HU176980B - Sposob poluchenija 1,3,5-triazin-2,6-dionov - Google Patents
Sposob poluchenija 1,3,5-triazin-2,6-dionov Download PDFInfo
- Publication number
- HU176980B HU176980B HU78IE826A HUIE000826A HU176980B HU 176980 B HU176980 B HU 176980B HU 78IE826 A HU78IE826 A HU 78IE826A HU IE000826 A HUIE000826 A HU IE000826A HU 176980 B HU176980 B HU 176980B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compounds
- isopropyl
- protons
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Eljárás l,3,5-torazin-2,6-dionok előállítására
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű uj l,3,5-triazin-2,6-dionok és bázissal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport,
R2 jelentése pent-2-il-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 3-6 szénatomos alkenil-csoport, a nitrogénatömhöz szekunder szénatomon keresztül kapcsolódó 6-10 szénatomos alkil-csoport, vagy az aromás gyűrűn adott esetben halogénatómmal vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, továbbá amennyiben R^ egyenesláncu 1-6 szénatomos alkil-csoportot és R 1-4 szónatomos alkil-csoportot jelent, R pent-3-il-csoportot is jelenthet, vagy amennyiben R1 n-propil- vagy etil-csoportot jelent és ugyanakkor R jelentése metil—csoport,
1 .
R n-propil-csoportot is jelenthet, illetve amennyiben R ízo-
2 propil-csoportot és ugyanakkor R metil-csoportot jelent, R pent-3-il- vagy 3,5-dimetil-butil-csoport is lehet·
Az (I) általános képletű vegyületekben R^ 1-6 szénatomos alkil-csoportként például metil-, etil-, izopropil-, n-propil- vagy izobutil-csoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil-csöpörtként pedig például ciklohexil-csoportot jelenthet·.
Az (I) általános képletű vegyületekben R 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-csoport— ként például 2-metoxi-etil- vagy 2-etoxi-etil-csoportot, 3-6 szénatomos alkenil-csoportként pedig például allil- vagy 2-metil-allil-csoportot jelenthet*
R 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportként például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy norbornil-csoportot, a nitrogénatomhoz szekunder szénatomon keresztül kapcsolódó 6-10 szénatomos alkil-csoportként pedig például hex—2—il—, hex—5—il— vagy hept—4—il—csoportot jelenthet·
R fenil-(1—4 szénatomos)—alkil—csoportként például benzil-, l-fenstil- vagy 2-fenetil-csöpörtot jelenthet*
Az R helyén álló fenil- vagy fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-csöpörtok aromás gyűrűjéhez például a kévetkezó szubsztituensek kapcsaiódhataair^ halogénatom., igy fluor—, klór— vagy brómatom,
1-4 szénatomos alkil-csoport, igy metil-csoport., R adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos )-alkil-csoportként például fenil-, benzil—, 1—fe*· nil-etil-, 2-fenil-etil-, 4-klór-fenil-, 4-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil- vagy 4-klór-benzil-csoportot jelenthet·
2
Amennyiben R és R egyaránt alkil-ceoportot jelent, e csoportok előnyösen összesen 4-nél több szénatomot tartalmaznak·
Az (I) általános képletű vegyületekben R^ például metil-, etil- vagy n-propil-csoportot, előnyösen metil-csoportot jelenthet·
Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett addiciós sói közül példaként az alkálifém- és alkáli— földfémsókat (igy nátrium-, kalcium-, kálium- és magnéziumsót), az alumíniumaókat (igy az aluminiumhidroxid-diaókat), a rézsókat és rézkomplexeket, továbbá a gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató szerves bázisokkal (igy triotanol— aminnal vagy benzilaminnal) képezett sókat említjük meg·
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktiv izomerek vagy izomer-elegyek formájában létezhetnek· Oltalmi igényünk mind a tiszta optikai izomerek, mind pedig az isomer-elegyek előállítására kiterjed· Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket ismert módon, a megfelelő r&cemátok rezolválásával állíthatjuk elő, vagy e vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból alakíthatjuk ki·
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a származékok, amelyekben R 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, és
a) r! egyenesláncu 1-6 szénatomos alkil-csoportot, például metil-, etil- vagy n-propil-csöpörtót vagy 5-6 szén2 atomos cikloalkil-csoportot, ugyanakkor pedig R a nitrogénatomhoz szekunder szénatomon keresztül kapcsolódó 5-10 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy
-il-csoportot vagy a nitrogénatomhoz szekunder szénatomon keresztül kapcsolódó 6-10 szénatomos alkil-csoportot, például hex-3-il- vagy hept-4-il-csoportot jelent, vagy
génatomhoz szekunder szénatomon keresztül kapcsolódó 6-10 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy
esetben az aromás gyűrűn a fent közöltek szerint szubsztituált fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, vagy
f) R1 1-6 szénatomos alkil-csoportot vagy 3-6 szén5 atomos cikloalkil-csoportot jelent, és ugyanakkor fi2 jelentése 3-6 szénatomos alkenil—csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi— -csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-csoport, valamint a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addiciós sói·
Az (i) általános képletű uj vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben
a) R1 izopropil- vagy n-propil-csoportot jelent,
b) B pent-3-il-, hex-3-il- vagy ciklohexil—csoportot jelent, és/vagy
c) fi^ metil-csoportot jelent, mig a fennmaradó szubsztituensek jelentése a korábbiakban megadott, valamint e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addiciós sói·
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyult az l-izopropil-4—(M-acetil)-ciklopropilamino-tetrahidro-1,3,5-triazin-2,6-dion, l-izopropil-4*[(N-acetil)—pent—3—il—amino]—tetrahidro—1,3,5“triazinr-2,6—dión és ,l-izopropil-4-(N-acetil)-ciklohexilamino-tetrahidro-l,3l5-triazin-2,6-dion, valamint e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addiciós sói·
Az (I) általános képletű uj vegyületeket a rokonszerkeze tű származékok előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki.
Az egyik eljárásváltozat szerint - amelyet a továbbiakban (a) eljárásváltozatnak nevezünk - a (II) általános kép-
12.
letü vegyületeket - ahol B és fi jelentése a fenti — valamely R5COOH általános képletű karbonsavval - ahol R5 jelentése a
176S80
- 6 χβΓχοί — vagy annak reakcióképes származékával acilezzük·
Acilezőszerekként különösen előnyösen alkalmazhatjuk a megfelelő savhalogeniöeket (például savkloridokat vagy savbromidokat), savanhidrideket, illetve hangyasavval képezett vegyes anhidrideket·
A reakciót higitószer vagy oldószer, például szénhidrogén, igy toluol vagy xilol jelenlétében hajthatjuk végre* Az acilezőszert előnyösen fölöslegben alkalmazzuk; a higitóvagy oldószer szerepét adott esetben az acilezőszer fölöslege is betöltheti· A reakciót rendszerint körülbelül 15-150 C°-on, előnyösen megnövelt hőmérsékleten (például 80-150 C°-on) hajtjuk végre.
Amennyiben acilezőszerként az R COOH általános képletü karbonsavak anhidridjeit alkalmazzuk, a reakció során sza•5 bad RCOOH általános képletű karbonsav is képződik. Ezt a mellékterméket általában desztillációval távolíthatjuk el a reakcióelegyből·
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű 4-alkiltio-l,3,5-triazin-származékokat - ahol R^ jelentése a fenti és 1-4 szénato, o mos alkil-csoportot, például metil-csoportot jelent - R -NH2 általános képletű aminvegyületekkel reagáltatjuk - ahol R2 jelentése a fenti. Ezt a reakciót a példákban részletesen is— mertetjűk. Az R -NHg általános képletű amínvegyületet rendszerint valamely 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval képezett sója (például acetátja) formájában juttatjuk a reakcióéiegybe, és a reakciót előnyösen körülbelül 100 C° és 250 C° közötti hőmérsékleten végezzük· A reakciót rendszerint megfelelő ol176980
- 7 dóazer vagy higitószer, például dimetilformamid jelenlétében hajtjuk végre·
A fenti szintézisben kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetü 1 3,5-triazin-2,6-dionok ismert sz intéz isméd jaival (például az 1 455 585 vagy 1 597 888 ez. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett eljárással) állíthatjuk elé·
Egy másik eljárásmód szerint — amit a továbbiakban (b) eljárásváltozatnak nevezünk - az (I) általános képlett! vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületek (ahol r\ 2 3
R és R jelentése a fenti) hó hatására végrehajtott átrendezésével állítjuk elé·
A reakció során a (IV) általános képletű vegyülete— két előnyösen például 60-200 C°-ra hevítjük· Adott esetben a reakciót magas forrásponté oldószer vagy higitószer, például xilel jelenlétében is végrehajthatjuk·
Ab) eljárásváltozat különösen előnyösen alkalmazható az R^ helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására· Ebben az esetben a megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket oldószer vagy higitószer, például metilénklorid jelenlétében ketélinél reagáltatjuk· A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajtjuk végre· Sok esetben előnyösen járunk el akkor, ha a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat magában a reakcióelegyben alakítjuk ki, és elkülönítés és tisztítás nélkül használjuk fel a (b) eljárásváltozat szerinti átrendezési reakcióban· A (IV) ál17G33C
- 8 talános képletű kiindulási anyagok további képviselőit az előzőekben ismertetett eljárással alakíthatjuk ki; ebben az esetben azonban rereer.eként li9—általános képlet!
szubsztituált ketón-ket használunk fel - ahol R 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent·
Az (I) általános képletű uj vegyületek közepesen erős savak, és gyenge bázisokkal, például alkálifém—Lidrcgen— karbonátokkal reagáltatva a megfelelő sókká, például alkáli— fémsókká alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítása során az (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő bázisokkal reagáltatjuk·
Az (i) általános képletű uj vegyületek fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, és egyes képviselőik gyulladásgátló és/vagy prosztaglandin-szintetáz-gátló hatást is mutatnak. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek és sóik előnyösen használhatók fel a gyógyászatban.
Az (I) általános képletű uj vegyületekhez szerkezetileg hasonló l,3,5~triazin-2,6-dionok előállítását és felhasználását az 1 464 248 sz. nagy-britanniai valamint a 838 3o5 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. A négy—Βτϊ tanniaj szabadalmi leírás szerint az ismert vegyületek herbicid hatással rendelkeznek; az ismert vegyületek gyógyászatilag, hasznosítható hatásterületeiről a közlemény nem tesz említést.
Az (i) általános képletű uj vegyületeket, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például orálisan adagolható kompozíciókká (igy tab—
- 9 lettákká, kapszulákká, szirupokká vagy elixirekké), parenterálisan adagolható kompozíciókká (például steril, injektálható vizes vagy olajos szuszpenziókká vagy olajos oldatokká), rektálisan adagolható kompozíciókká (például kúpokká) vagy intravaginálisan adagolható kompozíciókká (igy pesszáriumokká) alakíthatjuk.
Az orálisan adagolható kompozíciókat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A kompozíciók külalakjának, illetve izének javítására a keverékhez egy vagy több segédanyagot, például édesítőszereket (igy szacharózt), ízesítőszereket (igy illóolajokat) és/vagy színezékeket adhatunk· A tabletták a gyógyhatású anyagon kívül szokásos gyógyszerészeti excipienseket, például közömbös higitóanyagokat (igy laktózt), granulálószereket és szétesést elősegítő anyagokat (igy kalcium-karboximetilcellulózt, mikrokristályos cellulózt vagy kukoricakeményitőt), kötőanyagokat (igy polivinil-pirrolidont) és lubrikánsokat (igy magnéziumsztearátot) tartalmazhatnak. Kívánt esetben a tablettákat a stabilitás fokozása vagy a kellemetlen iz elfedése érdekében ismert módon bevonattal láthatjuk el* Kívánt esetben a tablettákhoz a szétesést és/vagy a gyomor- és bélrendszerben történő felszívódást késleltető anyagokat is adhatunk, és igy nyújtott hatású készítményeket állíthatunk elő*
Orális adagolás céljára kemény zselatin—kapszulás készítményeket is előállíthatunk, amelyek a kapszulátokban tiszta hatóanyagot vagy a hatóanyag és valamely közömbös szilárd higitószer keverékét tartalmazzák. A kapszuláé készít* mények lágy zselatin-kapszulák is lehetnek, amelyek a hatóanyagot olajjal elegyítve tartalmazzák.
Az orálisan adagolható szirupok és elixirek a hatóanyag mellett édesítőszert, továbbá adott esetben fájdalomcsillapító, konzerváló, édesítő és/vagy színezőanyagokat is tartalmazhatnak·
A parenterális adagolásra szánt gyógyászati készítményeket ismert módon sterilizálhatjuk· A vizes szuszpenziók a hatóanyagon és vizen kívül szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, például egy vagy több szuszpendálószert, diszpergálószert és/vagy nedvesitőszert is tartalmazhatnak. Az olajos oldatok vagy szuszpenziók a hatóanyag mellett egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható növényi vagy ásványi olajat, továbbá adott esetben antioxidánst és/vagy emulgeálószert tartalmazhatnak .
A gyógyászati készítmények továbbá rektális vagy vaginália adagolásra alkalmas kompozíciók, igy kúpok vagy pesszáriumok is lehetnek· E kompozíciók előállítása során a hatóanyagokat olyan, azövetizgató hatástól mentes excipiensekkel keverjük össze, amelyek szobahőmérsékleten szilárdak, a teát hőmérsékletén azonban elfolyósódnak.
Az (I) általános képletű uj vegyületek fájdalomcsillapító hatását Hackett és Buckett módszerével (European J· Pharmacology £0, 280 /1975/) vizsgáltuk. E vizsgálat során egereknek intraperitoneális injekció formájában acetilkolint adtunk be, az acetilkolin hatására fellépő vonaglások számát meghatároztuk, majd vizsgáltuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben csökkenti a vonaglások számát· Az (I) általános képletű vegyületek e kísérletben 50 mg/kg—os vagy annál kisebb orális dózisban beadva jelentős fájdalomcsillapító hatást fejtet11 176980 tek ki anélkül, hogy az állatokon bármiféle toxikus tüneteket észleltünk volna. Az l-izopropil-4-[(N-acetil)~pent-5-il-amino]-tetrahidro-l,3,5-triazin--2,6-dion 5 mg/kg-os, sőt annál sokkal kisebb orális dózisokban is kiváló aktivitást fejt ki.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői gyulladásgátló hatással is rendelkeznek. A vegyületek gyulladásgátló hatását a következő módszerekkel vizsgáltuk:
a) patkányokon kiváltott adjuváns-arthritis (lásd B.B. Newbould: British Journal of Pharmacology 21, 127 /1963/), és
b) patkányokon kiváltott carrageenin-ödéma (lásd 0·Α· Winter és munkatársai: Proceeding8 of thé Society of Experi— mentái Biology /New York/, 111« 544 /1962/).
Az a) módszer esetén a hatóanyagokat 14 napon át adagoltuk, mig ab) módszer esetén egyszeri dózist alkalmaztunk. Az (I) általános képletű uj vegyületek az a) és/vagy b) módszer szerint végrehajtott kísérletekben 50 mg/kg-os vagy annál kisebb orális dózisban adagolva jelentős gyulladásgátló hatást fejtettek ki. Különösen jó gyulladásgátló hatással rendelkezik az l-etil-4-(N-acetil)-n-propilamino-tetrahidro—1,3,5-triazin-2,6-dion, l-n-propil-4-(N-acetil)-n-propilamino-tetrahidro— -l,3-5-triazin-2,6-dion és l-izopropil-4-(N-acetil)-benzilamino-tetrahidro-1,3,5-triazin-2,6-dion.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői továbbá a prosztaglandin-szintetáz enzim működését is gátolják· A vegyületek e hatását in vitro körülmények között végzett kísérlettel, kos-ondóhólyagból elkülönített prosztaglandin-szintetáz felhasználásával vizsgáltuk· Az aktív (I) általános képletű vegyületek e kísérletben rendszerint 10*^ mólos vagy «η176980 nál kisebb koncentrációban fejtették ki gátló hatásukat. Különösen előnyös gátló hatással rendelkezik az l-izopropil-4-(N-acetil )-benzilamino-tetrahidro-l ,3,5-t.riazin-2.6-dion.
Ismert, hogy a prosztaglandin-szintetáz-gátló hatással k rendelkező anyagok, igy az ir.dometacin vagy a flufenamin.
a klinikai gyakorlatban a szövetek túlzott prosztaglandin-koncentrációjával kapcsolatos rendellenességek (például a menstruáció elmaradása vagy erős menstruációs vérzés), valamint a fájdalmas, gyulladásos izületi rendellenességek (például arthritis és osteoarthritis) kezelésére használhatók fel®
Az (I) általános képletű uj vegyületeket
a) fájdalomcsillapító hatás kiváltása céljából körülbelül 0,1-25 mg/kg-os napi dózisban (a humán gyógyászatban körülbelül 2,5-625 mg-os napi dózisban),
b) gyulladásgátló hatás kiváltása céljából körülbelül 1-50 mg/kg-os napi dózisban (a humán gyógyászatban körülbelül 25-1250 mg-os napi dózisban),
c) prosztaglandin-szintetáz-gátló hatás kiváltása céljából pedig körülbelül 1-50 mg/kg-os napi dózisban (a humán gyógyászatban körülbelül 25-1250 mg-os napi dózisban) adagolhatjuk· Az a) és b) pontban közölt dózis-értékek orális adagolásra vonatkoznak*
A szükséges napi dózist rendszerint több részletre elosztva adjuk be a betegeknek} az egyes dózisrészletek azonosak vagy eltérőek lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek helyett azok gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett addiciós sóit is felhasználhatjuk ekvivalens mennyiségben·
Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett addiciós sóit előnyösen dózisegységek formájában készítjük ki. A dózisegységek például 5, 10, 50, 100 vagy 200 mg hatóanyagot tartalmazhatnak .
A fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló hatás kiváltására szánt gyógyszerek (például a fájdalmas, gyulladásos izületi rendellenességek, igy arthritis vagy osteoarthritis kezelésére szánt kompozíciók) az (I) általános képletű hatóanyagok mellett egy vagy több ismert, az adott rendellenesség kezelésére szokásosan alkalmazott egyéb gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak. E további gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: gyulladásgátló és fájdalomcsillapító anyagok, igy acetilszalicilsav, paracetamol, dexpropoxifen, kodein, fenilbutazon, indometacin, ibuprofen, ketoprofen és naproxen; arthritis-ellenes hatóanyagok, igy chloroquine, D-penicillamin és szerves aranyvegyületek; gyulladásgátló hatású szteroidok, igy prednizolon; továbbá urikozurikus hatású anyagok, igy probenecid·
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban megadott hozam-adatok az elérhető maximális hozamot jelentik · lo példa
4,0 g l-izopropil-4—ciklopropilamino-tetrahidro—1,5,5-triazin-2,6-dion és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk· Az ecetsavanhidrid fölöslegét vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékot k$vés étert tartalmazó hexánnal eldörzsöljük· A kivált barna, szilárd anyagot elkülönítjük, és széntetraklorid és petroléter (fér·· ráspont-tartömény: 60-80 Ce) elegyéből átkristályoaitjuk. A 118—119 C°-on olvadó l-izopropil-4-(ü-acetil)-cikloprepilamino-tetrahidro-1,5,5-triazin~2,6-diont 55 %-os hozammal kapjuk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
6,0 g l-izopropil-4-metiltio-tetrahidro~l,5,5-tria— zin-2,6-dion (az 1 455 585 sz· nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított termék) és 17,85 g ciklopropilamin-acetát elegyét 5 órán át 150 C°-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, és 150 ml vízzel hígítjuk. A kivált fehér, szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk· 857-259 C°-on olvadó l-izopropil-4-ciklopropilamimo-tetrahidro-1,5,5-triazin-2,6—diont kapunk·
2, példa
Az 1· példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt, S? helyén metil-eaoportot tártai·* mázé (I) altalános képletű vegyületeket a megfelelő (II) ál·* talános képletű vegyületek és eceteavanhidrid reakeiója utján· A termékeket 60-90 %-os hozammal kapjuk·
1· táblázat
Vegyület a zárna | B1 | I2 | Op· ce |
1· | n-propil- | n-propil- | 117-118 |
2» | izoprepil- | allil- | 108~109 |
5· | etil— | n-propil- | 129-131 |
4·. | izoprepil- | 2-metil-allil- | 96- 97 |
Végvület | 1 | 2 | _ „0 |
£ zania | ÍT | R | Op. C |
5. | izopropil- | benzil- | 152-155 |
6. | izopropil- | fenil- | 199-201 |
7. | izopropil- | 2-metoxi-etil- | 77- 78 |
8. | izopropil- | 3,3-dimetil-butil- | 138-139 |
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képlett! vegyületeket az 1· példában ismertetett eljárással állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő, R4 helyén met il-c söpör tót tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket 8-10 mólekvivalens amin-acetáttal kezeljük. Az egyes kiindulási anyagok fizikai állandóit a 2. táblázatban soroljuk fel.
2. táblázat
Kiindulá- Ί „
si anyag R száma | R | 0p»C | |
1. | n-propil- | n-propil- | 249-250 |
2. | izopropil- | allil- | 182-183 |
3. | etil- | n-propil- | 248-250 |
4. | izopropil- | 2-metil-allil- | 181-182 |
5. | izopropil- | benzil- | 251-254 |
6· | izopropil- | fenil- | 272-274 |
7· | izopropil- | 2-metoxi-etil- | 98-100 |
8. | izopropil- | 3,3-dimetil-butil- | 216-218 |
3· példa | |||
Az 1· példában ismertetett eljárással | állítjuk elő | ||
a 3. táblázatban felsorolt | , R1 helyén izopropil | -csoportot és | |
Jp helyén metil-csoportot | tartalmazó (I) általános képletű ve- |
— 16 — gyületeket a megfelelő (II) általános képletű vegyületek és fölöslegben vett ecetsavanhidrid reakciója utján· A termékeket 40-90 %-os hozammal kapjuk.
3« táblázat
Vegyület száma | R2 | Fizikai állandók |
9. | ciklohexil- | op.: 129-131 0° |
10. | 1-fenil-e t il- | szirup, NMR: a* |
11. | pent-3-il- | op·: 85-88 C° |
12. | hex-3-il- | szirup; NMR: wbw |
13· | hept-4-il- | szirup; NMR: c* |
14. | 4-klór-fenil- | op.: 248-250 C° |
15* | 4-metil-fenil— | op·: 214—216 G° |
Megjegyzések:
A szirupszerü termékek vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján (adszorbens: szilikagél; eluálószer: 2:80:18 térfogatarányu ecetsav : etilacetát : tolutl elegy) egységesek· A szirupszerü termékek NMR-spektrumait 60 MHz-η, deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard felhasználásával vettük fel. Az egyes csúcsértékeket az alábbiakban közöljük: a = 1,4, 1,5 (d, 6 proton, /CH^CH), 1,77, 1,9 (d, 5 proton, CH^CHPh), 2,0 (s, 5 proton, N-COGH5), 4,7-5,3 ‘ (m, 1 proton, /CH^GH), 6,5-6,9 (q, 1 proton, CH^GHPh), 7,26 (s, 5 aromás proton) ppm* “b“ J (100 MHz) s 0,86-1,0 (t, 6 proton, CH^/CB^/^CHCHgCHj), 1,15-1,35 (m, 2 proton, CH^CI^CHgCHC^C^), 1,42-1,50 (d, 6 proton, /CHj/gCH), 1,65-2,35 (m, 4 proton,
- 17 176980
CH^CI^CHgCHC^CH^), 2,45 (s, 3 proton, N-COCH^), 4,05-4,40 (m, 1 proton, CH^/CHg/gCHCHgCH^), 4,8-5,2 (m, 1
C* proton, /CH^/gCH) ppm.
S « 4,05-4,6 (m, 1 proton, CHjCHgCHgCH), 0,7-1,1 (t, 6 proton, CHjCHgCHgCH-), 1,1-1,7 (m, 4 proton, CHjC^Cl^CH),
1,42-1,53 (d, 6 proton, /CH^CH), 1,77-2,35 (m, 4 proton, Cl^CHgCHgCH), 2,47 (s, 3 proton, N-COCHj), 4,75-5,40 (m, 1 proton, /CH^/gCH) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képlett! vegyületeket az 1· példában ismertetett eljárással állítjuk elő úgy, hogy l-izopropil-4-metiltio-tetrahidro-1,5,5—triazin—2,6—diont 1,5-2,0 mólos fölöslegben vett amin—acetát— tál reagáltatunk. A kapott (II) általános képletű vegyületek fizikai állandóit a 4· táblázatban soroljuk fel.
4* táblázat
Kiindulási anyag száma | R2 | Fizikai állandók |
9. | ciklohexil- | op.: 255-258 C° |
10. | 1-fenil-etil- | op.: 169-171 C° |
11. | pent-5-il- | op.: 255-256 C° |
12. | hex-5-il- | szirup; NMR: *a* |
15. | hept-4-il- | szirup; NMR: bM |
14. | 4-klór-feníl- | op.: 248-250 C° |
15. | 4-me t il-fenil- | op.: 286-288 C° |
Megjegyzések:
A szirupszerü termékek vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján (adszorbens: szilikagél; eluálószer: 2:35:65 térfogatará176980
- 18 nyu ecetsav : etilacetát : toluol elegy) egységesek. A szirupszerű termékek NlíR-spektrumait 60 MHz-η, deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard felhasználásával vettük fel. Az egyes csúcsértékeket az alábbiakban közöljük: a = 0,77-1,17 (t, 6 proton, CH^CHgC^CHC^CH^), 1,42 és
1,52 (<T, 6 proton, /CH^/gCH), 1,17-2,07 (m, 6 proton, CI^Cl^CHgCHCHgCHj), 5,62-4,32 (széles m, lp, CHjOHgCHgCHCHgCl^), 4,72-5,37 (m, 1 proton, /ΟΗ^ΟΉ), 8,17 (széles d, 1 proton, NH) ppm* b <T = 0,7-9,1 (t, 6 proton, CI^CHgC^CH), 1,1-1,9 (m, 8 proton, CHjCHgCHgCH), 1,4-1,53 (d, 6 proton, /CHj/gCH), 3,6-4,3 (széles m, 1 proton, CH^C^C^CH), 4,7-5,3 (a, 1 proton, /CH^/gCH)·
4* példa mmól l-izopropil-4-(N-acetil)-ciklohexilamino-tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-dion 50 ml viz és 10 ml 1,2-dimetoxietán elegyével készített szuszpenziójához keverés közben 10 mmól nátrium-hidrogénkarbonát 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk,majd a kapott oldatot szűrjük,és szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot kevés 1,2-dimetoxietánnal eldörzsőljük. Fehér,szilárd anyagként az l-izopropil-4-/N-acetil/-ciklohexilamino-tetrahidro-1,3,5-triazin-2,6-dion nátriumsóját kapjuk lényegében mennyiségi hozammal. A termék mikroelemzési adatai megfelelnek a várt értékeknek· G-η·. ató-ío*c
5· példa sulyrész l—izopropil—4-(N—acetil)—ciklopropilami— no-tetrahidro-1,3,5—triazin—2,6-diont 27 sulyrész laktózzal és 20 sulyrész kukoricakeményitővel alaposan összekeverünk· A keverékhez 2 sulyrész kukoricakeményitőből és 40 sulyrész viz
- 19 176980 bői készített pépet adunk, és a szilárd anyagot alaposan összegyúrjuk a péppel.'A kapott masszát 16 mesh száltávolságú szitán granuláljuk, a granulátumot 60 C°-on állandó súlyig szárítjuk, majd 20 mesh száltávolságú szitán regranuláljuk· A kapott granulátumhoz 1 sulyrész magnéziumsztearátot adunk, homogenizáljuk, majd a keveréket ismert módon 5, 10, 50, 100, illetve 200 mg hatóanyagtartalmu tablettákká préseljük.
6· példa sulyrész l-izopropil-4-(N-acetil)-ciklopropilamino-tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-dionhoz 33 sulyrész kalciumfoszfátot, 10 sulyrész mikrokristályos cellulózt és 4 sulyrész Cakarboximetilcellulózt adunk. A szilárd anyagokat alaposan öszszekeverjük, majd 2 sulyrész polivinil-pirrolidonból és 40 sulyrész vízből készített péppel összegyúrjuk. A kapott masszát 16 mesh száltávolságú szitán granuláljuk· A granulátumot 60 C°-on állandó súlyig szárítjuk, majd 20 mesh száltávolságu szitán T>egT»anul áljuk· A granulátumhoz 1 sulyrész magnéziumsztea— rátot adunk, az elegyet homogenizáljuk, majd ismert módon 5, 50, 10, 100, illetve 200 mg hatóanyagtartalmu tablettákká préseljük.
7· példa
Az 5» vagy 6· példában közöltek szerint járunk el, azonban hatóanyagként egyéb (i) általános képletű vegyületeket (igy a 2. példában felsorolt termékeket) használunk fel· Orális adagolásra alkalmas, tablettázott gyógyászati készítményeket kapunk·
- 20 17G2SC
8. példa
130 sulyrész laktóz, 50 sulyrész l-izopropil-4-(N—acetil)-ciklopropilamino-tetrahidro-l,3,5-triaziii-2,6-dion és 16 sulyrész kukoricakeményitő keverékét 2 sulyrész kukoricakeményítőből és 40 sulyrész vízből készített péppel alaposan Összegyúrjuk. A kapott masszát ismert módon granuláljuk, és a granulátumot 60 C°-on állandó súlyig szárítjuk· A granulátumhoz 2 sulyrész magnéziumsztearátot keverünk, és a kapott anyagot ismert módon 200 mg végsulyu, 50 mg hatóanyagtartalmu, orális adagolásra alkalmas tablettákká préseljük·
A fenti eljárásban a hatóanyagot más (I) általános képletű vegyülettel is helyettesíthetjük·
9· példa
12,0 g l-izopropil-3-acetil-4-ciklohexilamino-tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-dion 150 ml vízmentes toluollal készített oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, további 50 ml toluolt adunk hozzá, majd az oldatot egymás után 3x80 ml 10 vegyes £—os vizes sósavoldattal, 80 ml vízzel és 80 ml telitett vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A toluolos fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot metilénklorid és petroléter (forráspont-tartomány: 40-60 0°) elegyéből kristályosítjuk. 2,0 g l-izopropil-4-(N-acetil)-ciklohexilamino-tetrahidro-1,3,5-triazin-2,6-diont kapunk; op.: 129-131 C°.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: Aceton 600-700 C°—on, Williams-Hurd tipusu készülékben (J· Org. Chem· 122-125 /1946/) végzett pirolizisével fejlesztett ketén-gázt a reakció teljessé válásáig 10,0 g
- 21 176980 l-izopropil-4-ciklohexilamino-tetrahidro-l,5,5-triazin-2,6-dion 150 ml metilénkloriddal készített oldatába vezetünk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzések adatai szerint a reakció 1 óra 40 perc alatt zajlik le (az elemzéseket a 5· példában közölt rendszerrel végezzük). Ezután a reakcióelegybe a ketén fölöslegének eltávolítása érdekében 15 percig argon-gázt vezetünk, majd a kapott oldatot bepároljuk·
14,2 g l-izopropil-5-acetil-4-ciklohexilamino-tetrahidro-l,5,5-triazin-2,6-diont kapunk, amely a további reakciók végrehajtásához elegendően tiszta. 2,2 g nyers terméket éter és petroléter (forráspont-tartomány: 40-60 C°) elegyével eldörzsölünk. 0,4 g tiszta terméket kapunk; op·:
105-107 C°.
10« példa
Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 5» táblázatban felsorolt, R helyén metil—csoportot tartalmazó (i) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű vegyületek és fölöslegben vett ecetsavanhidrid reakciója utján. A termékeket 50-75 %-os hozammal kapjuk.
5» táblázat | |||
Vegyület száma | ' R1 | R2 | Op. 0° vagy megjegyzés |
1. | n-propil- | ciklohexil- | hab (a) |
2. | izopropil- | 2,4-dimetil-pent-5- | il- 124-126 (éter) |
5· | izopropil- | exo—norborn-2—il- | hab (b) |
4. | izopropil- | pent-2-il- | gumi (c) |
5· | n-propil- | pent-5-ϋ- | 95-98 (éter) |
6. | izopropil- | ηοη-5-il- | 69-70 |
- 22 Megjegyzések;
A nem-kristályos termékek a 3· példában feltüntetett rendszerrel végzett vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint egységesek. A nem-kristályos termékek NMR-spektrumait 100 MHz-η, deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard felhasználásával vettük fel. Az egyes csúcsértékeket az alábbiakban közöljük:
a* cí = 0,8-1,15 (t, 3 proton, CH^CHg), 1,18-2,15 (m, 12 proton, CH5CH2 + -/CH2/5-), 2,43 (s, 3 proton, COCH^), 3,78-4,32 (m, 3 proton, az amino-csoporttal szomszédos ciklohexil-H) b J = 1,50 (d, 6 proton, /CH^/gCH), 2,22 (s, 3 proton, JOOH^), 2,30 + 2,42 (2s, 2 proton, norbornil Cgés 0^-H), 4,0 (t, 1 proton, norbornil C2-endo-H), 5,0 (szeptuplett, 1 proton, /CH^/2CH), 11,1 (széles s, 1 proton, -NH-).
c cT = 0,83-1,07 (t, 3 proton, CH5/CH2/2), 1,12-1,68 (d, proton, /CH5/2CH + d, 3 proton, CHj-CH-ZCH^-CH^ + m, 2 proton, CH5-CH-CH2-CH2-3H5), 1,72-2,3 (m, 2 proton, CH5-CH-CH2-CH2-CH5), 2,45 (s, 3 proto.n, COCH^), 4,28-4,67 (szextuplett, 1 proton, CH^-CH/CH2/2-OH^), 4,78-5,27 (szeptuplett, 1 proton, /CH5/2CH).
A megfelelő (II) általános képletű kiindulási anyagokat az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő úgy, hogy 1-izopropil- (vagy n-propil)-4-metiltio-tetrahidro— “l>5,5-triazin-2,6-diont fölöslegben vett alkilamin-acetáttal kezelünk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok fizikai állandóit a 6. táblázatban soroljuk fel.
- 23 176980
6» táblázat
Vegyület R1 fí2 Op. C° vagy száma megjegyzés
1. | n-propil- | ciklohexil- | 277-278 |
2. | izopropil- | 2,4-dimetil-pent-3-il- | 254-256 |
3. | izopropil- | exo-norborn-2-il- | 295 (etanol) |
4. | izopropil- | pent-2-il- | gumi (a) |
5. | n-propil- | pent-3-il- | 203-204 |
6. | izopropil- | ηοη-5-il- | gumi (b) |
Megjegyzések;
A gumiszerü termékek a 3. példában feltüntetett rendszerrel végzett vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint egységesek. A gumiszerü termékek NMR-spektrumait deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard felhasználásával vettük fel. Az egyes csúcsértékeket az alábbiakban közöljük:
a J* (90 MHz) = 0,7-1,05 (t, 3 proton, CHjCH/CH^CHj ),
1,1-1,72 (d, 6 proton, /0H^/2CH, + m, 4 proton,
CH5CH/CH2/2CH5, + d, 3 proton, CHjCH/CHg/gC^), 3,78-4,2 (széles m, 1 proton, CH^GH/Ű^^CH^), 4,73b
-5,28 (szeptuplett, 1 proton, eJ* (60 MHz) = 0,8-1,1 (széles t, /oh5/2oh) proton, CH^/CH2/^OH),
1,2-1,7 (m, 12 proton, CH^/ÜH2/^0H, + d, 6 proton, /CH5/2CH), 3,76-4,27 (széles m, 1 proton, JH),
4,87-5,32 (szeptuplett, 1 proton, /ΟΗ,ΑΟΗ).
11. példa
Az 1· példában közölt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 1—ciklohexil-4-(pent~3—il—amino)-tetra hidro-1,3,5-triazin—2,6-dionból indulunk ki· Termékként fe- 24 176980 hér, szilárd, 142-145 C°-on olvadó l-ciklohexil-4-(/N-acetil/-pent—5—il-amino)-tetrahidro-l,5,5-triazin-2,6-diont kapunk 65 %-os hozammal.
A k ΐ i ηήιΉ ásí anyagot az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő l-ciklohexil-4-metiltio-tetrahidro-1,5-5-triazin-2,6-dion és pent-5-il-amin reakciója utján. A kapott l-ciklohexil-4-(pent-5-il-amino)-tetrahidro-l,5,5-triazin-2,6-dion 268—269 C°—on. olvad·
Claims (5)
1. Eljárás az (i) általános képletű 1,5,5-triazin-2,6-dionok és bázissalJ^épezett, gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - ahol r! jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 5-6 szénatomos cikloalkil-csoport,
2 .
R jelentése pent-2-il-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 5-6 szénatomos alkenil-csoport, a nitrogénatomhoz szekunder szénatomon keresztül kapcsolódó 6-10 szénatomos alkil-csoport, vagy az aromás gyűrűn adott esetben halogénatómmal vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és
3 .
R jelentése 1-
4 szénatomos alkil-csoport, továbbá amennyiben egyenesláncu 1-6 szénatomos alkil—cső—
5 2 portot és Ry 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, Σι pent—5— -il-csoportot is jelenthet, vagy amennyiben R1 n-propil- vagy etil-csoportot jelent és ugyanakkor R^ jelentése metil-csoport,
2 Ί
R n-propil-csoportot is jelenthet, illetve amennyiben R izopropil-csoportot. és ugyanakkor ív metil-csoportot jelent, R pent-3—il- vagy 3,3-dimetil-butil-csoport is lehet -, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol
2 z és R jelentése a fenti - egy RyCOOH általános képletű karbonsavvá! - ahol R jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával acilezünk; vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol
2 3
R és R jelentése a fenti - hő hatásara átrendezünk;
és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet bázissal reagáltatunk.
2· Az 1· igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyü12 3 letet - ahol R , R ée R jelentése az 1· igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addiciós sóját szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozőés/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7183/77A GB1599518A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU176980B true HU176980B (hu) | 1981-06-28 |
Family
ID=9828208
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU78IE836A HU182653B (en) | 1977-02-21 | 1978-02-15 | Process for producing new pharmaceutical compositions of analgesic activity |
HU78IE826A HU176980B (hu) | 1977-02-21 | 1978-02-15 | Sposob poluchenija 1,3,5-triazin-2,6-dionov |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU78IE836A HU182653B (en) | 1977-02-21 | 1978-02-15 | Process for producing new pharmaceutical compositions of analgesic activity |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4156002A (hu) |
JP (1) | JPS53105487A (hu) |
AR (1) | AR220120A1 (hu) |
AT (1) | AT358592B (hu) |
AU (1) | AU519803B2 (hu) |
BE (1) | BE864124A (hu) |
CA (1) | CA1117867A (hu) |
CH (1) | CH637646A5 (hu) |
CS (2) | CS208463B2 (hu) |
DD (1) | DD134091A5 (hu) |
DE (1) | DE2807381A1 (hu) |
DK (1) | DK67978A (hu) |
ES (3) | ES467170A1 (hu) |
FI (1) | FI64152C (hu) |
FR (1) | FR2381034A1 (hu) |
GB (1) | GB1599518A (hu) |
GR (1) | GR62157B (hu) |
HU (2) | HU182653B (hu) |
IE (1) | IE46650B1 (hu) |
IL (1) | IL54026A (hu) |
IT (1) | IT1158652B (hu) |
LU (1) | LU79092A1 (hu) |
MW (1) | MW478A1 (hu) |
NL (1) | NL7801921A (hu) |
NO (1) | NO780576L (hu) |
NZ (1) | NZ186406A (hu) |
PL (2) | PL107871B1 (hu) |
PT (1) | PT67668B (hu) |
SE (1) | SE440775B (hu) |
SU (2) | SU890976A3 (hu) |
ZA (1) | ZA78671B (hu) |
ZM (1) | ZM1878A1 (hu) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2962124D1 (en) * | 1978-05-26 | 1982-03-25 | Ici Plc | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture |
GB8629567D0 (en) * | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
KR101422901B1 (ko) | 2009-02-13 | 2014-07-23 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 신규 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물 |
EP2604260B1 (en) | 2010-08-10 | 2017-05-10 | Shionogi&Co., Ltd. | Novel heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition containing same |
EP2604595B1 (en) * | 2010-08-10 | 2016-03-16 | Shionogi&Co., Ltd. | Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity |
WO2013118855A1 (ja) | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1159271A (en) * | 1965-07-21 | 1969-07-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,5-Disubstituted Barbituric Acid Derivatives and process for the manufacture thereof |
US4035365A (en) * | 1973-11-01 | 1977-07-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Triazinediones |
GB1543037A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Selective herbicidal triazine-diones |
JPS5623425B2 (hu) * | 1973-11-09 | 1981-05-30 |
-
1977
- 1977-02-21 GB GB7183/77A patent/GB1599518A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-02 IE IE217/78A patent/IE46650B1/en unknown
- 1978-02-03 ZA ZA00780671A patent/ZA78671B/xx unknown
- 1978-02-07 CA CA000296415A patent/CA1117867A/en not_active Expired
- 1978-02-07 NZ NZ186406A patent/NZ186406A/en unknown
- 1978-02-08 AU AU33112/78A patent/AU519803B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 ZM ZM18/78A patent/ZM1878A1/xx unknown
- 1978-02-12 IL IL54026A patent/IL54026A/xx unknown
- 1978-02-13 US US05/877,391 patent/US4156002A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-15 PL PL1978204641A patent/PL107871B1/pl unknown
- 1978-02-15 HU HU78IE836A patent/HU182653B/hu unknown
- 1978-02-15 PL PL1978211162A patent/PL109995B1/pl unknown
- 1978-02-15 DK DK67978A patent/DK67978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-15 HU HU78IE826A patent/HU176980B/hu unknown
- 1978-02-16 PT PT67668A patent/PT67668B/pt unknown
- 1978-02-16 GR GR55469A patent/GR62157B/el unknown
- 1978-02-17 CS CS781045A patent/CS208463B2/cs unknown
- 1978-02-17 FI FI780529A patent/FI64152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 SU SU782587045A patent/SU890976A3/ru active
- 1978-02-20 NO NO780576A patent/NO780576L/no unknown
- 1978-02-20 LU LU79092A patent/LU79092A1/xx unknown
- 1978-02-20 SE SE7801930A patent/SE440775B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 BE BE185309A patent/BE864124A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 FR FR7804760A patent/FR2381034A1/fr active Granted
- 1978-02-21 ES ES467170A patent/ES467170A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 CH CH186378A patent/CH637646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 AT AT127178A patent/AT358592B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 DD DD78203776A patent/DD134091A5/xx unknown
- 1978-02-21 AR AR271164A patent/AR220120A1/es active
- 1978-02-21 JP JP1898978A patent/JPS53105487A/ja active Pending
- 1978-02-21 IT IT20500/78A patent/IT1158652B/it active
- 1978-02-21 NL NL7801921A patent/NL7801921A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 DE DE19782807381 patent/DE2807381A1/de not_active Ceased
- 1978-02-21 MW MW4/78A patent/MW478A1/xx unknown
- 1978-12-28 ES ES476427A patent/ES476427A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 ES ES476428A patent/ES476428A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 SU SU792723300A patent/SU867303A3/ru active
-
1980
- 1980-05-22 CS CS803610A patent/CS208464B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ26396A3 (en) | Novel perhydroisoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
JP3323420B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
HU176980B (hu) | Sposob poluchenija 1,3,5-triazin-2,6-dionov | |
CZ282036B6 (cs) | Nové 3-cykloalkylpropanamidy, jejich tautomerní formy a jejich soli, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv a kompozice tyto 3-cykloalkyl propanamidy obsahující | |
TW200808317A (en) | Compounds for treating pulmonary hypertension | |
JPS58219161A (ja) | 1,3−ジヒドロ−4−(1−ヒドロキシ−2−アミノエチル)−2h−インド−ル−2−オンの新誘導体、それらの塩類、それらの製造法、薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 | |
JPH05339246A (ja) | アリール縮合及びヘテアリール縮合−2,4−ジアゼピン及び2,4−ジアゾシン抗不整脈剤 | |
WO1998033763A1 (en) | Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones | |
HU176707B (en) | Process for producing 14,15-dihydro-20,21-dinor-eburnamenine-14-ol-isomeres | |
JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
JP2588977B2 (ja) | ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物 | |
DE3320102C2 (hu) | ||
JPH0536436B2 (hu) | ||
JPH02275851A (ja) | 炭化水素置換ピロリジノン類 | |
JP3694774B2 (ja) | フェニルカルボン酸誘導体 | |
JPH09501954A (ja) | イミダゾ[5,1−c][1,4]ベンゾキサジン−1−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
JPS6341460A (ja) | 新規なジヒドロピリジン誘導体 | |
JPH0128019B2 (hu) | ||
JPH0352875A (ja) | 4,5,6,7,―四置換ベンゾオキサゾロン類 | |
US4110452A (en) | Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and related compounds | |
HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
US7183283B2 (en) | Piperidinyl-alkylamino-pyridazinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
JPH02279660A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
JPS58177992A (ja) | イソキサゾ−ル−〔5,4−b〕−ピリジン類 |