JPH09510719A

JPH09510719A - 置換シクロアルキルアミン誘導体およびそのカルシウムチャネルアンタゴニストとしての使用

Info

Publication number: JPH09510719A
Application number: JP7524933A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，トーマス・ヘンリー; ハーリング，ジョン・デイビッド; オーレック，バリー・シドニー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-03-26
Filing date: 1995-03-14
Publication date: 1997-10-28
Also published as: US5817698A; DE69510192T2; AU2071095A; DE69510192D1; GB9406043D0; EP0752981A1; EP0752981B1; WO1995026327A1

Abstract

(57)【要約】カルシウムチャネルアンタゴニストが適応される障害、例えば虚血発作の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合であり；ｐおよびｑは、独立して、０〜４であり；Ｒ¹およびＲ²は、各々、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルであり；ｎは１、２、３または４であり；およびＡrは、所望によりハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノおよびＰh(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_s-（ここに、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは結合、酸素またはカルボニル基であり、Ａlk¹およびＡlk²は、独立して、Ｃ_1-4アルキル（直鎖または分枝鎖であってもよい）であり、ｒおよびｓは独立して０または１を意味する；ただし、（Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_sの長さは原子数５を越えない）から選択される１ないし３個の置換基により置換されてもよいフェニルを意味する］およびその医薬上許容される塩の使用。式（Ｉ）に包含されるある種の新規化合物もまた請求されている。

Description

【発明の詳細な説明】置換シクロアルキルアミン誘導体およびそのカルシウムチャネルアンタゴニストとしての使用本発明は炭素環誘導体、その製法、該誘導体含有の医薬組成物および治療、特に、例えば、虚血発作の治療に関するカルシウムチャネルアンタゴニストとしての使用に関する。報告によれば、発作は発展途上国における第３の一般的な死亡原因である。虚血発作についての最新療法は制限されており、出血増の危険など、多くの欠点を有する。したがって、虚血発作について新規かつ改善された治療法に対する要求がある。ＤＥ３２３１９１２はアミノシクロヘキシルメチルアニリン誘導体を記載しており；該化合物に基づく医薬活性は何もない。ＤＥ４０１０３２５は殺虫活性を有するとされているフェノキシ炭素環誘導体およびその中間体を開示する。テラーおよびジャーボイ（TellerおよびJarboe）（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）（１９８２）２５（３）２２７）は、一過性降圧剤であるとされている、シス−およびトランス−２−（３,４−ジメトキシベンジル）シクロペンチルアミンを記載する。ＥＰＡ２００１０１は、活性成分として、式： (Ｒ₁)(Ｒ₂)Ａr-Ｚ-Ｍ-Ｚ₁-Ａr₁(Ｒ₃)(Ｚ₂-Ｙ-Ｚ₃-Ｒ₄) ［式中、ＡrおよびＡr₁は、独立して、フェニル、ナフチルまたは窒素、酸素もしくは硫黄環；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は広範な置換基から選択され；Ｒ₄もまた(ＸＲ₆)_n（ここに、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ₈（Ｒ₈はＨまたは低級アルキル）であり、Ｒ₆はとりわけＨまたは低級アルキルであって、ｎは０または１である）により置換されている、飽和および不飽和の炭素環式および複素環式環（とりわけ、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを包含する）を含む、非環式または環式置換基より選択され；Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃は、独立して、結合またはアルキレン鎖；Ｙはとりわけ結合、Ｏ、ＳまたはＣＯであり；およびＭはとりわけＯを意味する］で示される非常に広い範囲の種類の化合物の１つからなる治療用組成物を記載する。さらに好ましい化合物は、Ａrがキノリンであり、置換基(ＸＲ₆)_nにてＸがＯである化合物であるとされている。明細書には、Ｒ₄がシクロヘキシルまたはシクロペンチルである、ほんの２ないし３の例示または特定された化合物が含まれており、その各々において環はヒドロキシまたはメトキシ基のいずれかで置換されている。アミノ置換された、４ないし７員の飽和炭素環式環を含有する化合物は、特に特定または例示されていない。ＥＰＡ２００１０１に記載の化合物は、抗炎症および抗アレルギー特性を有するリポキシゲナーゼ阻害剤であるとされている。本発明者らは、ＥＰＡ２００１０１に記載の化合物に関する新規な選択物であって、意外にもカルシウムチャネルアンタゴニストとしての活性を示す、異なる種類のアミノ置換炭素環誘導体を見いだした。したがって、本発明は、第１の態様にて、カルシウムチャネルアンタゴニストが適応される障害の治療についての医薬の製造における、式（Ｉ）：［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合であり；ｐおよびｑは、独立して、０〜４であり；Ｒ¹およびＲ²は、各々、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルであり；ｎは１、２、３または４であり；およびＡrは、所望により、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノおよびＰh(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_s-（ここに、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは結合、酸素またはカルボニル基であり、Ａlk¹およびＡlk²は、独立して、Ｃ_1-4アルキル（直鎖または分枝鎖であってもよい）であり、ｒおよびｓは独立して０または１を意味する；ただし、(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_sの長さは原子数５を越えない）から選択される１ないし３個の置換基により置換されてもよいフェニルを意味する］で示される化合物およびその医薬上許容される塩の使用を提供する。前記したように、式（Ｉ）のある種の化合物は、ＥＰＡ２００１０１に関する、新規な選択物であると考えられる。したがって、さらなる態様にて、本発明は、式（ＩＡ）：［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合であり；ｐおよびｑは、独立して、０〜４であり；Ｒ¹およびＲ²は、各々、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルであり；ｎは１、２、３または４であり；およびＡrは、所望により、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノおよびＰh(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_s-（ここに、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは結合、酸素またはカルボニル基であり、Ａlk¹およびＡlk²は、独立して、Ｃ_1-4アルキル（直鎖または分枝鎖であってもよい）であり、ｒおよびｓは独立して０または１を意味する；ただし、(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_sの長さは原子数５を越えない）から選択される１ないし３個の置換基により置換されてもよいフェニルを意味する；ただし、ＸがＯであり、ｐおよびｑが０である場合、Ａrはｐ−フルオロフェノキシ、クロロまたはメチルで置換されたフェニル以外の基であり、Ｘが結合およびｐとｑの合計が１である場合、Ａrは非置換フェニルあるいはアミノ、メトキシ、メチルまたはジメチルアミノにより置換されたフェニル以外の基である］で示される化合物およびその塩を提供する。さらなる態様にて、本発明は、前記した式（Ｉ）について、ＸがＯであり、ｐおよびｑが０である場合、Ａrはクロロまたはメチルで置換されたフェニル以外の基であり、Ｘが結合およびｐとｑの合計が１である場合、Ａrは非置換フェニルまたはアミノ、メトキシ、メチルまたはジメチルアミノにより置換されたフェニル以外の基であるという条件で限定されている式（ＩＢ）の化合物の治療薬としての使用を提供する。Ａrがフェニルである場合の式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物において、この化合物は、有利には、基Ｐh(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_sで置換されている。ｒおよびｓの合計は、好ましくは、０または１である。Ａlk¹およびＡlk²は、好ましくは、独立してＣＨ₂であるか、または分枝している場合、Ｃ(Ｈ)(ＣＨ₃)またはＣ(ＣＨ₃)₂である。Ｙが酸素である場合、ｓは好ましくは０であり、ｒは好ましくは０または１である。Ｙが結合である場合、ｒ＋ｓの合計は、好ましくは、１または２であり、最も好ましくは１である。ＹがＣ＝Ｏである場合、ｒおよびｓは、好ましくは、共に０である。Ａlk¹およびＡlk²のうち一方だけが分枝状のアルキル基であることが好ましい；例えば、Ａlk¹がＣ(ＣＨ₃)₂のような分枝鎖である場合、ｓは有利には０であり、Ｙは酸素または好ましくは結合である。基Ｐhについての適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシを包含する。式：Ｐh(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_sの特に好ましい置換基は、例えば、ベンジルオキシ、ベンジル、ベンゾイル、フェノキシ、１−メチル−１−フェニルエチル、１ −(４−フルオロフェニル)−１−メチルエチルおよび４−フルオロフェノキシを包含する。本発明の個々の具体例において、Ａlk¹およびＡlk²は、各々、独立して直鎖状Ｃ_1-4アルキル基を表す；ただし、Ａlk¹とＡlk²における炭素原子の総数は４を越えない。この具体例において、Ｐh(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_sは、基Ｐh(ＣＨ₂)_jＹ¹( ＣＨ₂)_k（ここに、Ｐhは所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙ¹ は酸素、カルボニル基または結合であり、ｊおよびｋは、各々、独立して０−４である；ただし、ｊ＋ｋの合計は４以下である）で表すことができる。好ましくは、ｊおよびｋは、独立して０または１であり、ｊおよびｋの合計は１を越えない。式：Ｐh(ＣＨ₂)_jＹ¹(ＣＨ₂)_kの特に好ましい置換基は、例えば、ベンジルオキシ、ベンジル、ベンゾイル、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシを包含する。Ａrは、好ましくはベンジル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−(４−フルオロフェニル)−１−メチルエチル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェノキシまたは４−フルオロフェノキシにより置換されたフェニルである。Ｘは、好ましくは、結合または酸素原子であり、その場合、ｐおよびｑの合計は好ましくは１〜３である。Ｘが酸素の場合、ｐは好ましくは０または１であり、ｑは好ましくは０である。Ｘが結合である場合、ｐおよびｑの合計は好ましくは１である。最も好ましくは、Ｘが酸素、ｐが１であって、ｑが０である。Ｒ¹およびＲ²は、好ましくは、独立して水素またはＣ_1-6アルキル、例えば、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチルである。最も好ましくは、Ｒ¹およびＲ²の一方は水素であり、他方は水素またはメチルである。ｎは、適当には１〜４であり、好ましくはｎは２である。式（Ｉ）の化合物にて、単独でまたは別の基の一部として存在するアルキル基は直鎖または分枝鎖とすることができる。かくして、Ｃ_1-6アルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソプロピルまたはｔ−ブチルのようないずれの分枝状異性体であってもよい。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の選択において、ｎが２、Ｘが酸素、ｐが０または１（好ましくは１）で、ｑが０であるか、またはＸが結合であり、ｐとｑの合計が１であり、Ａrが基Ｐh(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_s-（ここに、Ｐhは所望によりフルオロで置換されていてもよいフェニル、Ｙは結合、酸素またはカルボニル基、Ａlk¹およびＡlk²は、各々、独立してＣＨ₂またはＣ(ＣＨ₃)₂、ｒおよびｓは、各々、独立して０または１である；ただし、ｒ＋ｓの合計は１以下である）で置換されたフェニルある；ただし、ＸがＯ、ｐおよびｑが共に０である場合、Ａr はｐ−フルオロフェノキシで置換されたフェニル以外の基である。Ｘ、ｐ、ｑおよびＡrについて最も好ましいものは前記したとおりである。医薬における用途として、化合物（Ｉ）の塩が医薬上許容されることは明らかである。医薬上許容される塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩または類似する医薬上許容される無機または有機の酸付加塩のような無機および有機酸付加塩を包含する。他の医薬上許容されない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば、最終生成物の単離にて用いてもよく、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の溶媒和物および水和物もまた本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物が２またはそれ以上の不斉中心を有する。かかる化合物は、光学異性体（エナンチオマー）として存在する。両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％）およびその２つのエナンチオマーの不等混合物は本発明の範囲内に含まれる。さらには、可能なジアステレオマー形はすべて（純粋なエナンチオマーおよびその混合物）本発明の範囲内にある。特に、炭素環核の置換基が共に該環の面に関して同じ側（シス−配置）にあるか、または反対側（トランス−配置）にあってもよい。両方の形態およびそのすべての混合物は本発明の範囲内に含まれる。慣習に従って、本明細書にて用いる（＋）および（−）の符号は、化合物による平面偏光の回転方向を示す。接頭辞（＋）は異性体が右旋性（また、Ｄと称することもできる）であることを示し、接頭辞（−）は左旋性異性体（または１と称することもできる）を示す。式（Ｉ）の個々の化合物は：（±）シス−１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルオキシフェノキシ)シクロペンタン；（±）トランス−１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルオキシフェノキシ)シクロペンタン；（±）シス−１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルオキシベンジル)シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−(４−ベンジルオキシベンジル)シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−(４−ベンゾイルフェノキシメチル)シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−（４−ベンジルフェノキシメチル）シクロペンタン；（±）シス−１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルフェノキシメチル)シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−(３,４−ジクロロフェノキシメチル)シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシメチル]シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−[４−(１−メチル−１−フェニルエチル)フェノキシメチル]シクロペンタン；（±）シス−１−メチルアミノ−２−[４−(１−メチル−１−フェニルエチル) フェノキシメチル]シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１−メチルエチル)フェノキシメチル]シクロペンタン；（±）シス−１−メチルアミノ−２−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１− メチルエチル)フェノキシメチル]シクロペンタン；およびその塩を包含する。本発明の化合物は、当該分野において知られている方法に類似する方法により製造することができる。したがって、本発明は、さらなる態様にて：（ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＯであり、ｐおよびｑは共に０である）を製造するには、式（II）：［式中、ｎおよびＡrは前記と同じ］で示される化合物を、化合物：Ｒ¹Ｒ²ＮＨ（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じ）と反応させ；（ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹およびＲ²は共に水素である）を製造するには、式（III）：［式中、ｎ、ｐ、ｑ、ＸおよびＡrは前記と同じ、Ｒ³はＣ_1-4アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキル（例、ベンジル）を意味する］で示される化合物を還元し；（ｃ）ＸがＯまたはＳである化合物を製造するには、式（IV）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｐおよびｎは前記と同じ、Ｘ¹はＯまたはＳを意味する］で示される化合物を、式：Ｌ(ＣＨ₂)_qＡr（式中、Ｌは離脱基であり、ｑおよびＡrは前記と同じ］で示される化合物と反応させ；（ｄ）式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｐおよびｎは前記と同じ、Ｌ¹は求核剤により置換可能な基を意味する］で示される化合物を、ＨＸ(ＣＨ₂)_qＡr（式中、Ｘ、ｑおよびＡrは前記と同じ］で示される化合物と反応させ；（ｅ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に相互変換し、例えば、（ｉ）Ｒ¹およびＲ²の一方が水素であり、他方がアルキルである場合、Ｒ¹およびＲ²が共にアルキルである式（Ｉ）の化合物に変換するか；または（ii）Ｒ¹およびＲ²が共に水素である場合、Ｒ¹およびＲ²のうち少なくとも１つがアルキルである式（Ｉ）の化合物に変換し；（iii）Ａ基のベンゾイル置換基をベンジルに、または１−メチル−１−フェニルエチルに変換し；および、所望により、前記したいずれの工程の後であっても、式（Ｉ）の塩を形成してもよいことからなる式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。工程（ａ）は、好ましくは不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノールまたはジエチルエーテル中、シアノホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤を用いて行ってもよい。工程（ｂ）による式（III）の化合物の還元は、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ホウ水素化リチウムおよび塩化トリメチルシリル、水素化アルミニウムリチウムまたはＮaＢＨ₃(ＯＣＯＣＦ₃)のような還元剤を用いて行ってもよい。一般に、この方法は優勢的にシス形の生成物を付与する。工程（ｃ）にて、式（IV）の化合物と、Ｌ(ＣＨ₂)_qＡrの間の反応は、Ｌの性質およびｑの数値に依存する条件下で行ってもよい。例えば、ｑが０である場合、Ｌは好ましくはフルオロであり、反応は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中で行われるのが好ましい。この場合、アリール基はベンゾイルのような活性基で置換されているのが好ましい。ｑが０以外の数である場合、Ｌは例えばハロまたは好ましくはトシレートまたはメシレートのようなスルホン酸残基であり、反応は、溶媒中、所望により塩基の存在下、標準条件を用いて実施してもよい。溶媒および塩基は、所望により前記した溶媒および塩基より選択してもよい。工程（ｄ）における式（Ｖ）の化合物とＨＸ(ＣＨ₂)_qＡrの間の反応は、Ｌ¹およびＸの性質に依存する条件下で起こり得る。例えば、Ｌ¹がヒドロキシ、ｑが０であり、Ｘが酸素または硫黄である場合、反応はジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホルフィンの存在下で行われる。かかる反応はミツノブ反応（Mitsunobu reaction）（シンセシス（Synthesis）１９８１，１；およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）１９９１，５６，６７０−６７２に記載）として公知である。また、離脱基Ｌ¹はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、例えばメタン−スルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであってもよく、その場合、反応は、溶媒と共にまたはなして、所望により塩基の存在する標準条件を用いて実施してもよい。工程（ｅ）による相互変換（ｉ）および（ii）は、Ｒ¹およびＲ²の一方が水素であり、他方がアルキルであるか、またはＲ¹およびＲ²が共に水素である化合物（Ｉ）を、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、例えば臭化またはヨウ化アルキルのような適当なアルキル化剤を用い、アルキル化することにより行ってもよい。反応はアセトンのような適当な溶媒中で実施してもよい。別法として、式（Ｉ）の化合物を最初に、例えば好ましくはトリエチルアミンのような第三アミノの存在下、クロロギ酸エチルのようなアルキルハロホルメートを、または水酸化ナトリウムおよびジオキサンのような溶媒の存在下、ジ−te rt−ブチルジカルボネートのようなカルボネートを用いてアシル化し、式（VI）：［式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、ＡrおよびＲ¹は前記と同じ、ＡlkはＣ_1-4アルキル基を意味する］で示される化合物を得、つづいて前記のように還元してもよい。さらなる方法にて、式（Ｉ）の化合物を、適当なアルデヒド（例、ホルムアルデヒド）またはケトンおよびシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤を用いて還元アルキル化に付してもよい。（ｅ）（iii）によるベンゾイル置換基のベンジルへの還元は、トリフルオロ酢酸中、例えばホウ水素化ナトリウムを用いて行ってもよい。ベンゾイル基の１ −メチル−１−フェネチル基への変換は、例えば、ジクロロメタン中、−４０℃ で(ＣＨ₃)₂ＴiＣl₂との反応（リーツ（Reetz）らによりジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）４８，２５４（１９８３）に概説されている）により行うことができ、類似体はこの方法の変法により製造できる。本明細書に記載のいずれの工程も還元工程に関与している場合、最終生成物にて保持させることを意図とする置換基に影響を及ぼさないまたは置換基を妨害しない還元剤および条件を用いることが一般的に望ましいことは明らかであろう。適当な還元剤および条件の選択は、当業者に明らかである。かくして、例えば、Ａrが３,４−ジクロロフェニルである場合、強制（例えば、還流）条件下、水素化アルミニウムリチウムの使用を回避することが好ましい。Ｒ¹およびＲ²が共に水素であるいずれかの工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）（ iii）の間で必要であるならば、アミノ基は標準方法を用い、合成の終わりに、ヒドラジンで処理することにより除去される、例えばフタルイミド基のように保護されていてもよい。工程（ｃ）および（ｅ）は、一般に出発物質のシスまたはトランス配置を保持しながら進行する。式（II）の化合物は、ＤＥ４０１０３２５に記載の方法に類似する標準操作を用いて調製できる。式（III）の化合物は、式（VII）：の化合物を、テトラヒドロフランのような溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、式：Ｌ²(ＣＨ₂)_pＸ(ＣＨ₂)_qＡr の化合物と反応させることにより調製することができる。ＸがＯである式（IV）の化合物は、標準方法を用いて調製できる。例えば、式（IV）の化合物（式中、ｎは２、ｐは１およびＲ¹とＲ²の両方は水素である）は、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用い、商業上入手可能な対応するシス −２−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸を還元することにより調製できる。式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー混合物として得られる場合、これらの混合物は、分割剤の存在下における結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような常套手段により分離される。発作のような虚血性事象は、血液の脳への供給が破壊され、脳に必要な酸素が与えられない。生化学反応のカスケードが続いて起こり、その結果、いわゆる細胞死をの引き起こす、電位作動カルシウムチャネル（Voltage Operated Calcium Channels）（ＶＯＣＣ）を介してカルシウムイオンの脳細胞（ニューロン）への流入が可能となる。かかるカルシウム流入を阻害する薬剤は細胞の死亡を最小限とし、そのため回復の可能性が増大すると考えられる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、ニューロンにて高カルシウム流入遮断活性を示すことが見いだされた。かかる化合物は、哺乳動物、特にヒトの脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関する病状および疾患の治療における療法にて有用であると考えられる。例えば、該化合物は、例えば発作、酸素欠乏症および外傷性脳損傷を包含する虚血症の治療にて有用であると考えられる。該化合物はまた、片頭痛、内蔵痛、癲癇、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー病および年齢関連記憶障害のような神経変性疾患、気分障害およびエタノール付加禁断症状などの薬物付加禁断症状の治療にて有用である。したがって、さらなる態様にて、本発明は、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する（例えば、発病するか、または悪化する）病状または疾患の治療法であって、その治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。かくして、例えば、本発明は、例えば発作、酸素欠乏症または外傷性脳損傷を包含する虚血症の治療法であって、その治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、片頭痛、内蔵痛、癲癇、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー病および年齢関連記憶障害のような神経変性疾患、気分障害およびエタノール付加禁断症状のような薬物付加禁断症状の治療法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する病状または疾患の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。本発明の化合物は、好ましくは、虚血発作の治療にて有用であろう。医薬における用途として、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準医薬組成物にて投与される。したがって、本発明は、さらなる態様にて、式（Ｉ）の新規化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、いずれの慣用的方法、例えば、経口、非経口、バッカル、経直腸または経皮投与により投与してもよく、したがって医薬組成物が適用される。経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。液体処方は、一般に、該化合物または医薬上許容される塩の適当な液体担体、例えば沈殿防止剤、保存剤、フレーバまたは着色剤を含む、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油または水の懸濁液または溶液からなる。錠剤形の組成物は、固体処方を調製するのに慣用的に用いられるいずれか適当な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体は、例えばステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセル形の組成物は、慣用的なカプセル化操作を用いて調製できる。例えば、活性成分含有のペレットを標準担体を用いて調製し、ついで硬ゼラチンカプセルに充填するか；または分散液または懸濁液をいずれか適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製し、ついで該分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填する。本発明の組成物はまた、ボーラス注射または連続注入により、非経口的に投与してもよい。典型的な非経口組成物は、該化合物または医薬上許容される塩の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元してもよい。液体および固体組成物は共に、シクロデキストリンのような医薬分野にて公知な他の賦形剤を含有していてもよい。組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形であることが好ましい。経口投与用の投与単位は、各々、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（非経口投与では、好ましくは、０.１〜６０ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有する。成人患者についての一日の投与量は、例えば１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口用量であり、または０.１ｍg 〜１００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１〜４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩の静脈内、皮下または筋肉内用量であり、該化合物を１日に１〜４回投与する。また、本発明の化合物は、連続的静脈内注入により、好ましくは一日当たり４００ｍｇまでの用量で投与される。かくして、経口投与による一日用量は、１〜２０００ｍｇの範囲であり、非経口投与による一日用量は０．１〜４００ｍｇの範囲である。適当には、該化合物は連続的治療の間、例えば１週間またはそれ以上の期間投与される。正確な投与量および回数は内科医の裁量の範囲であり、とりわけ、治療すべき病状の重篤度における他の因子に依存するのは明らかである。しかし、一般に、本発明の化合物の最初の投与は、虚血性事象の後、出来る限り１２時間以内に、好ましくは６時間以内になされるのが好ましい。所望により、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、一またはそれ以上の治療剤、例えばアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーターのような血栓崩壊剤；ＮＭＤＡアンタゴニストのような興奮性アミノ酸アンタゴニスト；フリーラジカル阻害剤；またはカルペイン（calpain）阻害剤と組み合わせてまたは同時に投与してもよい。生物学的試験Ｃa²⁺電流測定細胞調製物脊髄神経節からの感覚ニューロンを１日齢のラットより摘出した（ホルダ（Fo rda）ら、デベロップメント・ブレイン・リサーチ（Development Brain Researc h），２２（１９８５），５５−６５）。細胞をカバーガラスにプレートし、３日以内にＣa²⁺電流の有効電圧をクランプさせるのに用いた。上頸神経節ニューロンを単離し、マリオン（Marrion）ら、ニューロサイエンス・レターズ（Neurosci.Lett.），７７，５５−６０（１９８７）の変法に従って培養した。細胞をラミニン（laminin）被覆プラスチック組織培養皿にプレートし、記録測定する直前まで３７℃でインキュベートした。摘出から２〜９日間、電気生理学的記録測定を行った。溶液ピペット（内部溶液）は、ＣsＣl,１３０；ＨＥＰＥＳ,１０；ＥＧＴＡ,１０；ＭgＣl₂,４；ＡＴＰ,２（ｍＭ）を含有し、ＣsＯＨでpＨ７.２に緩衝化した。全細胞の確立前に、細胞を標準チロイド（Tyrode）溶液に浸し、浸漬溶液がＣa² ⁺ 電流を絶縁する溶液に変わる場合を記録した。Ｃa²⁺チャネル電流を記録するための外部溶液は、ＢaＣl₂,１０；ＴＥＡ−Ｃl,１３０；グルコース,１０；ＨＥＰＥＳ,１０；ＭgＣl₂,１（ｍＭ）を含有し、ＴＥＡ-ＯＨでpＨ７.３に緩衝化した。電流の絶縁を助成するために電荷担体としてバリウムを用い、電流のカルシウム依存性不活化を回避した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、２０ｍＭのストック溶液を調製した。用いた薬剤の濃度で、ビヒクル（０.１％）はＣa²⁺電流に対して有意な効果を示さなかった。実験はすべて２１〜２４℃で行った。全細胞電流をＬist ＥＰＣ-７増幅器を用いて記録し、後の解析のために前記したソフトウェアー（ベンハム＆トシエン(Ｂenham＆Ｔsien)、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Jourbal of Physiology）（１９８８），４０４，７６７−７８４）に類似するＰＣベースのソフトウェアーを用いて保存し、デジタル化した。Ｃa²⁺電流脊髄神経節ニューロン由来の１０ｎＡまでのＣa²⁺チャネル電流を制御するピーク電圧を、電荷担体として１０ｍＭのＢa²⁺を用いて記録した。保持電位−８０ｍＶから試験電位０または＋１０ｍＶまで１５秒毎に電流が誘発された。この試験電位が電流電圧関係のピークであり、保持電位のドラフトによる誤差が減少するこの点で遮断を評価する。ある細胞はＣa²⁺電流を記録する場合に通常見られるような電流のゆっくりした低下を示した。この低下速度を対照条件にて測定し、薬剤投与の期間を介して外挿し、減少修正した対照値を誘導した。結果脊髄神経節細胞２０μＭ薬剤による遮断を薬剤適用の３分後に評価した。この試験にて、実施例１〜３および５〜７の化合物は、２０μＭで６９〜９０％の範囲のプラトーＣ a²⁺電流の阻害％を示した。上頸神経節細胞一定のカルシウム電流を４連続的パルス（１分間）の間記録した後、１０μＭのニモジピン（Nimodipine）、ジヒドロピリジンを細胞に適用し、Ｌ型カルシウム電流を遮断した。３分後、５μＭの薬剤を１０μＭのニモジピンと一緒に３分間適用した。かかる薬剤適用は残存している、優勢的Ｎ型カルシウム電流の遮断を試験した。この試験にて実施例１〜３および５−１３の化合物は、５μＭで３８〜９４％の範囲のプラトーＣa²⁺電流の阻害％を示した。医薬処方次に、標準方法を用いて調製できる、本発明の典型的な医薬処方を示す。ＩＶ注入式（Ｉ）の化合物１〜４０ｍｇ緩衝剤ｐＨ約７まで溶媒／複合化剤１００ｍｌまでボーラス注射式（Ｉ）の化合物１〜４０ｍｇ緩衝剤ｐＨ約７まで共溶媒５ｍｌまで緩衝剤：適当な緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸を包含する溶媒：典型的には水であるが、またシクロデキストリン（１〜１００ｍｇ）およびプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールなどの共溶媒を有していてもよい。錠剤化合物１〜４０ｍｇ希釈剤／充填剤＊５０〜２５０ｍｇ結合剤５〜２５ｍｇ崩壊剤＊５〜５０ｍｇ滑沢剤１〜５ｍｇシクロデキストリン１〜１００ｍｇ＊はまたシクロデキストリンを有していてもよい。希釈剤：例、微結晶セルロース、ラクトース、澱粉結合剤：例、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース崩壊剤：例、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン滑沢剤：例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム経口懸濁液化合物１〜４０ｍｇ沈殿防止剤０.１〜１０ｍｇ希釈剤２０〜６０ｍｇ保存剤０.０１〜１.０ｍｇ緩衝剤 pＨ約５〜８まで共溶媒０〜４０ｍｇフレーバー０.０１〜１.０ｍｇ着色剤０.００１〜０.１ｍｇ沈殿防止剤：例、キサンタンガム、微結晶セルロース希釈剤：例、ソルビトール溶液、典型的には水保存剤：例、安息香酸ナトリウム緩衝剤：例、クエン酸塩共溶媒：例、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン以下の限定するものではない調製例および実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。調製例１（±）２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）シクロペンタノン４−ベンジルオキシフェノール（５ｇ、２５ミリモル）、ヨウ化カリウム（１２５ｍｇ）および炭酸カリウム（４.４８ｇ、３２.５ミリモル）の２−ブタノン（３０ｍｌ）中混合物に、２−クロロシクロペンタノン（５.９ｇ、５０ミリモル）を加えた。該混合物を５時間還流温度で加熱し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶かし、１０％水性水酸化ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を３０％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、淡橙色固体として標記化合物（２.４ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.９４（２Ｈ,ｍ）、２.１５（１Ｈ,ｍ）、２.３９（３Ｈ,ｍ）、４.４９（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、５.０１（２Ｈ,ｓ）、６.９２（４Ｈ,ｍ）、７.３７（５Ｈ,ｍ）。調製例２（±）２−（４−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタノン・オキシム−Ｏ− ベンジルエーテル −７８℃で窒素下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、３４ｍｌ、３４ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中溶液に、シクロペンタノン・オキシム−Ｏ−ベンジルエーテル（５.７２ｇ、３０.２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液を加えた。１０分後、塩化４−ベンジルオキシベンジル（７.７８ｇ、３３.４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液を一度に加え、冷却浴を取り外した。反応混合物の温度が室温に達した後に、撹拌を一夜続け、多量の水中に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を５％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油として標記化合物（３.８７ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.３１−１.９２（１０Ｈ,ｍ）、２.５１（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝８ＨzおよびＪ＝１４Ｈz）、２.７３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６ＨzおよびＪ＝１４Ｈz）、５.０４（２Ｈ,ｓ）、６.８７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.１０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.３５（５Ｈ,ｍ）。調製例３（±）シス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタン（±）シス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−アミノシクロペンタン（４７０ｍｇ、１.７ミリモル）をジオキサン（２５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。水性３ＭＮaＯＨ（５６０μｌ）およびジ−tert−ブチルジカルボネート（３９７μｌ、１.７ミリモル）を加え、反応物を室温で３時間撹拌し、その後、水中に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をエタノール／ヘキサンから再結晶し、灰白色固体として標記化合物を得た。調製例４（±）シス−１−アミノ−２−ヒドロキシメチルシクロペンタンアルゴン下、水素化アルミニウムリチウム（３.６８ｇ、０.０９７モル）の乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中懸濁液に、（±）シス−２−アミノ−１ −シクロペンタンカルボン酸（２.５０ｇ、０.０１９モル）を滴下した。室温で一夜撹拌した後、反応物をジエチルエーテルで、つづいて最少量の水でクエンチした。アルミニウム塩を濾過により除去し、沈殿物を５％メタノール／ジエチルエーテルで洗浄した。合した濾液および洗浄液を真空下で濃縮して油(１.９ｇ) を得、それをＫugelrohr装置（０.３ｍｍＨｇで１５０℃）で蒸留し、無色油として標記化合物（１.７４ｇ）を得た。調製例５（±）シス−１−エトキシカルボニルアミノ−２−（４−ベンジルフェノキシメチル）シクロペンタン（±）シス−１−２−（４−ベンジルフェノキシメチル）シクロペンタン（０ .９ｇ、３.２ミリモル）のトリエチルアミン（０.８９ｍｌ、６.４ミリモル）含有の乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、クロロギ酸エチル（０.４０ｍｌ、４.１６ミリモル）を加えた。室温で２.５時間撹拌した後、反応物を氷水でクエンチし、水層のpＨを希塩酸を添加することで７に調整した。有機層を分離し、水相をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して淡黄色油（１.１６ｇ）を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。調製例６（±）シス−１−ヒドロキシメチル−２−フタルイミドシクロペンタン（±）シス−１−アミノ−２−ヒドロキシメチルシクロペンタン（０.５９ｇ、５.１ミリモル）および無水フタル酸（０.７６ｇ、５.１ミリモル）のキシレン（４０ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、ＤeanおよびＳtarkトラップを備えた冷却器を用い、還流温度で加熱した。１.５時間後、反応物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として標記化合物（１.０ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.５２−１.９５（３Ｈ,ｍ）、１.９８−２.２０（３Ｈ,ｍ）、２.２８−２.５５（２Ｈ,ｍ）、３.４５（１Ｈ,ｍ）、３.６０（１Ｈ,ｍ）、４.７５（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、７.２５（２Ｈ,ｍ）、７.３０（２Ｈ,ｍ）。調製例７（±）シス−１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノキシメチル］−２−フタルイミドシクロペンタン（±）シス−１−ヒドロキシメチル−２−フタルイミドシクロペンタン（１. ０ｇ、４.０８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１.２８ｇ、４.９ミリモル）および４−クミルフェノール（１.０４ｇ、４.９ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中氷冷溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０. ７７ｍｌ、４.９ミリモル）を加えた。混合物を室温に加温し、４８時間撹拌した。反応物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を１０−４０％ジエチルエーテル／石油エーテル４０−６０で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。純粋なフラクションをプールし、無色油として標記化合物（０.４８ｇ）を得た。別のフラクションは４−クミルフェノールを僅かに含むさらなる０.７６ｇの生成物を付与した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４５（６Ｈ,ｓおよび５Ｈ,ｍ）、２.４５−２. ７８（２Ｈ,ｍ）、３.８８（２Ｈ,ｍ）、４.８８（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈz）、６.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、６.９２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.０８−７.３０（５Ｈ,ｍ）、７.５８−７.７８（４Ｈ,ｍ）。調製例８（±）シス−１−エトキシカルボニルアミノ−２−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノキシメチル］シクロペンタン（±）シス−１−アミノ−２−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノキシメチル］シクロペンタン（０.３５ｇ、１.１３ミリモル）のトリエチルアミン（０.３１ｍｌ、２.２６ミリモル）含有の乾燥ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中溶液に、クロロギ酸エチル（０.１８ｇ、１.７０ミリモル）のジエチルエーテル（５ｍｌ）中溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ついで氷水中に注いだ。水相のpＨを希塩酸を添加することで約７に調整した。水層を分離し、ジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水で、つづいてブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して油（０ .４１ｇ）を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。調製例９４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］フェニルメチルエーテルアルゴン下、−４０℃に冷却した四塩化チタン（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、４０ｍｌ、４０ミリモル）の溶液に、ジメチル亜鉛（トルエン中２Ｍ溶液、２０ｍｌ、４０ミリモル）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。４−フルオロ− ４'−メトキシベンゾフェノン（４.１８ｇ、１８.２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、−３０℃および−４０℃の間の温度を維持しながら加えた。ついで、混合物を室温に加温し、７２時間撹拌した。反応物を氷冷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、水相をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を炭酸水素ナトリウムで、つづいてブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮した後、残渣を５％ジエチルエーテル／４０ −６０石油エーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、油として標記化合物（３.３４ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.６４（６Ｈ,ｓ）、３.７８（３Ｈ,ｓ）、６.８０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、６.９２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈz）、７.１０−７.２２（４Ｈ,ｍ）。調製例１０４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］フェノール４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］フェニルメチルエーテル（３.３４ｇ、１３.６７ミリモル）のクロロホルム（４０ｍｌ）中溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（４.１０ｇ、２０.５１ミリモル）を加えた。該溶液を、アルゴン下、４０℃で１８時間撹拌し、ついで冷却し、氷冷水（５０ｍｌ）中に注いだ。水相をクロロホルム（６ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合した有機層をメタ重亜硫酸ナトリウムで、ついでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で濃縮した後、残渣を１０−４０％ジエチルエーテル／４０−６０石油エーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、油として標記化合物（２.４ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.６４（６Ｈ,ｓ）、４.８１（１Ｈ,ｓ）、６.７４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、６.９３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈz）、７.０８（２Ｈ,ｄ, Ｊ＝９Ｈz）、７.１８（２Ｈ,ｍ）。調製例１１（±）シス−１−［４−（１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）フェノキシメチル−２−フタルイミドシクロペンタン（±）シス−１−ヒドロキシメチル−２−フタルイミドシクロペンタン（１. １７ｇ、４.７８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１.５０ｇ、５.７４ミリモル）および４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］フェノール（１.１ｇ、４.７８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中氷冷溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０.９０ｍｌ、５.７４ミリモル）を加えた。該混合物を室温に加温し、４日間撹拌した。反応物を調製例７に記載したように後処理した。得られた黄色泡沫体を２０−４０％ジエチルエーテル／石油エーテル４０−６０で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して精製した。純フラクションをプールし、無色油として標記化合物（０. ６１ｇ）を得た。別のフラクションから、僅かに４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］フェノールを含むさらに０.９ｇの生成物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４５−２.１４（６Ｈ,ｓおよび５Ｈ,ｍ）、２. ４３−２.７８(２Ｈ,ｍ)、３.８８（２Ｈ,ｍ）、４.８８（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈz）、６.４８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、６.９０（４Ｈ,ｍ）、７.０５（２Ｈ,ｍ）、７.６０−７.７８（４Ｈ,ｍ）。調製例１２ (±)シス−１−エトキシカルボニルアミノ−２−［４−（１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）フェノキシメチル］シクロペンタン（±）シス−１−アミノ−２−［４−（１−（４−フルオロフェニル）−１− メチルエチル）フェノキシメチル］シクロペンタン（０.５８ｇ、１.７７ミリモル）のトリエチルアミン（０.４９ｍｌ、３.５４ミリモル）含有の乾燥ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中溶液に、クロロギ酸エチル（０.２９ｇ、２.６６ミリモル）のジエチルエーテル（５ｍｌ）中溶液を加えた。反応物を調製例８の記載に従って後処理し、得られた黄色油（０.６２ｇ）を次工程に直接使用した。実施例１および２（±）１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルオキシフェノキシ)シクロペンタン・塩酸塩（シスおよびトランス）２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）シクロペンタノン（１.７６ｇ、６.２ミリモル）のメタノール（１５０ｍｌ）中溶液に、メチルアミン塩酸塩（２.０９ｇ、３１ミリモル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（３９０ｍｇ、６.２ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルと水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シスおよびトランス形のジアステレオマーを５％エタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより分離し、対応するＨＣl塩を調製した。極性の大きい方のジアステレオマー（Ｅ１）；融点１４９−１５０℃（メタノール／ジエチルエーテルより）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.６３（１Ｈ,ｍ）、１.８６（４Ｈ,ｍ）、２.１３（１Ｈ,ｍ）、２.５６（３Ｈ,ｓ）、３.５１（１Ｈ,ｍ）、４.７６（１Ｈ,ｍ）、５.０６（２Ｈ,ｓ）、６.９９（４Ｈ,ｍ）、７.４１（５Ｈ,ｍ）、９. １５（２Ｈ,ｂｒｓ）。極性の小さい方のジアステレオマー（Ｅ２）；１２２.５−１２３.５℃（メタノール／ジアステレオマーより）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.７６（４Ｈ,ｍ）、２.１７（２Ｈ,ｍ）、２.５９（３Ｈ,ｓ）、３.５２（１Ｈ,ｍ）、４.８５（１Ｈ,ｍ）、５.０５（２Ｈ,ｓ）、６.９５（４Ｈ,ｍ）、７.３９（５Ｈ,ｍ）、９.４５（２Ｈ,ｂｒｓ）。実施例３（±）シス−１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルオキシベンジル)シクロペンタン・塩酸塩（Ｅ３）窒素下、水素化アルミニウムリチウム（４４５ｍｇ、１２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液に、（±）シス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタン（４４６ｍｇ、１.２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液を滴下した。反応物を還流温度で３時間加熱し、ついで氷／水浴で冷却し、最少量の水でクエンチした。反応物を濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣を１０％エタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、無色油（１４６ｍｇ）を得、それをＨＣl塩に変え、結晶化させて白色固体として標記化合物；融点１８３−１８４℃（メタノール／ジエチルエーテルより）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.２８（１Ｈ,ｍ）、１.６２(４Ｈ,ｍ）、１ .９７（１Ｈ,ｍ）、２.２０（１Ｈ,ｍ）、２.３７（１Ｈ,ｍ）、２.５０（３Ｈ,ｓ）、２.９４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５ＨzおよびＪ＝１５Ｈz）、３.１０（１Ｈ,ｍ）、５.０７（２Ｈ,ｓ）、６.９３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.１６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.４０（５Ｈ,ｍ）、８.９７（２Ｈ,ｂｒｓ）。実施例４（±）シス−１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタン（Ｅ４）水素化アルミニウムリチウム（３１２ｍｇ、８.２ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中溶液に、（±）２−（４−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタノン・オキシム−Ｏ−ベンジルエーテル（５００ｍｇ、１.４ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌させ、注意して最少量の水を添加し、反応物をクエンチした。沈殿したアルミニウム塩を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を５％エタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油として標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.６２（４Ｈ,ｍ）、２.３０（２Ｈ,ｍ）、２.５９（１Ｈ,ｍ）、３.１２（２Ｈ,ｍ）、５.０２（２Ｈ,ｓ）、５.１２（２Ｈ,ｓ）、６.８７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.０６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.３５（１０Ｈ,ｍ）。実施例５（±）シス−１−アミノ−２−(４−ベンゾイルフェノキシメチル)シクロペンタン・塩酸塩（Ｅ５）（±）シス−１−アミノ−２−ヒドロキシメチルシクロペンタン（１.１ｇ、０.０１モル）の乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウム（油中８０％分散液、０.３６ｇ；０.０１２モル）で処理した。アルゴン下、室温で２.５時間撹拌した後、４−フルオロベンゾフェノン（２.２ｇ、０. ０１１モル）の乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物をゆっくりと５０−６０℃に加温し、この温度に１５分間保持した。反応物を氷温度で氷酢酸（０.６９ｍｌ、０.０１２モル）を用いてクエンチし、ついでキシレンとの共蒸留を用いて真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍｌ）の間に分配した。水層を炭酸カリウムで塩基性化し、さらにジエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで真空下で濃縮して油を得た。０−２０％メタノール／ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、明褐色油（２.４ｇ）を得た。エーテル性ＨＣlで処理して塩酸塩を生成し、それを２回再結晶し、無色固体として標記化合物；融点１８２−１８５℃（メタノール／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４５−２.１０（６Ｈ,ｍ）、２.４９(１Ｈ,ｍ) 、３.４２（１Ｈ,ｂｒｍ）、４.１０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０ＨzおよびＪ＝７Ｈz ）、４.２５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０ＨzおよびＪ＝８Ｈz）、７.０５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.３５−７.９０（７Ｈ,ｍ）、８.３０（３Ｈ,ｂｒｓ）。実施例６（±）シス−１−アミノ−２−(４−ベンジルフェノキシメチル)シクロペンタン・塩酸塩（Ｅ６）（±）シス−１−アミノ−２−(４−ベンゾイルフェノキシメチル)シクロペンタン（２.０ｇ、６.７８ミリモル）のトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）含有のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、氷冷し、ペレット状のホウ水素化ナトリウム（０.４ｇ）で処理した。１時間後、第２のペレット状のホウ水素化ナトリウム（０.４ｇ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、ついで第３のペレット状のホウ水素化ナトリウムで処理した。さらに６時間後、反応物を氷冷し、水で処理し、ついで水酸化ナトリウムペレットで塩基性化した。混合物をジエチルエーテル中に抽出し、合した抽出物を真空下で濃縮し、褐色油を得た。１０−２０％メタノール／ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上で精製し、明褐色油（１.３ｇ）を得た。ペンタンで抽出し、エーテル性ＨＣlで処理することにより塩酸塩を得、それを結晶化させ、無色固体として標記化合物；融点１８１−１８３℃（メタノール／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.３０−１.９０（６Ｈ,ｍ）、２.２５（１Ｈ,ｍ）、３.２４（１Ｈ,ｂｒｍ）、３.８６（２Ｈ,ｓ）、３.９２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０ＨzおよびＪ＝６Ｈz）、４.０８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０ＨzおよびＪ＝７Ｈz ）、６.９２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.０３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.１０ −７.３０（５Ｈ,ｍ）、８.２０（３Ｈ,ｂｒｓ）。実施例７（±）シス−１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルフェノキシメチル)シクロペンタン・塩酸塩（Ｅ７）アルゴン下、水素化アルミニウムリチウム（０.６５ｇ、１７.０ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（７５ｍｌ）中懸濁液に、（±）シス−１−エトキシカルボニルアミノ−２−（４−ベンジルフェノキシメチル）シクロペンタン（１.１３ｇ、３.２ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中溶液を滴下した。室温で一夜撹拌した後、反応物を湿ジエチルエーテルで、つづいて最少量の水でクエンチした。アルミニウム塩を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して黄色油（０.９３ｇ）を得た。ペンタンで抽出し、つづいてエーテル性ＨＣlで処理して無色固体として標記化合物；融点１８３−１８５℃（メタノール／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.５０−２.２０（６Ｈ,ｍ）、２.６０（重複している一重項：３Ｈ,ｓおよび１Ｈ,ｍ）、３.４３（１Ｈ,ｍ）、３.９０（２Ｈ,ｓ）、４.０５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０ＨzおよびＪ＝７Ｈz）、４.３０（１Ｈ,ｄｄ, Ｊ＝１０ＨzおよびＪ＝７Ｈz）、６.８０−７.３５（７Ｈ,ｍ）、９.０２（１Ｈ ,ｂｒｓ）、９.５３（１Ｈ,ｂｒｓ）。実施例８（±）シス−１−アミノ−２−(３,４−ジクロロフェノキシメチル)シクロペンタン・塩酸塩（Ｅ８）（±）シス−１−アミノ−２−ヒドロキシメチルシクロペンタン（０.６７ｇ、５.８２ミリモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（油中８０％分散液、０.２１ｇ；７.０ミリモル）で処理した。アルゴン下、室温で３.２５時間撹拌した後、１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼン（０.８３ｍｌ、７.０ミリモル）を滴下した。室温で２４時間撹拌した後、混合物を氷温度で氷酢酸（０.４ｍｌ）によりクエンチし、ついで実施例５の記載に従って後処理した。０−２０％メタノール／ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、明褐色油（１.１５ｇ）を得た。ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合液で抽出し、つづいてエーテル性ＨＣ lで処理して塩酸塩を得、それを再結晶し、無色固体として標記化合物；融点２６４−２６５℃（分解）（メタノール／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.４６−２.１０（６Ｈ,ｍ）、２.４５（１Ｈ,ｍ）、３.６０（１Ｈ,ｍ）、４.０２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０ＨzおよびＪ＝８Ｈz）、４.１４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０ＨzおよびＪ＝８Ｈz）、７.００（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８ＨzおよびＪ＝２Ｈz）、７.２６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、７.５５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、８.１９（３Ｈ,ｂｒｓ）。実施例９（±）シス−１−アミノ−２−［４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシメチル］シクロペンタン・塩酸塩（±）シス−１−アミノ−２−ヒドロキシメチルシクロペンタン（０.４６ｇ、４.０モル）の乾燥ジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウム（油中８０％分散液、０.１４４ｇ；４.８ミリモル）で処理した。アルゴン下、室温で３時間撹拌した後、ビス−（４−フルオロフェニル）−エーテル（１.６５ｇ、８.０ミリモル）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中溶液を加えた。該混合物を６０℃に加熱し、この温度で１９時間保持した。反応物を氷温度で氷酢酸（０.２７ｍｌ、４.８ミリモル）によりクエンチし、ついで実施例５の記載に従って後処理した。０−５％エタノール／ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製して油を得た。該生成物をジエチルエーテルーヘキサンで抽出し、不溶性の不純物を廃棄した。エーテル性ＨＣlで処理して塩酸塩を得、それを結晶化させ、白色固体の標記化合物（０.５６ｇ）；融点１７０−１７１℃（メタノール／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.５０−２.１０（６Ｈ,ｍ）、２.４７（１Ｈ,ｍ）、３.６３（１Ｈ,ｍ）、３.９７（１Ｈ,ｍ）、４.１２（１Ｈ,ｍ）、６. ９６（６Ｈ,ｍ）、７.１８（２Ｈ,ｍ）、８.１８（３Ｈ,ｂｒｓ）。実施例１０（±）シス−１−アミノ−２−［４−(１−メチル−１−フェニルエチル)フェノキシメチル］シクロペンタン・塩酸塩（±）シス−１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノキシメチル］−２−フタルイミドシクロペンタン（０.７５ｇ、１.７０ミリモル）、ヒドラジン水和物（０.２５ｇ、５.１ミリモル）、２−プロパノール（２５ｍｌ）およびメタノール（２５ｍｌ）の混合物を、アルゴン下、還流温度で１８時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の間に分配した。水層をさらにジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製して油（０.３５ｇ）を得、それを塩酸塩に変え、結晶化させて淡黄色固体として標記化合物；融点１５３−１５６℃（メタノール／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.５０−２.１０（６Ｈ,ｓおよび６Ｈ,ｍ）、２.４５（１Ｈ,ｍ）、３.６０（１Ｈ,ｍ）、３.９６（１Ｈ,ｍ）、４.０８（１Ｈ,ｍ）、６.８５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.０６−７.３２（７Ｈ,ｍ）、８ .１０（３Ｈ,ｂｒｓ）。実施例１１（±）シス−１−メチルアミノ−２−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノキシメチル］シクロペンタン・塩酸塩アルゴン下、水素化アルミニウムリチウム（０.２０５ｇ、５.３８ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中懸濁液に、（±）シス−１−エトキシカルボニルアミノ−２−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノキシメチル］シクロペンタン（０.４１ｇ、１.０８ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中溶液を滴下した。室温で一夜撹拌した後、反応物を実施例７に記載したように後処理して無色油（０.３４ｇ）を得、それを塩酸塩に変え、２回結晶化させて無色固体（０.２７ｇ）として標記化合物；融点１２９−１３１℃ （アセトン／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.５０−１.９０（６Ｈ,ｓおよび５Ｈ,ｍ）、２.０２（１Ｈ,ｍ）、２.５７（３Ｈ,ｓおよび１Ｈ,ｍ）、３.５０（１Ｈ,ｍ）、３.９８（１Ｈ,ｍ）、４.１２（１Ｈ,ｍ）、６.８８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.０８−７.３０（７Ｈ,ｍ）、８.９０（２Ｈ,ｂｒｄ）。実施例１２（±）シス−１−アミノ−２−［４−(１−(４−フルオロフェニル)−１−メチルエチル)フェノキシメチル］シクロペンタン・塩酸塩（±）シス−１−［４−（１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）フェノキシメチル］−２−フタルイミドシクロペンタン（１.５ｇ、３.２８ミリモル）、ヒドラジン水和物（０.５０ｇ、９.８ミリモル）、２−プロパノール（２０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、アルゴン下、還流温度で２４時間加熱した。反応物を実施例１０の記載に従って後処理した。１０−２０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製して無色油（０.７８ｇ）を得、それを冷却しながら結晶化させた。エーテル性ＨＣlで処理し、白色固体として標記化合物；融点１６４.５−１６５.５℃（メタノール／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.５０−２.０５（６Ｈ,ｓおよび６Ｈ,ｍ）、２.４８（１Ｈ,ｍ）、３.６０（１Ｈ,ｍ）、３.９８（１Ｈ,ｍ）、４.１０（１Ｈ,ｍ）、６.８８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.００−７.３０（６Ｈ,ｍ）、８ .１８（３Ｈ,ｂｒｓ）。実施例１３（±）シス−１−メチルアミノ−２−［４−(１−(４−フルオロフェニル)−１ −メチルエチル)フェノキシメチル］シクロペンタン・塩酸塩アルゴン下、水素化アルミニウムリチウム（０.２９ｇ、７.７ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中懸濁液に、（±）シス−１−エトキシカルボニルアミノ−２−［４−（１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）フェノキシメチル］シクロペンタン（０.６２ｇ、１.５５ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）の溶液を滴下した。室温で一夜撹拌した後、反応物を実施例７の記載に従って後処理して油を得、それを塩酸塩に変え、白色固体として標記化合物（０.４９ｇ）；融点１６０−１６１℃（メタノール／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.５０−１.９０（６Ｈ,ｓおよび５Ｈ,ｍ）、２.００（１Ｈ,ｍ）、２.５４（３Ｈ,ｓおよび１Ｈ,ｍ）、３.５２（１Ｈ,ｍ）、３.９２（１Ｈ,ｍ）、４.１４（１Ｈ,ｍ）、６.９０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.００−７.３０（６Ｈ,ｍ）、８.９８（２Ｈ,ｂｒｄ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 217/52 7457−4ＨＣ０７Ｃ 217/52 225/20 7457−4Ｈ 225/20 255/49 9357−4Ｈ 255/49 323/26 7419−4Ｈ 323/26 323/30 7419−4Ｈ 323/30 323/50 7419−4Ｈ 323/50 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハーリング，ジョン・デイビッドイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者オーレック，バリー・シドニーイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．カルシウムチャネルアンタゴニストが適応される障害の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）：［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合であり；ｐおよびｑは、独立して、０〜４であり；Ｒ¹およびＲ²は、各々、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルであり；ｎは１、２、３または４であり；およびＡrは、所望により、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノおよびＰh(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_s-（ここに、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは結合、酸素またはカルボニル基であり、Ａlk¹およびＡlk²は、独立して、Ｃ_1-4アルキル（直鎖または分枝鎖であってもよい）であり、ｒおよびｓは独立して０または１を意味する；ただし、(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_sの長さは原子数５を越えない）から選択される１ないし３個の置換基により置換されてもよいフェニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。２．障害が哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関する病状および疾患である請求項１記載の使用。３．哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関する病状および疾患の治療法であって、かかる治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。４．式（ＩＡ）：［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合であり；ｐおよびｑは、独立して、０〜４であり；Ｒ¹およびＲ²は、各々、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルであり；ｎは１、２、３または４であり；およびＡrは、所望により、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノおよびＰh(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_s-（ここに、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは結合、酸素またはカルボニル基であり、Ａlk¹およびＡlk²は、独立して、Ｃ_1-4アルキル（直鎖または分枝鎖であってもよい）であり、ｒおよびｓは独立して０または１を意味する；ただし、(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_sの長さは原子数５を越えない）から選択される１ないし３個の置換基により置換されてもよいフェニルを意味する；ただし、ＸがＯであり、ｐおよびｑが０である場合、Ａrはフルオロフェノキシ、クロロまたはメチルで置換されたフェニル以外の基であり、Ｘが結合およびｐとｑの合計が１である場合、Ａrは非置換フェニルまたはアミノ、メトキシ、メチルまたはジメチルアミノにより置換されたフェニル以外の基である］で示される化合物およびその塩。５．Ａrが基Ｐh(Ａlk¹)_rＹ(Ａlk²)_s-により置換されたフェニルである請求項４記載の化合物。６．ｒおよびｓの合計が０または１である請求項５記載の化合物。７．Ａlk¹およびＡlk²が独立してＣＨ₂、Ｃ(Ｈ)ＣＨ₃またはＣ(ＣＨ₃)₂である請求項５または請求項６記載の化合物。８．Ａlk¹およびＡlk²が、独立して、直鎖状Ｃ_1-4アルキル基である；ただし、Ａlk¹およびＡlk²における炭素原子の総数が４を越えない請求項４ないし６のいずれか１つに記載の化合物。９．ｎが２である請求項４ないし８のいずれか１つに記載の化合物。 10．Ｘが結合または酸素原子である請求項４ないし９のいずれか１つに記載の化合物。 11．Ｒ¹およびＲ²が、独立して水素またはメチルである請求項４ないし１０のいずれか１つに記載の化合物。 12．（±）シス−１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルオキシフェノキシ)シクロペンタン；（±）トランス−１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルオキシフェノキシ)シクロペンタン；（±）シス−１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルオキシベンジル)シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−(４−ベンジルオキシベンジル)シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−(４−ベンゾイルフェノキシメチル)シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−（４−ベンジルフェノキシメチル）シクロペンタン；（±）シス−１−メチルアミノ−２−(４−ベンジルフェノキシメチル)シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−(３,４−ジクロロフェノキシメチル)シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシメチル]シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−[４−(１−メチル−１−フェニルエチル)フェノキシメチル]シクロペンタン；（±）シス−１−メチルアミノ−２−[４−(１−メチル−１−フェニルエチル) フェノキシメチル]シクロペンタン；（±）シス−１−アミノ−２−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１−メチルエチル)フェノキシメチル]シクロペンタン；（±）シス−１−メチルアミノ−２−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１− メチルエチル)フェノキシメチル]シクロペンタン；から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩。 13．式（Ｉ）として定義される、ただし、ＸがＯであり、ｐおよびｑが０である場合、Ａrはクロロまたはメチルで置換されたフェニル以外の基であり、Ｘが結合であり、ｐとｑの合計が１である場合、Ａrは非置換フェニルまたはアミノ、メトキシ、メチルまたはジメチルアミノにより置換されたフェニル以外の基である、治療薬としての式（ＩＢ）の化合物の使用。 14．式（Ｉ）の新規化合物の製法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＯであり、ｐおよびｑは共に０である）を製造するには、式（II）：［式中、ｎおよびＡrは前記と同じ］で示される化合物を、化合物：Ｒ¹Ｒ²ＮＨ（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じ）と反応させ；（ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹およびＲ²は共に水素である）を製造するために、式（III）：［式中、ｎ、ｐ、ｑ、ＸおよびＡrは前記と同じ、Ｒ³はＣ_1-4アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキル（例、ベンジル）を意味する］で示される化合物を還元し；（ｃ）ＸがＯまたはＳである化合物を製造するには、式（IV）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｐおよびｎは前記と同じ、Ｘ¹はＯまたはＳを意味する］で示される化合物を、式：Ｌ(ＣＨ₂)_qＡr（式中、Ｌは離脱基であり、ｑおよびＡrは前記と同じ］で示される化合物と反応させ；（ｄ）式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｐおよびｎは前記と同じ、Ｌ¹は求核剤により置換可能な基を意味する］で示される化合物を、化合物：ＨＸ(ＣＨ₂)_qＡr（式中、Ｘ、ｑおよびＡrは前記と同じ］で示される化合物と反応させ；（ｅ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に相互変換し、例えば、（ｉ）Ｒ¹およびＲ²の一方が水素であり、他方がアルキルである場合、Ｒ¹およびＲ²が共にアルキルである式（Ｉ）の化合物に変換するか；または（ii）Ｒ¹およびＲ²が共に水素である場合、Ｒ¹およびＲ²のうち少なくとも１つがアルキルである式（Ｉ）の化合物に変換し；（iii）Ａ基のベンゾイル置換基をベンジルに、または１−メチル−１−フェニルエチルに変換し；所望により、前記したいずれの工程の後であっても、式（Ｉ）の塩を形成してもよいことからなる式（Ｉ）の化合物の製法。 15．式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物。