DE69510192T2 - Substituierte cyclopentylaminderivate und deren verwendung als calcium-kanal antagonisten - Google Patents

Substituierte cyclopentylaminderivate und deren verwendung als calcium-kanal antagonisten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft carbocyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung bei der Therapie, insbesondere als Calciumkanalantagonisten, z. B. bei der Behandlung von ischämischem Schlaganfall.
  • Wie verlautet ist Schlaganfall die dritthäufigste Todesursache in der entwickelten Welt. Die gegenwärtigen Therapien für den ischämischem Schlaganfall sind begrenzt und haben eine Reihe von Nachteilen, wie zum Beispiel das Risiko einer sich verschlimmernden Blutung. Daher besteht eine Notwendigkeit für neue und verbesserte Behandlungen von ischämischem Schlaganfall.
  • DE 32 31 912 beschreibt Aminocyclohexylmethylanilinderivate; den Verbindungen wird keine pharmazeutische Wirksamkeit zugeschrieben. DE 40 10 325 offenbart phenoxycarbocyclische Derivate, von denen berichtet wird, dass sie eine insektizide Wirkung haben, sowie Zwischenverbindung davon. Teller und Jarboe (J. Med. Chem. (1982) 25 (3) 227) beschreiben cis- und trans-2-(3,4-Dimethoxybenzyl)cyclopentylamin, von dem berichtet wird, dass es sich um ein unbeständiges Hypotensivum handelt.
  • EPA 200101 beschreibt Arzneimittel, die als Wirkstoff einen aus der sehr breiten Klasse von Verbindungen der Formel:
  • (R&sub1;)(R&sub2;)Ar-Z-M-Z&sub1;-Ar&sub1;(R&sub3;)(Z&sub2;-Y-Z&sub3;-R&sub4;)
  • umfassen, wobei Ar und Ar&sub1; jeweils unabhängig voneinander eine Phenyl-, Naphtylgruppe oder einen stickstoff-, sauerstoff oder schwefelhaltigen Ring bedeuten; R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; aus einem weiten Bereich von Substituenten ausgewählt sind; R&sub4; ebenfalls aus einem weiten Bereich von acyclischen oder cyclischen Substituenten ausgewählt ist, einschließlich gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer und heterocyclischer Ringe, zu denen unter anderem Cyclopentan und Cyclohexan gehören, die durch (XR&sub6;)n substituiert sind, wobei X O, S oder NR&sub8;(R&sub8; bedeutet H oder einen Niederalkylrest) bedeutet, R&sub6; unter anderem H oder einen Niederalkylrest bedeutet und n 0 oder 1 ist; Z, Z&sub1;, Z&sub2; und Z&sub3; jeweils unabhängig voneinander eine Bindung oder eine Alkylenkette darstellen; Y unter anderem eine Bindung, O, S oder CO bedeutet; und M unter anderem O bedeutet. Es wird berichtet, dass die stärker bevorzugten Verbindungen diejenigen sind, in denen Ar Chinolin bedeutet und bei denen im Substituenten (XR&sub6;)n X O bedeutet. Die Beschreibung enthält nur wenige Beispiele oder benannte Verbindungen, in denen R&sub4; eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe darstellt, wobei jeder der Ringe entweder durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist. Es werden keine Verbindungen spezifisch benannt oder beispielhaft erläutert, die einem aminosubstituierten, gesättigten 4-7gliedrigen carbocyclischen Ring enthalten. Die in EPA 200101 beschriebenen Verbindungen sollen Lipooxygenaseinhibitoren sein, die anti-entzündliche und anti-allergische Eigenschaften besitzen.
  • Belleau et. al., J. Med. Chem., 6 (1963) 579-583 beschreibt als Zwischenverbindungen cis-2-Phenoxycyclopentylamin, N-Methyl-cis-2-Phenoxycyclopentylamin sowie die entsprechenden trans-Isomere. Anchisi et al. Rapid Comm. Mass Spectrom. 7 (1993) 1-5 beschreibt die Herstellung und strukturelle Charakterisierung von trans- und cis-2-(3,4-Methylendioxabenzyl)cyclopentylamin und trans- und cis-2-(3,4-Methylendioxabenzyl)cyclohexylamin.
  • Wir haben nun eine eigene Klasse von aminosubstituierten carbocyclischen Derivaten gefunden, die eine neue Auswahl hinsichtlich der in EPA 200101 beschriebenen Verbindungen darstellt und die überraschenderweise Calciumkanalantagonistenaktivität zeigt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher in einer ersten Ausführungsform die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bereit: Formel (I)
  • in der
  • X O oder eine Bindung bedeutet;
  • p und q unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten;
  • R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;alkylrest bedeutet;
  • n 2 ist, und
  • Ar einen Phenylrest bedeutet, der wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus:
  • einem Halogenatom und Ph(Alk¹)rY(Alk²)s-, wobei Ph ein wahlweise mit einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einer Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppe substituierter Phenylrest ist,
  • Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe bedeutet, Alk¹ und Alk² unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeuten, der unverzweigt oder verzweigt sein kann, und r und s unabhängig voneinander 0 oder 1 sind, mit der Maßgabe, dass die Länge von (Alk¹)rY(Alk²)s 5 Atome nicht überschreitet; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, bei der ein Calciumkanalantagonist angezeigt ist.
  • Wie vorstehend angegeben, wird von bestimmten Verbindungen der Formel (I) angenommen, dass sie eine neue Auswahl im Hinblick auf EPA 200101 wiedergeben. In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung daher Verbindungen der Formel (IA) bereit: Formel (IA)
  • in der
  • X O oder eine Bindung bedeutet;
  • p und q unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten;
  • R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;alkylrest bedeuten;
  • n 2 ist, und
  • Ar einen Phenylrest bedeutet, der wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus:
  • einem Halogenatom und Ph(Alk¹)rY(Alk²)s-, wobei Ph ein wahlweise mit einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einer Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppe substituierter Phenylrest ist,
  • Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe bedeutet, Alk¹ und Alk² unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeuten, der unverzweigt oder verzweigt sein kann, und r und s unabhängig voneinander 0 oder 1 sind, mit der Maßgabe, dass die Länge von (Alk¹)rY(Alk²)s 5 Atome nicht überschreitet; sowie Salze davon;
  • mit der Maßgabe, dass,
  • wenn X O ist und p und q 0 sind, Ar keinen unsubstituierten Phenylrest oder durch eine p- Fluorphenoxy-, Chlor- oder Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und wenn X eine Bindung bedeutet und die Summe von p und q 1 ist, Ar keinen unsubstituierten Phenylrest oder durch eine Amino-, Methoxy-, Methyl-, Dimethylamino- oder Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet.
  • In einem noch weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (IB) als ein Arzneimittel bereit, die so definiert ist wie für die vorstehende Formel (I), mit der Maßgabe, dass, wenn X O ist und p und q 0 sind, Ar keinen durch ein Chloratom oder Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und wenn X eine Bindung bedeutet und die Summe von p und q 1 ist, Ar keinen unsubstituierten Phenylrest oder durch eine Amino-, Methoxy-, Methyl-, Dimethylamino- oder Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet.
  • In den Verbindungen der Formeln (I), (IA) und (IB) ist, wenn Ar einen Phenylrest bedeutet, dieser vorteilhafterweise durch einen Rest Ph(Alk¹)rY(Alk²)s substituiert. Die Summe von r und s ist vorzugsweise null oder 1. Alk¹ und Alk² stellen vorzugsweise unabhängig voneinander CH&sub2; dar, oder wenn sie verzweigt sind C(H)(CH&sub3;) oder C(CH&sub3;)&sub2;. Wenn Y ein Sauerstoffatom darstellt, ist s vorzugsweise null und r ist vorzugsweise null oder 1. Wenn Y eine Bindung darstellt, ist die Summe von r + s vorzugsweise 1 oder 2, am meisten bevorzugt 1. Wenn Y C=O bedeutet, sind r und s vorzugsweise beide null. Vorzugsweise stellt nur einer der Reste Alk¹ und Alk² eine verzweigte Alkyleinheit dar, zum Beispiel, falls Alk¹ eine verzweigte Gruppe, wie C(CH&sub3;)&sub2;, darstellt, ist s vorteilhafterweise null und Y bedeutet ein Sauerstoffatom oder stärker bevorzugt eine Bindung.
  • Zu besonders bevorzugten Substituenten der Formel Ph(Alk¹)rY(Alk²)s gehören somit die Benzyloxy-, Benzyl-, Benzoyl-, Phenoxy-, 1-Methyl-1-phenylethyl-, 1-(4-Fluorphenyl)-1- methylethyl- und 4-Fluorphenoxygruppe.
  • In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung stellen Alk¹ und Alk² jeweils unabhängig voneinander einen geradkettigen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest dar, mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Alk¹ und Alk² 4 nicht überschreitet. In dieser Ausführungsform kann Ph(Alk¹)rY(Alk²)s durch die Gruppe Ph(CH&sub2;)jY¹(CH&sub2;)k wiedergegeben werden, wobei es sich bei Ph wahlweise um eine substituierte Phenylgruppe handelt, Y¹ ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe oder eine Bindung darstellt und j und k jeweils unabhängig voneinander 0-4 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe von j+k nicht größer als 4 ist. Vorzugsweise sind j und k unabhängig voneinander null oder 1, so dass die Summe von j und k 1 nicht überschreitet. Zu besonders bevorzugten Substituenten der Formel Ph(CH&sub2;)jY¹(CH&sub2;)r gehören somit die Benzyloxy-, Benzyl-, Benzoyl-, Phenoxy- und 4-Fluorphenoxygruppe.
  • Ar bedeutet vorzugsweise einen Phenylrest, der durch eine Benzyl-, 1-Methyl-1- phenylethyl-, 1-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl-, Benzyloxy-, Benzoyl-, Phenoxy- oder 4- Fluorphenoxygruppe substituiert ist.
  • Wenn X ein Sauerstoffatom darstellt, ist p vorzugsweise null oder 1 und q vorzugsweise 0. Wenn X eine Bindung darstellt, ist die Summe von p und q vorzugsweise 1. Am meisten bevorzugt stellt X ein Sauerstoffatom dar, p ist 1 und q ist null.
  • R¹ und R² stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, z. B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe dar. Am meisten bevorzugt stellt einer der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom dar und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • In den Verbindungen der Formel (I) vorhandene Alkylgruppen, entweder alleine oder als ein Teil einer anderen Gruppe, können geradkettig oder verzweigt sein. Ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest kann deshalb zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl, n-Pentyl-, n-Hexylgruppe oder jedes verzweigte Isomere davon, wie Isopropyl- oder t-Butylgruppe, sein.
  • In einer besonders bevorzugten Auswahl von Verbindungen der Formel (I) stellt X ein Sauerstoffatom dar, ist p null oder 1 (vorzugsweise 1) und q ist null, oder X stellt eine Bindung dar und die Summe von p und q ist 1, und Ar stellt einen durch einen Rest Ph(Alk¹)rY(Alk²)s- substituierten Phenylrest dar, wobei Ph einen wahlweise durch Fluor substituierten Phenylrest bedeutet, Y stellt eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe dar, Alk¹ und Alk² stellen jeweils unabhängig voneinander CH&sub2; oder C(CH&sub3;)&sub2; dar und r und s sind jeweils unabhängig voneinander null oder 1, mit der Maßgabe, dass die Summe von r+s nicht größer als 1 ist, und ferner mit der Maßgabe, dass, wenn X O bedeutet und p und q beide 0 sind, Ar keinen durch eine p-Fluorphenoxygruppe substituierten Phenylrest darstellt. Die am meisten bevorzugten Bedeutungen für X, p, q und Ar sind wie vorstehend definiert.
  • Es ist selbstverständlich, dass für die Verwendung im medizinischen Bereich ein Salz der Verbindung (I) pharmazeutisch verträglich sein sollte. Zu Beispielen für pharmazeutisch verträgliche Salze gehören die anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat oder ähnliche pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säureadditionssalze. Andere nicht pharmazeutisch verträgliche Salze, z. B. Oxalate, können zum Beispiel bei der Isolierung der Endprodukte verwendet werden und sind in dem Anwendungsbereich dieser Erfindung eingeschlossen. Ebenso sind in dem Anwendungsbereich dieser Erfindung die Solvate und Hydrate der Formel (I) eingeschlossen.
  • Selbstverständlich enthalten die Verbindungen der Formel (I) zwei oder mehrere asymmetrische Zentren. Solche Verbindungen liegen als optische Isomere (Enantiomere) vor. Sowohl die reinen Enantiomere, racemische Gemische (50% eines jeden Enantiomers) und ungleiche Gemische der beiden sind im Anwendungsbereich der Erfindung eingeschlossen. Ferner sind alle möglichen diastereomeren Formen (reine Enantiomere und Gemische davon) in dem Anwendungsbereich der Erfindung eingeschlossen. Insbesondere ist es selbstverständlich, dass die Substituenten an dem carbocyclischen Kern im Hinblick auf die Ebene des Ringes sowohl auf der gleichen Seite (cis-Konfiguration) oder auf der gegenüberliegenden Seite (trans- Konfiguration) liegen können. Beide Formen und alle Gemische davon sind in dem Anwendungsbereich der Erfindung eingeschlossen.
  • Übereinkunftsgemäß geben die hier verwendeten (+) und (-)-Bezeichnungen die Rotationsrichtung von linear polarisiertem Licht durch die Verbindungen wieder. Das vorangestellte (+) zeigt an, dass das Isomer rechtsdrehend ist (was auch mit d bezeichnet werden kann) und das vorangestellte (-) zeigt das linksdrehende Isomere an (was auch mit 1 bezeichnet werden kann).
  • Einzelne Verbindungen der Formel (I) sind:
  • (±)cis-1-Methylamino-2-(4-benzyloxyphenoxy)cyclopentan;
  • (±)trans-1-Methylamino-2-(4-benzyloxyphenoxy)cyclopentan;
  • (±)cis-1-Methylamino-2-(4-benzyloxybenzyl)cyclopentan;
  • (±)cis-1-Amino-2-(4-benzyloxybenzyl)cyclopentan;
  • (±)cis-1-Amino-2-(4-benzoylphenoxymethyl)cyclopentan;
  • (±)cis-1-Amino-2-(4-benzylphenoxymethyl)cyclopentan;
  • (±)cis-1-Methylamino-2-(4-benzylphenoxymethyl)cyclopentan;
  • (±)cis-1-Amino-2-(3,4-dichlorphenoxymethyl)cyclopentan;
  • (±) cis-1-Amino-2-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxymethyl]cyclopentan;
  • (±)cis-1-Amino-2-[4-(1-methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan;
  • (±) cis-1-Methylamino-2-[4-(1-methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan;
  • (±)cis-1-Amino-2-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan;
  • (±)cis-1-Methylamino-2-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan;
  • sowie Salze davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu im Fachgebiet bekannten Verfahren sind. Die vorliegende Erfindung stellt daher in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, umfassend:
  • (a) zur Herstellung einer Verbindung (I), in der X O bedeutet und p und q beide 0 sind, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II): Formel (II)
  • wobei n und Ar wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung R¹R²NH, wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind;
  • (b) zur Herstellung einer Verbindung (I), in der sowohl R¹ als auch R² ein Wasserstoffatom darstellen, das Reduzieren einer Verbindung der Formel (III): Formel (III)
  • wobei n, p, q, X und Ar wie vorstehend definiert sind und R³ einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest (z. B. Benzylgruppe) darstellt;
  • (c) zur Herstellung einer Verbindung, in der X O bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV): Formel (IV)
  • wobei R¹, R², p und n wie vorstehend definiert sind, und X¹ O oder S bedeutet, mit einer Verbindung der Formel L(CH&sub2;)qAr, wobei L eine Abgangsgruppe darstellt und q und Ar wie vorstehend definiert sind;
  • (d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V): Formel (V)
  • wobei R¹, R², p und n wie vorstehend definiert sind und L¹ eine durch ein Nucleophil ersetzbare Gruppe ist, mit einer Verbindung HX(CH&sub2;)qAr, in der X, q und Ar wie vorstehend definiert sind;
  • (e) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung, die verschieden von der Verbindung der Formel (I) ist, z. B.
  • (i) sofern einer der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom und der andere einen Alkylrest bedeutet, die Umwandlung in eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² beide einen Alkylrest bedeuten, oder
  • (ii) sofern beide Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeuten, die Umwandlung in eine Verbindung der Formel (I), in der mindestens einer der Reste R¹ und R² einen Alkylrest bedeutet;
  • (iii) Umwandlung eines Benzoylsubstituenten in der Gruppe Ar in eine Benzyl- oder eine 1-Methyl-1-phenylethylgruppe;
  • und gegebenfalls nach Durchführung von einem der vorstehenden Verfahren die Bildung eines Salzes der Formel (I).
  • Das Verfahren (a) kann unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Diethylether, durchgeführt werden.
  • Das Reduzieren einer Verbindung der Formel (III) nach Verfahren (b) kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumborhydrid und Trimethylsilylchlorid, Lithiumaluminiumhydrid, oder NaBH&sub3;(OCOCF&sub3;) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Im allgemeinen liefert dieses Verfahren die cis-Form des Produkts.
  • Im Verfahren (c) kann die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (IV) und L(CH&sub2;)qAr unter Bedingungen durchgeführt werden, die von der Natur von L und dem Wert für q abhängig sind. Zum Beispiel ist, wenn q null ist, L vorzugsweise Fluor und die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, und in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, durchgeführt. In diesem Fall ist die Arylgruppe vorzugsweise durch eine Aktivierungsgruppe, wie eine Benzoylgruppe, substituiert. Wenn q einen anderen Wert als null wiedergibt, kann L zum Beispiel ein Halogenatom oder vorzugsweise einen Sulfonsäurerest, wie Tosylat oder Mesylat, darstellen und die Umsetzung kann unter Verwendung von Standardbedingungen in einem Lösungsmittel und gegebenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wobei das Lösungsmittel und die Base, falls erwünscht, aus den vorstehend beschriebenen ausgewählt werden kann.
  • Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (V) und HX(CH&sub2;)qAr im Verfahren (d) kann unter Bedingungen stattfinden, die von von der Natur von L¹ und X abhängig sind. Zum Beispiel wird, wenn L¹ eine Hydroxygruppe darstellt, q null ist und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, die Umsetzung in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin durchgeführt. Eine solche Umsetzung ist als Mitsunobu- Reaktion (wie in Synthesis 1981, 1; und J. Org. Chem. 1991, 56, 670-672 beschrieben) bekannt. Alternativ kann die Abgangsgruppe L¹ zum Beispiel ein Halogenatom oder einen Sulfonyloxyrest, wie die Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten, wobei die Umsetzung unter Verwendung von Standardbedingungen, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, gegebenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
  • Die Zwischenumwandlungen (i) und (ii) nach dem Verfahren (e) können durch Alkylierung einer Verbindung (I), in der einer der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom und der andere einen Alkylrest bedeutet oder beide Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeuten, erreicht werden, indem ein geeignetes Alkylierungsmittel, wie ein Alkylhalogenid, z. B. ein Alkylbromid oder -iodid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, verwendet wird. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, durchgeführt werden. Alternativ kann diese Verbindung der Formel (I) zuerst unter Verwendung eines Alkylhalogenformiats, wie Ethylchlorformiat, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, oder unter Verwendung eines Carbonats, wie Di-tert-butyldicarbonat, in Gegenwart von Natriumhydroxid und einem Lösungsmittel, wie Dioxan, acyliert werden, wobei eine Verbindung der Formel (VI) bereitgestellt wird: Formel (VI)
  • in der n, p, q, X, Ar und R¹ wie vorstehend definiert sind und Alk einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, gefolgt von einer wie vorstehend beschriebenen Reduktion. In einem weiteren Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I) einer reduktiven Alkylierung unter Verwendung eines passenden Aldehyds (z. B. Formaldehyd) oder Ketons und eines Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, unterzogen werden.
  • Die Reduktion eines Benzoylsubstituenten zu einer Benzylgruppe nach (e)(iii) kann unter Verwendung z. B. von Natriumborhydrid in Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Die Umwandlung der Benzoylgruppe in eine 1-Methyl-1-phenethylgruppe kann durch die Umsetzung mit (CH&sub3;)&sub2;TiCl&sub2;, zum Beispiel in Dichlormethan bei -40ºC (wie im allgemeinen von Reetz et al. J. Org. Chem. 48 254 (1983) beschrieben) durchgeführt werden und Analoga können durch Variationen dieses Verfahrens hergestellt werden.
  • Wenn eines der hier beschriebenen Verfahren eine Reduktionsschritt einschließt, ist es selbstverständlich, dass es im allgemeinen wünschenswert ist, Reduktionsmittel und Bedingungen zu verwenden, die die Substituenten, die bis zum Endprodukt beibehalten werden sollen, nicht beeinflussen oder stören. Die Auswahl der passenden Reduktionsmittel und Bedingungen sind für einen Fachmann ohne weiteres ersichtlich. Wenn Ar eine 3,4-Dichlorphenylgruppe darstellt, ist es so zum Beispiel wünschenswert, die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid unter kräftigen Bedingungen (z. B. Rückfluss) zu vermeiden.
  • Falls es während einem der Verfahren (c), (d) und (e)(iii) für den Fall, dass R¹ und R² beide ein Wasserstoffatom darstellen, notwendig ist, kann die Aminogruppe unter Verwendung von Standardverfahren geschützt werden, z. B. als Phthalimidogruppe, die am Ende der Synthese durch Behandlung mit Hydrazin entfernt werden kann.
  • Die Verfahren (c) und (e) verlaufen im allgemeinen unter Erhaltung der cis- oder trans- Konfiguration des Ausgangsmaterials.
  • Eine Verbindung der Formel (II) kann unter Verwendung von Standardverfahren, analog zu den in DE 40 10 325 skizzierten, hergestellten werden.
  • Eine Verbindung der Formel (III) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII): Formel (VII)
  • mit einer Verbindung der Formel L²(CH&sub2;)pX(CH&sub2;)qAr in Gegenwart von Lithiumbis-(trimethylsilyl)amid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der X O bedeutet, können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel (IV), in der n 2 ist, p 1 ist und R¹ und R² beide ein Wasserstoffatom darstellen, durch Reduzieren, zum Beispiel unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, der entsprechenden cis-2-Amino-1- cyclopentancarbonsäure, die im Handel erhältlich ist, hergestellt werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) als ein Gemisch von Enantiomeren erhalten wird, können diese nach herkömmlichen Verfahren, wie Kristallisieren in Gegenwart eines Trennlösungsmittels oder Chromatographie, zum Beispiel unter Verwendung einer chiralen HPLC- Säule, getrennt werden.
  • Ein ischämisches Ereignis, wie ein Schlaganfall, hat eine Unterbrechung der Blutzufuhr zum Gehirn zur Folge, wobei diesem essentieller Sauerstoff entzogen wird. Daraus ergibt sich eine Kaskade biochemischer Reaktionen, infolge dessen das Einströmen von Calciumionen in die Gehirnzellen (Neuronen) über die sogenannten "Voltage Operated Calcium Channels" (VOCCs) ermöglicht wird, was den Zelltod verursacht. Man nimmt an, dass Mittel, die ein solches Einströmen von Calcium hemmen, den Zelltod minimieren und daher das Potential für eine Erholung erhöhen.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) wurde gefunden, dass sie eine hohe Wirksamkeit zum Blockieren des Einströmen von Calcium zum Beispiel in Neurone aufweisen. Als solches erwartet man von den Verbindungen, dass sie bei der Therapie für die Behandlung von Zuständen und Erkrankungen von Nutzen sind, die mit einer Akkumulation von Calcium in Gehirnzellen von Säugern, insbesondere Menschen, verknüpft sind. Zum Beispiel erwartet man, dass die Verbindungen für die Behandlung von Ischämien, einschließlich zum Beispiel Schlaganfall, Anoxia und traumatischen Kopfverletzungen, von Nutzen sind. Sie können ebenfalls bei der Behandlung von Migräne, Eingeweideschmerz, Epilepsie, mit AIDS verknüpfter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimer'schen Erkrankung und altersbedingten Gedächtnisstörungen, Gemütserkrankungen und Entzug bei Drogenabhängigkeit, wie Entzug bei Alkoholsucht, von Nutzen sein.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Behandlung von Zuständen und Erkrankungen, die mit einer Akkumulation von Calcium in Gehirnzellen von Säugern verknüpft (z. B. verursacht oder verschlimmert durch) sind, bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten, der dies benötigt. Somit stellt zum Beispiel die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Ischämien bereit, einschließlich zum Beispiel Schlaganfall, Anoxia oder traumatischen Kopfverletzungen, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten, der dies benötigt. Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Migräne, Eingeweideschmerz, Epilepsie, mit AIDS verknüpfter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimer'schen Erkrankung und altersbedingten Gedächtnisstörungen, Gemütserkrankungen und Entzug bei Drogenabhängigkeit, wie Entzug bei Alkoholsucht, bereit, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten, der dies benötigt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Zuständen und Erkrankungen, die mit einer Akkumulation von Calcium in Gehirnzellen von Säugern verknüpft sind, bereit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere bei der Behandlung von Schlaganfällen von Nutzen.
  • Für die Verwendung in der Medizin werden die Verbindungen der Formel (I) normalerweise in einem Standardarzneimittel verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt daher in einer weiteren Ausführungform Arzneimittel bereit, umfassend eine neue Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Excipienten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach jeder zweckmäßigen Methode verabreicht werden, zum Beispiel durch orale, parenterale, bukkale, rektale oder transdermale Verabreichung und den dementsprechend angepassten Arzneimitteln.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die bei oraler Gabe wirksam sind, können als Flüssigkeiten oder Feststoffe formuliert werden, zum Beispiel als Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln oder Pastillen.
  • Eine flüssige Formulierung besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem flüssigen Träger (in flüssigen Trägern), zum Beispiel Ethanol, Glycerin, nicht-wässrigen Lösungsmittel, zum Beispiel Poylethylenglykol, Ölen oder Wasser, mit einem Suspensionsmittel, Konservierungsstoff, Geschmacksstoff oder Farbstoff.
  • Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette kann unter Verwendung jedes (jeden) geeigneten pharmazeutischen Trägers (Trägern) hergestellt werden, die üblicherweise zur Herstellung von festen Formulierungen verwendet werden. Zu Beispielen solcher Träger gehören Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose und Cellulose.
  • Eine Zusammensetzung in Form einer Kapsel kann unter Verwendung der üblichen Verkapselungsverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Pellets, die den Wirkstoff enthalten, unter Verwendung von Standardträgern hergestellt werden und dann in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden; alternativ kann unter Verwendung jedes (jeder) geeigneten pharmazeutischen Träger(s), zum Beispiel wässrigen Gummis, Cellulosen, Silicaten oder Ölen, eine Dispersion oder Suspension hergestellt und dann in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion parenteral verabreicht werden. Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in einem sterilen wässrigen Träger oder einem parenteral verträglichen Öl, zum Beispiel Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnuss- oder Sesamöl. Alternativ kann die Lösung lyophilisiert werden und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel direkt von der Verabreichung rekonstituiert werden.
  • Sowohl flüssige als auch feste Zusammensetzungen können andere in der Pharmazie bekannte Excipienten, wie Cyclodextrine, enthalten.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in einer Einheitsdosierungsform, wie einer Tablette, Kapsel oder Ampulle vor.
  • Jede Dosierungseinheit für die orale Verabreichung enthält vorzugsweise von 1 bis 250 mg (für die parenterale Verabreichung enthält sie vorzugsweise von 0,1 bis 60 mg) einer Verbindung der Formel (I) oder eines als freie Base berechneten, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Bei dem täglichen Dosierungsschema für einen erwachsenen Patienten kann es sich zum Beispiel um eine orale Dosis von zwischen 1 mg und 500 mg, vorzugsweise zwischen 1 mg und 250 mg, z. B. 5 bis 200 mg, oder um eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von zwischen 0,1 mg und 100 mg, vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 60 mg, z. B. 1 bis 40 mg der Verbindung der Formel (I) oder eines als freie Base berechneten, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon handeln, wobei die Verbindung 1 bis 4mal pro Tag verabreicht wird. Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosis von bis zu 400 mg pro Tag. Somit liegt die tägliche Gesamtdosis durch orale Verabreichung in dem Bereich von 1 bis 2000 mg und die tägliche Gesamtdosis durch parenterale Verabreichung in dem Bereich von 0,1 bis 400 mg. Geeignetermaßen werden die Verbindungen für einen Zeitraum einer kontinuierlichen Behandlung, zum Beispiel für eine Woche oder länger, verabreicht. Es ist selbstverständlich, dass die genaue Dosierung und der Zeitablauf im Ermessen des Arztes liegt und unter anderen Faktoren von der Schwere des zu behandelnden Zustands abhängt. Im allgemeinen wird jedoch die erste Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung vorzugsweise so früh wie möglich auf das ischämische Ereignis erfolgen, z. B. innerhalb von 12 Stunden, vorzugsweise innerhalb von 6 Stunden.
  • Falls erwünscht, kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination oder gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln, zum Beispiel einem thrombolytischen Mittel, wie Anistreplase, Streptokinase oder einem Plasminogen-Gewebeaktivator, einem excitatorischen Aminosäureantagonisten, wie einem NMDA-Antagonisten, einem Inhibitor für freie Radikale oder einem Calpain-Inhibitor, verabreicht werden.
    • BIOLOGISCHE DATEN Messung des Ca²&spplus;-Stroms Zellpräparationen
  • Sensorische Neuronen aus dorsalen Rückenmarkswurzelganglien wurden aus 1 Tag alten Ratten dissoziert (Forda et al., Developmental Brain Research, 22 (1985), 55-65). Die Zellen wurden auf Glasdeckgläschen ausgestrichen und innerhalb von 3 Tagen verwendet, um wirksame Spannungsklemmen für Ca²&spplus;-Strömen zu ermöglichen. Neuronen des oberen Halsganglions wurden isoliert und nach einem von Marrion et al.,. Neurosci. Lett., 77, 55-60 (1987) modifizierten Verfahren wurde eine Kultur gezüchtet. Die Zellen wurden auf mit Laminin beschichteten Plastikkulturschalen ausgestrichen und bei 37ºC bis direkt vor der Aufnahme inkubiert. Die elektrophysiologischen Aufnahmen wurden von 2 bis 9 Tage nach der Dissozierung durchgeführt.
    • Lösungen
  • Die Pipette (Innenlösung) enthielt in mM: CsCl - 130, HEPES - 10, EGTA - 10, MgCl&sub2;-4, ATP - 2, mit CsOH auf pH 7,2 gepuffert. Die Zellen wurden vor der Einrichtung der Gesamtzellaufnahme in ein Bad aus normaler Tyrodes-Lösung gegeben, sobald die Badlösung durch eine Lösung ausgetauscht wurde, die die Isolation von Ca²&spplus;-Strömen ermöglicht. Die externe Lösung zur Aufnahme von Ca²&spplus;-Kanalströmen enthielt in mM: BaCl&sub2; - 10; TEA-Cl - 130; Glucose - 10; HEPES - 10; MgCl&sub2; - 1; mit TEA-OH auf pH 7,3 gepuffert. Barium wurde als Ladungsträger verwendet, da dies die Stromisolation unterstützt und die calciumabhängige Inaktivierung des Stroms vermeidet. Die Verbindungen wurden in DMSO gelöst, um eine 20 mM Stammlösung herzustellen. Bei der verwendeten Arzneimittelkonzentration hatte der Träger (0,1%) keine signifikante Wirkung auf die Ca²&spplus;-Ströme. Alle Experimente wurden bei 21 bis 24ºC durchgeführt. Die Gesamtzellströme wurden unter Verwendung von List EPC-7- Verstärkern aufgenommen und gespeichert, und für eine spätere Analyse digitalisiert, bei der eine Software auf PC-Basis verwendet wurde, die der kürzlich beschriebenen (Benham & Tsien, Journal of Physiology (1988), 404, 767-784) ähnlich ist.
    • Ca²&spplus;-Ströme
  • Spitzenspannungsabhängige Ca²&spplus;-Kanalströme wurden von bis zu 10 nA aus dorsalen Rückenmarkswurzelganglien wurden unter Verwendung von 10 mM Ba²&spplus;-Ionen als Ladungsträger aufgenommen. Die Ströme wurden durch eine Haltespannung von ~80 mV zu einem Testpotential von 0 oder +10 mV alle 15 Sekunden hervorgerufen. Dieses Testpotential lag bei der Spitze des Strom-Spannung-Verhältnisses und die Bewertung der Blockierung an diesem Punkt verringerte alle, auf die driftenden Haltespannung zurückzuführende Fehler. Einige Zellen wiesen eine langsame Abnahme des Stroms auf, wie es im allgemeinen beobachtet wird, wenn Ca²&spplus; Ströme aufgenommen werden. Die Abnahmerate wurde unter Kontrollbedingungen gemessen und für die Zeit der Anwendung der Arzneimittel extrapoliert, um einen bezüglich der Abnahme korrigierten Kontrollwert abzuleiten.
    • ERGEBNISSE Zellen aus dorsalen Rückenmarkswurzelganglien
  • Die Blockierung durch 20 uM Arzneimittel wurde 3 Minuten das der Anwendung des Arzneimittels bewertet.
  • Bei diesem Test wiesen die Verbindungen der Beispiel 1-3 und 5-7 eine prozentuale Hemmung der Plateau-Ca²&spplus;-Ströme in einem Bereich von 69-90% bei 20 uM auf.
    • Zellen aus dem oberen Halsganglion
  • Sobald ein konstanter Calciumstrom für 4 aufeinanderfolgende Impulse (1 Minute) aufgenommen waren, wurde 10 uM Nimodipin, ein Dihydropyridin, auf die Zelle angewendet, um den Calciumstrom vom L-Typ zu blockieren. Nach 3 Minuten wurde für 3 Minuten zusätzlich 5 uM Arzneimittel zusammen mit 10 uM Nimodipin angewendet. Mir einer solchen Verabreichung von Arzneimittel wurde die Blockierung des verbleibenden Caliumstroms, hauptsächlich vom N- Typ, untersucht.
  • Bei diesem Test wiesen die Verbindungen der Beispiel 1-3 und 5-13 eine prozentuale Hemmung der Plateau-Ca²&spplus;-Ströme in einem Bereich von 38-94% bei 5 uM auf.
    • PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGEN
  • Das folgende gibt typische pharmazeutische Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung wieder, die unter Verwendung von Standardmethoden hergestellt werden können.
    • IV-Infusion
  • Verbindung der Formel (I) 1-40 mg
  • Puffer auf pH von ca. 7
  • Lösungsmittel/Komplexierungsmittel auf 100 ml
    • BOLUS-INJEKTION
  • Verbindung der Formel (I) 1-40 mg
  • Puffer auf pH von ca. 7
  • Co-Solvens auf 5 ml
  • Puffer: Zu geeigneten Puffern gehören, Citrat, Phosphat, Natriumhydroxid/Chlor wasserstoffsäure.
  • Lösungsmittel: Typischerweise Wasser, jedoch können auch Cyclodextrine (1-100 mg) und Co-Solvens, wie Propylenglykol, Polyethylenglykol und Alkohol eingeschlossen sein.
    • Tablette
  • Verbindung 1-40 mg
  • Verdünnungsmittel/Füllstoff* 50-250 mg
  • Bindemittel 5-25 mg
  • Zerfallsmittel* 5-50 mg
  • Gleitmittel 1-5 mg
  • Cyclodextrin 1-100 mg
  • * kann auch Cyclodextrine einschließen
  • Verdünnungsmittel: z. B. mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke
  • Bindemittel: z. B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose
  • Zerfallsmittel: z. B. Natrium-Stärke-Glykolat, Crospovidon
  • Gleitmittel: z. B. Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat.
    • Orale Suspension
  • Verbindung 1-40 mg
  • Suspensionsmittel 0,1-10 mg
  • Verdünnungsmittel 20-60 mg
  • Konserverierungsmittel 0,01-1,0 mg
  • Puffer auf pH von ca. 5-8
  • Co-Solvens 0-40 mg
  • Geschmacksstoff 0,01-1,0 mg
  • Farbstoff 0,001-0,1 mg
  • Suspensionsmittel: z. B. Xanthangummi, mikrokristalline Cellulose
  • Verdünnungsmittel: z. B. D-Sorbit-Lösung, typischerweise Wasser
  • Konservierungsstoff: z. B. Natriumbenzoat
  • Puffer: z. B. Citrat
  • Co-Lösungsmittel: z. B. Alkohol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Cyclodextrin.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Präparationen und Beispiele weiter erläutert:
    • Präparation 1 (±) 2-(4-Benzyloxyphenoxy)-cyclopentanon
  • Zu einem Gemisch aus 4-Benzyloxyphenol (5 g, 25 mmol), Kaliumiodid (125 mg) und Kaliumcarbonat (4,48 g, 32,5 mmol) in 2-Butanon (30 ml) wurde 2-Chlorcyclopentanon (5,9 g, 50 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluss erhitzt, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und nacheinander mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie über Silicagel unter Elution mit 30% Diethylether in Hexan unterzogen, wobei die Titelverbindung als ein schwach oranger Feststoff erhalten wurde (2,4 g).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,94 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,39 (3H, m), 4,49 (1H, t, J = 7 Hz), 5,01 (2H, s), 6,92 (4H, m), 7,37 (5H, m).
    • Präparation 2 (±) 2-(4-Benzyloxybenzyl)cyclopentanonoxim-O-benzylether
  • Zu einer Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (34 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 34 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei -78ºC unter Stickstoff eine Lösung aus Cyclopentanonoxim-O-benzylether (5,72 g, 30,2 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wurde in einer Portion eine Lösung aus 4-Benzyloxybenzylchlorid (7,78 g, 33,4 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben und das Kühlbad wurde entfernt. Als das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreicht hatte, wurde das Rühren über Nacht fortgesetzt, bevor das Reaktionsgemisch in einen großen Überschuss Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert wurde (3 · 50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurde über Natriumsulfat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde einer Säulenchramtographie über Silicagel unter Elution mit 5% Diethylether in Hexan unterzogen, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (3,87 g).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,31-1,92 (10H, m), 2,51 (1H, dd, J = 8 und J = 14 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 6 Hz und J = 14 Hz), 5,04 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 (5H, m).
    • Präparation 3 (±) cis-1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-tert-butoxycarbonylaminocyclopentan
  • (±) 2-(4-Benzyloxybenzyl)-2-aminocyclopentan (470 mg, 1,7 mmol) wurde in Dioxan (25 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Dazu wurde 3 N NaOH (560 ul) und Di-tert-butyldicarbonat (397 ul, 1,7 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, bevor es in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert wurde (3 · 40 ml). Nach Trocknen über Natriumsulfat, wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde.
    • Präparation 4 (±) cis-1-Amino-2-hydroxymethylcyclopentan
  • Zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (3,68 g, 0,097 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) wurde unter Argon portionsweise (±) cis-2-Amino-1-cyclopentancarbonsäure (2,50 g, 0,019 mmol) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit nassem Diethylether abgeschreckt, gefolgt von einer minimalen Menge Wasser. Die Aluminiumsalze wurden durch Filtrieren entfernt und der Niederschlag wurde mit 5% Methanol in Diethylether gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhlten wurde (1,9 g), das über eine Kugelrohrapparatur destilliert wurde (150ºC bei 0,3 mm Hg), wobei die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (1,74 g).
    • Präparation 5 (±) cis-1-Ethoxycarbonylamino-2-(4-benzylphenoxymethyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung aus (±) cis-1-Amino-2-(4-benzylphenoxymethyl)cyclopentan (0,9 g, 3,20 mmol) in trockenem Diethylether (100 ml), die Triethylamin (0,89 ml, 6,4 mmol) enthielt, wurde unter Argon Ethylchlorformiat (0,40 ml, 4,16 mmol) gegeben. Nach 2,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgeschreckt und der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei ein schwach gelbes Öl (1,16 g) erhalten wurde, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Präparation 6 (±) cis-1-Hydroxymethyl-2-phthalimidocyclopentan
  • Ein Gemisch aus (±) cis-1-Amino-2-hydroxymethylcyclopentan (0,59 g, 5,1 mmol) und Phthalsäureanhydrid (0,76 g, 5,1 mmol) in Xylol (40 ml) wurde unter Argon und unter Verwendung eines Kühlers mit einem Dean und Stark-Abscheider unter Rückfluss erhitzt. Nach 1,5 Stunden Reaktionszeit wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Diethylether gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl (1,0 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,52-1,95 (3H, m), 1,98-2,20 (3H, m), 2,28-2,55 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,60 (1H, m), 4,75 (1H, q, J = 7 Hz), 7,25 (2H, m), 7,30 (2H, m).
    • Präparation 7 (±) cis-1-[4-(1-Methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]-2-phthalimidocyclopentan
  • Zu einer eiskalten Lösung aus (±) cis-1-Hydroxymethyl-2-phthalimidocyclopentan (1,0 g, 4,08 mmol), Triphenylphosphin (1,28 g, 4,9 mmol) und 4-Cumylphenol (1,04 g, 4,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (0,77 ml, 4,9 mmol) gegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 48 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 10-40% Diethylether in Petroether 40-60 gereinigt. Die Vereinigung der reinen Fraktionen lieferte die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,48 g). Zusätzliche Fraktionen lieferten weitere 0,76 g Produkt, das leicht mit 4-Cumylphenol verunreinigt war.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,45-2,16 (6H, s und 5H, m), 2,45-2,78 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,88 (1H, q, J = 8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,08-7,30 (5H, m), 7,58-7,78 (4H, m).
    • Präparation 8 (±) cis-1-Ethoxycarbonylamino-2-[4-(1-methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan
  • Zu einer Lösung aus (±) cis-1-Amino-2-[4-(1-methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan (0,35 g, 1,13 mmol) in trockenem Diethylether (30 ml), die Triethylamin (0,31 ml, 2,26 mmol) enthielt, wurde eine Lösung aus Ethylchlorformiat (0,18 g, 1,70 mmol) in Diethylether (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde durch die Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf ungefähr 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (2 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, gefolgt von Kochsalzlösung, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei ein Öl (0,41 g) erhalten wurden, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Präparation 9 4-[1-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl]phenylmethylether
  • Zu einer auf -40ºC gekühlten Lösung aus Titantetrachlorid (40 ml einer 1 M Lösung in Dichlormethan, 40 mmol) wurde unter Argon Dimethylzink (20 ml einer 2 M Lösung in Toluol, 40 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 4-Fluor-4'- methoxybenzophenon (4,18 g, 18,2 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde unter Beibehaltung einer Temperatur zwischen -30ºC und -40ºC zugegeben. Man ließ das Gemisch dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 72 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in eiskaltes Wasser (100 ml) gegossen und dann wurde die wässrige Phase mit Diethylether (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, gefolgt von Kochsalzlösung und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren unter Vakuum wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 5% Diethylether in 40-60 Petrolether unterzogen, wobei die Titelverbindung als ein Öl (3,34 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,64 (6H, s), 3,78 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz), 6,92 (2H, t, J = 9 Hz), 7,10-7,22 (4H, m).
    • Präparation 10 4-[1-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl]phenol
  • Zu einer Lösung aus 4-[1-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl]phenylmethylether (3,34 g, 13,67 mmol) in Chloroform (40 ml) wurde Trimethylsilyliodid (4,10 g, 20,51 mmol) gegeben. Die Lösung wurde unter Argon bei 40ºC 18 Stunden gerührt, dann gekühlt und in eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (6 · 20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Natriummetabisulfitlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren unter Vakuum wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 10-40% Diethylether in 40-60 Petrolether unterzogen, wobei die Titelverbindung als ein Öl (2,4 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,64 (6H, s), 4,81 (1H, s), 6,74 (2H, d, J = 9 Hz), 6,93 (2H, t, J = 9 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, m).
    • Präparation 11 (±) cis-1-[4-(1-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl]-2-phthalimidocyclopentan
  • Zu einer eiskalten Lösung aus (±) eis-1-Hydroxymethyl-2-phthalimidocyclopentan (1,17 g, 4,78 mmol), Triphenylphosphin (1,50 g, 5,74 mmol) und 4-[1-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl]phenol (1,1 g, 4,78 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (0,90 ml, 5,74 mmol) gegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 4 Tage. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Präparation 7 beschrieben aufgearbeitet. Der erhaltene gelbe Schaum wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 20-40% Diethylether in 40-60 Petrolether gereinigt. Die Vereinigung der reinen Fraktionen lieferte die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,61 g). Zusätzliche Fraktionen lieferten weitere 0,9 g Produkt, das leicht mit 4-[1-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl]phenol verunreinigt war.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,45-2,14 (6H, s und 5H, m), 2,43-2,78 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,88 (1H, q, J = 8 Hz), 6,48 (2H, d, J = 9 Hz), 6,90 (4H, m), 7,05 (2H, m), 7,60-7,78 (4H, m).
    • Präparation 12 (±) cis-1-Ethoxycarbonylamino-2-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan
  • Zu einer Lösung aus (±) cis-1-Amino-2-[4-(1-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan (0,58 g, 1,77 mmol) in trockenem Diethylether (30 ml), die Triethylamin (0,49 ml, 3,54 mmol) enthielt, wurde eine Lösung aus Ethylchlorformiat (0,29 g, 2,66 mmol) in Diethylether (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Präparation 8 beschrieben aufgearbeitet und das erhaltene gelbe Öl (0,62 g) wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • Beispiele 1 und 2 (±) 1-Methylamino-2-(4-benzyloxyphenoxy)cyclopentan-Hydrochlorid (cis und trans)
  • Zu einer Lösung aus 2-(4-Benzyloxyphenoxy)cyclopentanon (1,76 g, 6,2 mmol) in Methanol (150 ml) wurde Methylamin-Hydrochlorid (2,09 g, 31 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (390 mg, 6,2 mmol) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert und dann zwischen Diethylether und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Die cis- und trans-Diastereomere wurden durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 5% Ethanol in Chloroform getrennt und die entsprechenden Hydrochloridsalze wurden hergestellt.
  • Stärker polares Diastereomer (E1), Schmp. 149-150ºC (aus Methanol/Diethylether) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,63 (1H, m), 1,86 (4H, m), 2,13 (1H, m), 2,56 (3H, s), 3,51 (1H, m), 4,76 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,99 (4H, m), 7,41 (5H, m), 9,15 (2H, br.s).
  • Weniger polares Diastereomer (E2), Schmp. 122,5-123,5ºC (aus Methanol/Diethylether) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,76 (4H, m), 2,17 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,52 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,95 (4H, m), 7,39 (5H, m), 9,45 (2H, br.s).
    • Beispiel 3 (±) cis-1-Methylamino-2-(4-benzyloxybenzyl)cyclopentan-Hydrochlorid (E3)
  • Zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (445 mg, 12 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung aus (±) cis-1-(4-Benzyloxybenzyl)-2- tert butoxycarbonylaminocyclopentan (446 mg, 1,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann mit einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und mit einem Minimum an Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 10% Ethanol in Chloroform unterzogen, wobei ein farbloses Öl (146 mg) erhalten wurde, das in das HCl-Salz überführt und kristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde, Schmp. 183-184ºC (aus Methanol/Diethylether).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,28 (1H, m), 1,62 (4H, m), 1,97 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,94 (1H, dd, J = 5 Hz und J = 15 Hz), 3,10 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (5H, m), 8,97 (2H, br.s).
    • Beispiel 4 (±) cis-1-Amino-2-(4-benzyloxybenzyl)cyclopentan (E4)
  • Zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (312 mg, 8,2 mmol) in trockenem Diethylether (30 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus (±) 2-(4-Benzyloxybenzyl)-cyclopentanonoxim-O- benzylether (500 mg, 1,4 mmol) in Diethylether (30 ml) gegeben. Man ließ das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren, bevor eine minimale Menge an Wasser zur Abschreckung des Reaktionsgemisches zugegeben wurde. Die ausgefallenen Aluminiumsalze wurde abfiltriert und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 5% Ethanol in Chloroform unterzogen, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl (240 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,62 (4H, m), 2,30 (2H, m), 2,59 (1H, m), 3,12 (2H, m), 5,02 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 (10H, m).
    • Beispiel 5 (±) cis-1-Amino-2-(4-benzoylphenoxymethyl)cyclopentan-Hydrochlorid (E5)
  • Eine Lösung aus (±) cis-1-Amino-2-hydroxymethylcyclopentan (1,1 g, 0,01 mol) in trockenem Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,36 g einer 80%igen Dispersion in Öl, 0,012 mol) behandelt. Nach 2,5stündigem Rühren unter Argon bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung aus 4-Fluorbenzophenon (2,2 g, 0,011 mol) in trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 50-60ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 15 Minuten gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Eistemperatur mit Eisessig (0,69 ml, 0,012 mol) abgeschreckt und dann unter Vakuum konzentriert, wobei eine Codestillation mit Xylol verwendet wurde. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und Diethylether (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und weiter mit Diethylether (3 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Die Reinigung durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 0-20% Methanol in Diethylether lieferte ein hellbraunes Öl (2,4 g). Die Behandlung mit etherischer HCl lieferte das Hydrochloridsalz, das zweimal umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde. Schmp. 182-185ºC (aus Methanol/Diethylether).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,45-2,10 (6H, m), 2,49 (1H, m), 3,42 (1H, br m), 4,10 (1H, dd, J = 10 Hz und J = 7 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 10 Hz und J = 8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35-7,90 (7H, m), 8,30 (3H, br s).
    • Beispiel 6 (±) cis-1-Amino-2-(4-benzylphenoxymethyl)cyclopentan-Hydrochlorid (E6)
  • Eine Lösung aus (±) cis-1-Amino-2-(4-benzoylphenoxymethyl)cyclopentan (2,0 g, 6,78 mmol) in Dichlormethan, die Trifluoressigsäure (40 ml) enthielt wurde unter einer Argonatmosphäre in Eis gekühlt und mit einem Pellet Natriumborhydrid (0,4 g) behandelt. Nach einer Stunde wurde ein zweites Pellet Natriumborhydrid (0,4 g) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem dritten Pellet Natriumborhydrid (0,4 g) behandelt. Nach weiterer 6stündiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gekühlt, mit Wasser behandelt und dann mit Natriumhydroxidpellets behandelt. Das Gemisch wurde in Diethylether extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden unter Vakuum konzentriert, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Reinigung über Silicagel unter Elution mit 10-20% Methanol in Diethylether lieferte ein hellbraunes Öl (1,3 g). Extraktion in Pentan, gefolgt von der Behandlung mit etherischer HCl lieferte das Hydrochloridsalz, das kristallisiert wurden, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde, Schmp. 181-183ºC (aus Methanol/- Diethylether)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,30-1,90 (6H, m), 2,25 (1H, m), 3,24 (1H, br m), 3,86 (2H, s), 3,92 (1H, dd, J = 10 Hz und J = 6 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 10 Hz und J = 7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 7,10-7,30 (5H, m), 8,20 (3H, br.s).
    • Beispiel 7 (±) cis-1-Methylamino-2-(4-benzylphenoxymethyl)cyclopentan-Hydrochlorid (E7)
  • Zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,65 g, 17,0 mmol) in trockenem Diethylether (75 ml) wurde unter Argon tropfenweise eine Lösung aus (±) cis-1-Ethoxycarbonylamino-2-(4- benzylphenoxymethyl)-cyclopentan (1,13 g, 3,2 mmol) in Diethylether (25 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit nassem Diethylether abgeschreckt, gefolgt von einer minimalen Menge Wasser. Die Aluminiumsalze wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei ein blassgelbes Öl (0,93 g) erhalten wurde. Extraktion in Pentan, gefolgt von der Behandlung mit etherischer HCl lieferte das Hydrochloridsalz, das kristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurden, Schmp. 183-185ºC (aus Methanol/Diethylether)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50-2,20 (6H, m), 2,60 (überlagernde Signale: 3H, s und 1H, m), 3,43 (1H, m), 3,90 (2H, s), 4,05 (1H, dd, J = 10 Hz und J = 7 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 10 Hz und J = 7 Hz), 6,80-7,35 (7H, m), 9,02 (1H, br s), 9,53 (1H, br s).
    • Beispiel 8 (±) cis-1-Amino-2-(3,4-dichlorphenoxymethyl)cyclopentan-Hydrochlorid (E8)
  • Eine Lösung aus (±) cis-1-Amino-2-hydroxymethylcyclopentan (0,67 g, 5,82 mmol) in trockenem Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,21 g einer 80%igen Dispersion in Öl, 7,0 mmol) behandelt. Nach 3,25stündigem Rühren unter Argon bei Raumtemperatur wurde tropfenweise 1,2-Dichlor-4-fluorbenzol (0,83 ml, 7,0 mmol) zugegeben. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch bei Eistemperatur mit Eisessig (0,4 ml) abgeschreckt und dann, wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet. Die Reinigung durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 0-20% Methanol in Diethylether lieferte ein hellbraunes Öl (1,15 g). Die Extraktion in ein Gemisch aus Diethylether und Hexan, gefolgt von der Behandlung mit etherischer HCl lieferte das Hydrochloridsalz, das umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde. Schmp. 264-265ºC (Zers.) (aus Methanol/Diethylether).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,46-2,10 (6H, m), 2,45 (1H, m), 3,60 (1H, m), 4,02 (1H, dd, J = 10 Hz und J = 8 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 10 Hz und J = 8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8 Hz und J = 2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 8,19 (3H, br s).
    • Beispiel 9 (±) cis-1-Amino-2-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxymethyl]cyclopentan-Hydrochlorid (E8)
  • Eine Lösung aus (±) cis-1-Amino-2-hydroxymethylcyclopentan (0,46 g, 4,0 mmol) in trockenem Dimethylsulfoxid (12 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,144 g einer 80%igen Dispersion in Öl, 4,8 mmol) behandelt. Nach 3stündigem Rühren unter Argon bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus Bis-(4-fluorphenyl)ether (1,65 g, 8,0 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 19 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Eistemperatur mit Eisessig (0,27 ml, 4,8 mmol) abgeschreckt und dann, wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet. Die Reinigung durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 0-5% Ethanol in Diethylether lieferte ein Öl. Das Produkt wurde in Diethylether-Hexan extrahiert, und unlösliche Bestandteile wurden verworfen. Die Behandlung mit etherischer HCl lieferte das Hydrochloridsalz, das kristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (0,56 g) erhalten wurde. Schmp. 170- 171ºC (aus Methanol/Diethylether).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,50-2,10 (6H, m), 2,47 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,12 (1H, m), 6,96 (6H, m), 7,18 (2H, m), 8,18 (3H, br s).
    • Beispiel 10 (±) cis-1-Amino-2-[4-(1-methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan- Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus (±) cis-1-[4-(1-Methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]-2-phthalimidocyclopentan (0,75 g, 1,70 mmol), Hydrazinhydrat (0,25 g, 5,1 mmol), 2-Propanol (25 ml) und Methanol (25 ml) wurde unter Argon 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan extrahiert (2 · 20 ml) und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan lieferte ein Öl (0,35 g), das in das Hydrochloridsalz überführt und kristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde. Schmp. 153-156ºC (aus Methanol/- Diethylether).
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ : 1,50-2,10 (6H, s und 6H, m), 2,45 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,08 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 7,06-7,32 (7H, m), 8,10 (3H, br s).
    • Beispiel 11 (±) cis-1-Methylamino-2-[4-(1-methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,205 g, 5,38 mmol) in trockenem Diethylether (10 ml) wurde unter Argon tropfenweise eine Lösung aus (±) cis-1-Ethoxycarbonylamino-2-[4- (1-methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan (0,41 g, 1,08 mmol) in trockenem Diethylether (15 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet, wobei ein farbloses Öl (0,34 g) erhalten wurde, das in das Hydrochloridsalz überführt und zweimal kristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff (0,27 g) erhalten wurden. Schmp. 129-131ºC (aus Aceton/Diethylether).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,50-1,90 (6H, s und 5H, m), 2,02 (1H, m), 2,57 (3H, s und 1H, m), 3,50 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,12 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 7,08-7,30 (7H, m), 8,90 (2H, br d).
    • Beispiel 12 (±) cis-1-Amino-2-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus (±) cis-1-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl]-2-phthalimidocyclopentan (1,5 g, 3,28 mmol), Hydrazinhydrat (0,50 g, 9,8 mmol), 2-Propanol (20 ml) und Methanol (20 ml) wurde unter Argon 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde, wie in Beispiel 10 beschrieben, aufgearbeitet. Reinigung durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 10-20% Methanol in Ethylacetat lieferte ein farbloses Öl (0,78 g), das beim Kühlen kristallisierte. Die Behandlung mit etherischer HCl lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. Schmp. 164,5-165,5ºC (aus Methanol/Diethylether).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,50-2,05 (6H, s und 6H, m), 2,48 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,10 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00-7,30 (6H, m), 8,18 (3H, br s).
    • Beispiel 13 (±) cis-1-Methylamino-2-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl]- cyclopentan-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,29 g, 7,7 mmol) in trockenem Diethylether (10 ml) wurde unter Argon tropfenweise eine Lösung aus (±) cis-1-Ethoxycarbonylamino-2-[4-(1- (fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan (0,62 g, 1,55 mmol) in trockenem Diethylether (15 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet, wobei ein Öl (0,34 g) erhalten wurde, das in das Hydrochloridsalz überführt und kristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (0,49 g) erhalten wurden. Schmp. 160-161ºC (aus Methanol/- Diethylether).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,50-1,90 (6H, s und 5H, m), 2,00 (1H, m), 2,54 (3H, s und 1H, m), 3,52 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,14 (1H, m), 6,90 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00-7,30 (6H, m), 8,98 (2H, br d).

Claims (14)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    in der
    X O oder eine Bindung bedeutet;
    p und q unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,
    R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;CycloalkylC&sub1;&submin;&sub4;alkylrest bedeutet;
    n 2 ist, und
    Ar einen Phenylrest, der wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus:
    einem Halogenatom und Ph(alk¹)rY(Alk²)s-, wobei Ph ein wahlweise mit einem Halogenatom substituierter Phenylrest ist, einem C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;Alkylrest, einer Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppe,
    Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe, Alk¹ und Alk² unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub4;Alkylrest bedeutet, der unverzweigt oder verzweigt sein kann, und r und s unabhängig voneinander 0 oder 1 sind, mit der Maßgabe, daß die Länge von (Alk¹)rY(Alk²)s 5 Kohlenstoffatome nicht überschreitet; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, bei der ein Calciumkanalantagonist angezeigt ist.
  2. 2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Erkrankung ein Zustand oder eine Krankheit ist, die mit der Akkumulation von Calcium in Gehirnzellen eines Säugers in Verbindung steht.
  3. 3. Verbindung der Formel (IA):
    in der
    X O oder eine Bindung bedeutet;
    p und q unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,
    R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;CycloalkylC&sub1;&submin;&sub4;alkylrest bedeutet;
    n 2 ist, und
    Ar einen Phenylrest, der wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus:
    einem Halogenatom und Ph(Alk¹)rY(Alk²)s-, wobei Ph ein wahlweise mit einem Halogenatom substituierter Phenylrest ist, einem C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;Alkylrest, einer Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppe,
    Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe, Alk¹ und Alk² unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub4;Alkylrest bedeutet, der unverzweigt oder verzweigt sein kann, und r und s unabhängig voneinander 0 oder 1 sind, mit der Maßgabe, daß die Länge von (Alk¹)rY(Alk²)s 5 Kohlenstoffatome nicht überschreitet; oder ein Salz davon; mit der Maßgabe, daß,
    wenn X O ist und p und q 0 sind, Ar nicht ein unsubstituierter Phenylrest oder ein mit einer Fluorphenoxygruppe, einem Chloratom, oder einer Methylgruppe substituierter Phenylrest ist; und wenn X eine Bindung und die Summe von p und q 1 ist, Ar nicht ein unsubstituierter Phenylrest oder ein mit einer Amino-, Methoxy-, Methyl-, Dimethylamino- oder Methylendioxygruppe substituierter Phenylrest ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, in der Ar ein Phenylrest, der mit einer Gruppe der Formel Ph(Alk¹)rY(Alk²)s- substituiert ist, bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Summe von r und s null oder 1 ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 4 oder 5, in der Alk¹ und Alk² unabhängig voneinander CH&sub2;, C(H)CH&sub3; oder C(CH&sub3;)&sub2; bedeuten.
  7. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, in der Alk¹ und Alk² unabhängig voneinander einen unverzweigten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in Alk¹ und Alk² 4 nicht überschreitet.
  8. 8. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, in der Ph(Alk¹)rY(Alk²)s eine Benzyloxy-, Benzyl-, Benzoyl-, Phenoxy-, 1-Methyl-1-phenylethyl-, 1-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl- oder 4-Fluorphenoxygruppe bedeutet.
  9. 9. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 8, in der X eine Bindung bedeutet, und die Summe von p und q 1 ist; oder X ein Sauerstoffatom bedeutet und p und q beide 0 sind.
  10. 10. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 9, in der R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
  11. 11. Verbindung der Formel (I), ausgewählt aus:
    (±)cis-1-Methylamino-2-(4-benzyloxyphenoxy)cyclopentan;
    (±)trans-1-Methylamino-2-(4-benzyloxyphenoxy)cyclopentan;
    (±)cis-1-Methylamino-2-(4-benzyloxybenzyl)cyclopentan;
    (±)cis-1-Amino-2-(4-benzyloxybenzyl) cyclopentan;
    (±)cis-1-Amino-2-(4-benzoylphenoxymethyl)cyclopentan;
    (±)cis-1-Amino-2-(4-benzylphenoxymethyl)cyclopentan;
    (±)cis-1-Methylamino-2-(4-benzylphenoxymethyl)cyclopentan;
    (±)cis-1-Amino-2(3,4-dichlorphenoxymethyl)cyclopentan;
    (±)cis-1-Amino-2-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxymethyl]cyclopentan
    (±)cis-1-Amino-2-[4-(1-methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan;
    (±)cis-1-Methylamino-2-[4-(1-methyl-1-phenylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan;
    (±)cis-1-Amino-2-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl]cyclopentan; und
    (±)cis-1-Methylamino-2-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl)phenoxymethyl] cyclopentan;
    oder einem Salz davon.
  12. 12. Verwendung eines Arzneimittels, enthaltend eine Verbindung der Formel (IB), die als Formel (I) definiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X O ist und p und q 0 sind, Ar nicht ein mit einem Chloratom oder einer Methylgruppe substituierter Phenylrest ist, und wenn X eine Bindung und die Summe von p und q 1 ist, Ar nicht ein unsubstituierter Phenylrest oder ein mit einer Amino-, Methoxy-, Methyl-, Dimethylamino- oder Methylendioxygruppe substituierter Phenylrest ist.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel (I), umfassend
    (a) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), in der X O ist und p und q beide 0 sind, in dem eine Verbindung der Formel (II)
    in der n und Ar wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung R¹R²NH, in der R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, umgesetzt wird;
    (b) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² beide Wasserstoffatome sind, durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (III):
    in der n, p, q, X und Ar wie vorstehend definiert sind und R³ ein C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl- oder PhenylC&sub1;&submin;&sub4;alkylrest (z. B. Benzylrest) bedeutet;
    (c) Herstellen einer Verbindung, in der X O oder S ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
    in der R¹, R², p und n wie vorstehend definiert sind und X¹ O oder S ist, mit einer Verbindung der Formel L(CH&sub2;)qAr in der L eine Abgangsgruppe und q und Ar wie vorstehend definiert sind,
    (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
    in der R¹, R², p und n wie vorstehend definiert sind und L¹ eine durch ein Nucleophil ersetzbare Gruppe ist mit einer Verbindung HX(CH&sub2;)qAr, in der X, q und Ar wie vorstehend definiert sind;
    (e) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung, die verschieden von der Verbindung der Formel (I) ist, z. B.
    (i) sofern einer der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom und der andere einen Alkylrest bedeutet, die Umwandlung in eine Verbindung der Formel (I) in der R¹ und R² beide einen Alkylrest bedeuten oder
    (ii) sofern beide Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeuten, die Umwandlung in eine Verbindung der Formel (I), in der mindestens einer der Reste R¹ und R² einen Alkylrest bedeuten;
    (iii) Umwandlung eines Benzoylsubstituenten in der Gruppe Ar, in einen Benzyl- oder einen 1-Methyl-1-phenylethylrest;
    und gegebenenfalls nach Durchführung von einem der vorstehenden Verfahren die Bildung eines Salzes der Formel (I).
  14. 14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
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