DE69510933T2 - Amidderivate und ihre therapeutische anwendung - Google Patents

Amidderivate und ihre therapeutische anwendung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte carbocyclische Amide, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere als Muskelrelaxantien.
  • WO-A-92 12959 beschreibt 3-Phenyl-2-alkenamid-Derivate der allgemeinen Formel (I), die als Muskelrelaxantien nützlich sind, und Database WPI 92-147977 beschreibt Zimtsäureamid-Verbindungen (I), die ebenfalls nützlich als zentral wirkende Muskelrelaxantien sind.
  • Die hauptsächlich einschränkenden Nebenwirkungen vieler klinisch wirksamer Muskelrelaxantien und Krampfmittel sind die Induzierung von Sedierung und Inkoordination des Empfängers, was die Nützlichkeit dieser Verbindungen stark einschränkt. Ähnliche Nebeneffekte wurden für Arzneistoffe gefunden, die bei Behandlung von Angstzuständen verwendet werden, wie Benzodiazepine. Obwohl diese Wirkungen vorübergehend sein können, können Patienten unter einer solchen Therapie häufig nicht fahren oder an bestimmten Beschäftigungen teilnehmen.
  • Entsprechend haben wir nun neue carbocyclische Amide gefunden, die eine muskelrelaxierende Aktivität aufweisen, aber mit weniger der bei bekannten Muskelrelaxantien beobachteten Sedierungs- und Inkoordinationsnebenwirkungen.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die folgenden neuen Verbindungen bereit:
  • (E)-2-(4-Chlor-1-indanyliden)acetamid
  • (E)-2-(4-Methyl-1-indanyliden)acetamid
  • (E)-1-(2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetyl)pyrrolidin
  • (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)-N-phenylacetamid
  • (E)-1-(2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetyl)azetidin
  • (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)-N-methoxy-N-methylacetamid
  • (Z)-2-(6-Fluor-2-nitrooxy-1-indanyliden)acetamid
  • (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)-N-(2-hydroxyethyl)acetamid
  • (Z)-2-(6-Fluor-2-methoxy-1-indanyliden)acetamid
  • (Z)-2-(2,3-Dibrom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)thioacetamid
  • (E)-N-Cyclopentyl-2-(6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • (Z)-2-(2-Acetoxy-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • (Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)-N-(2-hydroxyethyl)acetamid
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(7-methyl-1-indanyliden)acetamid
  • (E)-2-(6-Cyano-1-indanyliden)acetamid
  • (Z)-2-(2-Brom-4,6-difluor-1-indanyliden)acetamid
  • (E)-2-(6-Brom-1-indanyliden)-N-cyclopropylacetamid
  • (E)-2-(6-Brom-1-indanyliden)-N-methylacetamid
  • (E)-2-(6-Methoxy-1-indanyliden)acetamid
  • (E)-2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N- cyclopropylacetamid
  • (E)-2-(5-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N- cyclopropylacetamid
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1- naphthyliden)acetamid
  • (E)-N-Cyclopentyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1- naphthyliden)acetamid
  • (E)-N-Benzyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetamid
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)propionamid
  • (E)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N-(2- hydroxyethyl)acetamid
  • (E)-2-(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N-methyl-N- methoxyacetamid
  • (Z) -N-Cyclopropyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-1- naphthyliden)acetamid
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-1- naphthyliden)acetamid
  • (E)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetanilid
  • (E)-1-(2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetyl)azetidin
  • (E)-1-(2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetyl)pyrrolidin
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl-1- naphthyliden)acetamid
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-1- naphthyliden)acetamid
  • (Z)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetamid
  • (E)-2-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N- cyclopropylacetamid
  • (Z)-2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N- cyclopropylacetamid
  • (Z)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1naphthyliden)acetamid
  • (Z)-N-Cyclopentyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid
  • (Z)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N-phenylacetamid
  • (E)-2-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yliden)-N- cyclopropylacetamid
  • (E)-2-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yliden)-N-methylacetamid
  • (E)-2-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yliden)acetamid
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyran-4- yliden)acetamid
  • (E)-N-2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzothiopyran-4-yliden)-N-methylacetamid
  • (E)-2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzothiopyran-4-yliden)acetamid
  • (E)-N-Cyclopropylmethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthaliden)acetamid
  • und Salze, Solvate und physiologische funktionale Derivate davon.
  • Andere Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, die verbunden sind mit:
  • - Angstzuständen
  • - Entzündung
  • - Arthritis und
  • - Schmerz (Algesie).
  • Die hier verwendeten Begriffe bedeuten:
  • a) "physiologisch funktionales Derivat" meint jedes andere physiologisch akzeptable Derivat einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, z. B. einen Ester, der, bei Verabreichung an den Empfänger wie den Menschen, (direkt oder indirekt) die Verbindung oder einen aktiven Metaboliten oder Rest davon bereitstellen kann.
  • b) "Salz" meint Säureadditions- oder Basensalze, wie nachfolgend weiter definiert.
  • c) "Solvat" meint, in bestimmten Verhältnissen, eine Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit ihrem Lösungsmittel.
  • Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen geoisomeren Formen und als Mischungen davon in beliebigen Verhältnissen existieren können. Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs solche geoisomeren Formen oder Mischungen von Geoisomeren ein, einschließlich der individuellen E- und Z-Isomere der Verbindungen, ebenso wie Mischungen solcher Isomere, in beliebigen Verhältnissen. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, worin die der Exo-Doppelbindung benachbarte Gruppe und die Carbonyl-Gruppe auf gegenüberliegenden Seiten der Exo-Doppelbindung sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Formen existieren, worin ein oder mehrere Kohlenstoffzentren chiral sind. Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs jedes mögliche optische Isomer ein, das im wesentlichen frei, d. h. mit weniger als 5% assoziiert, von jedem anderen optischen Isomer (Isomeren) ist, ebenso wie Mischungen eines oder mehrerer optischer Isomere in jedem Verhältnis, einschließlich racemischer Mischungen davon. Es wird dem Fachmann ersichtlich sein, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in enantiomeren Formen existieren können, entsprechend der Rotationsrichtung der Ebene von polarisiertem Licht, wenn es durch eine Probe der Verbindung hindurchtritt. Individuelle optische Isomere ebenso wie Mischungen solcher Isomere in jedem Verhältnis werden als innerhalb des Erfindungsumfangs liegend betrachtet.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze sind innerhalb des Erfindungsumfangs und sind besonders geeignet für medizinische Anwendungen wegen ihrer größeren wäßrigen Löslichkeit im Vergleich zu dem Stamm-(d. h. Grund-)Verbindungen. Solche Salze müssen natürlich ein pharmazeutisch akzeptables Anion oder Kaiton aufweisen. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen diejenigen ein, die aus anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure, Sulfonsäure und Schwefelsäure und aus organischen Säure wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glykolsäure, Isothionsäure, Milchsäure, Lactobionsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäute, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure und Trifluoressigsäure stammen. Das Chloridsalz ist besonders bevorzugt für medizinische Zwecke. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze und Erdalkalimetallsalze wie Magnesium- und Calciumsalze ein.
  • Salze mit einem nicht-pharmazeutisch akzeptablen Anion sind ebenfalls innerhalb des Erfindungsumfangs als nützliche Zwischenstufen zur Herstellung oder Reinigung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen und/oder zur Verwendung in nicht-therapeutischen Anwendungen, z. B. in vitro.
  • Zur therapeutischen Verwendung werden Säureadditions- und Basensalze von erfindungsgemäßen Verbindungen physiologisch akzeptabel sein (d. h. sie werden Salze sein, die aus einer physiologisch akzeptablen Säure oder Base stammen). Jedoch können Salze von Säuren oder Basen, die nicht physiologisch akzeptabel sind, ebenfalls Verwendung finden, z. B. bei der Herstellung oder Reinigung der Verbindung. Alle Säuren- und Basensalze, ob sie von einer physiologisch akzeptablen Base stammen oder nicht, werden ebenfalls als innerhalb des Erfindungsumfangs liegend betrachtet.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Vorarzneistoffe ("Prodrugs") der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Vorarzneistoffe können in vivo metabolisiert werden, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu ergeben. Diese Vorarzneistoffe können als solche aktiv sein oder nicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wertvoll bei der Relaxation der Skelettmuskulatur bei spastischen, hypertonischen und hyperkinetischen Zuständen. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und symptomatischen Linderung von belastungsinduziertem Skelettmuskulaturkrampf verwendet werden, z. B. Kreuzschmerz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls verwendet werden zur Behandlung von Zuständen wie Rückenmarksverletzung, Parkinsonismus, Chorea, Arthritis, Athetose, Status epilepticus und Tetanus und insbesondere zur Linderung von Muskelkrampf bei Zuständen wie spastischem Zustand, Myositis, Spondylitis, Zerebrallähmung, zerebrovaskulärer Erkrankung und multipler Sklerose. Die Verbindungen können ebenfalls als voroperative Muskelrelaxantien verwendet werden.
  • Krampfzustände, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, schließen ein: großer epileptischer Anfall, leichter epileptischer Anfall, psychomotorische Epilepsie und fokale Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls verwendet werden zur Behandlung von Angstzuständen, einschließlich allgemeiner Angstzustandserkrankungen, zwangsneurotischer Störung, panischer Störung, phobischem Angstzustand, Trennungsangstzustand und posttraumatischer Streßstörung.
  • Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen macht sie nützlich zur Bekämpfung von Schmerz, z. B. von Schmerz, der mit Entzündung und/oder Trauma verbunden ist. Entsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich als milde und starke Analgetika.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls verwendet werden zur Behandlung von entzündlichen arthritischen Zuständen, einschließlich primärchronischer Arthritis, Marie-Strümpell-Krankheit, Osteoarthritis, Gichtarthritis, ebenso wie von nicht-artikulären entzündlichen Zuständen, einschließlich Bandscheibenvorfall/-riß/-prolaps, Bursitis, Tendinitis, Tenosynovitis, Fibromyalgie-Syndrom, und von anderen entzündlichen Zuständen, die mit Ligamentverstauchung und regionaler Skelettmuskulaturüberdehnung verbunden sind. Es wird insbesondere angemerkt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein reduziertes Auftreten von Ulzerogenität aufweisen im Vergleich mit anderen entzündungshemmenden Mitteln wie Ibuprofen, Naproxen oder Aspirin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls nützlich als Mittel gegen Angstzustände.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung ist eingeschlossen:
  • (a) Erfindungsgemäße Verbindungen oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder physiologisch funktionale Derivate davon zur Verwendung als Therapeutika, insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von klinischen Zuständen, von Zuständen, die mit abnormal erhöhtem Muskeltonus verbunden sind, von Krampfzuständen, Angstzustand, Entzündung, Arthritis oder Schmerz.
  • (b) Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend erfindungsgemäße Verbindungen oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder physiologisch funktionale Derivate davon, wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür und gegebenenfalls einen oder mehrere andere physiologisch wirksame Stoffe.
  • (c) Ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, die verbunden sind mit abnormal erhöhtem Muskeltonus, Krampfzuständen, Angstzustand, Entzündung, Arthritis oder Schmerz in einem Patienten, z. B. einem Säugetier, einschließlich Mensch, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Behandlungsmenge von Verbindungen der Erfindung an den Patienten.
  • (d) Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, die verbunden sind mit abnormal erhöhtem Muskeltonus, Krampfzuständen, Angstzustand, Entzündung, Arthritis oder Schmerz.
  • (e) Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen und Zwischenstufen davon (einschließlich Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionalen Derivaten davon, wie hier definiert).
  • Die obigen Verbindungen können in Kombination mit anderen Therapeutika zur Behandlung der mit abnormal erhöhtem Muskeltonus verbundenen Zustände eingesetzt werden. Beispiele solcher anderen Therapeutika schließen Analgetika wie Codein, Acetaminophen, Phenacetin oder Ibuprofen ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Kombination mit anderen Therapeutika zur Behandlung von Zuständen eingesetzt werden, die mit Entzündung, Arthritis und/oder Schmerz verbunden sind. Beispiele solcher anderen Therapeutika schließen Analgetika wie Codein, Oxycodon, Acetaminophen, Phenacetin oder Ibuprofen ein; Anti-Arthritismittel wie Methotrexat oder Azathioprin; und Dekongestionsmittel, wie Ephedrin oder Pseudoephedrin.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Verbindungen (hier ebenfalls als Wirkstoffe bezeichnet) bereit, die zur Therapie über jeden geeigneten Weg verabreicht werden können, einschließlich oral, rektal, nasal, topisch (einschließlich bukkal oder sublingual), vaginal und parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös und intradermal). Es ist ersichtlich, daß der bevorzugte Weg mit den Zuständen und dem Alter des Empfängers, der Natur der Störung und dem gewählten Wirkstoff variieren wird.
  • Die erforderliche Menge des individuellen Wirkstoffs zur Behandlung von z. B. erhöhtem Muskeltonus, Entzündung, Arthritis und/oder Schmerz hängt natürlich von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich der Schwere des zu behandelnden Zustands und der Eigenart des Empfängers, und wird letztendlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen.
  • Im allgemeinen liegt eine geeignete Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionalen Derivaten davon (abgeschätzt als Stammverbindung) für die vorhergehenden Zustände im Bereich von 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, am meisten bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und optimal von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die gewünschte Dosis wird bevorzugt als zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Unterdosen angeboten, die in geeigneten Intervallen über den Tag verabreicht werden. Diese Unterdosen können als Einheitsarzneiformen verabreicht werden, die z. B. 1 bis 1500 mg, bevorzugt 5 bis 1000 mg und am meisten bevorzugt 10 bis 700 mg des Wirkstoffs je Einheitsarzneiform enthalten.
  • Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische Zusammensetzung anzubieten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen wenigstens einen Wirkstoff, wie oben definiert, zusammen mit einem oder mehreren akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen Therapeutika. Jeder Träger muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung verträglich und nicht nachteilig für den Empfänger ist.
  • Die Zusammensetzungen schließen diejenigen ein, die geeignet sind zur oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkalen und sub lingualen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen und intradermalen) Verabreichung. Die Zusammensetzungen können zweckmäßig als Einheitsarzneiform angeboten werden und können hergestellt werden durch alle Verfahren, die auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind. Solche Verfahren schließen den Schritt des In-Verbindung- Bringens des Wirkstoffs mit dem Träger ein, der aus einem oder mehreren Nebenbestandteilen besteht. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch einheitliches und inniges In-Verbindung-Bringen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendem Formen des Produkts hergestellt.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können angeboten werden als diskrete Einheiten wie Kapseln, Kachets oder Tabletten, die jeweils eine vorher festgelegte Menge des Wirkstoff enthalten; als Pulver oder Granulat; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in- Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der Wirkstoff kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
  • Eine Tablette kann hergestellt werden durch Verpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können hergestellt werden durch Verpressen des Wirkstoffs in einer frei fließenden Form wie einem Pulver oder Granulat in einer geeigneten Maschine, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel (z. B. Natriumstärkeglykolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), Tensid oder Dispergiermittel. Geformte Tabletten können hergestellt werden durch Formen einer Mischung der pulverförmigen Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in einer geeigneten Maschine. Die Tabletten können gegebenenfalls umhüllt oder gekerbt werden und können so formuliert werden, daß sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs darin bereitzustellen, wobei z. B. Hydroxypropylmethycellulose in unterschiedlichen Anteilen verwendet wird, um das gewünschte Freisetzungsprofil bereitzustellen. Tabletten können gegebenenfalls mit einer magensaftresistenten Umhüllen versehen werden, um eine Freisetzung in anderen Teilen des Darms als dem Magen bereitzustellen.
  • Zur orale Verwendung geeignete Zusammensetzungen, wie oben beschrieben, können ebenfalls Puffermittel einschließen, die zur Neutralisation der Magensäure abgestimmt sind. Solche Puffer können ausgewählt werden aus einer Vielzahl von organischen oder anorganischen Mitteln, wie schwachen Säuren oder Basen, die mit ihren konjugierten Salzen vermischt sind.
  • Zur topischen Verabreichung im Mund geeignete Zusammensetzungen schließen Lutschtabletten ein, die den Wirkstoff in einer geschmackskorrigierten Basis umfassen, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Traganthharz; Pastillen, den den Wirkstoff in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen; und Mundspülungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit einer geeigneten Basis angeboten werden, die z. B. Kakaobutter oder ein Salicylat umfaßt.
  • Zur vaginalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Spray-Formulierungen angeboten werden, die zusätzlich zum Wirkstoff solche Träger enthalten, die auf dem Gebiet als geeignet bekannt sind.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen schließen wäßrige und nicht-wäßrige isotonische sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten, die die Zusammensetzung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können, wie Liposome oder andere mikroteilchenförmige Systeme, die so abgestimmt sind, um die Verbindungen auf Blutkomponenten oder ein oder mehrere Organe zu richten. Die Zusammensetzungen können in versiegelten Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z. B. Ampullen und Phiolen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers erfordert, z. B. Wasser für Injektionen, direkt vor der Verwendung. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können hergestellt werden aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten des zuvor beschriebenen Typs.
  • Zur transdermalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können angeboten werden als diskrete Pflaster, die angepaßt sind, um in innigem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers für einen verlängerten Zeitraum zu verbleiben. Solche Pflaster enthalten in geeigneter Weise den Wirkstoff als gegebenenfalls gepufferte wäßrige Lösung mit einer Konzentration von z. B. 0,1 bis 0,2 M hinsichtlich der Verbindung. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff aus dem Pflaster durch Iontophorese übertragen werden, wie allgemein beschrieben in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
  • Bevorzugte Einheitsdosiszusammensetzungen sind diejenigen, die eine tägliche Dosis oder Einheit, tägliche Unterdosis, wie hier oben aufgeführt, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten.
  • Es ist selbstverständlich, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zusätzlich zu den oben speziell genannten Bestandteilen andere Mittel einschließen können, die auf dem Gebiet hinsichtlich des Typs der fraglichen Zusammensetzung herkömmlich sind, z. B. können die zur oralen Verabreichung geeigneten solche weiteren Mittel wie Süßungsmittel, Verdickungsmittel und Geschmacksmittel einschließen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jede herkömmliche Weise und können erfindungsgemäß z. B. durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
    • Beispiel 1 Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)propionsäure
  • Eine Mischung aus 4-Fluorzimtsäure (300,0 g, 1,8 mol, Aldrich) und 5% Palladium auf Kohlenstoff (9,0 g) in Ethanol (3 l) wurden bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur für 4,5 h hydriert. Die Mischung wurde durch Celite (Kieselgur) filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um 275,1 g (91%) 3-(4-Fluorphenyl)propionsäure als weißen Feststoff zu ergeben, Smp.: 86-88ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 12,15 (br s, 1H, COOH), 7,07 - 7,29 (m, 4H, Ar), 2,81 (t, 2H, CH&sub2;CO), 2,52 (t, 2H, ArCH&sub2;). Analyse:
    • b) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)propionylchlorid
  • Eine Mischung aus 3-(4-Fluorphenyl)propionsäure (275,1 g, 1,6 mol) und Thionylchlorid (300 ml, 4,1 mol) wurde für 3 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Saugflaschenvakuum destilliert, um 287,6 g (96%) 3-(4-Fluorphenyl)propionylchlorid als blaßrosafarbenes Öl zu ergeben. Sdp.: 120-122ºC, 1999,83 Pa (15 mmHg),
  • IR (unverdünnt): 1793, 1511 cm&supmin;¹;
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,04 - 7,32 (m, 4H, Ar), 2,50 - 2,89 (m, 4H, 2XCH&sub2;). Analyse:
    • c) Herstellung von 6-Fluor-1-indanon
  • Eine Lösung von 3-(4-Fluorphenyl)propionylchlorid (287,6 g, 1,5 mol) in Dichlormethan (1,4 l) wurde während 3 h zu einer eiskalten, mechanisch gerührten Suspension von Aluminiumchlorid (226,0 g, 1,7 mol, Aldrich) in Dichlormethan (2,2 l) unter Stickstoff hinzugetropft. Die resultierende gelblich-schwarze Lösung wurde für 5 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (2 l), 1 N Natriumhydroxid (2 l), Wasser (2 l) und Salzlösung (2 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zu einem bräunlichen Feststoff (229,1 g, 99%) aufkonzentriert. Der Feststoff wurde aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, um 215,7 g (93%) 6-Fluor-1-indanon als schmutzig-weiße Kristalle zu ergeben. Smp.: 57-59ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,36 - 7,66 (m, 3H, Ar), 2,65 - 2,72, 3,06 - 3,10 (2m's, 4H, 2XCH&sub2;). Analyse:
    • d) Herstellung von Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat
  • Eine Mischung aus 6-Fluor-1-indanon (5,0 g, 33,3 mmol), Ethylbromacetat (8,3 g, 50,0 mmol, Aldrich), aktiviertem Zinkpulver (3,2 g, 50,0 mmol, Mallinckrodt; Org. Synth., Coll. Band 6, 290, 1988) und einige Kristalle Jod in Diethylether-Benzol (1 : 1, 100 ml) wurde unter Stickstoff für 24 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand in Diethylether wurde kräftig mit überschüssigem verdünntem Ammoniumhydroxid gerührt, getrocknet und aufkonzentriert, um Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat als bernsteinfarbenes Öl (7,6 g, 97%) zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 6,99-7,24 (m, 3H, Ar), 5,38 (s, 1H, OH), 4,00 (q, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,64 - 2,92 (m, 4H, 2XCH&sub2;), 2,45 - 2,54, 2,05 - 2,14 (2m's, 2H, CH&sub2;CO), 1,08 (t, 3H, CH&sub3;). Analyse:
    • e) Herstellung von Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat
  • Ethylacetat (1,8 g, 20 mmol) wurde zu einer gerührten gekühlten (Trockeneis-Aceton-Bad) 1 N Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (20 ml, Aldrich) unter Stickstoff hinzugetropft. Nach 15 min wurde eine Lösung von 6-Fluor-1-indanon (3,0 g, 20 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugetropft, und die resultierende Mischung wurde für 1 h gerührt (Trockeneis-Aceton-Bad). Eine 1 N Lösung von Salzsäure (20 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem blaßgelben Öl (5,3 g) aufkonzentriert. Die Mischung wurde an Silica Gel 60 (Silicagel) unter Verwendung eines linearen Gradienten von Dichlormethan-Hexan (1 : 1) zu Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die nur Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert, um 3,1 g (65%) eines farblosen Öls zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 6,98-7,27 (m, 3H, Ar), 5,40 (s, 1H, OH), 4,01 (q, 2H, OCH&sub2;), 2,64 - 2,96 (m, 4H, 2XCH&sub2;), 2,44 - 2,57 (m, 1H, CH), 2,04 - 2,18 (m, 1H, CH), 1,12 (t, 3H, CH&sub3;). Analyse:
    • f) Herstellung von 2-(6-Fluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat (44,0 g, 0,18 mol), 1 N Natriumhydroxid (180 ml) und absolutem Ethanol (280 ml) wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit H&sub2;O verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert (pH 3) und mit Diethylether extrahiert. Die Diethylether-Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 2-(6-Fluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure als bernsteinfarbenes Öl zu ergeben (37,7 g, 100%; Anmerkung: Diese Verbindung dehydrierte spontan bei Stehen bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus Olefinen, wenn sie nicht direkt mit Trifluoressigsäure umgesetzt wurde).
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 11,60 (br s, 1H, COOH), 6,75-7,05 (m, 3H, Ar), 5,20 (br s, 1H, OH), 2,22 - 2,69, 1,77 - 1,95 (2m's, 6H, 3XCH&sub2;). Analyse:
    • g) Herstellung von Lithium-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat (2,0 g, 8,4 mmol), 1 N Lithiumhydroxid (8,4 ml) und absolutem Ethanol (13,0 ml) wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit H&sub2;O verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit Toluol (100 ml) verdünnt und im Vakuum aufkonzentriert, um Lithium-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat als weißen Feststoff (1,4 g, 77%) zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 8,90 (s, 1H, OH), 6,88-7,18 (m, 3H, Ar), 2,55 - 2,83 (m, 2H, ArCH&sub2;), 2,13 (s, 2H, CH&sub2;CO), 1,88-2,07 (m, 2H, CH&sub2;). Analyse:
    • h) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)essigsäure
  • Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eis- Methanol-Bad) Suspension von Lithium-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat (0,5 g, 2,3 mmol) in Dichlormethan (13,5 ml) hinzugegeben. Nach 15 min wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, und der resultierende weiße Feststoff wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, um (E)-2-(6-Fluor-1- indanyliden)essigsäure als weiße Kristalle (0,32 g, 73%) zu ergeben, die nach gemischtem Smp. (203-205ºC) und NMR identisch mit der Verbindung des Beispiels 1i waren. Analyse:
    • i) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)essigsäure
  • Trifluoressigsäure (100 ml) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eis- Methanol-Bad) Lösung von 2-(6-Fluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure (37,5 g, 0,18 mol) in Dichlormethan (900 ml) hinzugegeben. Nach 15 min wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, um (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)essigsäure als gelblich-bräunlichen Feststoff (33,0 g, 95%) zu ergeben, Smp.: 203-205ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 12,05 (br s, 1H, COOH), 7,16 - 7,65 (m, 3H, Ar), 6,37 (t, 1H, =CH), 2,94 - 2,98, 3,15 - 3,20 (2m's, 4H, 2XCH&sub2;).
  • Stationäres nOe: Bestrahlung bei 6,37d, beobachtet 24% nOe bei 7,65d. Analyse:
    • j) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetylchlorid
  • Eine eiskalte gerührte Suspension von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)essigsäure (384 mg, 2 mmol) in Bezol (10 ml) wurde mit Oxalylchlorid (761 mg, 6 mmol) behandelt und während 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die resultierende gelbe Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, um (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetylchlorid als blaßgelben Feststoff (421 mg, 100%) zu ergeben, Smp.: 97-99ºC.
  • IR (Nujol (hochsiedendes Petroleumöl)): 1750, 1600 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,18 - 7,67 (m, 3H, Ar), 6,39 (t, 1H, =CH), 2,96 - 2,99, 3,16 - 3,21 (2m's, 4H, 2XCH&sub2;). Analyse:
    • k) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Eine 29,6%ige wäßrige Ammoniumhydroxid-Lösung (17,6 ml, 134 mmol) wurde zur einer gerührten, gekühlten (Eisbad) Lösung von (E)-2-(6-Fluor-1- indanyliden)acetylchlorid (14,1 g, 67 mmol) in Dichlormethan (165 ml) hinzugetropft. Nach 1 h wurde die resultierende weiße Ausfällung durch Filtration aufgefangen, in Ethylacetat (600 ml) aufgelöst und mit Wasser (3 · 300 ml) gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende schmutzig-weiße Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, was 11,6 g (91%) (E)-2-(6-Fluor-1- indanyliden)acetamid ergab, Smp.: 180-183ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 6,91-7,41 (m, 5H, Ar + NH&sub2;), 6,37 (t, 1H, =CH), 2,92 - 2,96, 3,16 - 3,22 (2m's, 4H, 2XCH&sub2;).
  • Stationäres nOe: Bestrahlung bei 6,37d, beobachtet 23% nOe bei 7,28d. Analyse:
    • Beispiel 2 Herstellung von (E)-N-Cyclopentyl-2-(6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Zu einer eiskalten gerührten Lösung von (E)-2-(6-Fluor-1- indanyliden)acetylchlorid in Dichlormethan (50 ml) wurde Cyclopropylamin (1,65 g, 28,86 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) aufgelöst, mit Wasser (75 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (0 : 1 auf 1 : 1 Gradient) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die nur das Produkt enthielten, wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Umkristallisation des Rückstands aus Dichlormethan-Hexan ergab 1,6 g (76%) (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-1-indanyliden)acetamid als weißen pulverförmigen Feststoff. Smp.: 124-127ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 8,03 (d, 1H, J = 3,9 Hz, NH), 7,45 - 7,38 (m, 1H, Ar), 7,28 - 7,17 (m, 2H, Ar), 6,30 (s, 1H, =CH), 3,23 - 3,21 (m, 2H, CH&sub2;), 2,99 - 2,96 (m, 2H, CH&sub2;), 2,72 (m, 1H, NCH), 0,71 - 0,39 (2 ms, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;).
  • Stationäres nOe: Bestrahlung bei 6,30d, beobachtet 15% nOe bei 8,03 d und 20% nOe bei d 7,23. Analyse:
    • Beispiel 3 (Referenzbeispiel) Herstellung von (E)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)essigsäure a) Herstellung von Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy- 1-naphthyl)acetat
  • Ethylacetat (5,4 g, 61 mmol) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Trockeneis-Aceton-Bad) Lösung von 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (61 ml, 0,061 mol, Aldrich) unter Stickstoff hinzugetropft. Nach 15 min wurde eine Lösung von 7-Fluor-1-tetralon (10,0 g, 61 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) hinzugetropft, und die resultierende Mischung wurde für 1 h gerührt (Trockeneis-Aceton-Bad). Eine 1 N Lösung von Salzsäure (61 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem blaßgelben Öl (15,0 g, 100%) aufkonzentriert. Eine analytische Probe wurde durch Chromatographieren eines Anteils von 1,5 g an Silica Gel 60 unter Verwendung von Dichlormethan-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel erhalten. Die Fraktionen, die nur Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-1-naphthyl)acetat enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert, um 1,2 g (80%) eines farblosen Öls zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 6,93-7,31 (m, 3H, Ar), 5,28 (s, 1H, OH), 3,98 (m, 2H, CH&sub2;OOC), 2,60 - 2,87 (m, 4H, CH&sub2;CO, CH&sub2;), 2,12 - 2,28 (m, 1H, CH), 1,78 - 1,86 (m, 3H, CH, CH&sub2;), 1,09 (t, 3H, CH&sub3;). Analyse:
    • b) Herstellung von Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl)acetat
  • Trifluoressigsäure (20 ml) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eis- Methanol-Bad) Lösung von rohem Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- hydroxy-1-naphthyl)acetat (10,0 g, 35,8 mmol) in Dichlormethan(180 ml) hinzugegeben. Nach 4 h wurde die Mischung im Vakuum zu einem klaren Öl (8,3 g, 100%) aufkonzentriert.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 6,94-7,65 (m, 3H, Ar), 6,45 (br s, 0,2H, =CH/E), 6,10 (t, 0,8H, =CH/endo), 4,08 (m, 2H, CH&sub2;OOC), 3,67, 3,51 (s's, 2,2H, H&sub2;O, CH&sub2;/endo), 3,08, 2,70, 2,25, 1,77 (m's, 4,4H, 5xCH&sub2;), 1,26 (t, 0,6H, CH&sub3;/E), 1,17 (t, 2,4H, CH&sub3;/endo). Analyse:
  • Ein Teil der obigen Mischung aus E- und endo-Estern (2,3 g, 10 mmol), Natriumhypophosphithydrat (1,8 g, 20 mmol, Aldrich) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,2 g) in 75% wäßrigem Ethanol (20 ml) wurde für 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand in Dichlormethan wurde nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum aufkonzentriert und an Silica Gel 60 unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (3 : 97) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die nur Ethyl-2-(7-fluor- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)acetat enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert, um 1,9 g (78%) eines blaßgelben Öls zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 6,89-7,14 (m, 3H, Ar), 4,11 (q, 2H, CH&sub2;OOC), 3,15 - 3,27 (m, 1H, CH), 2,44 - 2,82 (m, 4H, 2xCH&sub2;), 1,52 - 1,90 (m, 4H, 2xCH&sub2;), 1,20 (t, 3H, CH&sub3;). Analyse:
    • c) Herstellung von Ethyl-2-brom-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl)acetat
  • Zu einer gerührten, gekühlten (Trockeneis-Aceton-Bad) Lösung von Diisopropylamin (0,3 ml, 1,9 mmol, Aldrich) in Tetrahydrofuran (3 ml) unter Stickstoff wurden nacheinander 2,5 N n-Butyllithium in Hexan (0,8 ml, Aldrich), Chlortrimethylsilan (0,2 ml, 1,8 mmol, Aldrich) und Ethyl-2-(7- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)acetat (236 mg, 1,0 mmol) hinzugegeben. Die resultierende klare Lösung wurde für 1 h gerührt, mit N-Bromsuccinimid (180 mg, 1,0 mmol, Aldrich) behandelt und für weitere 0,5 h gerührt, bevor das Trockeneis-Aceton-Bad entfernt wurde. Die rötliche trübe Lösung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter wäßriger Salzsäure (4 mÄq) behandelt und mit Diethylether (30 ml) extrahiert. Die Ether- Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert und an Silica Gel 60 unter Verwendung von Dichlormethan-Hexan (1 : 9) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die nur Ethyl-2-brom-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)acetat als 1 : 4-Isomerenmischung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum zu einem klaren Öl (171 mg, 54%) aufkonzentriert.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,00 - 7,18 (m, 3H, Ar), 5,20 (d, J = 6,2 Hz, 0,8H, BrCHCO), 5,17 (d, J = 6,2 Hz, 0,2H, BrCHCO), 4,19 (q, 1,6H, CH&sub2;OOC), 4,14 (q, 0,4H, CH&sub2;OOC), 3,49 (m, 1H, ArCH), 2,69 (m, 2H, ArCH&sub2;), 1,81 - 1,97 (m, 3H, CH, CH&sub2;), 1,61 - 1,67 (m, 1H, CH), 1,21 (t, 2,4H, CH&sub3;), 1,07 (t, 0,6H, CH&sub3;). Analyse:
    • d) Herstellung von (E)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)essigsäure
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-brom-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl)acetat (2,2 g, 7,0 mmol), 1 N Kalium-tert-butoxid in Tetrahydrofuran (14 ml, Aldrich) und tert-Butanol (140 ml) wurde für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Suspension wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure (14 ml) angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Ether-Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum aufkonzentriert und an Silica Gel 60 unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die nur (E)-2-(7-Fluor- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)essigsäure enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert, um einen weißen Feststoff (0,8 g, 55%) zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 12,22 (br s, 1H, COOH), 7,57 (d von d, Jm = 2,6 Hz, Jo = 11,0 Hz, 1H, Ar), 7,12 - 7,28 (m, 2H, Ar), 6,36 (s, 1H, =CH, E), 3,04 (t, 2H, ArCH&sub2;), 2,74 (t, 2H, CH&sub2;), 1,74 (m, 2H, CH&sub2;).
  • Stationäres nOe: Bestrahlung bei 6,36d, beobachtet 25% nOe bei 7,57d. Analyse:
    • Beispiel 4 (Referenzbeispiel) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von Diethylisopropylidenmalonat
  • Diethylisopropylidenmalonat wurde gemäß dem Verfahren von E. L. Eliel, R. O. Hutchins und Sr. M. Knoeber, Organic Synthesis Coll. Band VI, 442, 1988 mit den folgenden Modifizierungen hergestellt. Eine Mischung aus Aceton (54 g, 0,93 mol, Mallinckrodt), Diethylmalonat (100 g, 0,62 mol, Aldrich), Essigsäureanhydrid (80 g, 0,78 mol, Mallinckrodt) und Zinkchlorid (12,5 g, 0,78 mol, Aldrich) wurde für 18 h unter Schutz vor Feuchtigkeit zum Rückfluß erhitzt (90ºC Ölbad). Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan (500 ml) verdünnt und mit kaltem Wasser (3 · 50 ml) gewaschen. Die wäßrigen Auswaschungen wurden vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Alle Dichlormethan-Schichten wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde im Vakuum destilliert, und die bei 102 bis 138ºC bei 12 Torr siedenden Fraktionen wurden mit dem Topfrückstand Vereinigt und für 6 h mit einem Ölbad von 200ºC erhitzt. Das dunkle Öl wurde erneut destilliert, um 40,1 g (32%) Diethylisopropylidenmalonat als klares Öl zu ergeben.
  • Sdp.: 110-115ºC/12 mmHg.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 4,19 (q, 4H, J = 7,2 Hz, OCH&sub2;), 2,03 (s, 6H, = C(CH&sub3;)&sub2;), 2,25 (t, 6H, J = 7,2 Hz, CH&sub2;).
    • Beispiel 5 Herstellung von (Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • N-Bromsuccinimid (22,57 g, 126,8 mmol, Aldrich) und Benzoylperoxid (1,89 g, 7,8 mmol, Aldrich) wurden zu einer Suspension von (E)-2-(6-Fluor- 1-indanyliden)acetamid (21,00 g, 109 : 8 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (400 ml) und Benzol (400 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter einem Calciumchlorid-Trockenrohr unter Bestrahlung mit einer IR-Lampe für 2 h zum Rückfluß erhitzt, worauf sich eine orangefarbene Lösung bildete. Wärme und Licht wurden entfernt, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen. Die Auswaschungen und das Filtrat wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (800 ml) aufgelöst und mit Wasser (3 · 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei zuerste mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) und dann mit zunehmender Polarität zu Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert wurde. Die Fraktionen, die den Hauptfleck enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der im Vakuum bei 70ºC für 18 h getrocknet wurde, um 1,022 g (3%) (Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid als gelben Feststoff zu ergeben. Smp.: 162-163ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,19 - 7,85 (m, 5H), 6,46 (s, 1H), 6,32 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 3,64 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, 18,4 Hz) und 3,27 (d, 1H, J = 18,5 Hz).
  • Stationäres nOe: Bestrahlung bei 6,46d, beobachtet 21% nOe bei 7,39d. Analyse:
    • Beispiel 6 Herstellung von (Z)-2-(2,3-Dibrom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • N-Bromsuccinimid (49,37 g, 277,4 mmol, Aldrich) und Benzoylperoxid (1,60 g, 6,6 mmol, Aldrich) wurden zu einer Suspension von (E)-2-(6-Fluor- 1-indanyliden)acetamid (17,68 g, 92,5 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (335 ml) und Benzol (335 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter einem Calciumchlorid-Trockenrohr für 4 h zum Rückfluß erhitzt, worauf sich eine orangefarbene Lösung bildete. Die Wärme wurde entfernt, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen. Die Auswaschungen und das Filtrat wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (800 ml) aufgelöst und mit Wasser (3 · 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die die Verbindung mit Rf = 0,4 in Hexan : Ethylacetat (1 : 1) enthielten, wurden vereinigt und wieder an Silicagel unter Elution mit Hexan: Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die die Verbindung mit Rf = 0,4 in Hexan: Ethylacetat (1 : 1) enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 50ºC für 18 h getrocknet wurde, um 1,35 g (4%) (Z)-2-(2,3- Dibrom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Smp.: 158-163ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,35 - 7,70 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,99 (s, 1H). Analyse:
    • Beispiel 7 (Referenzbeispiel) Herstellung von (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid (Verfahren A)
  • Eine Mischung aus (Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid (5,30 g, 19,25 mmol) und Silbernitrat (10,40 g, 61,18 mmol, Aldrich) in Dimethoxyethan (265 ml) und Wasser (100 ml) wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (700 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (6 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert, wobei allmählich die Polarität zu Hexan : Ethylacetat (1 : 1) erhöht wurde. Die Fraktionen, die die Verbindung mit Rf = 0,18 enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um 1,13 g (28%) rohes (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid als orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus Ethylacetat : Hexan-Mischungen ergab 0,49 g (12%) (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy- 1-indanyliden)acetamid als schmutzigweißen Feststoff. Smp.: 201-202ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,73 (d, 2H), 7,19 - 7,39 (m, 3H), 6,53 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,33 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, 17,0 Hz) und 2,81 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 16,3 Hz).
  • Stationäres nOe: Bestrahlung bei 6,47d, beobachtet 20% nOe bei 7,38d. Analyse:
    • Herstellung von (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid (Verfahren B)
  • Eine Suspension von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid (12,00 g, 62,8 mmol) in Dichlormethan (250 ml) wurde zu einer Lösung von Selendioxid (5,20 g, 46,9 mmol, Aldrich) und tert-Butylhydroperoxid (25 ml, 260,8 mmol, Aldrich) in Dichlormethan (500 ml) hinzugegeben. Die Suspension wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Tage gerührt. Zusätzliches tert-Butylhydroperoxid (10 ml, 104,3 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Zusätzliches Selendioxid (5,00 g, 45,1 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Zusätzliches tert-Butylhydroperoxid (15 ml, 156,5 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, um etwa 1 g unreines Produkt zu entfernen, und das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zusätzliches Selendioxid (5,00 g, 45,1 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum auf 300 ml aufkonzentriert, Hexan wurde hinzugegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, mit Hexan gewaschen und mit den zuvor aufgefangenen Feststoffen vereinigt. Die vereinigten Feststoffe wurden in Ethylacetat (700 ml) aufgelöst, nacheinander mit Wasser (3 · 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, im Vakuum auf 100 ml aufkonzentriert und in einem Eisbad abgekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um eine zweite Ausbeute von Feststoffen zu ergeben. Alle Feststoffe wurden vereinigt und an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die den Hauptfleck enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um 5,80 g eines schmutzigweißen Feststoffs zu ergeben, der mit Chloroform (3 · 50 ml) gewaschen wurde, um 5,43 g (42%) (Z)-2-(6-Fluor-2- hydroxy-1-indanyliden)acetamid als weißen Feststoff zu ergeben;
  • Smp.: 202-204ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,76 (d, 1H), 7,19 - 7,43 (m, 3H), 6,53 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 3,33 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 17,0 Hz) und 2,81 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, 16,8 Hz). Analyse:
    • Beispiel 8 Herstellung von (Z)-2-(6-Fluor-2-nitrooxy-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Mischung aus (Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid (5,20 g, 19,25 mmol) und Silbernitrat (10,40 g, 61,18 mmol, Aldrich) in Dimethoxyethan (265 ml) und Wasser (100 ml) wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (700 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (6 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die die Verbindung mit Rf = 0,50 enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und im Vakuum bei 80ºC für 18 h getrocknet, um 0,50 g (10%) (Z)-2- (6-Fluor-2-nitrooxy-1-indanyliden)acetamid als blaß-orangefarbenen Feststoff zu ergeben; Smp.: 162-163ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,23 - 7,71 (m, 5H), 6,93 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,54 (dd, 1H, J = 6,6 Hz und 18,4 Hz) und 3,29 (d, 1H, J = 18,4 Hz).
  • Stationäres nOe: Bestrahlung bei 6,72 d, beobachtet nOe bei 7,41 und 7,71d. Analyse:
    • Beispiel 9 Herstellung von (Z)-2-(6-Fluor-2-methoxy-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Mischung aus (Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid (2,60 g, 9,60 mmol) und Silbernitrat (5,10 g, 27,43 mmol, Aldrich) in Methanol (200 ml) wurde für 8 h zum Rückfluß erhitzt. Zusätzliches Silbernitrat (5,10 g, 27,43 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan: Ethylacetat (1 : 4) chromatographiert, wobei die Polarität allmählich auf 100% Ethylacetat erhöht wurde. Die Fraktionen, die die Verbindung mit Rf = 0,15 mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft und im Vakuum bei 50ºC für 18 h getrocknet, um 0,68 g (32%) rohes (Z)-2-(6-Fluor-2-methoxy- 1-indanyliden)acetamid als bräunlichen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus Ethylacetat : Hexan-Mischungen ergab 0,49 g (23%) (Z)-2-(6-Fluor- 2-methoxy-1-indanyliden)acetamid als schmutzigweißen Feststoff; Smp.: 128-130ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,13 - 7,48 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 5,34 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J = 5,7 Hz, 17,3 Hz) und 2,87 (d, 1H, J = 17,1 Hz). Analyse:
    • Beispiel 10 Herstellung von (Z)-2-(2-Acetoxy-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Mischung aus (Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid (0,51 g, 1,90 mmol), Kaliumacetat (0,37 g, 3,80 mmol) und 18-Krone-6 (0,06 g, 0,24 mmol, Aldrich) in Acetonitril (20 ml) und Ethanol (10 ml) wurde unter Verwendung eines Sonicor Ultraschallgerätes für 2 h mit Ultraschall behandelt, wobei die Temperatur auf 35ºC ansteigen gelassen wurde. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Eisessig (3 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1,5 h mit Ultraschall behandelt, wobei die Temperatur auf 50ºC ansteigen gelassen wurde. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgelöst, mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) chromatographiert, wobei die Polarität allmählich auf 100% Ethylacetat erhöht wurde. Die Fraktionen, die die Verbindung mit Rf = 0,3 in Hexan : Ethylacetat (1 : 1) enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 50ºC für 18 h getrocknet wurde, um 0,22 g (46%) (Z)-2-(2- Acetoxy-6-fluor-1-indanyliden)acetamid als weißen Feststoff zu ergeben; Smp.: 202-203ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,49 und 7,08 (d, 2H), 7,19 - 7,38 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,39 (dd, 1H, J = 6,9 Hz, 17,7 Hz) und 2,82 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 1,91 (s, 3H).
  • Stationäres nOe: Bestrahlung bei 6,57d, beobachtet 22% nOe bei 7,35d. Analyse:
    • Beispiel 11 Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Lösung von (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid (5,456 g, 0,026 mol) in. Dichlormethan : Methanol 9 : 1 (1000 ml) wurde mit einer photochemischen Quecksilberdampf-Tauchlampe Canrad-Hanovia-Quartz, 450 Watt (Ace Glass, 7825-35) für 1 h bestrahlt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt, um einen hellbraunen festen Rückstand zu ergeben. Dieser Rückstand wurde an Silica Gel 60 unter Verwendung eines Stufengradienten von Ethylacetat : Hexan 1 : 1 zu Ethylacetat : Ethanol 1 : 1 chromatographiert. Die Fraktionen, die (E)-2-(6-Fluor-2- hydroxy-1-indanyliden)acetamid enthielten, wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethanol-Hexan umkristallisiert, um 1,31 g (24%) (E)-2-(6-Fluor- 2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid als schmutzigweißen kristallinen Feststoff zu ergeben; Smp.: 159-163ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 8,56 (dd, 1H, JHF = 11,0 Hz, JHH = 2,9 Hz), 7,67 (br s, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,2 - 7,13 (m, 1H), 7,06 (br s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,69 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,74 (q, 1H, J = 12,1 Hz, J = 6,0 Hz), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,73 - 2,66 (m, 1H).
  • Stationäres nOe: Bestrahlung bei d 6,19, beobachtet 5,4% nOe bei d 4,74, 4,3% bei d 7,67 und 1,5% bei d 5,69. Analyse:
    • Beispiel 12 Herstellung von (E)-2-(6-Chlor-1-indanyliden)-N-methylacetamid a) Herstellung von 2-Chlor-N-methylacetamid
  • Chloracetylchlorid (45 g, 398 mmol, Aldrich) wurde zu wäßrigem Methylamin (40%, 30,7 g, 1,31 mol) in 300 ml Wasser bei ursprünglich 20ºC unter Rühren hinzugetropft. Die Temperatur der Reaktion wurde auf 0ºC erhöht, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Reaktion nicht mehr exotherm war. Die resultierende Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure (7 ml) angesäuert und mit Dichlormethan (4 · 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H&sub2;O (250 ml) gewaschen und im Vakuum rotationsverdmapft, um einen klaren flüssigen Rückstand zu ergeben. Dieser Rückstand wurde mit Pentan (300 ml) verdünnt und im Vakuum rotationsverdampft, um 15,62 g (37%) 2-Chlor-N-methylacetamid als weißen Feststoff zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 8,13 (br s, 1H, NH), 4,02 (s, 2H, CH&sub2;), 2,60 (d, 3H, J = 4,69 Hz, CH&sub3;).
    • Beispiel 13 Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von Diethyl((cyclopropylcarbamoyl)methyl)phosphonat
  • 2-Chlor-N-cyclopropylacetamid (20 g, 0,15 mol) wurde portionsweise unter Rühren zu Triethylphosphit (28 g, 0,17 mol, Aldrich) bei 110ºC hinzugegeben. Die Lösung wurde dann für 30 min auf 155ºC erhitzt, auf 125ºC abgekühlt, und die flüchtigen Stoffe wurde durch Destillation im Saugflaschenvakuum, 1999,83 Pa (15 mmHg), bei dieser Temperatur entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde mit Pentan (200 ml) unter Abkühlen in einem Eisbad gerührt, um die Kristallisation einzuleiten. Filtration ergab 5,2 g (14%) Diethyl((cyclopropylcarbamoyl)methyl)phosphonat als weiße Kristalle; Smp.: 51-56ºC. Die Mutterlauge wurde aufkonzentriert und abgekühlt, um 25,3 g (71%) einer zweiten Ausbeute zu ergeben; Smp.: 50-56ºC. Umkristallisation aus Dichlormethan/Hexan ergab die analytische Probe, Smp.: 55-57ºC. Analyse:
    • Beispiel 14 (Referenzbeispiel) Herstellung von (E)-N-Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid a) Herstellung von 2-Chlor-N-ethylacetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zur der von Beispiel 12 unter Austausch von wäßrigen Methylamin mit wäßrigem Ethylamin (70%, 30,7 g, 0,48 mol) in entionisiertem Wasser (100 ml) hergestellt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit entionisiertem Wasser (150 ml) gewaschen, durch Glaswolle filtriert und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert, um einen blaßgelben flüssigen Rückstand zu ergeben. Dieser Rückstand wurde mit Hexan (200 ml) und Dichlormethan (600 ml) aufkonzentriert, um 16,01 g (59%) 2-Chlor-N-ethylacetamid zu ergeben. Die Spektren dieser Verbindung waren konsistent mit der vorgeschlagenen Struktur, und die Verbindung wurde ohne weitere Analyse verwendet.
    • b) Herstellung von Diethyl-((N-ethylcarbamoyl)methyl)phosphonat
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu der von Beispiel 13 unter Austausch von 2-Chlor-N-cyclopropylacetamid mit 2-Chlor-N-ethylacetamid hergestellt. Fraktionierte Destillation ergab 25,06 g (88%) Diethyl-(N-ethylcarbamoyl)methyl)phosphonat; Sdp.: 135-147ºC bei 66,66 Pa (0,50 mmHg). Diese Verbindung wurde ohne weitere Analyse verwendet.
    • c) Herstellung von (E)-N-Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid
  • Zu einer gerührten Suspension von NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl, 0,91 g, 0,030 mol, Aldrich) in Dimethylsulfoxid (150 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Diethyl-(N-ethylcarbamoyl)methyl)phosphonat (6,8 g, 0,030 mol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) hinzugegeben. Die Reaktion war leicht exotherm. Die Reaktion wurde für 0,75 h gerührt. Eine Lösung von 7-Fluor-1-tetralon (5,00 g, 0,030 mol) in Dimethylsulfoxid (60 ml) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde in eiskaltes Wasser (300 ml) gegossen und mit Diethylether (3 · 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert, um einen goldgelben Sirup zu ergeben. Dieser Rückstand wurde an Silica Gel 60 unter Verwendung eines Stufengradienten von Ethylacetat-Hexan 1 : 3 zu Ethylacetat-Hexan 1 : 1 chromatographiert. Die Fraktionen, die (E)-N-Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4- tetrahydro-1-naphthyliden)acetamid enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum rotationsverdampft, um 3,74 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 3,28 g (46%) (E)-N-Ethyl- 2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetamid als flockigen weißen Feststoff; Smp.: 87-89ºC. Analyse:
    • Beispiel 15 (Referenzbeispiel) Herstellung von (E)-N-Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid a) Herstellung von 2-Chlor-N-ethylacetamid
  • Chloracetylchlorid (45 g, 398 mmol, Aldrich) wurde zu wäßrigem Ethylamin (70%, 30,7 g, 0,48 mol) in 100 ml entionisiertem Wasser bei ursprünglich -20ºC unter Rühren hinzugetropft. Die Temperatur der Reaktion wurde auf 0ºC erhöht, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Reaktion nicht mehr exotherm war. Die resultierende Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure (7 ml) angesäuert und mit Dichlormethan (4 · 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit entionisiertem H&sub2;O (150 ml) gewaschen, durch Glaswolle filtriert und durch Rotationsverdapfung im Vakuum aufkonzentriert, um einen blaßgelben flüssigen Rückstand zu ergeben. Dieser Rückstand wurde mit Hexan (200 ml) und Dichlormethan (600 ml) aufkonzentriert, um 16,01 g (59%) 2-Chlor-N-ethylacetamid zu ergeben. Die Spektren dieser Verbindung waren konsistenz mit der vorgeschlagenen Struktur, und die Verbindung wurde ohne weitere Analyse verwendet.
    • b) Herstellung von Diethyl-(N-ethylcaqrbamoyl)methyl)phosphonat
  • 2-Chlor-N-ethylacetamid (15,5 g, 127,5 mmol) wurde portionsweise unter Rühren zur Triethylphosphit (28 g, 0,17 mol, Aldrich) bei 110ºC hinzugegeben. Die Lösung wurde dann für 30 min auf 155ºC erhitzt, auf 125ºC abgekühlt, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Destillation im Saugflaschenvakuum, 1999,83 Pa (15 mmHg), bei dieser Temperatur entfernt. Fraktionierte Destillation ergab 25,06 g (88%) Diethyl-((N-ethylcarbamoyl)methyl)phosphonat; Sdp.: 135-147ºC bei 66,66 Pa (0,50 mmHg). Diese Verbindung wurde ohne weitere Analyse verwendet.
    • c) Herstellung von (E)-N-Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid
  • Zu einer gerührten Suspension von NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl, 0,91 g, 0,030 mol, Aldrich) in Dimethylsulfoxid (150 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Diethyl- ((N-ethylcarbamoyl)methylphosphonat (6,8 g, 0,030 mol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) hinzugegeben. Die Reaktion war leicht exotherm. Die Reaktion wurde für 0,75 h gerührt. Eine Lösung von 7-Fluor-1-tetralon (5,00 g, 0,030 mol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde in eiskaltes Wasser (300 ml) gegossen und mit Diethylether (3 · 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert, um einen goldgelben Sirup zu ergeben. Dieser Rückstand wurde an Silica Gel 60 unter Verwendung eines Stufengradienten von Ethylacetat-Hexan 1 : 3 zu Ethylacetat-Hexan 1 : 1 chromatographiert. Die Fraktionen, die (E)-N-Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidenacetamid enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum rotationsverdampft, um 3,74 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 3,28 g (46 %) (E)-N-Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthyliden)acetamid als flockigen weißen Feststoff; Smp.: 87-89ºC. Analyse:
    • Beispiel 16 Herstellung von (Z)-N-Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid
  • Die Fraktionen aus der in Beispiel 15 beschriebenen chromatographischen Reinigung, die (Z)-N-Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert, um 1,07 g (20%) (Z)-N-Ethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid als weißen Feststoff zu ergeben; Smp.: 117-118ºC. Analyse:
    • Beispiel 17 (Referenzbeispiel) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)thioacetamid
  • Eine Mischung aus (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid (5,01 g, 26,1 mmol) und 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,3-diphosphetan-2,4- disulfid (Lawesson-Reagens, 5,3 g, 13,1 mmol, Aldrich) in wasserfreiem Toluol (60 ml) wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzlich wurde 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,2-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (5,3 g, 13,1 mmol) hinzugegeben, und das Rühren wurde für 24 h fortgesetzt. Die Mischung wurde mit einem Wasserbad von 55ºC erwärmt und für etwa 3 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Zugabe von Dichlormethan (2 · 1250 ml) entfernt. Chromatographie des zurückbleibenden Feststoffs an Silica Gel 60 mit Ethylether und Dichlormethan, gefolgt von Chromatographie der vereinigten Fraktionen, die das Produkt enthielten, an Silicagel Gel 60 mit Ethylacetat und Hexan ergab 4,51 g eines gelben festen Rückstandes nach Entfernung der flüchtigen Stoffe. Der Rückstand wurde in 300 ml einer Lösung aus Ethylether und Dichlormethan (1 : 50) aufgeschlämmt. Filtration ergab 0,945 g (17,4%) (E)- 2-(6-Fluor-1-indanyliden)thioacetamid als gelben Feststoff; Smp.: 178-179ºC.
    • Beispiel 18 Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid a) Herstellung von 3-(4-Fluorbenzoyl)propionsäure
  • Eine Mischung aus Fluorbenzol (104,4 g, 1,09 mol, Aldrich) und Bernsteinsäureanhydrid (93,5 g, 0,93 mol) in 1,2-Dichlorbenzol (530 ml) wurde auf 50ºC erhitzt. Aluminiumchlorid (245 g, 1,84 mol) wurde portionsweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 60ºC gehalten wurde. Nach 4 h bei 60ºC, gefolgt von 5 h bei 80ºC wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus konzentrierter HCl (200 ml) und Eiswasser (2 l) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Hexan (2 l) gegossen, und der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit Pentan gewaschen, um 164,1 g (89%) 3-(4-Fluorbenzoyl)propionsäure als weißen Feststoff zu ergeben; Smp.: 102-104,5ºC (Lit. J. Org. Chem., 26, 2667, 1961; Smp.: 102,5-103,5ºC).
    • b) Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)buttersäure
  • Eine Mischung aus 3-(4-Fluorbenzoyl)propansäure (42,3 g, 0,22 mol) und 10% Palladium an Kohlenstoff (3 g) in Essigsäure (250 ml) wurde bei 344 737 Pa (50 psi) und 25ºC für 6 h hydriert. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde bei 0,02 mmHg destilliert und das Produkt auskristallisiert, um 4-(4-Fluorphenyl)buttersäure als weißen Feststoff (97%) zu ergeben; Smp.: 44-46,2ºC (Lit. J. Am. Chem. Soc. 89, 386, 1967; Smp.: 45,5-46,5ºC).
    • c) Herstellung von 7-Fluor-1-tetralon
  • Eine Mischung aus 4-(4-Fluorphenyl)buttersäure (68,2 g, 0,37 mol) und Thionylchlorid (155 g, 1,3 mol) wurde für 1,25 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, um 75,3 g (100%) 4-(4-Fluorphenyl)buttersäurechlorid zu ergeben. Zu einer Mischung von Aluminiumchlorid (66 g, 0,50 mol) in Kohlenstoffdisulfid (600 ml) wurde eine Lösung von 4-(4-Fluorphenyl)buttersäurechlorid (75,3 g, 0,37 mol) in Kohlenstoffdisulfid (260 ml) hinzugetropft, wobei die innere Temperatur unterhalb 10ºC gehalten wurde. Nach Erhitzen zum Rückfluß für 0,5 h wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus konzentrierter HCl (50 ml) und Eiswasser (800 ml) gegossen. Die Mischung wurde filtriert und mit Diethylether extrahiert. Die Diethylether-Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um rohes 7-Fluor-1-tetralon zu ergeben. Vakuumdestillation ergab reines 7-Fluor-1-tetraon; Sdp.: 83ºC bei 39,99 Pa (0,3 mmHg), das sich zu einem weißen Feststoff (94%) verfestigte. Smp.: 62-64ºC (Lit. J. Am. Chem. Soc., 89, 386, 1967; Smp.: 63,5-65,0ºC).
    • d) Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(7-fluor-1,2,3,4- tetrahydro-1-naphthyliden)acetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 27d unter Austausch von 6-Chlor-1-indanon und Diethylcarbamoylmethylphosphonat mit 7-Fluor-1-tetralon (7,76 g, 0,05 mol) und Diethyl(cyclopropylcarbamoyl)methylphosphonat (11,1 g, 0,05 mol) hergestellt. Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat: Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel ergab 4,38 g (37%) (E)-N-Cyclopropyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid; Smp.: 122,8-123,3ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 8,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 11,2 Hz, 1H), 7,04 - 7,23 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,69 (m, 3H), 1,70 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
  • Stationäres nOe: Bestrahlung bei 6,39d, beobachtet deutliches nOe bei 7,32d. Analyse:

Claims (6)

1. (E)-2-(4-Chlor-1-indanyliden)acetamid
(E)-2-(4-Methyl-1-indanyliden)acetamid
(E)-1-(2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetyl)pyrrolidin
(E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)-N-phenylacetamid
(E)-1-(2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetyl)azetidin
(E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)-N-methoxy-N-methylacetamid
(Z)-2-(6-Fluor-2-nitrooxy-1-indanyliden)acetamid
(E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)-N-(2-hydroxyethyl)acetamid
(Z)-2-(6-Fluor-2-methoxy-1-indanyliden)acetamid
(Z)-2-(2,3-Dibrom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
(E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)thioacetamid
(E)-N-Cyclopentyl-2-(6-fluor-1-indanyliden)acetamid
(Z)-2-(2-Acetoxy-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
(Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
(E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)-N-(2-hydroxyethyl)acetamid
(E)-N-Cyclopropyl-2-(7-methyl-1-indanyliden)acetamid
(E) -2-(6-Cyano-1-indanyliden)acetamid
(Z)-2-(2-Brom-4,6-difluor-1-indanyliden)acetamid
(E)-2-(6-Brom-1-indanyliden)-N-cyclopropylacetamid
(E)-2-(6-Brom-1-indanyliden)-N-methylacetamid
(E)-2-(6-Methoxy-1-indanyliden)acetamid
(E)-2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N- cyclopropylacetamid
(E)-2-(5-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N- cyclopropylacetamid
(E)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1- naphthyliden)acetamid
(E)-N-Cyclopentyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid
(E)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1- naphthyliden)acetamid
(E)-N-Benzyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetamid
(E)-N-Cyclopropyl-2-(5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)propionamid
(E)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N-(2- hydroxyethyl)acetamid
(E)-2-(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N-methyl-N- methoxyacetamid
(Z)-N-Cyclopropyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-1- naphthyliden)acetamid
(E)-N-Cyclopropyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-1- naphthyliden)acetamid
(E)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetanilid
(E)-1-(2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetyl)azetidin
(E)-1-(2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetyl)pyrrolidin
(E)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl-1- naphthyliden)acetamid
(E)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-1- naphthyliden)acetamid
(Z)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetamid
(E)-2-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N- cyclopropylacetamid
(Z)-2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N- cyclopropylacetamid
(Z)-N-Cyclopropyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1- naphthyliden)acetamid
(Z)-N-Cyclopentyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyliden)acetamid
(Z)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)-N-phenylacetamid
(E)-2-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yliden)-N- cyclopropylacetamid
(E)-2-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yliden)-N-methylacetamid
(E)-2-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yliden)acetamid
(E)-N-Cyclopropyl-2-(3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyran-4- yliden)acetamid
(E)-N-2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzothiopyran-4-yliden)-N-methylacetamid
(E)-2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzothiopyran-4-yliden)acetamid
(E)-N-Cyclopropylmethyl-2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthaliden)acetamid
und Salze, Solvate und physiologisch funktionale Derivate davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate oder physiologisch funktionale Derivate davon zur Verwendung als Medikament.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate oder physiologisch funktionale Derivate davon zur Verwendung in der medizinischen Behandlung eines Säugetiers, einschließlich Mensch.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, worin die medizinische Behandlung die Behandlung
a) eines Zustandes, der mit einem abnormal erhöhten Skelettmuskulaturtonus verbunden ist;
b) eines Zustandes der mit einem Krampfzustand verbunden ist;
c) eines Angstzustandes;
d) von Schmerz; oder
e) eines entzündlichen Zustandes ist.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionalen Derivaten davon zur Herstellung eines Medikaments zur medizinischen Behandlung eines Säugetiers, einschließlich Mensch.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder physiologisch funktionale Derivate davon zusammen mit einem akzeptablen Träger dafür.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6348216B1 (en) * 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
EP1358150A1 (de) * 2001-02-06 2003-11-05 Glaxo Group Limited Verwendung von bicyclyschen esteren oder amiden zur behandlung von krankheiten, die auf die aktivierung des kalium kanals reagieren
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
WO2005062881A2 (en) 2003-12-24 2005-07-14 Transgenrx, Inc. Gene therapy using transposon-based vectors
EP2139845A1 (de) * 2007-02-26 2010-01-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zwischenprodukte und verfahren zur synthese von ramelteon
EP2098519A1 (de) * 2007-05-31 2009-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur Synthese von Ramelteon und seinen Zwischenprodukten
WO2009056993A2 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
WO2010045565A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325358A (en) * 1962-06-06 1967-06-13 Merck & Co Inc Method of treating inflammation
SE367181B (de) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
JPS5623982B2 (de) * 1972-12-07 1981-06-03
FR2608598B1 (fr) * 1986-12-23 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
JPH0491064A (ja) * 1990-08-02 1992-03-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd 桂皮酸アミド化合物
GB9101244D0 (en) * 1991-01-19 1991-02-27 Wellcome Found Amide derivatives and their therapeutic use
GB9309621D0 (en) * 1993-05-11 1993-06-23 Wellcome Found Amide derivatives and their therapeutic use

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