｍＬ）で洗浄して、５．４３ｇ（４２％）の（Ｚ）−２−（６ −フルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミドを白色固体と して得た；融点２０２−２０４℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．７ ６（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．４３(ｍ，３Ｈ)，６．５３（ｍ，１Ｈ），６． ４８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１７．０Ｈｚ）および２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１６．８ Ｈｚ）。分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₀ＦＮＯ₂（ｍｗ２０７．２０）として計算された理論 値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，４．８６；Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，６３．８２； Ｈ，４．８３；Ｎ，６．７９。実施例８ （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ニトロオキシ−１−インダニリデン）アセト アミドの製造 （Ｚ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミ ド（５．２０ｇ、１９．２５mmol）および硝酸銀（１０．４０ｇ、６１．１８ mmol、アルドリッチ）のジメトキシエタン（２６５ｍＬ）および水（１００ｍＬ ）中の混合物を１８時間還流した。混合物を濾過し、濾液を水（７００ｍＬ）で 希釈し、酢酸エチル（６×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた抽出物を水（２０ ０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに かけ、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離した。Ｒｆ＝０．５０の化合物を 含有するフラクションをまとめ、真空中で蒸発させ、真空中、８０℃で１８時間 乾燥して、０．５０ｇ（１０％）の（Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ニトロオ キシ−１−インダニリデン）アセトアミドを薄いオレンジ色の固体として得た； 融点１６２−１６３℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．２３−７．７ １（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚおよび１８．４Ｈｚ）および３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１８．４Ｈｚ）；定常状態ｎＯｅ：６．７２ｄで照射、７．４１および７．７ １ｄでｎＯｅを観察した。 分析値：Ｃ₁₁Ｈ₉ＦＮ₂Ｏ₄（ｍｗ２５２．２０）として計算された理論値：Ｃ ，５２．３８；Ｈ，３．６０；Ｎ，１１．１１。実測値：Ｃ，５２．４３；Ｈ， ３．６５；Ｎ，１１．０３。実施例９ （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−メトキシ−１−インダニリデン）アセトアミ ドの製造 （Ｚ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミ ド（２．６０ｇ、９．６０mmol）および硝酸銀（５．１０ｇ、２７．４３mmol、 アルドリッチ）のメタノール（２００ｍＬ）中の混合物を、８時間還流した。追 加の硝酸銀（５．１０ｇ、２７．４３mmol）を加え、混合物を１８時間還流した 。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロ マ トグラフィーにかけ、初めはヘキサン：酢酸エチル（１：４）で、そして徐々に 酢酸エチル１００％にして溶離した。溶離剤としてのヘキサン：酢酸エチル（１ ：１）でＲｆ＝０．１５の化合物を含有するフラクションをまとめ、真空中で蒸 発させ、真空中、５０℃で１８時間乾燥して、０．６８ｇ（３２％）の粗製（Ｚ ）−２−（６−フルオロ−２−メトキシ−１−インダニリデン）アセトアミドを 黄褐色固体として得た。酢酸エチル：ヘキサン混合物からの再結晶で０．４９ｇ （２３％）の（Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−メトキシ−１−インダニリデン ）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た；融点１２８−１３０℃；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．１３−７．４８（ｍ，５Ｈ），６．５ ４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１７．３Ｈｚ）および２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ７．１Ｈｚ）。 分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₂ＦＮＯ₂（ｍｗ２２１．２２５）として計算された理論値： Ｃ，６５．１４；Ｈ，５．４７；Ｎ，６．３３。実測値：Ｃ，６５．０８；Ｈ， ５．５４；Ｎ，６．２６。実施例１０ （Ｚ）−２−（２−アセトキシ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトア ミドの製造 （Ｚ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミ ド（０．５１ｇ、１．９０mmol）、酢酸カリウム（０．３７ｇ、３．８０mmol) および１８−クラウン−６（０．０６ｇ、０．２４mmol、アルドリッチ）のアセ トニトリル（２０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｓｏｎｉ ｃｏｒ超音波装置を使用して２時間音波処理し、温度を３５℃に上げた。混合物 を一晩、周囲温度で撹拌した。氷酢酸（３ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間音 波処理して、温度を５０℃に上げた。混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、 真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水（２ ×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマ トグラフィーにかけ、初めはヘキサン：酢酸エチル（３：１）で、そして徐々に 酢酸エチル１００％にして溶離した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）でＲｆ＝ ０．３の化合物を含有するフラクションをまとめ、真空中で蒸発させて固体を得 た。これをヘキサンで洗浄し、真空中、５０℃で１８時間乾燥して、０．２２ｇ （４６％）の（Ｚ）−２−（２−アセトキシ−６−フルオロ−１−インダニリデ ン）アセトアミドを白色固体として得た；融点２０２−２０３℃；¹Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．４９および７．０８（ｄ，２Ｈ），７．１９−７ ．３８（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），３．３９ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１７．７Ｈｚ）および２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１８．０Ｈｚ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；定常状態ｎＯｅ：６．５７ｄで照射 、７．３５ｄで２２％ｎＯｅを観察した。 分析値：Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＦＮＯ₃（ｍｗ２４９．２４）として計算された理論値：Ｃ ，６２．６４；Ｈ，４．８５；Ｎ，５．６２。実測値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，４ ．８５；Ｎ，５．６６。実施例１１ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトア ミドの製造 （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセト アミド（５．４５６ｇ、０．０２６mol）のジクロロメタン：メタノール／９： １（１０００ｍＬ）溶液を、４５０ワットのＣａｎｒａｄ−Ｈａｎｏｖｉａ石英 水銀蒸気光化学浸漬灯（Ａｃｅ Ｇｌａｓｓ、７８２５−３５）で１時間照射し た。揮発性物質を真空中での回転蒸発により除去して、淡褐色固体残留物を得た 。この残留物を、酢酸エチル：ヘキサン／１：１から酢酸エチル：エタノール／ １： １への段階的な勾配を用いるＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０上でのクロマトグラフ ィーにかけた。（Ｅ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリ デン）アセトアミドを含有するフラクションをまとめ、真空中での回転蒸発によ り濃縮した。得られた残留物をエタノール−ヘキサンから再結晶して、１．３１ ｇ（２４％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリ デン）アセトアミドをオフホワイト色の結晶質固体として得た；融点１５９−１ ６３℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_HF＝１ １．０Ｈｚ，Ｊ_HH＝２．９Ｈｚ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４−７ ．３０（ｍ，１Ｈ），７．２−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７ ４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２１−３．１３（ｍ ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ）；定常状態ｎＯｅ：ｄ６．１９で照 射、ｄ４．７４で５．４％ｎＯｅ、ｄ７．６７で４．３％およびｄ５．６９で１ ．５％を観察した。 分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₀ＦＮＯ₂（ｍｗ２１６．２１２）として計算された理論値： Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．１３；Ｎ，６．４８。実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ， ５．１７；Ｎ，６．４４。実施例１２ （Ｅ）−２−（６−クロロ−１−インダニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドの 製造 ａ） ２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造 塩化クロロアセチル（４５ｇ、３９８mmol、アルドリッチ）を、３００ｍｌの 水中の水性メチルアミン（４０％、３０．７ｇ、１．３１mol）へ、初めは−２ ０℃で撹拌しながら滴加した。反応温度を０℃に上げ、反応がもはや発熱性でな くなるまで撹拌を続けた。得られた溶液を濃塩酸（７ｍＬ）で酸性にし、ジ クロロメタン（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ₂Ｏ（２５０ｍＬ）で 洗浄し、真空中で回転蒸発させて、透明な液体残留物を得た。この残留物をペン タン（３００ｍＬ）で希釈し、真空中で回転蒸発させて、１５．６２ｇ（３７％ ）の２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドを白色固体として得た；¹Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．０２（ｓ， ２Ｈ，ＣＨ₂），２．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，ＣＨ₃）。実施例１３ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ａ） （（シクロプロピルカルバモイル）メチル）ホスホン酸ジエチルの製造 ２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルセトアミド（２０ｇ、０．１５mol）を、撹 拌しながら、トリエチルホスファイト（２８ｇ、０．１７mol、アルドリッチ） へ１１０℃で分けて加えた。次に、溶液を１５５℃に３０分間加熱し、１２５℃ に冷却し、揮発性物質をアスピレーター真空（１５ｍｍＨｇ）下、この温度で蒸 留することによって除去した。残留油状物をペンタン（２００ｍＬ）と共に、氷 浴中で冷却しながら撹拌して、結晶化させた。濾過すると、５．２ｇ（１４％） の（（シクロプロピルカルバモイル）メチル）ホスホン酸ジエチルが白色結晶と して得られた；融点５１−５６℃。液体を濃縮し、冷却すると、２５．３ｇ（７ １％）の２回目の回収物が得られた；融点５０−５６℃。ジクロロメタン／ヘキ サンから再結晶して融点５５−５７℃の分析試料を得た。 分析値：Ｃ₉Ｈ₁₈ＮＯ₄Ｐとして計算された理論値：Ｃ，４５．９６；Ｈ，７． ７１；Ｎ，５．９５。実測値：Ｃ，４５．８５；Ｈ，７．７６；Ｎ，５．９０。実施例１４ （参考例）（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −ナフチリデン）アセトアミドの製造 ａ） ２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミドの製造 この化合物は、水性メチルアミンの代わりに、脱イオン水（１００ｍＬ）中の 水性エチルアミン（７０％、３０．７ｇ、０．４８mol）を使用して、実施例１ ２と同様の方法で製造した。ジクロロメタン層を脱イオン水（１５０ｍＬ）で洗 浄し、グラスウールに通して濾過し、真空中の回転蒸発により濃縮して、薄い黄 色の液体残留物を得た。この残留物をヘキサン（２００ｍＬ）およびジクロロメ タン（６００ｍＬ）と共に濃縮して、１６．０１ｇ（５９％）の２−クロロ−Ｎ −エチルアセトアミドを得た。この化合物のスペクトルは提案された構造と一致 し、化合物はさらに分析することなく使用した。 ｂ） （（Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）ホスホン酸ジエチルの製造 この化合物は、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルセトアミドの代わりに２−ク ロロ−Ｎ−エチルアセトアミドを用いて、実施例１３と同様の方法で製造した。 分別蒸溜で２５．０６ｇ（８８％）の（（Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）ホ スホン酸ジエチルが得られた；０．５０ｍｍＨｇでの融点１３５−１４７℃。こ の化合物はさらに分析することなく使用した。 ｃ） （Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド ロ−１−ナフチリデン）アセトアミドの製造 ＮａＨ（鉱油中の８０％分散液、０．９１ｇ、０．０３０mol、アルドリッチ ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、窒素下、室温で、 （（Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）ホスホン酸ジエチル（６．８ｇ、０．０ ３０mol）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応は少し発熱 性であった。反応混合物を０．７５時間撹拌した。７−フルオロ−１−テトラロ ン（５．００ｇ、０．０３０mol）のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）溶液を 加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）に注ぎ 、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。まとめたエーテル相 を水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中での回転蒸発により濃縮して、黄金色のシ ロップを得た。この残留物を、酢酸エチル−ヘキサン／１：３から酢酸エチル− ヘキサン／１：１への段階的な勾配を用いるＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０上での クロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１， ２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドを含有するフラク ションをまとめ、真空中で回転蒸発させて、３．７４ｇの白色固体を得た。ジク ロロメタン−ヘキサンからの再結晶で、３．２８ｇ（４６％）の（Ｅ）−Ｎ−エ チル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン ）アセトアミドを綿毛状の白色固体として得た；融点８７−８９℃。 分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＦＮＯ（ｍｗ２３３．２７８）として計算された理論値：Ｃ ，７２．０８；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．００。実測値：Ｃ，７２．０５；Ｈ，６ ．９１；Ｎ，６．０５。実施例１５ （参考例）（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −ナフチリデン）アセトアミドの製造 ａ） ２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミドの製造 塩化クロロアセチル（４５ｇ、３９８mmol、アルドリッチ）を、１００ｍｌの 脱イオン水中の水性エチルアミン（７０％、３０．７ｇ、０．４８mol）へ、初 めは−２０℃で撹拌しながら滴加した。反応温度を０℃に上げ、反応がもはや発 熱性でなくなるまで撹拌を続けた。得られた溶液を濃塩酸（７ｍＬ）で酸性にし 、ジクロロメタン（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱イオンしたＨ₂Ｏ （１５０ｍＬ）で洗浄し、グラスウールに通して濾過し、真空中で回転蒸発させ て、薄い黄色の液体残留物を得た。この残留物をヘキサン（２００ｍＬ）および ジクロロメタン（６００ｍＬ）と共に濃縮して、１６．０１ｇ（５９％）の２− クロロ−Ｎ−エチルアセトアミドを得た。この化合物のスペクトルは提案された 構造と一致し、化合物はさらに分析することなく使用した。 ｂ） （（Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）ホスホン酸ジエチルの製造 ２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミド（１５．５ｇ、１２７．５mmol）を、撹 拌しながら、トリエチルホスフィン（２８ｇ、０．１７mol、アルドリッチ）へ １１０℃で分けて加えた。次に、溶液を１５５℃に３０分間加熱し、１２５℃に 冷却し、揮発性物質をアスピレーター空（１５ｍｍＨｇ）下、この温度で蒸溜す ることによって除去した。分別蒸溜で２５．０６ｇ（８８％）の（（Ｎ−エチル カルバモイル）メチル）ホスホン酸ジエチルが得られた；０．５０ｍｍＨｇでの 融点１３５−１４７℃。この化合物はさらに分析することなく使用した。 ｃ） （Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド ロ−１−ナフチリデン）アセトアミドの製造 室温で、窒素雰囲気下、ＮａＨ（鉱油中の８０％分散液、０．９１ｇ、０．０ ３０mol、アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中の撹拌懸濁 液に、（（Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）ホスホン酸ジエチル（６．８ｇ、 ０．０３mol）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応は少し 発熱性であった。反応混合物を０．７５時間撹拌した。７−フルオロ−１−テト ラロン（５．００ｇ、０．０３０mol）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶 液を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）に 注ぎ、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。まとめたエーテル相を 水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中での回転蒸発により濃縮して、黄金色のシロ ップを得た。この残留物を、酢酸エチル−ヘキサン／１：３から酢酸エチル−ヘ キサン／１：１への段階的な勾配を用いるＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０上でのク ロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドを含有するフラクシ ョンをまとめ、真空中で回転蒸発させて、３．７４ｇの白色固 体を得た。ジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶で、３．２８ｇ（４６％）の （Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −ナフチリデン）アセトアミドを綿毛状の白色固体として得た；融点８７−８９ ℃。 分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＦＮＯ（ｍｗ２３３．２７８）として計算された理論値：Ｃ ，７２．０８；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．００。実測値：７２．０５；Ｈ，６．９ １；Ｎ，６．０５。実施例１６ （Ｚ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −ナフチリデン）アセトアミドの製造 （Ｚ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ− １−ナフチリデン）アセトアミドを含む実施例１５に記載のクロマトグラフィー 精製から得たフラクションをまとめ、真空中で濃縮して、１．０７ｇ（２０％） の（Ｚ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ− １−ナフチリデン）アセトアミドを白色固体として得た；融点１１７−１１８℃ 。 分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＦＮＯ（ｍｗ２３３．２７８）として計算された理論値：Ｃ ，７２．０８；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．００。実測値：７１．９９；Ｈ，６．８ ９；Ｎ，６．０１。実施例１７ （参考例）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）チオアセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド（５．０１ ｇ、２６．１mmol）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジ チア−２，３−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬、５．３ ｇ、１３．１mmol、アルドリッチ）の無水トルエン（６０ｍＬ）中の混合物を１ ８時間室温で撹拌した。追加の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１， ２−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（５．３ｇ、１３ ．１mmol）を加え、撹拌を２４時間続けた。混合物を５５℃の水浴で加熱し、約 ３時間撹拌した。ジクロロメタン（２×１２５０ｍＬ）を加え、真空での回転蒸 発により、揮発性物質を除去した。揮発性物質を除去した後、残留固体をエチル エーテルおよびジクロロメタンを用いるＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０上でのクロ マトグラフィーにかけ、次に、生成物を含むプールしたフラクションを、酢酸エ チルおよびヘキサンを用いるＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０上でのクロマトグラフ ィーにかけ、４．５１ｇの黄色固体残留物を得た。残留物を、エチルエーテルお よびジクロロメタン（１：５０）の溶液３００ｍＬ中でスラリーにした。濾過し て、０．９４５ｇ（１７．４％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニ リデン）チオアセトアミドを黄色固体として得た；融点１７８−１７９℃。実施例１８ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドの製造 ａ） ３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオン酸の製造 フルオロベンゼン（１０４．４ｇ、１．０９mol、アルドリッチ）および無水 コハク酸（９３．５ｇ、０．９３mol）の１，２−ジクロロベンゼン（５３０ｍL ）中の混合物を５０℃に加熱した。塩化アルミニウム（２４５ｇ、１．８４mol ）を、温度を６０℃以下に保ちながら分けて加えた。６０℃で４時間、次いで８ ０℃で５時間の後、反応混合物を、濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）および氷水（２Ｌ） の混合物に注いだ。有機層を分離し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した 。まとめた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン（２Ｌ）に注ぎ 、得られた固体を濾過し、ペンタンで洗浄して、１６４．１ｇ（８９％）の３− （４−フルオロベンゾイル）プロピオン酸を白色固体として得た。融点１０２− １０４．５℃（J．Org．Chem．26，2667，1961によれば；融点 １０２．５−１０３．５℃）。 ｂ） ４−（４−フルオロフェニル）酪酸の製造 ３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオン酸（４２．３ｇ、０．２２mol） および１０％パラジウム担持炭素（３ｇ）の酢酸（２５０ｍＬ）中の混合物を５ ０ｐｓｉ、２５℃で６時間水素添加した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。 残留物を０．０２ｍｍＨｇで蒸溜し、生成物を結晶化して４−（４−フルオロフ ェニル）酪酸を白色固体（９７％）として得た。融点４４−４６．２℃（J．Am ．Chem．Soc．89，386，1967によれば；融点４５．５−４６．５℃）。 ｃ） ７−フルオロ−１−テトラロンの製造 ４−（４−フルオロフェニル）酪酸（６８．２ｇ、０．３７mol）および塩化 チオニル（１５５ｇ、１．３mol）の混合物を１．２５時間還流した。混合物を 真空で濃縮して、７５．３ｇ（１００％）の４−（４−フルオロフェニル）ブチ リルクロリドを得た。塩化アルミニウム（６６ｇ、０．５０mol）の二硫化炭素 （６００ｍＬ）中の混合物に、４−（４−フルオロフェニル）ブチリルクロリド （７５．３ｇ、０．３７mol）の二硫化炭素（２６０ｍＬ）溶液を１０℃以下の 内部温度に保ちながら滴加した。０．５時間還流した後、反応混合物を、濃ＨＣ ｌ（５０ｍＬ）および氷水（８００ｍＬ）の混合物へ注いだ。混合物を濾過し、 ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を乾燥し、真空中で濃縮 して、粗製７−フルオロ−１−テトラロンを得た。真空蒸留で、０．３ｍｍＨｇ での沸点が８３℃である純粋な７−フルオロ−１−テトラロンを得た。これは固 化すると白色固体（９４％）となった。融点６２−６４℃（J．Am．Chem．Soc．89 ，386，1967によれば；融点６３．５−６５．０℃）。 ｄ） （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミド この化合物は、６−クロロ−１−インダノンおよびカルバモイルメチルホスホ ン酸ジエチルの代わりに、７−フルオロ−１−テトラロン（７．７６ｇ、０．０ ５mol）および（シクロプロピルカルバモイル）メチルホスホン酸ジエチル（１ １．１ｇ、０．０５mol）を用いて、実施例２７ｄと同様な方法で製造した。溶 離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲル上でのクロマト グラフィーで４．３８ｇ（３７％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７− フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドを 得た；融点１２２．８−１２３．３℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ８ ．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．０４−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｍ ，２Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ ），０．４０（ｍ，２Ｈ）；定常状態ｎＯｅ：６．３９ｄで照射、７．３２ｄで 有意なｎＯｅを観察した。 分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＦＮＯ（ｍｗ２４５．３０）として計算された理論値：Ｃ， ７３．４５；Ｈ，６．５７；Ｎ，５．７１。実測値：Ｃ，７３．３８；Ｈ，６． ６４；Ｎ，５．６７。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＡＳ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＡＳ 31/40 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/40 ＡＢＥ Ｃ０７Ｃ 233/22 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/22 235/34 9547−4Ｈ 235/34 255/57 9357−4Ｈ 255/57 259/06 9451−4Ｈ 259/06 335/04 7106−4Ｈ 335/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 205/04 295/18 9283−4Ｃ 295/18 Ｚ 311/58 9360−4Ｃ 311/58 335/06 9455−4Ｃ 335/06 (72)発明者 クーパー，バレット ランドルフ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダラ ム、ドレズデン、ドライブ、5018 (72)発明者 セルフ，ジェフリー リーマン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダラ ム、ニューホール、ロード、5308

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （Ｅ）−２−（４−クロロ−１−インダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（４−メチル−１−インダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−１−（２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチル）ピ ロリジン、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−フェニルアセ トアミド、 （Ｅ）−１−（２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチル）ア ゼチジン、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ −メチルアセトアミド、 （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ニトロオキシ−１−インダニリデン） アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−（２−ヒドロ キシエチル）アセトアミド、 （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−メトキシ−１−インダニリデン）アセ トアミド、 （Ｚ）−２−（２，３−ジブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン） アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）チオアセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン ）アセトアミド、 （Ｚ）−２−（２−アセトキシ−６−フルオロ−１−インダニリデン）ア セトアミド、 （Ｚ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセト アミド、 （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−メチル−１−インダニリデン） アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−シアノ−１−インダニリデン）アセトアミド、 （Ｚ）−２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１−インダニリデン） アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−ブロモ−１−インダニリデン）−Ｎ−シクロプロピル アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−ブロモ−１−インダニリデン）−Ｎ−メチルアセトア ミド、 （Ｅ）−２−（６−メトキシ−１−インダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチ リデン）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、 （Ｅ）−２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチ リデン）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７ −メトキシ−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６ −メトキシ−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−１−ナフチリデン）プロピオンアミド、 （Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ チリデン）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ チリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド、 （Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−２，２−ジメチル−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−２，２−ジメチル−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ チリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−１−（２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −ナフチリデン）アセチル）アゼチジン、 （Ｅ）−１−（２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −ナフチリデン）アセチル）ピロリジン、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７ −メチル−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５ −メトキシ−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチ リデン）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、 （Ｚ）−２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチ リデン）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、 （Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７ −メトキシ−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｚ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｚ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ チリデン）−Ｎ−フェニルアセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −４−イリデン）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −４−イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −４−イリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾチオピラン−４−イリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４ −イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド、 （Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−イ リデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（７−フルオロ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−１−ナフタリデン）アセトアミド 並びに、それらの塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体。 ２． ヒトを含めた哺乳動物の医学的な治療に用いるための、請求項１に記載 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的機 能性誘導体。 ３． ヒトを含めた哺乳動物の医学的治療用薬剤の製造のための、請求項１に 記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学 的機能性誘導体の使用。 ４． 請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒 和物もしくは生理学的機能性誘導体と、それらのための許容される担体とを含む 医薬組成物。 ５． 請求項１に記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒 和物および生理学的機能性誘導体の本明細書に記載の製造法。 ６． ヒトを含めた哺乳動物における ａ）骨格筋の異常な緊張状態に伴う症状； ｂ）痙攣状態に伴う症状； ｃ）不安； ｄ）痛み；または ｅ）炎症 の治療方法であって、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはそれら の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を投与するこ とを含む方法。